Obat kolinomimetik tidak langsung

Lihat juga: obat kolinomimetik langsung

Obat kolin-mimetik tidak langsung memiliki mekanisme aksi yang berbeda, yang melibatkan blok reversibel (efek terapeutik) atau ireversibel (efek toksik) enzim yang bertanggung jawab atas degradasi asetilkolin, sehingga meningkatkan konsentrasinya pada tingkat sinaptik; oleh karena itu kami dapat mendefinisikan mereka sebagai agonis reseptor kolinergik.

Untuk memahami mekanisme kerja kelas obat ini, pertama-tama perlu untuk mengklarifikasi fungsi enzim Asetilkolinesterase: ia memiliki dua situs, situs bermuatan negatif yang berinteraksi dengan bagian kationik asetilkolin, dan situs esterase yang bertanggung jawab. untuk de-asetilasi asetilkolin. Oleh karena itu mimetik kolin tidak langsung memiliki bagian kationik, yang berinteraksi dengan situs anionik enziama, dan gugus fungsional yang mirip dengan situs esterase; tergantung pada gugus fungsi yang ada, inhibitor kolinesterase dibagi menjadi:

alkohol sederhana dilengkapi dengan gugus amonium kuaterner yang mengikat sisi aktif enzim dengan ikatan lemah (ionik atau hidrogen), seperti edrophonium; kompleks enzim-inhibitor tidak melibatkan ikatan kovalen, oleh karena itu ia bertahan untuk waktu yang singkat;
ester asam karbamat diberkahi dengan alkohol yang mengandung gugus amonium kuaterner atau gugus amina tersier, seperti neostigimin. Yang terakhir mengalami hidrolisis mirip dengan asetilkolin, meskipun ikatan kovalen dari enzim karbamilasi sangat tahan (hingga 6 jam); namun merupakan proses yang dapat dibalik;
turunan organik dari asam fosfat (organ fosfat), awalnya mengikat enzim dan dihidrolisis, hasilnya adalah enzim terfosforilasi di situs aktif.Ikatan fosfor-enzim sangat stabil dan hidrolisis membutuhkan waktu yang sangat lama (ratusan jam); selain itu, enzim terfosforilasi dapat mengalami proses "penuaan", ini berarti pemutusan salah satu dari dua ikatan oksigen-fosfor inhibitor dan penguatan lebih lanjut dari ikatan fosfor-enzim. Kecepatan penuaan bervariasi sesuai dengan sifat kimia organ fosfat, misalnya gas saraf, penyusun senjata kimia paling berbahaya, memiliki waktu penuaan yang sangat berkurang. Zat nukleofilik yang kuat, seperti pralidoksim, mampu memecah fosfor -ikatan enzim, selama mereka diberikan sebelum penuaan terjadi. Banyak fosfat organ adalah cairan yang sangat larut dalam lemak, oleh karena itu diserap dengan baik oleh kulit, paru-paru, saluran pencernaan dan konjungtiva; yang membuat mereka sangat berbahaya bagi manusia, tetapi sama efektifnya dengan insektisida dan pestisida Karena durasi kerja yang cukup lama, yang berubah menjadi efek toksik, inhibitor organ-fosfat kadang-kadang didefinisikan sebagai inhibitor ireversibel kolinesterase, sementara edrophonium dan karbamat akan turun ke dalam kategori inhibitor reversibel. Intoksikasi organ fosfat memiliki efek sentral dan perifer: kebingungan mental, koma, peningkatan sekresi, diare, muntah, perlambatan aktivitas jantung, penyempitan bronkus, fasikulasi vaskular awal dan kelumpuhan otot; biasanya kematian terjadi karena penyumbatan otot pernapasan.

Penggunaan terapeutik utama agonis kolinergik langsung dan tidak langsung berkaitan dengan:

terapi glaukoma, di mana mereka mengurangi tekanan intraokular melalui kontraksi otot siliaris, memfasilitasi aliran aqueous humor;
atonia usus dan kandung kemih pasca operasi, dalam hal ini dokter harus terlebih dahulu memastikan bahwa tidak ada penghalang mekanis, karena peningkatan tekanan di saluran sebelum obstruksi dapat menyebabkan perforasi;
sebagai penangkal dalam kasus keracunan atropin.

Inhibitor kolinesterase juga banyak digunakan pada penyakit yang sangat serius, seperti miastenia dan penyakit Alzheimer; dalam kasus terakhir, mereka memperlambat timbulnya demensia pada pasien dengan meningkatkan konsentrasi asetilkolin di area otak yang bertanggung jawab untuk fungsi kognitif. Miastenia adalah penyakit sambungan neuromuskular otot rangka, di mana proses autoimun menyebabkan kerusakan atau penghancuran reseptor nikotinik; Dengan kata lain, otot kehilangan kemampuan untuk berkontraksi, oleh karena itu pemberian colino-mimetik yang secara tidak langsung meningkatkan konsentrasi Ach adalah sah.
Efek samping yang paling umum terkait dengan penggunaan obat colino-mimetik adalah karena stimulasi reseptor muskarinik yang berlebihan, oleh karena itu ditandai dengan: diare, berkeringat banyak, miosis, mual dan urgensi kemih.