Bahan aktif: Siklofosfamid
Endoxan Baxter 50 mg tablet salut
Endoxan Baxter 200 mg Powder untuk larutan injeksi
Endoxan Baxter 500 mg Powder untuk larutan injeksi
Endoxan Baxter 1 g Bubuk untuk larutan injeksi
Mengapa Endoxan Baxter digunakan? Untuk apa?
KATEGORI FARMAKOTERAPEUTIK
Antineoplastik, analog mustard nitrogen
INDIKASI TERAPI
Pengobatan sitostatika
Kontraindikasi Bila Endoxan Baxter tidak boleh digunakan
Endoxan Baxter tidak boleh diberikan pada pasien dengan:
- hipersensitivitas terhadap zat aktif, metabolitnya atau salah satu eksipiennya
- gangguan fungsi sumsum tulang yang parah (terutama pada pasien yang telah menjalani terapi pendahuluan dengan agen sitotoksik dan / atau radioterapi),
- radang kandung kemih (sistitis),
- obstruksi aliran urin,
- infeksi yang sedang berlangsung,
- selama kehamilan dan menyusui.
Kewaspadaan Penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengonsumsi Endoxan Baxter
Faktor risiko toksisitas siklofosfamid dan konsekuensinya yang dijelaskan dalam bagian ini dan bagian lain dapat merupakan kontraindikasi jika produk obat tidak digunakan untuk pengobatan kondisi yang mengancam jiwa. Dalam situasi ini, penilaian individu dari rasio manfaat / risiko yang diharapkan diperlukan.
PERINGATAN
Toksisitas ginjal dan saluran kemih
- Sistitis hemoragik, pielitis, uretritis dan hematuria telah dilaporkan selama terapi siklofosfamid. Ulserasi / nekrosis kandung kemih, fibrosis / kontraktur dan tumor sekunder juga dapat berkembang.
- Urotoksisitas mungkin memerlukan penghentian pengobatan.
- Dalam kasus fibrosis, perdarahan atau tumor sekunder, kistektomi mungkin diperlukan.
- Kasus urotoksisitas dengan hasil yang fatal telah dilaporkan.
- Urotoksisitas dapat terjadi pada pengobatan siklofosfamid jangka pendek dan jangka panjang. Sistitis hemoragik telah dilaporkan setelah dosis tunggal siklofosfamid.
- Radioterapi atau pengobatan busulfan berikutnya atau bersamaan dapat meningkatkan risiko sistitis hemoragik yang diinduksi siklofosfamid.
- Umumnya, sistitis awalnya steril tetapi kolonisasi mikroba sekunder dapat terjadi.
- Sebelum memulai terapi, obstruksi saluran kemih eferen, sistitis dan infeksi perlu dihilangkan atau dikoreksi.
- Terapi yang memadai dengan Uromitexan (INN: mesna) atau hidrasi yang kuat dapat sangat mengurangi frekuensi dan tingkat keparahan toksisitas kandung kemih.Pastikan pasien mengosongkan kandung kemih mereka secara berkala.
- Jika sistitis yang berhubungan dengan mikro atau makrohematuria terjadi selama pengobatan dengan Endoxan Baxter, hentikan terapi dengan Endoxan Baxter sampai normalisasi. Ini biasanya terjadi beberapa hari setelah menghentikan obat tetapi sistitis juga dapat bertahan.
- Dalam kasus sistitis hemoragik berat, pengobatan dengan Endoxan Baxter umumnya harus dihentikan.
- Siklofosfamid juga telah dikaitkan dengan nefrotoksisitas termasuk nekrosis tubular.
- Hiponatremia terkait dengan peningkatan total air tubuh, keracunan air akut dan sindrom mirip SIADH (sindrom sekresi hormon antidiuretik yang tidak mencukupi) telah dilaporkan terkait dengan pemberian siklofosfamid. Hasil fatal juga telah dilaporkan.
- Pasien dengan gangguan fungsi ginjal harus dipantau secara hati-hati selama pengobatan dengan Endoxan Baxter untuk mengetahui adanya eritrosit dan tanda-tanda uro / nefrotoksisitas lainnya (lihat juga "Rekomendasi untuk penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi hati atau ginjal" di bagian "Dosis, metode dan waktu administrasi").
Myelosupresi, Imunosupresi, Infeksi
Secara umum, Endoxan Baxter, seperti semua sitostatika lainnya, harus digunakan dengan sangat hati-hati pada subjek yang lemah atau lanjut usia, dan pada subjek yang sebelumnya telah menjalani radioterapi.
Individu dengan sistem kekebalan yang lemah, seperti mereka yang menderita diabetes mellitus, penyakit hati atau ginjal kronis, juga harus dipantau secara ketat.
- Pengobatan dengan siklofosfamid dapat menyebabkan myelosupresi dan penekanan signifikan dari respon imun.
- Myelosupresi berat diharapkan, terutama pada pasien yang sebelumnya telah menjalani kemoterapi dan / atau radioterapi atau pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.
- Myelosupresi yang diinduksi siklofosfamid dapat menyebabkan leukopenia, neutropenia, trombositopenia (berhubungan dengan risiko perdarahan yang lebih tinggi) dan anemia.
- Imunosupresi yang parah telah menyebabkan infeksi yang parah dan terkadang fatal. Sepsis dan syok septik juga telah dilaporkan. Infeksi yang dilaporkan dengan siklofosfamid termasuk pneumonia dan infeksi lain yang berasal dari bakteri, jamur, virus, protozoa dan parasit.
- Infeksi laten dapat diaktifkan kembali. Reaktivasi telah dilaporkan untuk berbagai infeksi bakteri, jamur, virus, protozoa dan parasit asal.
- Infeksi harus ditangani dengan tepat.
- Atas kebijaksanaan dokter yang merawat, profilaksis antimikroba dapat diindikasikan pada beberapa kasus neutropenia.
- Dalam kasus demam neutropenia dan / atau leukopenia, antibiotik dan / atau antijamur harus diberikan sebagai profilaksis.
- Jika perlu, siklofosfamid harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi sumsum tulang yang parah dan pada pasien dengan imunosupresi berat.
- Pengobatan dengan siklofosfamid mungkin tidak diindikasikan atau harus dihentikan atau dosisnya dikurangi pada pasien yang mengalami atau mengembangkan infeksi berat.
- Secara teoritis, penurunan jumlah sel darah tepi dan trombosit dan waktu yang dibutuhkan untuk pemulihan semakin besar semakin tinggi dosisnya.
- Jumlah leukosit dan trombosit terendah biasanya terjadi satu hingga dua minggu setelah dimulainya pengobatan.Sumsum tulang pulih relatif cepat dan nilai darah normal kembali setelah sekitar 20 hari.
- Oleh karena itu, selama pengobatan, semua pasien disarankan untuk melakukan pemeriksaan hematologis dengan hitung darah yang dilakukan secara teratur. o Sebelum setiap pemberian dan pada interval yang tepat, jika perlu setiap hari, jumlah sel darah putih dan trombosit dan nilai hemoglobin harus diperiksa. o Pemeriksaan leukosit harus dilakukan secara teratur selama pengobatan, dengan interval 5-7 hari pada awal pengobatan dan setiap 2 hari jika jumlah turun di bawah 3000 / mm3 (lihat juga paragraf "Dosis, Cara dan Waktu Pemberian" ).
- Kecuali benar-benar diperlukan, Endoxan Baxter tidak boleh diberikan kepada pasien dengan jumlah sel darah putih di bawah 2.500 / l dan / atau jumlah trombosit di bawah 50.000 / l.
- Pemantauan sedimen urin secara teratur juga dianjurkan untuk keberadaan eritrosit.
Kardiotoksisitas, Gunakan pada pasien dengan penyakit jantung
- Miokarditis dan miopikarditis telah dilaporkan selama pengobatan dengan siklofosfamid, yang dapat disertai dengan efusi perikardial yang signifikan dan tamponade jantung dan telah menyebabkan gagal jantung kongestif yang parah, terkadang fatal.
- Pemeriksaan histopatologi terutama menunjukkan miokarditis hemoragik.Hemoperikardium terjadi sebagai efek sekunder dari miokarditis hemoragik dan nekrosis miokard.
- Toksisitas jantung akut diamati dengan dosis tunggal siklofosfamid kurang dari 20 mg / kg.
- Setelah paparan rejimen pengobatan termasuk siklofosfamid, aritmia supraventrikular (termasuk fibrilasi atrium dan flutter) serta aritmia ventrikel (termasuk perpanjangan QT parah yang terkait dengan takiaritmia ventrikel) telah dilaporkan pada pasien dengan atau tanpa gejala kardiotoksisitas lainnya.
- Telah dibuktikan bahwa penggunaan siklofosfamid dosis tinggi pada pasien usia lanjut dan pada pasien yang pernah menjalani radioterapi sebelumnya ke daerah jantung dan / atau pengobatan bersamaan dengan antrasiklin dan pentostatin atau agen kardiotoksik lainnya (lihat bagian 4.5). ) dapat mengintensifkan efek kardiotoksik dari Endoxan Baxter. Dalam konteks ini, perlu dilakukan pemeriksaan elektrolit secara teratur dan memberikan perhatian khusus pada pasien dengan "riwayat penyakit jantung".
Toksisitas paru
- Pneumonia dan fibrosis paru telah dilaporkan bersamaan dengan atau setelah pengobatan siklofosfamid. Penyakit veno-oklusif paru dan bentuk lain dari toksisitas paru juga telah dilaporkan. Toksisitas paru yang menyebabkan gagal napas telah dilaporkan.
- Sementara insiden toksisitas paru terkait siklofosfamid rendah, prognosis untuk pasien yang terkena buruk.
- Pneumonia onset lambat (lebih dari 6 bulan setelah memulai pengobatan dengan siklofosfamid) tampaknya berhubungan dengan mortalitas yang sangat tinggi. Pneumonia juga dapat timbul bertahun-tahun setelah pengobatan dengan siklofosfamid.
- Toksisitas paru akut telah dilaporkan setelah dosis tunggal siklofosfamid.
Tumor sekunder
- Seperti terapi sitostatik pada umumnya, pengobatan dengan siklofosfamid juga membawa risiko tumor sekunder dan prekursornya sebagai konsekuensi akhir.
- Meningkatkan risiko mengembangkan karsinoma saluran kemih serta perubahan myelodysplastic yang sebagian berkembang menjadi leukemia akut. Kanker lain yang dilaporkan setelah menggunakan perawatan siklofosfamid atau siklofosfamid termasuk limfoma, kanker tiroid, dan sarkoma.
- Dalam beberapa kasus, kanker sekunder berkembang beberapa tahun setelah pengobatan siklofosfamid dihentikan. Tumor juga telah dilaporkan setelah paparan di dalam rahim.
- Risiko kanker kandung kemih dapat dikurangi secara signifikan dengan mencegah sistitis hemoragik.
Patologi veno-oklusif hati
- Penyakit hati vena-oklusif (VOLD) telah dilaporkan pada pasien yang menerima siklofosfamid.
- .. Pengobatan sitoreduktif dalam persiapan untuk transplantasi sumsum tulang, yang terdiri dari siklofosfamid dalam kombinasi dengan iradiasi integral, busulfan atau agen lain, telah diidentifikasi sebagai faktor risiko utama untuk mengembangkan VOLD (lihat bagian 4.5). Setelah terapi sitoreduktif, sindrom klinis berkembang secara klinis 1 sampai 2 minggu setelah transplantasi dan ditandai dengan penambahan berat badan yang cepat, hepatomegali yang menyakitkan, asites, dan hiperbilirubinemia / ikterus.
- Namun, perkembangan bertahap VOLD telah dilaporkan pada pasien yang diobati jangka panjang dengan dosis rendah imunosupresif dosis siklofosfamid.
- Sebagai komplikasi dari VOLD, sindrom hepatorenal dan kegagalan multiorgan dapat berkembang. Hasil fatal telah dilaporkan untuk VOLD terkait siklofosfamid.
- Faktor risiko yang mempengaruhi pasien untuk mengembangkan VOLD dengan terapi sitoreduktif dosis tinggi meliputi: o gangguan fungsi hati yang sudah ada sebelumnya o terapi radiasi perut dan skor kinerja rendah.
Genotoksisitas
- Endoxan Baxter bersifat genotoksik dan mutagenik pada sel somatik dan germinal pria dan wanita. Oleh karena itu, wanita harus menghindari hamil dan pria harus menghindari hamil anak saat mengambil Endoxan Baxter.
- Pria harus menghindari mengandung anak hingga 6 bulan setelah menghentikan pengobatan.
- Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa paparan oosit selama perkembangan folikel dapat mengakibatkan tingkat implantasi yang lebih rendah dan kehamilan yang tidak berisiko dan risiko malformasi yang lebih besar. Efek ini harus diperhitungkan jika terjadi pembuahan atau kehamilan. sukarela setelah penghentian pengobatan siklofosfamid Durasi pasti perkembangan folikel pada manusia tidak diketahui, tetapi mungkin lebih lama dari 12 bulan.
- Pria dan wanita yang aktif secara seksual perlu menggunakan metode kontrasepsi yang efektif selama periode ini. Lihat juga bagian 4.6.
Efek pada kesuburan
- Siklofosfamid mengganggu oogenesis dan spermatogenesis sehingga dapat menyebabkan infertilitas pada kedua jenis kelamin.
- Perkembangan infertilitas tampaknya tergantung pada dosis siklofosfamid, durasi terapi dan keadaan fungsi gonad pada saat pengobatan.
- Kemandulan yang diinduksi siklofosfamid mungkin ireversibel pada beberapa pasien.
Pasien wanita
- Amenore sementara atau permanen, terkait dengan penurunan sekresi estrogen dan peningkatan sekresi gonadotropin, berkembang pada sebagian besar wanita yang diobati dengan siklofosfamid.
- Secara khusus, untuk wanita yang lebih dewasa, amenore bisa menjadi permanen.
- Oligomenore juga telah dilaporkan berhubungan dengan pengobatan siklofosfamid.
- Anak perempuan yang diobati dengan siklofosfamid pada masa prapubertas umumnya mengembangkan karakteristik seksual sekunder secara normal dan memiliki siklus yang teratur.
- Anak perempuan yang diobati dengan siklofosfamid pada masa prapubertas kemudian mengandung anak.
- Anak perempuan yang diobati dengan siklofosfamid yang telah mempertahankan fungsi ovarium setelah menghentikan pengobatan memiliki risiko lebih tinggi terkena menopause dini (gangguan siklus sebelum usia 40).
Pasien laki-laki
- Pria yang diobati dengan siklofosfamid dapat mengembangkan oligospermia atau azoospermia yang biasanya berhubungan dengan peningkatan sekresi gonadotropin tetapi sekresi testosteron normal.
- Potensi seksual dan libido umumnya tidak terganggu pada pasien ini.
- Anak laki-laki yang diobati dengan siklofosfamid prapubertas dapat mengembangkan karakteristik seksual sekunder secara normal tetapi mungkin memiliki oligospermia atau azoospermia.
- Atrofi testis dapat terjadi pada berbagai derajat.
- Azoospermia yang diinduksi siklofosfamid bersifat reversibel pada beberapa pasien, meskipun reversibilitas mungkin tidak terjadi selama beberapa tahun setelah penghentian terapi.
- Pria yang dibuat mandul sementara oleh siklofosfamid kemudian mengandung anak.
- Karena pengobatan dengan Endoxan Baxter dapat meningkatkan risiko infertilitas permanen pada pria, pria harus diberitahu tentang penyimpanan sperma sebelum perawatan.
Reaksi anafilaksis, sensitivitas silang dengan agen alkilasi lainnya
- Reaksi anafilaksis termasuk yang berakibat fatal telah dilaporkan terkait dengan siklofosfamid.
- Kemungkinan sensitivitas silang dengan agen alkilasi lain telah dilaporkan.
Perubahan proses penyembuhan luka
- Siklofosfamid dapat mengganggu proses penyembuhan luka yang normal.
TINDAKAN PENCEGAHAN
Alopecia
- Alopecia telah dilaporkan dan dapat terjadi lebih sering dengan peningkatan dosis.
- Alopecia dapat berkembang menjadi kebotakan.
- Rambut harus tumbuh kembali setelah pengobatan dengan obat atau bahkan selama pengobatan meskipun mungkin berbeda dalam tekstur dan warna.
Mual dan muntah
- Pemberian siklofosfamid dapat menyebabkan mual dan muntah.
- Pedoman saat ini harus dipertimbangkan. tentang penggunaan antiemetik untuk pencegahan dan perbaikan mual dan muntah.
- Alkohol dapat meningkatkan efek muntah dan mual yang disebabkan oleh siklofosfamid; untuk alasan ini, konsumsi alkohol harus dihindari pada pasien yang diobati dengan siklofosfamid.
Stomatitis
- Pemberian siklofosfamid dapat menyebabkan stomatitis (mucositis oral)
- Pedoman saat ini untuk pencegahan dan perbaikan stomatitis harus dipertimbangkan.
- Berikan perhatian khusus pada kebersihan mulut untuk mengurangi kejadian stomatitis
Administrasi paravena
- Karena efek sitostatik Endoxan Baxter terjadi setelah aktivasinya, yang terjadi terutama di hati, hanya ada risiko minimal kerusakan jaringan dalam kasus pemberian paravenous yang tidak disengaja.
Catatan:
Dalam kasus pemberian yang tidak disengaja dengan injeksi paravena, segera hentikan infus, aspirasi cairan yang ditransfer dengan kanula yang dipasang dan ambil tindakan lain yang sesuai, misalnya mengairi area dengan larutan garam dan melumpuhkan ekstremitas. Penggunaan pada pasien dengan insufisiensi ginjal Pada pasien dengan insufisiensi ginjal, terutama jika parah, penurunan eliminasi ginjal dapat menyebabkan peningkatan kadar plasma siklofosfamid dan metabolitnya. Hal ini dapat menyebabkan peningkatan toksisitas dan harus dipertimbangkan ketika menentukan dosis untuk jenis pasien ini. Lihat juga bagian 4.2.
Gunakan pada pasien dengan insufisiensi hati
Insufisiensi hati yang parah dapat dikaitkan dengan penurunan aktivasi siklofosfamid. Hal ini dapat mengubah kemanjuran terapi siklofosfamid dan harus diperhitungkan dalam menentukan dosis dan menginterpretasikan respons terhadap dosis yang dipilih. Penyalahgunaan alkohol dapat meningkatkan risiko mengembangkan disfungsi hati.
Gunakan pada pasien yang mengalami adrenalektomi
Pasien dengan insufisiensi adrenal mungkin memerlukan peningkatan dosis penggantian kortikosteroid jika terkena stres akibat toksisitas sitostatika, termasuk siklofosfamid.
Investigasi diagnostik
Kadar gula darah harus diperiksa secara teratur pada pasien diabetes agar dapat segera beradaptasi dengan terapi antidiabetes (lihat juga paragraf "Interaksi")
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Endoxan Baxter?
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda baru saja minum obat lain, bahkan obat tanpa resep.
Pemberian zat atau pengobatan lain yang direncanakan secara bersamaan atau berikutnya yang dapat meningkatkan kemungkinan atau keparahan efek toksik (melalui interaksi farmakodinamik atau farmakokinetik) memerlukan pertimbangan individu yang cermat tentang manfaat dan risiko yang diharapkan. Pasien yang menerima kombinasi tersebut harus dipantau secara hati-hati untuk gejala toksisitas dan dengan demikian memungkinkan untuk intervensi yang cepat. Pasien yang diobati dengan siklofosfamid dan agen yang mengurangi aktivasinya harus dipantau untuk potensi pengurangan kemanjuran terapeutik dan kebutuhan untuk penyesuaian dosis.
Interaksi yang mempengaruhi farmakokinetik siklofosfamid dan metabolitnya
Efek hipoglikemik sulfonilurea dapat ditingkatkan, serta tindakan myelosupresif, ketika allopurinol atau hidroklorotiazid diberikan secara bersamaan.
Pengurangan aktivasi siklofosfamid dapat mengubah kemanjuran pengobatan siklofosfamid. Zat yang menghambat aktivasi siklofosfamid meliputi:
- terbuka
- bupropion
- Busulfan: Pemberian Endoxan Baxter dosis tinggi dalam 24 jam pengobatan dengan busulfan dosis tinggi dapat mengakibatkan penurunan pembersihan dan "perpanjangan waktu paruh eliminasi" siklofosfamid.
- Ciprofloxacin: Pemberian antibiotik berbasis fluoroquinolone (seperti ciprofloxacin) sebelum memulai pengobatan dengan Endoxan Baxter (terutama dalam kasus pengkondisian sebelum transplantasi sumsum tulang) dapat mengurangi efektivitas Endoxan Baxter dan oleh karena itu menimbulkan memburuknya patologi primer.
- Kloramfenikol: Pemberian kloramfenikol secara bersamaan menyebabkan pengurangan separuh siklofosfamid yang berkepanjangan dan metabolisme yang tertunda.
- Flukonazol, Itrakonazol: Antijamur azol (flukonazol, itrakonazol) diketahui menghambat aktivitas metabolisme sitokrom P450 dari siklofosfamid.Peningkatan paparan metabolit toksik Endoxan Baxter telah diamati pada pasien yang diobati dengan itrakonazol.
- Prasugrel
- Sulfonamida
- Thiotepa: Penghambatan kuat dari bioaktivasi siklofosfamid oleh thiotepa telah diamati dalam rejimen kemoterapi dosis tinggi bila diberikan satu "jam sebelum Endoxan Baxter. Urutan dan waktu pemberian kedua agen ini mungkin merupakan faktor kritis. penting.
Peningkatan konsentrasi metabolit sitotoksik dapat terjadi dengan:
- Allopurinol
- Kloral hidrat
- Simetidin
- Disulfiram
- Gliseraldehida
- Penginduksi enzim mikrosomal hati dan ekstrahepatik manusia (misalnya enzim sitokrom P450): Potensi induksi enzim mikrosomal hati dan ekstrahepatik harus diperhitungkan dalam kasus pengobatan sebelumnya atau bersamaan dengan zat yang diketahui menginduksi peningkatan aktivitas enzim seperti rifampisin , fenobarbital, karbamazepin, benzodiazepin, fentoin, St. John's wort dan kortikosteroid.
- Inhibitor protease: Penggunaan inhibitor protease secara bersamaan dapat meningkatkan konsentrasi metabolit sitotoksik.Pada pasien yang diberikan siklofosfamid, doxorubicin dan etoposide (CDE), penggunaan perawatan protease inhibitor ditemukan terkait dengan insiden infeksi dan neutropenia yang lebih tinggi dibandingkan dengan penggunaan pengobatan berbasis NNRTI.
- Ondansetron: Interaksi farmakokinetik telah terdeteksi antara ondansetron dan Endoxan Baxter (pada dosis tinggi) yang mengakibatkan penurunan AUC (area di bawah kurva) untuk siklofosfamid.
Karena jeruk bali mengandung senyawa yang mampu menghambat aktivasi siklofosfamid dan akibatnya keefektifannya, pasien tidak boleh mengonsumsi jeruk bali atau jus jeruk bali.
Interaksi farmakodinamik dan interaksi dengan mekanisme yang tidak diketahui yang mempengaruhi penggunaan siklofosfamid
Kombinasi atau penggunaan selanjutnya dari siklofosfamid dan agen lain dengan toksisitas serupa dapat menyebabkan efek toksik gabungan (utama).
Peningkatan hematotoksisitas dan / atau imunosupresi dapat terjadi akibat kombinasi efek siklofosfamid dan, misalnya:
- ACE inhibitor: ACE inhibitor dapat menyebabkan leukopenia.
- Natalizumab
- Paclitaxel: Peningkatan hematotoksisitas telah dilaporkan ketika siklofosfamid diberikan setelah infus dengan paclitaxel.
- Diuretik berdasarkan thiazide atau Zidovudine
Peningkatan kardiotoksisitas dapat terjadi akibat kombinasi efek siklofosfamid dan, misalnya:
- Antrasiklin
- Pentostatin
- Sitarabin - Pemberian Endoxan Baxter dan sitarabin dosis tinggi pada hari yang sama, oleh karena itu dalam interval waktu yang sangat terbatas, dapat menyebabkan peningkatan efek kardiotoksik, dengan mempertimbangkan bahwa masing-masing zat sudah bersifat kardiotoksik.
- Radioterapi ke daerah jantung.
- Trastuzumab
Peningkatan toksisitas paru dapat terjadi akibat kombinasi efek siklofosfamid dan, misalnya:
- amiodaron
- G-CSF atau GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor dan granulocyte colony stimulating factor): Laporan menunjukkan peningkatan risiko toksisitas paru (pneumonia, fibrosis alveolar) pada pasien yang menerima kemoterapi dengan sitotoksik termasuk Endoxan Baxter dan G-CSF atau GM-CSF.
Peningkatan nefrotoksisitas dapat terjadi akibat kombinasi efek siklofosfamid dan, misalnya:
- Amfoterisin B
- Indometasin: Pemberian indometasin secara bersamaan harus dilakukan dengan sangat hati-hati, karena keracunan air akut terdeteksi dalam satu kasus.
Peningkatan toksisitas lainnya:
- Azathioprine: Peningkatan risiko hepatotoksisitas (nekrosis hati) Busulfan: peningkatan insiden penyakit oklusi vena dan mukositis.
- Inhibitor protease: peningkatan insiden mukositis
Interaksi lainnya:
- Alkohol: Aktivitas antitumor berkurang diamati pada hewan dengan kanker ketika etanol (alkohol) diambil bersamaan dengan siklofosfamid dosis rendah oral. Pada beberapa pasien, alkohol dapat meningkatkan efek emetik dan mual yang disebabkan oleh siklofosfamid.
- Etanercept: Pada pasien dengan granulomatosis Wegener, penambahan etanercept ke pengobatan siklofosfamid standar dikaitkan dengan insiden yang lebih tinggi dari tumor padat non-kutan.
- Metronidazol: Ensefalopati akut telah diamati pada pasien yang diobati dengan siklofosfamid dan metronidazol. Hubungan kausal tidak jelas Dalam sebuah penelitian pada hewan kombinasi siklofosfamid dan metronidazol dikaitkan dengan peningkatan toksisitas siklofosfamid.
- Tamoxifen: Penggunaan tamoxifen dan kemoterapi secara bersamaan dapat meningkatkan risiko komplikasi tromboemboli.
Interaksi yang mempengaruhi farmakokinetik dan / atau aksi produk obat lain
- Bupropion: Metabolisme siklofosfamid oleh CYP2B6 dapat menghambat metabolisme bupropion.
- Kumarin: Baik peningkatan dan penurunan efek warfarin telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan warfarin dan siklofosfamid.
- Siklosporin: Pada pasien yang diobati dengan kombinasi Endoxan Baxter dan siklosporin, ditemukan konsentrasi serum siklosporin yang lebih rendah daripada pasien yang diberikan siklosporin saja. Interaksi tersebut dapat mengakibatkan peningkatan insiden reaksi penolakan.
- Relaksan otot depolarisasi: Jika relaksan otot depolarisasi (misalnya suksinilkolin halida) diterapkan secara bersamaan, "apnea yang disebabkan oleh" penghambatan aktivitas kolinesterase yang signifikan dan terus-menerus dapat terjadi. Jika pasien diobati dengan siklofosfamid dalam waktu 10 hari setelah "anestesi umum, ahli anestesi harus disarankan."
- Digoxin, -acetyldigoxin: Pengobatan sitostatik telah dilaporkan mengganggu penyerapan usus dari tablet digoxin dan -acetyldigoxin.
- Vaksin: Karena siklofosfamid memiliki efek imunosupresif, pasien mungkin menunjukkan respons yang berkurang terhadap vaksinasi bersamaan; vaksinasi dengan vaksin aktif dapat dikaitkan dengan infeksi yang diinduksi vaksin.
- Verapamil: Pengobatan sitostatik telah dilaporkan mengganggu penyerapan usus dari verapamil . yang diberikan secara oral
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kesuburan, kehamilan dan menyusui
Mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun
- Kemungkinan lewatnya Endoxan Baxter melintasi plasenta ibu harus dipertimbangkan. Pengobatan dengan siklofosfamid dapat menyebabkan kelainan genotipe pada pria dan wanita.
- Jika ada risiko terhadap kehidupan pasien selama trimester pertama kehamilan, konsultasi dengan dokter mutlak diperlukan untuk mengakhiri kehamilan.
- Malformasi telah dilaporkan pada bayi yang lahir dari ibu yang diobati dengan siklofosfamid selama trimester pertama kehamilan. Namun, anak-anak tanpa malformasi yang lahir dari wanita yang terpapar selama trimester pertama juga telah dilaporkan.
- Setelah trimester pertama kehamilan, jika terapi tidak dapat ditunda dan pasien ingin melanjutkan kehamilan, kemoterapi dapat digunakan setelah memberi tahu pasien tentang risiko kecil tetapi kemungkinan efek teratogenik.
- Paparan siklofosfamid dalam rahim dapat menyebabkan terminasi kehamilan, retardasi pertumbuhan janin dan efek fetotoksik yang terjadi pada bayi baru lahir, termasuk leukopenia, anemia, pansitopenia, hipoplasia sumsum tulang yang parah, dan gastroenteritis.
- Selama pengobatan dengan Endoxan Baxter dan sampai 6 bulan setelah akhir pengobatan, wanita harus menghindari kehamilan dan pria harus menghindari hamil anak.
- Hasil dari penelitian pada hewan menunjukkan bahwa peningkatan risiko penghentian kehamilan dan malformasi dapat bertahan setelah penghentian siklofosfamid selama ada oosit / folikel yang telah terpapar siklofosfamid pada salah satu tahap pematangan.
- Jika siklofosfamid digunakan selama kehamilan atau jika pasien hamil saat minum obat ini atau setelah menghentikan pengobatan, pasien harus diberitahu tentang potensi risiko pada janin.
- Karena siklofosfamid masuk ke dalam ASI, ibu tidak perlu menyusui selama terapi. Neutropenia, trombositopenia, hemoglobin rendah dan diare telah dilaporkan pada bayi menyusui dari wanita yang menerima siklofosfamid.
- Pria yang akan dirawat dengan Endoxan Baxter perlu diberitahu tentang penyimpanan sperma sebelum perawatan.
Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Karena kemungkinan efek samping yang timbul dari pemberian siklofosfamid, misalnya mual, muntah, pusing, penglihatan kabur dan gangguan penglihatan yang dapat mengganggu kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin, dokter perlu membuat keputusan individu tentang kemampuan pasien. pasien untuk mengendarai kendaraan atau mengoperasikan mesin
Informasi penting tentang beberapa eksipien
Tablet mengandung laktosa dan sukrosa oleh karena itu jika dipastikan intoleransi terhadap gula hubungi dokter Anda sebelum minum obat.
Dosis dan Cara Pemakaian Cara Pemakaian Endoxan Baxter : Dosis
- Endoxan Baxter hanya boleh diberikan oleh tenaga medis yang berpengalaman di bidang onkologi.
- Perawatan biasanya dimulai dengan suntikan intravena. Jika yang terakhir tidak memungkinkan, Endoxan Baxter dapat disuntikkan secara intramuskular. Dalam kasus tertentu, aplikasi intrapleural, intraperitoneal atau in situ dimungkinkan.Untuk pengobatan jangka panjang atau untuk terapi dosis pemeliharaan, setelah regresi gejala, dianjurkan pemberian oral.
- Aktivasi siklofosfamid membutuhkan metabolisme hati, oleh karena itu pemberian sebaiknya dilakukan secara oral atau intravena.
Penggunaan parenteral
- Produk obat yang akan digunakan secara parenteral harus diperiksa secara visual sebelum pemberian untuk keberadaan partikel dan perubahan warna larutan, jika larutan dan wadah memungkinkan.
- Pemberian intravena sebaiknya diberikan sebagai infus.
- Untuk mengurangi kemungkinan reaksi merugikan yang tampaknya terkait dengan kecepatan pemberian (misalnya pembengkakan wajah, sakit kepala, hidung tersumbat, radang kulit kepala), produk obat harus disuntikkan atau diinfuskan dengan sangat lambat. Selain itu, durasi infus harus memadai untuk volume dan jenis larutan transpor yang akan diinfuskan.
- Jika disuntikkan langsung, larutan Endoxan Baxter harus dilarutkan dengan salin fisiologis (0,9% natrium klorida). Untuk menyiapkan solusi untuk injeksi, ikuti instruksi yang diberikan di bagian 6.6
- Sebelum pemberian parenteral, produk obat harus dilarutkan sepenuhnya.
Dosis harus disesuaikan dengan kebutuhan masing-masing pasien, dengan mempertimbangkan reaksi umum dan gambaran darah. Kecuali ditentukan lain, dosis berikut dianjurkan:
a) pengobatan berkelanjutan: 3-6 mg / kg berat badan (setara dengan 120 - 240 mg / m2 permukaan tubuh) i.v.;
b) terapi dengan interval 2-5 hari: 10-15 mg / kg berat badan (setara dengan 400 - 600 mg / m2 permukaan tubuh) i.v. ;
c) Terapi interval 10-20 hari: 20 hingga 40 mg / kg berat badan (setara dengan 800 - 1600 mg / m2 luas permukaan tubuh) i.v.
Durasi terapi dan interval antara satu pemberian dan yang lain akan tergantung pada indikasi, pada obat onkologis yang mungkin terkait dengan siklofosfamid, pada keadaan umum pasien, pada parameter laboratorium khususnya pada jumlah darah.
Untuk terapi pemeliharaan 50-200 mg per hari (1-4 tablet salut) diberikan, jika perlu dosis yang lebih tinggi dapat diberikan.
Jumlah cairan yang cukup untuk merangsang diuresis harus ditelan atau diinfuskan selama atau segera setelah konsumsi untuk mengurangi risiko toksisitas urin. Oleh karena itu, produk obat sebaiknya diminum di pagi hari. Penting untuk memastikan bahwa pasien disediakan dengan air pengosongan kandung kemih secara berkala.
Posologi yang ditunjukkan di atas terutama mengacu pada perawatan di mana zat aktif siklofosfamid digunakan sebagai terapi tunggal. Jika Endoxan Baxter dikombinasikan dengan sitostatika lain dengan toksisitas serupa, pengurangan dosis atau perpanjangan periode interval mungkin diperlukan.
Penggunaan agen perangsang hematopoiesis (faktor perangsang koloni dan agen perangsang eritropoiesis) diharapkan dapat mengurangi risiko komplikasi mielosupresif dan / atau membantu memfasilitasi pemberian dosis yang dijadwalkan.
Rekomendasi untuk pengurangan dosis pada pasien dengan myelosupresi
Rekomendasi untuk penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi hati atau ginjal
- Insufisiensi hati atau ginjal yang parah memerlukan pengurangan dosis.
- Insufisiensi hati yang parah dapat dikaitkan dengan penurunan aktivasi siklofosfamid. Hal ini dapat mengubah kemanjuran terapi siklofosfamid dan harus diperhitungkan dalam menentukan dosis dan menginterpretasikan respons terhadap dosis yang dipilih.
- Pada pasien dengan insufisiensi ginjal, terutama jika parah, penurunan eliminasi ginjal dapat menyebabkan peningkatan kadar plasma siklofosfamid dan metabolitnya. Hal ini dapat menyebabkan peningkatan toksisitas dan harus dipertimbangkan ketika menentukan dosis untuk jenis pasien ini.
- Direkomendasikan penurunan 25% untuk nilai bilirubin serum antara 3,1 dan 5 mg/100 mL dan penurunan 50% untuk laju filtrasi glomerulus kurang dari 10 mL/menit.
- Siklofosfamid dan metabolitnya dapat didialisis, meskipun mungkin terdapat perbedaan klirens berdasarkan jenis teknik dialisis yang digunakan. Pada pasien yang membutuhkan dialisis, interval yang signifikan harus dipertahankan antara pemberian siklofosfamid dan sesi dialisis.
Warga senior
- Pada orang tua, pemantauan toksisitas dan kebutuhan untuk penyesuaian dosis harus mencerminkan frekuensi yang lebih tinggi dari kelainan hati, ginjal, jantung atau organ lainnya dan adanya penyakit lain atau terapi dengan produk obat lain secara bersamaan.
Penanganan
- Penanganan dan persiapan siklofosfamid harus selalu dilakukan sesuai dengan pedoman saat ini untuk penanganan agen sitotoksik yang aman.
- Lapisan tablet mencegah kontak langsung dengan bahan aktif untuk orang yang menanganinya. Untuk mencegah paparan pihak ketiga yang tidak disengaja terhadap zat aktif, tablet tidak boleh dibagi atau dihancurkan.
Persiapan solusi untuk injeksi:
Endoxan Baxter untuk penggunaan intravena disiapkan dalam botol kaca tipe III. Untuk menyiapkan larutan untuk injeksi, jumlah larutan fisiologis berikut (natrium klorida 0,9%) harus ditambahkan ke bubuk kering:
Sebelum pemberian parenteral zat harus benar-benar larut
Zat mudah larut jika botol, setelah pelarut (larutan fisiologis) ditambahkan, kocok kuat-kuat selama setengah atau satu menit.
Jika zat tidak langsung larut tanpa meninggalkan residu, disarankan untuk mendiamkan larutan selama beberapa menit hingga menjadi bening. Penyuntikan pelarut ke dalam botol menghasilkan tekanan berlebih yang dapat dihindari dengan memasukkan jarum steril kedua ke dalam sumbat karet sehingga udara keluar dari botol.
Siklofosfamid yang dilarutkan dalam air bersifat hipotonik dan tidak boleh disuntikkan secara langsung.
Ketika diberikan melalui infus, siklofosfamid dapat dilarutkan dengan menambahkan air steril dan dimasukkan ke dalam larutan intravena yang direkomendasikan.
Produk obat ini kompatibel dengan larutan infus berikut: larutan natrium klorida, larutan glukosa, larutan natrium klorida dan glukosa, larutan natrium klorida dan kalium klorida, larutan kalium klorida dan glukosa.
Solusinya harus disuntikkan sesegera mungkin setelah persiapan. Umur simpan solusi: dari 2 hingga 3 jam.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Endoxan Baxter?
- Konsekuensi serius dari overdosis termasuk manifestasi toksisitas tergantung dosis seperti myelosupresi, urotoksisitas, kardiotoksisitas (termasuk gagal jantung), penyakit oklusi vena hepatik dan stomatitis. Lihat bagian 4.4.
- Karena penangkal spesifik untuk siklofosfamid tidak diketahui, disarankan untuk melanjutkan dengan sangat hati-hati setiap kali digunakan.
- Siklofosfamid dapat didialisis. Oleh karena itu, jika terjadi overdosis atau keracunan yang tidak disengaja atau untuk tujuan bunuh diri, hemodialisis cepat diindikasikan. Pembersihan dialisis 78 mL / menit dihitung pada konsentrasi siklofosfamid yang tidak dimetabolisme dalam dialisat (klirens ginjal normal adalah sekitar 5-11 mL / menit). Kelompok kerja kedua melaporkan nilai 194 ml / menit. Setelah 6 jam dialisis, 72% dari dosis siklofosfamid ditemukan dalam dialisat.
- Overdosis dapat menyebabkan mielosupresi, terutama leukositopenia, di antara reaksi lainnya. Tingkat keparahan dan durasi myelosupresi tergantung pada tingkat overdosis. Pemeriksaan hitung darah dan pemantauan pasien secara berkala diperlukan. Dalam kasus neutropenia, cegah infeksi dan obati dengan antibiotik. Jika trombositopenia berkembang, pastikan penggantian trombosit sesuai kebutuhan.
- Sangat penting bahwa profilaksis sistitis dilakukan dengan Uromitexan (mesna) karena dapat membantu mencegah atau membatasi efek urotoksik dari overdosis siklofosfamid.
Dalam kasus tertelan / asupan overdosis ENDOXAN BAXTER, segera beri tahu dokter Anda atau pergi ke rumah sakit terdekat.
Efek Samping Apa efek samping dari Endoxan Baxter?
Seperti semua obat-obatan, ENDOXAN BAXTER dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Efek samping dari uji klinis
Daftar reaksi merugikan yang terkait dengan siklofosfamid didasarkan pada data pasca-pemasaran (lihat di bawah).
Reaksi merugikan pasca pemasaran
Frekuensi didasarkan pada skala berikut: sangat umum (≥1 / 10); umum (≥1 / 100-
* termasuk hasil yang fatal
1 Manifestasi berikut telah dikaitkan dengan myelosupresi dan imunosupresi karena siklofosfamid: peningkatan risiko dan keparahan pneumonia (termasuk hasil yang fatal), infeksi bakteri, jamur, virus, protozoa dan parasit lainnya; reaktivasi infeksi laten, termasuk hepatitis virus, tuberkulosis, virus JC dengan leukoensefalopati multifokal progresif (termasuk hasil yang fatal), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Leukemia myeloid akut, leukemia promyelocytic akut
3 Limfoma Non-Hodgkin
4 Myelosupresi memanifestasikan dirinya sebagai kegagalan sumsum tulang
5 rumit dengan pendarahan
6 dengan mikroangiopati trombotik
7 Patologi jantung lainnya adalah: gagal jantung kongestif, disfungsi ventrikel kiri, miokarditis, karditis. Efusi perikardial dapat berkembang menjadi tamponade jantung.
8 Patologi vaskular lainnya: pembilasan
9 Penyakit ginjal lainnya: Hemolytic Uremic Syndrome (HUS)
Kepatuhan dengan instruksi yang terkandung dalam selebaran paket mengurangi risiko efek yang tidak diinginkan.
Jika salah satu efek samping menjadi serius, atau jika Anda melihat ada efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini, harap beri tahu dokter atau apoteker Anda.
Kadaluwarsa dan Retensi
Kedaluwarsa: lihat tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.
Tanggal kedaluwarsa mengacu pada produk dalam kemasan utuh, disimpan dengan benar. PERINGATAN: jangan gunakan obat setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.
Simpan obat pada suhu tidak melebihi + 25 ° C.
Botol tidak boleh disimpan pada suhu yang lebih tinggi dari yang ditunjukkan karena dalam hal ini dapat terjadi degradasi bahan aktif yang dapat dikenali dari warna kekuningan pada isi botol yang dapat terlihat seperti zat cair.
Dokter atau profesional kesehatan Anda tidak boleh menggunakan botol yang isinya memiliki penampilan yang dijelaskan di atas.
Obat-obatan tidak boleh dibuang melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana membuang obat-obatan yang tidak lagi Anda gunakan. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
JAUHKAN PRODUK OBAT DARI JANGKAUAN DAN PENGLIHATAN ANAK
KOMPOSISI
Endoxan Baxter tablet salut 50 mg
Satu tablet salut mengandung:
Bahan aktif: Cyclophosphamide monohydrate 53,5 mg sesuai dengan anhydrous Cyclophosphamide 50 mg;
Eksipien: 85% gliserol, gelatin, magnesium stearat, bedak, kalsium fosfat dibasa, laktosa, pati jagung;
Komponen lain (pelapisan): Etilen glikol ester asam montanat, Polisorbat 20, Natrium karmelosa, Povidone, Silika koloid, Makrogol 35000, Kalsium karbonat, Bedak, Sukrosa, Titanium dioksida.
Endoxan Baxter 200 mg Powder untuk larutan injeksi
Satu botol kaca tipe III berisi:
Bahan aktif: Cyclophosphamide monohydrate 213,8 mg sesuai dengan anhydrous Cyclophosphamide 200 mg;
Eksipien: tidak ada.
Endoxan Baxter 500 mg Powder untuk larutan injeksi
Satu botol kaca tipe III berisi:
Bahan aktif: Cyclophosphamide monohydrate 534,5 mg sesuai dengan Cyclophosphamide anhidrat 500 mg;
Eksipien: tidak ada.
Endoxan Baxter 1 g Bubuk untuk larutan injeksi
Satu botol kaca tipe III berisi:
Bahan aktif: Cyclophosphamide monohydrate 1,069 g sesuai dengan Cyclophosphamide anhidrat 1 g; Eksipien: tidak ada.
BENTUK DAN ISI FARMASI
Tablet berlapis dan bubuk untuk larutan injeksi.
Endoxan Baxter 50 mg Tablet salut: 50 tablet terbungkus 5 blister 10 tablet
Endoxan Baxter 200 mg Powder untuk larutan injeksi: 10 botol kaca tipe III
Endoxan Baxter 500 mg Powder untuk larutan injeksi: 1 botol kaca tipe III
Endoxan Baxter 1 g Bubuk untuk larutan injeksi: 1 botol kaca tipe III
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten diterbitkan pada Januari 2016.Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
ENDOKSAN BAXTER
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Endoxan Baxter 50 mg tablet salut
Satu tablet salut mengandung:
Bahan aktif: Siklofosfamid monohidrat 53,5 mg, sesuai dengan siklofosfamid anhidrat 50 mg.
Eksipien: laktosa, sukrosa
Endoxan Baxter 200 mg Powder untuk larutan injeksi
Satu botol kaca tipe III berisi:
Bahan aktif: Siklofosfamid monohidrat 213,8 mg, sesuai dengan siklofosfamid anhidrat 200 mg.
Endoxan Baxter 500 mg Powder untuk larutan injeksi
Satu botol kaca tipe III berisi:
Bahan aktif: Cyclophosphamide monohydrate 534,5 mg, sesuai dengan anhydrous cyclophosphamide 500 mg.
Endoxan Baxter 1 g Bubuk untuk larutan injeksi
Satu botol kaca tipe III berisi:
Bahan aktif: Cyclophosphamide monohydrate 1,069 g, sesuai dengan cyclophosphamide anhidrat 1 g.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1
03.0 FORMULIR FARMASI
Bubuk untuk solusi untuk injeksi.
Tablet berlapis.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Pengobatan sitostatik.
04.2 Posologi dan cara pemberian
• Endoxan Baxter hanya boleh diberikan oleh tenaga medis yang berpengalaman di bidang onkologi.
• Pengobatan biasanya dimulai dengan suntikan intravena. Jika yang terakhir tidak memungkinkan, Endoxan Baxter dapat disuntikkan secara intramuskular. Dalam kasus tertentu, aplikasi intrapleural, intraperitoneal atau in situ dimungkinkan.Untuk pengobatan jangka panjang atau untuk terapi dosis pemeliharaan, setelah regresi gejala, dianjurkan pemberian oral.
• Aktivasi siklofosfamid memerlukan metabolisme hati, oleh karena itu pemberian sebaiknya dilakukan secara oral atau intravena.
Penggunaan parenteral
• Produk obat yang akan digunakan secara parenteral harus diperiksa secara visual sebelum pemberian untuk keberadaan partikel dan perubahan warna larutan, jika larutan dan wadah memungkinkan.
• Pemberian intravena sebaiknya diberikan sebagai infus.
Untuk mengurangi kemungkinan reaksi merugikan yang tampaknya terkait dengan kecepatan pemberian (misalnya pembengkakan wajah, sakit kepala, hidung tersumbat, radang kulit kepala), produk obat harus disuntikkan atau diinfuskan dengan sangat lambat. Selain itu, durasi infus harus memadai untuk volume dan jenis larutan transpor yang akan diinfuskan.
• Jika disuntikkan langsung, larutan Endoxan Baxter harus dilarutkan dengan garam fisiologis (0,9% natrium klorida). Untuk menyiapkan solusi untuk injeksi, ikuti instruksi yang diberikan di bagian 6.6
• Sebelum pemberian parenteral, produk obat harus dilarutkan sepenuhnya.
Dosis harus disesuaikan dengan kebutuhan masing-masing pasien, dengan mempertimbangkan reaksi umum dan gambaran darah.
Kecuali ditentukan lain, dosis berikut direkomendasikan.
Untuk pengobatan, berikut ini dapat dipertimbangkan:
a) pengobatan berkelanjutan: 3-6 mg / kg berat badan (setara dengan 120 - 240 mg / m2 luas permukaan tubuh) i.v.
b) terapi dengan interval 2-5 hari: 10-15 mg / kg berat badan (setara dengan 400 - 600 mg / m2 permukaan tubuh) i.v.
c) Terapi interval 10-20 hari: 20 hingga 40 mg / kg berat badan (setara dengan 800 - 1600 mg / m2 luas permukaan tubuh) i.v.
Durasi terapi dan interval antara satu pemberian dan yang lain akan tergantung pada indikasi, pada obat onkologis yang mungkin terkait dengan siklofosfamid, pada keadaan umum pasien, pada parameter laboratorium khususnya pada jumlah darah.
Untuk terapi pemeliharaan 50-200 mg per hari (1-4 tablet salut) diberikan, jika perlu dosis yang lebih tinggi dapat diberikan.
Jumlah cairan yang cukup harus ditelan atau diinfuskan untuk merangsang diuresis selama atau segera setelah pemberian untuk mengurangi risiko toksisitas saluran kemih.Oleh karena itu, produk obat sebaiknya diminum di pagi hari. (lihat bagian 4.4). Penting untuk memastikan bahwa pasien mengosongkan kandung kemihnya secara berkala. Posologi yang ditunjukkan di atas terutama mengacu pada perawatan di mana zat aktif siklofosfamid digunakan sebagai terapi tunggal.
Jika Endoxan Baxter dikombinasikan dengan sitostatika lain dengan toksisitas serupa, pengurangan dosis atau perpanjangan periode interval mungkin diperlukan.
Penggunaan agen perangsang hematopoiesis (faktor perangsang koloni dan agen perangsang eritropoiesis) diharapkan dapat mengurangi risiko komplikasi mielosupresif dan / atau membantu memfasilitasi pemberian dosis yang dijadwalkan.
Rekomendasi untuk pengurangan dosis pada pasien dengan myelosupresi
Rekomendasi untuk penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi hati atau ginjal
• Insufisiensi hati atau ginjal berat memerlukan pengurangan dosis.
• Insufisiensi hati berat mungkin berhubungan dengan penurunan aktivasi siklofosfamid. Hal ini dapat mengubah kemanjuran terapi siklofosfamid dan harus diperhitungkan dalam menentukan dosis dan menginterpretasikan respons terhadap dosis yang dipilih.
• Pada pasien dengan insufisiensi ginjal, terutama jika parah, penurunan eliminasi ginjal dapat menyebabkan peningkatan kadar siklofosfamid dan metabolitnya dalam plasma. Hal ini dapat menyebabkan peningkatan toksisitas dan harus dipertimbangkan ketika menentukan dosis untuk jenis pasien ini.
• Direkomendasikan penurunan 25% untuk nilai bilirubin serum antara 3,1 dan 5 mg/100 mL dan penurunan 50% untuk laju filtrasi glomerulus kurang dari 10 mL/menit.
• Siklofosfamid dan metabolitnya dapat didialisis, meskipun mungkin terdapat perbedaan klirens berdasarkan jenis teknik dialisis yang digunakan. Pada pasien yang membutuhkan dialisis, interval yang signifikan harus dipertahankan antara pemberian siklofosfamid dan sesi dialisis.
Warga senior
Pada orang tua, pemantauan toksisitas dan kebutuhan untuk penyesuaian dosis harus mencerminkan frekuensi yang lebih tinggi dari kelainan hati, ginjal, jantung atau organ lainnya dan adanya penyakit lain atau terapi dengan produk obat lain secara bersamaan.
04.3 Kontraindikasi
Endoxan Baxter tidak boleh diberikan pada pasien dengan:
- hipersensitivitas terhadap zat aktif, metabolitnya atau salah satu eksipien;
- gangguan fungsi sumsum tulang yang parah (terutama pada pasien yang telah menjalani terapi pendahuluan dengan agen sitotoksik dan / atau radioterapi),
- radang kandung kemih (sistitis),
- Obstruksi aliran urin,
- infeksi yang sedang berlangsung,
- selama kehamilan dan menyusui (lihat 4.6).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Faktor risiko toksisitas siklofosfamid dan konsekuensinya yang dijelaskan dalam bagian ini dan bagian lain dapat merupakan kontraindikasi jika produk obat tidak digunakan untuk pengobatan kondisi yang mengancam jiwa. Dalam situasi ini, penilaian individu dari rasio manfaat / risiko yang diharapkan diperlukan.
PERINGATAN
Toksisitas ginjal dan saluran kemih
• Sistitis hemoragik, pielitis, uretritis, dan hematuria telah dilaporkan selama terapi siklofosfamid. Ulserasi / nekrosis kandung kemih, fibrosis / kontraktur dan tumor sekunder juga dapat berkembang.
• Urotoksisitas mungkin memerlukan penghentian pengobatan.
• Kistektomi mungkin diperlukan untuk fibrosis, perdarahan, atau tumor sekunder.
• Kasus urotoksisitas dengan hasil yang fatal telah dilaporkan.
• Urotoksisitas dapat terjadi pada pengobatan siklofosfamid jangka pendek dan jangka panjang. Sistitis hemoragik telah dilaporkan setelah dosis tunggal siklofosfamid.
• Radioterapi atau pengobatan busulfan berikutnya atau bersamaan dapat meningkatkan risiko sistitis hemoragik yang diinduksi siklofosfamid.
• Umumnya, sistitis awalnya steril tetapi kolonisasi mikroba sekunder dapat terjadi.
• Obstruksi saluran kemih eferen, sistitis dan infeksi harus dihilangkan atau dikoreksi sebelum memulai terapi.
• Terapi yang memadai dengan Uromitexan (INN: mesna) atau hidrasi yang kuat dapat sangat mengurangi frekuensi dan tingkat keparahan toksisitas kandung kemih.Pastikan pasien mengosongkan kandung kemihnya secara berkala.
• Jika sistitis yang berhubungan dengan mikro atau makrohematuria terjadi selama pengobatan dengan Endoxan Baxter, hentikan terapi dengan Endoxan Baxter sampai normalisasi.
Ini biasanya terjadi beberapa hari setelah menghentikan obat tetapi sistitis juga dapat bertahan.
• Dalam kasus sistitis hemoragik berat, pengobatan dengan Endoxan Baxter umumnya harus dihentikan.
• Siklofosfamid juga dikaitkan dengan nefrotoksisitas termasuk nekrosis tubulus.
• Hiponatremia yang berhubungan dengan peningkatan total cairan tubuh, intoksikasi air akut dan sindrom mirip SIADH (sindrom kurangnya sekresi hormon antidiuretik) telah dilaporkan terkait dengan pemberian siklofosfamid. Hasil fatal juga telah dilaporkan.
• Pasien dengan gangguan fungsi ginjal harus dipantau secara ketat selama pengobatan dengan Endoxan Baxter untuk mengetahui adanya eritrosit dan tanda-tanda uro / nefrotoksisitas lainnya (lihat juga "Rekomendasi untuk penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi hati atau ginjal" bagian 4.2 "Posologi dan cara pemberian").
Myelosupresi, Imunosupresi, Infeksi
Secara umum, Endoxan Baxter, seperti semua sitostatika lainnya, harus digunakan dengan sangat hati-hati pada subjek yang lemah atau lanjut usia, dan pada subjek yang sebelumnya telah menjalani radioterapi.
Individu dengan sistem kekebalan yang lemah, seperti mereka yang menderita diabetes mellitus, penyakit hati atau ginjal kronis, juga harus dipantau secara ketat.
• Pengobatan dengan siklofosfamid dapat menyebabkan myelosupresi dan penekanan signifikan dari respon imun.
• Mielosupresi berat diharapkan terjadi, terutama pada pasien yang sebelumnya telah menjalani kemoterapi dan/atau radioterapi atau pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.
• Myelosupresi yang diinduksi siklofosfamid dapat menyebabkan leukopenia, neutropenia, trombositopenia (berhubungan dengan risiko perdarahan yang lebih tinggi) dan anemia.
• Imunosupresi berat telah menyebabkan infeksi yang parah, kadang-kadang fatal. Sepsis dan syok septik juga telah dilaporkan. Infeksi yang dilaporkan dengan siklofosfamid termasuk pneumonia dan infeksi lain yang berasal dari bakteri, jamur, virus, protozoa dan parasit.
• Infeksi laten dapat diaktifkan kembali. Reaktivasi telah dilaporkan untuk berbagai infeksi bakteri, jamur, virus, protozoa dan parasit asal.
• Infeksi harus ditangani dengan tepat.
• Atas kebijaksanaan dokter yang merawat, profilaksis antimikroba dapat diindikasikan pada beberapa kasus neutropenia.
• Dalam kasus demam neutropenia dan/atau leukopenia, antibiotik dan/atau antijamur harus diberikan sebagai profilaksis.
• Jika perlu, siklofosfamid harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi sumsum tulang yang parah dan pada pasien dengan imunosupresi berat.
• Pengobatan dengan siklofosfamid mungkin tidak diindikasikan atau harus dihentikan atau dosisnya dikurangi pada pasien yang mengalami atau mengalami infeksi berat.
• Secara teoritis, penurunan jumlah sel darah tepi dan trombosit dan waktu yang dibutuhkan untuk pemulihan semakin besar semakin tinggi dosisnya.
• Jumlah leukosit dan trombosit terendah biasanya terjadi satu sampai dua minggu setelah memulai pengobatan.Sumsum tulang pulih relatif cepat dan nilai darah normal kembali setelah sekitar 20 hari.
• Oleh karena itu, selama pengobatan, semua pasien disarankan untuk menjalani pemeriksaan hematologis yang cermat dengan hitung darah yang dilakukan secara teratur.
- Jumlah sel darah putih dan trombosit serta nilai hemoglobin harus diperiksa sebelum setiap pemberian dan pada interval yang sesuai, jika perlu setiap hari.
- Pemeriksaan leukosit harus dilakukan secara teratur selama pengobatan, dengan interval 5-7 hari pada awal pengobatan dan setiap 2 hari jika jumlah turun di bawah 3000 / mm3 (lihat juga bagian 4.2 "Posologi dan cara pemberian" ).
• Kecuali benar-benar diperlukan, Endoxan Baxter tidak boleh diberikan kepada pasien dengan jumlah sel darah putih di bawah 2.500 / mcl dan / atau jumlah trombosit di bawah 50.000 / mcl.
• Pemantauan sedimen urin secara teratur juga dianjurkan untuk mengetahui adanya eritrosit.
Kardiotoksisitas, Gunakan pada pasien dengan penyakit jantung
• Miokarditis dan miopikarditis telah dilaporkan selama pengobatan dengan siklofosfamid yang dapat disertai dengan efusi perikardial yang signifikan dan tamponade jantung dan telah menyebabkan gagal jantung kongestif yang parah, terkadang fatal.
• Pemeriksaan histopatologi terutama menunjukkan miokarditis hemoragik, sebagai akibat sekunder dari miokarditis hemoragik dan nekrosis miokard, terjadi hemoperikardium.
• Toksisitas jantung akut telah diamati dengan dosis tunggal siklofosfamid kurang dari 20 mg / kg.
• Setelah terpapar rejimen pengobatan termasuk siklofosfamid, aritmia supraventrikular (termasuk fibrilasi atrium dan flutter) serta aritmia ventrikel (termasuk perpanjangan QT parah yang terkait dengan takiaritmia ventrikel) telah dilaporkan pada pasien dengan atau tanpa gejala kardiotoksisitas lainnya.
• Telah terbukti bahwa penggunaan siklofosfamid dosis tinggi pada pasien usia lanjut dan pada pasien yang pernah menjalani radioterapi sebelumnya ke daerah jantung dan/atau pengobatan bersamaan dengan antrasiklin dan pentostatin atau agen kardiotoksik lainnya (lihat par. 4.5) dapat mengintensifkan efek kardiotoksik dari Endoxan Baxter. Dalam konteks ini, perlu dilakukan pemeriksaan elektrolit secara teratur dan memberikan perhatian khusus pada pasien dengan "riwayat penyakit jantung".
Toksisitas paru
• Pneumonia dan fibrosis paru telah dilaporkan dalam hubungannya dengan atau setelah pengobatan dengan siklofosfamid. Penyakit veno-oklusif paru dan bentuk lain dari toksisitas paru juga telah dilaporkan. Toksisitas paru yang menyebabkan gagal napas telah dilaporkan.
• Meskipun insiden toksisitas paru yang terkait dengan siklofosfamid rendah, prognosis untuk pasien yang terkena adalah buruk.
• Pneumonia onset lambat (lebih dari 6 bulan setelah memulai pengobatan dengan siklofosfamid) tampaknya berhubungan dengan mortalitas yang sangat tinggi. Pneumonia juga dapat timbul bertahun-tahun setelah pengobatan dengan siklofosfamid.
• Toksisitas paru akut telah dilaporkan setelah dosis tunggal siklofosfamid.
Tumor sekunder
• Seperti terapi sitostatik pada umumnya, pengobatan dengan siklofosfamid juga membawa risiko kanker sekunder dan prekursornya sebagai konsekuensi lanjut.
• Meningkatkan risiko pengembangan karsinoma saluran kemih serta perubahan mielodisplastik yang sebagian berkembang menjadi leukemia akut. Kanker lain yang dilaporkan setelah menggunakan perawatan siklofosfamid atau siklofosfamid termasuk limfoma, kanker tiroid, dan sarkoma.
• Dalam beberapa kasus, kanker sekunder telah berkembang beberapa tahun setelah pengobatan siklofosfamid dihentikan. Tumor juga telah dilaporkan setelah paparan di dalam rahim.
• Risiko kanker kandung kemih dapat dikurangi secara signifikan dengan mencegah sistitis hemoragik.
Patologi veno-oklusif hati
• Penyakit hati oklusif vena (VOLD) telah dilaporkan pada pasien yang menerima siklofosfamid.
• Pengobatan sitoreduktif dalam persiapan untuk transplantasi sumsum tulang, yang terdiri dari siklofosfamid dalam kombinasi dengan iradiasi integral, busulfan atau agen lainnya, telah diidentifikasi sebagai faktor risiko utama untuk mengembangkan VOLD (lihat bagian 4.5). Setelah terapi sitoreduktif, sindrom klinis berkembang secara klinis 1 sampai 2 minggu setelah transplantasi dan ditandai dengan penambahan berat badan yang cepat, hepatomegali yang menyakitkan, asites, dan hiperbilirubinemia / ikterus.
• Namun, perkembangan bertahap VOLD telah dilaporkan pada pasien yang diobati jangka panjang dengan dosis rendah imunosupresif dosis siklofosfamid.
• Sebagai komplikasi VOLD, sindrom hepatorenal dan kegagalan multiorgan dapat terjadi. Hasil fatal telah dilaporkan untuk VOLD terkait siklofosfamid.
• Faktor risiko yang mempengaruhi pasien untuk mengembangkan VOLD dengan terapi sitoreduktif dosis tinggi meliputi:
- gangguan fungsi hati yang sudah ada sebelumnya
- terapi radiasi perut e
- skor kinerja rendah
Genotoksisitas
• Endoxan Baxter bersifat genotoksik dan mutagenik pada sel somatik dan germinal pria dan wanita. Oleh karena itu, wanita harus menghindari hamil dan pria harus menghindari hamil anak saat mengambil Endoxan Baxter.
• Pria harus menghindari mengandung anak hingga 6 bulan setelah menghentikan pengobatan.
• Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa paparan oosit selama perkembangan folikel dapat mengakibatkan tingkat implantasi yang lebih rendah dan kehamilan yang tidak berisiko dan risiko malformasi yang lebih besar.Efek ini harus diperhitungkan dalam kasus pembuahan atau kehamilan sukarela setelah penghentian pengobatan siklofosfamid. Durasi pasti perkembangan folikel pada manusia tidak diketahui tetapi mungkin lebih lama dari 12 bulan.
• Pria dan wanita yang aktif secara seksual harus menggunakan metode kontrasepsi yang efektif selama periode ini.
Lihat juga bagian 4.6.
Efek pada kesuburan
• Siklofosfamid mengganggu oogenesis dan spermatogenesis, sehingga dapat menyebabkan infertilitas pada kedua jenis kelamin.
• Perkembangan infertilitas tampaknya tergantung pada dosis siklofosfamid, durasi terapi dan keadaan fungsi gonad pada saat pengobatan.
• Kemandulan yang diinduksi siklofosfamid mungkin ireversibel pada beberapa pasien.
Pasien wanita
• Amenore sementara atau permanen, yang berhubungan dengan penurunan sekresi estrogen dan peningkatan sekresi gonadotropin, terjadi pada sebagian besar wanita yang diobati dengan siklofosfamid.
• Khusus untuk wanita yang lebih tua, amenore bisa bersifat permanen.
• Oligomenore juga telah dilaporkan berhubungan dengan pengobatan siklofosfamid.
• Anak perempuan yang diobati dengan siklofosfamid pada masa prapubertas umumnya mengembangkan karakteristik seksual sekunder secara normal dan memiliki siklus yang teratur.
• Anak perempuan yang diobati dengan siklofosfamid pada masa prapubertas kemudian mengandung anak.
• Anak perempuan yang diobati dengan siklofosfamid yang telah mempertahankan fungsi ovarium setelah menghentikan pengobatan memiliki risiko lebih tinggi mengalami menopause dini (gangguan siklus sebelum usia 40 tahun).
Pasien laki-laki
• Pria yang diobati dengan siklofosfamid dapat mengalami oligospermia atau azoospermia yang biasanya berhubungan dengan peningkatan sekresi gonadotropin tetapi sekresi testosteron normal.
• Potensi seksual dan libido umumnya tidak terganggu pada pasien ini.
• Anak laki-laki yang diobati dengan siklofosfamid pada masa prapubertas dapat mengembangkan karakteristik seksual sekunder secara normal tetapi mungkin mengalami oligospermia atau azoospermia.
• Atrofi testis dapat terjadi dalam berbagai derajat.
• Azoospermia yang diinduksi siklofosfamid bersifat reversibel pada beberapa pasien, meskipun reversibilitas mungkin tidak terjadi selama beberapa tahun setelah penghentian terapi.
• Pria yang dibuat mandul sementara oleh siklofosfamid kemudian mengandung anak.
• Karena pengobatan dengan Endoxan Baxter dapat meningkatkan risiko infertilitas permanen pada pria, pria harus diberitahu tentang penyimpanan sperma sebelum pengobatan.
Reaksi anafilaksis, sensitivitas silang dengan agen alkilasi lainnya
• Reaksi anafilaksis termasuk yang berakibat fatal telah dilaporkan berhubungan dengan siklofosfamid.
• Kemungkinan sensitivitas silang dengan agen alkilasi lain telah dilaporkan.
Perubahan proses penyembuhan luka
• Siklofosfamid dapat mengganggu proses penyembuhan luka yang normal.
Alopecia
• Alopecia telah dilaporkan dan dapat terjadi lebih sering dengan peningkatan dosis.
• Alopecia dapat berkembang menjadi kebotakan.
• Rambut harus tumbuh kembali setelah pengobatan dengan obat atau bahkan selama pengobatan meskipun mungkin berbeda dalam tekstur dan warna.
Mual dan muntah
• Pemberian siklofosfamid dapat menyebabkan mual dan muntah.
• Pedoman terkini tentang penggunaan antiemetik untuk pencegahan dan perbaikan mual dan muntah harus dipertimbangkan.
• Alkohol dapat meningkatkan efek emetik dan mual yang disebabkan oleh siklofosfamid, karena alasan ini, konsumsi alkohol harus dihindari pada pasien yang diobati dengan siklofosfamid.
Stomatitis
• Pemberian siklofosfamid dapat menyebabkan stomatitis (mucositis oral)
• Pedoman terkini untuk pencegahan dan perbaikan stomatitis harus dipertimbangkan.
• Berikan perhatian khusus pada kebersihan mulut untuk mengurangi kejadian stomatitis.
Investigasi diagnostik
Kadar gula darah harus diperiksa secara teratur pada pasien diabetes agar dapat segera beradaptasi dengan terapi antidiabetes (lihat juga bagian 4.5 "Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk lain dari" interaksi ")
PERHATIAN PENGGUNAAN
Administrasi paravena
• Karena efek sitostatik dari Endoxan Baxter terjadi setelah aktivasinya, yang terjadi terutama di hati, hanya ada risiko minimal kerusakan jaringan dalam kasus pemberian paravenous yang tidak disengaja.
Catatan:
Dalam kasus pemberian yang tidak disengaja dengan injeksi paravena, segera hentikan infus, aspirasi cairan yang ditransfer dengan kanula yang dipasang dan ambil tindakan lain yang sesuai, misalnya mengairi area dengan larutan garam dan melumpuhkan ekstremitas.
Gunakan pada pasien dengan insufisiensi ginjal
Pada pasien dengan insufisiensi ginjal, terutama jika parah, penurunan eliminasi ginjal dapat menyebabkan peningkatan kadar plasma siklofosfamid dan metabolitnya. Hal ini dapat menyebabkan peningkatan toksisitas dan harus dipertimbangkan ketika menentukan dosis untuk jenis pasien ini. Lihat juga bagian 4.2.
Gunakan pada pasien dengan insufisiensi hati
Insufisiensi hati yang parah dapat dikaitkan dengan penurunan aktivasi siklofosfamid. Hal ini dapat mengubah kemanjuran terapi siklofosfamid dan harus diperhitungkan dalam menentukan dosis dan menginterpretasikan respons terhadap dosis yang dipilih. Penyalahgunaan alkohol dapat meningkatkan risiko mengembangkan disfungsi hati.
Gunakan pada pasien yang mengalami adrenalektomi
Pasien dengan insufisiensi adrenal mungkin memerlukan peningkatan dosis penggantian kortikosteroid jika terkena stres akibat toksisitas sitostatika, termasuk siklofosfamid.
Tablet mengandung laktosa, sehingga tidak cocok untuk orang dengan defisiensi laktase, galaktosemia atau sindrom malabsorpsi glukosa / galaktosa; mereka juga mengandung sukrosa, sehingga tidak cocok untuk orang dengan intoleransi fruktosa herediter, sindrom malabsorpsi glukosa / galaktosa atau defisiensi sukrase-isomaltase.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Pemberian zat atau pengobatan lain yang direncanakan secara bersamaan atau berikutnya yang dapat meningkatkan kemungkinan atau keparahan efek toksik (melalui interaksi farmakodinamik atau farmakokinetik) memerlukan pertimbangan individu yang cermat tentang manfaat dan risiko yang diharapkan. Pasien yang menerima kombinasi tersebut harus dipantau secara hati-hati untuk gejala toksisitas dan dengan demikian memungkinkan untuk intervensi yang cepat. Pasien yang diobati dengan siklofosfamid dan agen yang mengurangi aktivasinya harus dipantau untuk potensi pengurangan kemanjuran terapeutik dan kebutuhan untuk penyesuaian dosis.
Interaksi yang mempengaruhi farmakokinetik siklofosfamid dan metabolitnya
• Efek hipoglikemik sulfonilurea dapat diintensifkan, serta aksi myelosupresif, bila allopurinol atau hidroklorotiazid diberikan secara bersamaan.
• Pengurangan aktivasi siklofosfamid dapat mengubah kemanjuran pengobatan siklofosfamid. Zat yang menghambat aktivasi siklofosfamid meliputi:
- Apripitant
- Bupropion
- Busulfan: Pemberian Endoxan Baxter pada dosis tinggi dalam 24 jam pengobatan dengan busulfan dosis tinggi dapat menyebabkan penurunan pembersihan dan "perpanjangan waktu paruh eliminasi" siklofosfamid.
- Ciprofloxacin: Pemberian antibiotik berbasis fluoroquinolone (seperti ciprofloxacin) sebelum memulai pengobatan dengan Endoxan Baxter (terutama dalam kasus pengkondisian sebelum transplantasi sumsum tulang) dapat mengurangi efektivitas Endoxan Baxter dan oleh karena itu menyebabkan memburuknya dari patologi primer.
- Kloramfenikol: Pemberian kloramfenikol secara bersamaan menyebabkan pengurangan separuh siklofosfamid yang berkepanjangan dan metabolisme yang tertunda.
- Flukonazol, Itrakonazol: Antijamur azol (flukonazol, itrakonazol) diketahui menghambat aktivitas metabolisme sitokrom P450 dari siklofosfamid.Peningkatan paparan metabolit toksik Endoksan Baxter telah diamati pada pasien yang diobati dengan itrakonazol.
- Prasugrel
- Sulfonamida
- Thiotepa: Penghambatan kuat dari bioaktivasi siklofosfamid oleh thiotepa telah diamati dalam rejimen kemoterapi dosis tinggi bila diberikan satu "jam sebelum Endoxan Baxter. Urutan dan waktu pemberian kedua agen ini mungkin merupakan faktor yang berkontribusi. penting.
• Peningkatan konsentrasi metabolit sitotoksik dapat terjadi dengan:
- Allopurinol
- Kloral hidrat
- Simetidin
- Disulfiram
- Gliseraldehida
- Penginduksi enzim mikrosomal hati dan ekstrahepatik manusia (misalnya enzim sitokrom P450): Potensi induksi enzim mikrosomal hati dan ekstrahepatik harus diperhitungkan dalam kasus pengobatan sebelumnya atau bersamaan dengan zat yang diketahui menginduksi peningkatan aktivitas enzim seperti rifampisin, fenobarbital, karbamazepin, benzodiazepin, fentoin, St. John's wort dan kortikosteroid.
- Inhibitor protease: Penggunaan protease inhibitor secara bersamaan dapat meningkatkan konsentrasi metabolit sitotoksik. Pada pasien yang diberi siklofosfamid, doksorubisin, dan etoposida (CDE), penggunaan perawatan protease inhibitor telah terbukti dikaitkan dengan insiden infeksi dan neutropenia yang lebih tinggi. dibandingkan dengan penggunaan pengobatan berbasis NNRTI.
- Ondansetron: Interaksi farmakokinetik telah terdeteksi antara ondansetron dan Endoxan Baxter (pada dosis tinggi) yang mengakibatkan penurunan AUC (area di bawah kurva) untuk siklofosfamid.
• Karena jeruk bali mengandung senyawa yang dapat menghambat aktivasi siklofosfamid dan akibatnya keefektifannya, pasien tidak boleh mengonsumsi jeruk bali atau jus jeruk bali.
Interaksi farmakodinamik dan interaksi dengan mekanisme yang tidak diketahui yang mempengaruhi penggunaan siklofosfamid
Kombinasi atau penggunaan selanjutnya dari siklofosfamid dan agen lain dengan toksisitas serupa dapat menyebabkan efek toksik gabungan (utama).
• Peningkatan hematotoksisitas dan/atau imunosupresi dapat terjadi akibat kombinasi efek siklofosfamid dan, misalnya:
- ACE inhibitor: ACE inhibitor dapat menyebabkan leukopenia.
- Natalizumab
- Paclitaxel: Peningkatan hematotoksisitas telah dilaporkan ketika siklofosfamid diberikan setelah infus dengan paclitaxel.
- Diuretik berbasis tiazid
- Zidovudin
• Peningkatan kardiotoksisitas dapat terjadi akibat kombinasi efek siklofosfamid dan, misalnya:
- Antrasiklin
- Pentostatin
- Sitarabin - Pemberian Endoksan Baxter dan sitarabin dosis tinggi pada hari yang sama, oleh karena itu dalam interval waktu yang sangat terbatas, dapat menyebabkan peningkatan efek kardiotoksik, dengan mempertimbangkan bahwa masing-masing zat sudah bersifat kardiotoksik. .
- Radioterapi ke daerah jantung.
- Trastuzumab
• Peningkatan toksisitas paru dapat terjadi akibat kombinasi efek siklofosfamid dan, misalnya:
- Amiodaron
- G-CSF atau GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor dan granulocyte colony stimulating factor): Laporan menunjukkan peningkatan risiko toksisitas paru (pneumonia, fibrosis alveolar) pada pasien yang menerima kemoterapi sitotoksik yang meliputi Endoxan Baxter dan GCSF
- GM-CSF.
• Peningkatan nefrotoksisitas dapat terjadi akibat kombinasi efek siklofosfamid dan, misalnya:
- Amfoterisin B
- Indometasin: Pemberian indometasin secara bersamaan harus dilakukan dengan sangat hati-hati, karena keracunan air akut telah dilaporkan.
• Peningkatan toksisitas lainnya:
- Azathioprine: Peningkatan risiko hepatotoksisitas (nekrosis hati)
- Busulfan: Telah dilaporkan insiden patologi veno-oklusif dan mukositis yang lebih tinggi.
- Inhibitor protease: peningkatan insiden mukositis.
Interaksi lainnya:
• Alkohol: Penurunan aktivitas antitumor diamati pada hewan dengan kanker ketika etanol (alkohol) dikonsumsi bersamaan dengan siklofosfamid dosis rendah oral. Pada beberapa pasien, alkohol dapat meningkatkan efek emetik dan mual yang disebabkan oleh siklofosfamid.
• Etanercept: Pada pasien dengan granulomatosis Wegener, penambahan etanercept pada pengobatan standar siklofosfamid dikaitkan dengan insiden yang lebih tinggi dari tumor padat non-kutan.
• Metronidazol: Ensefalopati akut diamati pada pasien yang diobati dengan siklofosfamid dan metronidazol. Hubungan kausal tidak jelas Dalam sebuah penelitian pada hewan kombinasi siklofosfamid dan metronidazol dikaitkan dengan peningkatan toksisitas siklofosfamid.
• Tamoxifen: Penggunaan tamoxifen dan kemoterapi secara bersamaan dapat meningkatkan risiko komplikasi tromboemboli.
Interaksi yang mempengaruhi farmakokinetik dan / atau aksi produk obat lain
• Bupropion: Metabolisme siklofosfamid oleh CYP2B6 dapat menghambat metabolisme bupropion.
• Kumarin: Baik peningkatan maupun penurunan efek warfarin telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan warfarin dan siklofosfamid.
• Siklosporin: Pada pasien yang diobati dengan kombinasi Endoxan Baxter dan siklosporin, ditemukan konsentrasi serum siklosporin yang lebih rendah daripada pasien yang hanya diberi siklosporin. Interaksi tersebut dapat mengakibatkan peningkatan insiden reaksi penolakan.
• Relaksan otot depolarisasi: Jika relaksan otot depolarisasi (misalnya suksinilkolin halida) digunakan secara bersamaan, "apnea yang disebabkan oleh" penghambatan aktivitas kolinesterase yang signifikan dan persisten dapat terjadi. Jika pasien diobati dengan siklofosfamid dalam waktu 10 hari setelah "anestesi umum, " ahli anestesi harus disarankan.
• Digoxin, ;-acetyldigoxine: Pengobatan sitostatik telah dilaporkan mengganggu absorpsi usus dari tablet digoxin dan ;-acetyldigoxine.
• Vaksin: Karena siklofosfamid memiliki efek imunosupresif, pasien mungkin menunjukkan penurunan respons terhadap vaksinasi bersamaan; vaksinasi dengan vaksin aktif dapat dikaitkan dengan infeksi yang diinduksi vaksin.
• Verapamil: Pengobatan sitostatik telah dilaporkan mengganggu absorpsi usus dari verapamil yang diberikan secara oral.
04.6 Kehamilan dan menyusui
• Kemungkinan lewatnya Endoxan Baxter melalui plasenta ibu harus dipertimbangkan. Pengobatan dengan siklofosfamid dapat menyebabkan kelainan genotipe bila diberikan pada ibu hamil.
• Jika ada risiko terhadap kehidupan pasien selama trimester pertama kehamilan, konsultasi dengan dokter mutlak diperlukan untuk mengakhiri kehamilan.
• Malformasi telah dilaporkan pada bayi yang lahir dari ibu yang diobati dengan siklofosfamid selama trimester pertama kehamilan. Namun, anak-anak tanpa malformasi yang lahir dari wanita yang terpapar selama trimester pertama juga telah dilaporkan.
• Setelah trimester pertama kehamilan, jika terapi tidak dapat ditunda dan pasien ingin melanjutkan kehamilan, kemoterapi dapat digunakan setelah memberi tahu pasien tentang risiko kecil tetapi kemungkinan efek teratogenik.
• Paparan siklofosfamid dalam rahim dapat menyebabkan terminasi kehamilan, retardasi pertumbuhan janin, dan efek fetotoksik yang terjadi pada bayi baru lahir, termasuk leukopenia, anemia, pansitopenia, hipoplasia sumsum tulang parah, dan grastroenteritis.
• Selama pengobatan dengan Endoxan Baxter dan sampai 6 bulan setelah akhir pengobatan, wanita harus menghindari kehamilan dan pria harus menghindari hamil anak.
• Hasil penelitian pada hewan menunjukkan bahwa peningkatan risiko terminasi kehamilan dan malformasi dapat bertahan setelah penghentian siklofosfamid selama ada oosit / folikel yang telah terpapar siklofosfamid pada salah satu tahap pematangan referensi ke bagian 4.4, Genotoksisitas .
• Jika siklofosfamid digunakan selama kehamilan atau jika pasien hamil saat minum obat ini atau setelah menghentikan pengobatan (lihat bagian 4.4, Genotoksisitas), pasien harus diberitahu tentang potensi risiko pada janin.
• Karena siklofosfamid masuk ke dalam ASI, ibu tidak perlu menyusui selama terapi. Neutropenia, trombositopenia, hemoglobin rendah dan diare telah dilaporkan pada bayi menyusui dari wanita yang menerima siklofosfamid.
• Pria yang akan diobati dengan Endoxan Baxter harus diberitahu tentang penyimpanan sperma sebelum pengobatan.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Karena kemungkinan efek samping akibat pemberian siklofosfamid, (misalnya mual, muntah, pusing, penglihatan kabur dan gangguan penglihatan) yang dapat mengganggu kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin, dokter perlu memutuskan secara individual. kemampuan mengemudikan kendaraan atau mengoperasikan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Efek samping dari uji klinis
Daftar reaksi merugikan yang terkait dengan siklofosfamid didasarkan pada data pasca-pemasaran (lihat di bawah).
Reaksi merugikan pasca pemasaran
Frekuensi didasarkan pada skala berikut: sangat umum (≥1 / 10); umum (≥1 / 100-
* termasuk hasil yang fatal
1 Manifestasi berikut telah dikaitkan dengan myelosupresi dan imunosupresi karena siklofosfamid: peningkatan risiko dan keparahan pneumonia (termasuk hasil yang fatal), infeksi bakteri, jamur, virus, protozoa dan parasit lainnya; reaktivasi infeksi laten, termasuk hepatitis virus, tuberkulosis, virus JC dengan leukoensefalopati multifokal progresif (termasuk hasil yang fatal), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Leukemia myeloid akut, leukemia promyelocytic akut
3 Limfoma Non-Hodgkin
4 Myelosupresi memanifestasikan dirinya sebagai kegagalan sumsum tulang
5 rumit dengan pendarahan
6 dengan mikroangiopati trombotik
7 Patologi jantung lainnya adalah: gagal jantung kongestif, disfungsi ventrikel kiri, miokarditis, karditis.
Efusi perikardial dapat berkembang menjadi tamponade jantung.
8 Patologi vaskular lainnya: pembilasan
9 Penyakit ginjal lainnya: Hemolytic Uremic Syndrome (HUS)
04.9 Overdosis
• Konsekuensi serius dari overdosis termasuk manifestasi toksisitas tergantung dosis seperti mielosupresi, urotoksisitas, kardiotoksisitas (termasuk gagal jantung), penyakit oklusi vena hepatik, dan stomatitis. Lihat bagian 4.4.
• Karena penangkal spesifik untuk siklofosfamid tidak diketahui, disarankan untuk melanjutkan dengan sangat hati-hati setiap kali digunakan.
• Siklofosfamid dapat dialisis. Oleh karena itu, hemodialisis cepat diindikasikan jika terjadi overdosis atau keracunan yang tidak disengaja atau bunuh diri. Pembersihan dialisis 78 mL / menit dihitung pada konsentrasi siklofosfamid yang tidak dimetabolisme dalam dialisat (klirens ginjal normal adalah sekitar 5-11 mL / menit). Kelompok kerja kedua melaporkan nilai 194 ml / menit. Setelah 6 jam dialisis, 72% dari dosis siklofosfamid ditemukan dalam dialisat.
• Overdosis dapat menyebabkan mielosupresi, terutama leukositopenia, di antara reaksi lainnya. Tingkat keparahan dan durasi myelosupresi tergantung pada tingkat overdosis. Pemeriksaan hitung darah dan pemantauan pasien secara berkala diperlukan. Dalam kasus neutropenia, cegah infeksi dan obati dengan antibiotik. Jika trombositopenia berkembang, pastikan penggantian trombosit sesuai kebutuhan.
• Profilaksis sistitis dengan Uromitexan (mesna) dapat membantu mencegah atau membatasi efek urotoksik dari overdosis siklofosfamid.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Antineoplastik, analog mustard nitrogen.
Kode ATC: L01AA01.
Siklofosfamid adalah sitostat dari kelompok oksazafosforin dan secara kimiawi terkait dengan N-metil-bis (2-kloretil) amina.
Siklofosfamid diinaktivasi in vitro dan diaktifkan in vivo oleh enzim mikrosomal hati menjadi 4-hidroksisiklofosfamid, yang berada dalam kesetimbangan dengan aldofosfamid tautomernya sendiri.
Tindakan sitotoksik siklofosfamid didasarkan pada interaksi antara metabolit alkilasi dan DNA. Alkilasi ini menghasilkan pemutusan dan penggabungan untai DNA dan pembentukan ikatan silang protein DNA. Dalam siklus sel, fase G2 tertunda. Efek sitotoksik tidak spesifik pada fase siklus sel tetapi pada siklus sel .
Resistensi silang tidak dapat dikesampingkan, terutama dengan sitostatika yang serupa secara struktural seperti ifosfamid dan agen alkilasi lainnya.
05.2 Sifat farmakokinetik
Siklofosfamid hampir sepenuhnya diserap dari saluran pencernaan.
Pada manusia, injeksi intravena tunggal siklofosfamid berlabel diikuti dalam 24 jam dengan penurunan yang nyata dalam konsentrasi plasma siklofosfamid dan metabolitnya, meskipun tingkat yang dapat dideteksi dapat bertahan dalam plasma hingga 72 jam.Siklofosfamid tidak aktif secara in vitro dan hanya terbioaktivasi. dalam organisme.
Waktu paruh rata-rata serum siklofosfamid adalah sekitar 7 jam pada orang dewasa dan sekitar 4 jam pada anak-anak. Siklofosfamid dan metabolitnya sebagian besar diekskresikan oleh ginjal.
Tingkat darah setelah dosis intravena dan oral adalah bioekuivalen.
05.3 Data keamanan praklinis
Toksisitas akut
Dibandingkan dengan sitostatika lain, toksisitas akut siklofosfamid relatif rendah. Hal ini telah dibuktikan melalui percobaan pada tikus, marmut, kelinci dan anjing. Setelah injeksi intravena tunggal, LD50 pada tikus adalah sekitar 160 mg / kg, pada tikus dan marmut 400 mg / kg, pada kelinci 130 mg / kg dan pada anjing 40 mg / kg.
Toksisitas kronis
Pemberian dosis toksik yang kronis telah menyebabkan kerusakan hati yang bermanifestasi dalam bentuk degenerasi adiposa yang diikuti dengan nekrosis. Mukosa usus tidak terpengaruh. Ambang batas efek hepatotoksik adalah 100 mg/kg pada kelinci dan 10 mg/kg pada anjing. Dalam percobaan hewan, siklofosfamid dan metabolit aktifnya menunjukkan efek mutagenik, karsinogenik, dan teratogenik.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Bubuk untuk larutan injeksi: tidak ada.
Tablet salut: Gliserol 85%, Gelatin, Magnesium stearat, Bedak, Dinatrium kalsium fosfat, Laktosa, Pati jagung, Makrogol 35.000, Kalsium karbonat, Silika koloid, Povidone, Natrium karamelosa, Polisorbat 20, Sukrosa, Titanium dioksida, Etilen glikol ester dari "asam montana.
06.2 Ketidakcocokan
Larutan yang mengandung benzil alkohol dapat menurunkan stabilitas siklofosfamid.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Simpan obat pada suhu tidak melebihi + 25 ° C.
Solusinya harus disuntikkan sesegera mungkin setelah persiapan.
Umur simpan solusi: dari 2 hingga 3 jam.
Botol tidak boleh disimpan pada suhu yang lebih tinggi dari yang ditunjukkan karena dalam hal ini dapat terjadi degradasi bahan aktif yang dapat dikenali dari warna kekuningan pada isi botol yang dapat terlihat seperti zat cair.
Jangan gunakan botol yang isinya memiliki tampilan seperti yang dijelaskan di atas.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Botol kaca tipe III putih dengan sumbat karet butil dan tutup aluminium.
PVC / PVDC / aluminium melepuh.
Kemasan:
"200 mg bubuk untuk larutan injeksi" 10 botol kaca tipe III 200 mg;
"bubuk 500 mg untuk larutan injeksi" 1 botol kaca tipe III 500 mg;
"1 g bubuk untuk larutan injeksi" 1 botol kaca tipe III 1 g;
"Tablet salut 50 mg" 5 blister 10 tablet salut 50 mg.
Tidak semua kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Penanganan dan persiapan siklofosfamid harus selalu dilakukan sesuai dengan pedoman saat ini untuk penanganan agen sitotoksik yang aman.
Lapisan tablet mencegah kontak langsung dengan bahan aktif untuk orang yang menanganinya. Untuk mencegah paparan pihak ketiga yang tidak disengaja terhadap zat aktif, tablet tidak boleh dibagi atau dihancurkan.
Persiapan solusi untuk injeksi:
Endoxan Baxter untuk penggunaan intravena disiapkan dalam botol kaca tipe III.
Untuk menyiapkan larutan untuk injeksi, jumlah larutan fisiologis berikut (natrium klorida 0,9%) harus ditambahkan ke bubuk kering:
Sebelum pemberian parenteral zat harus benar-benar larut. Zat mudah larut jika botol, setelah pelarut (larutan fisiologis) ditambahkan, kocok kuat-kuat selama setengah atau satu menit.
Jika zat tidak langsung larut tanpa meninggalkan residu, disarankan untuk mendiamkan larutan selama beberapa menit hingga menjadi jernih. Penyuntikan pelarut ke dalam botol menghasilkan tekanan berlebih yang dapat dihindari dengan memasukkan jarum steril kedua ke dalam sumbat karet sehingga udara keluar dari botol.
Siklofosfamid yang dilarutkan dalam air bersifat hipotonik dan tidak boleh disuntikkan secara langsung.
Ketika diberikan melalui infus, siklofosfamid dapat dilarutkan dengan menambahkan air steril dan dimasukkan ke dalam larutan intravena yang direkomendasikan.
Produk obat ini kompatibel dengan larutan infus berikut: larutan natrium klorida, larutan glukosa, larutan natrium klorida dan glukosa, larutan natrium klorida dan kalium klorida, larutan kalium klorida dan glukosa.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Roma
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
Endoksan Baxter
Tablet salut 50 mg: AIC 015628011
200 mg Bubuk untuk larutan injeksi 10 botol kaca tipe III 200 mg: AIC 015628062
500 mg Bubuk untuk larutan injeksi 1 botol kaca tipe III 500 mg: AIC 015628074
1 g Bubuk untuk larutan injeksi 1 botol kaca tipe III 1g: AIC 015628086
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
A.I.C pertama.: September 1959.
Pembaruan A.I.C Terakhir: Oktober 2012
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
Penetapan AIFA Oktober 2012
