Terapi Leukemia Myeloid Kronis

Keumuman

Pengobatan leukemia myeloid kronis (CML) mencakup beberapa pilihan terapi yang dapat menjaga penyakit tetap terkendali untuk jangka waktu yang lama. Tes darah dan sumsum tulang rutin dan evaluasi yang sering oleh ahli hematologi atau ahli onkologi dapat memantau perkembangan kanker.

Sayangnya, bahkan jika mungkin untuk mengendalikannya secara efektif melalui "terapi yang memadai, leukemia myeloid kronis tidak pernah hilang sepenuhnya.
Dari hasil pemeriksaan medis (hitung darah, tes sitogenetik dan molekuler) dapat dipahami:

• Tingkat efektivitas pengobatan dari waktu ke waktu dan evolusi respons terhadap terapi;
• Jika penyakit tidak lagi responsif terhadap obat (resistensi terhadap terapi).

Pemantauan dan respons terhadap terapi

Pemantauan yang benar dari perjalanan penyakit sangat penting untuk memverifikasi kemanjuran terapi dan, akibatnya, untuk dapat melakukan intervensi segera jika terjadi kegagalan pengobatan.
Analisis sitogenetik dan penyelidikan biologi molekuler digunakan, serta untuk tujuan diagnostik, juga untuk menilai tingkat respons terhadap protokol terapeutik dan untuk menyoroti persistensi penyakit setelah pengobatan (studi penyakit residual minimal):

• Respon Hematologi Lengkap: Ketika terapi mulai memberikan efek, jumlah sel leukemia berkurang. Tes hematologi tidak lagi dapat mendeteksi klon yang menyimpang, tetapi ini dimungkinkan dengan analisis sitogenetik.
• Respons Sitogenetik Lengkap: diperoleh ketika keberadaan kromosom Philadelphia (Ph) tidak lagi disorot oleh analisis sitogenetik konvensional (pendekatan standar untuk memantau respons terhadap pengobatan) atau dengan hibridisasi in situ fluoresen (FISH), suatu teknik yang mengevaluasi persentase Ph + sel sumsum tulang. Analisis sitogenetik, yang dilakukan pada sampel sumsum tulang yang disedot dengan jarum halus, juga merupakan satu-satunya metode untuk menentukan adanya perubahan kromosom, selain kromosom Philadelphia, dengan peran prognostik.
• Respons Molekuler Lengkap: tercapai bila analisis molekuler tidak dapat mendeteksi ekspresi gen hibrida BCR/ABL. Terapi ini terbukti efektif dan sinyal molekuler, yang mendorong produksi protein bcr-abl, sangat rendah sehingga tidak dapat dideteksi bahkan dengan tes yang sangat sensitif seperti tes molekuler. Peningkatan level transkrip, yang sedang dipantau, dapat mengindikasikan hilangnya respons terhadap pengobatan.

Pencapaian hasil ini merupakan hasil yang sangat penting: banyak penelitian menunjukkan bahwa pasien, dengan respon sitogenetik dan molekuler yang lengkap, memiliki kemungkinan yang sangat tinggi untuk bertahan hidup untuk waktu yang lama, tanpa perkembangan penyakit ke fase akselerasi dan / atau ledakan. .
Banyak faktor yang dapat mempengaruhi kemanjuran terapi dan untuk alasan ini, pada tahap awal, dianjurkan untuk melanjutkan tes setelah 3, 6, 12 dan 18 bulan.
Informasi yang diperoleh sejauh ini dari studi klinis, yang menentukan respons dan kegagalan optimal pada waktu terapi yang berbeda, telah mengarah pada perumusan skema pemantauan, yang harus diikuti untuk manajemen pasien yang benar (indikasi yang diusulkan oleh Leukemia-Net Eropa):

Waktu berlalu sejak awal perawatan Tahap dasar dari respons optimal terhadap terapi Investigasi yang akan dilakukan 3 bulan Respon hematologis lengkap: jumlah sel darah putih dan trombosit menjadi normal, tidak ada ledakan yang terdeteksi dan limpa berukuran normal. Hitung darah lengkap Respons sitogenetik minor:% sel yang membawa kromosom Philadelphia + turun menjadi 65%. Analisis sitogenetik konvensional dan FISH 6 bulan Respon sitogenetik utama:% sel dengan kromosom Philadelphia + kurang dari 35%. Analisis sitogenetik konvensional dan FISH 12 bulan Respon sitogenetik lengkap: Tidak ada sel Philadelphia + yang terdeteksi dalam darah atau sumsum tulang. Analisis sitogenetik konvensional dan FISH 18 bulan Respons Molekuler Lengkap: Penyelidikan PCR mengungkapkan tingkat gen BCR / ABL yang sangat rendah. Analisis molekuler kuantitatif pada darah tepi (PCR)

Ahli hematologi (atau ahli onkologi) akan dapat menetapkan beberapa tujuan dan memverifikasi kemanjuran terapi dalam kasus klinis tertentu, karena pasien bereaksi berbeda terhadap terapi dan tidak semua mampu mencapai tonggak terapi yang optimal dalam periode waktu yang diperkirakan. . .

Pilihan terapi

Tujuan utama pengobatan untuk CML adalah untuk "mencapai remisi molekuler lengkap: penyakit dikendalikan oleh pengobatan (bahkan jika tidak sepenuhnya hilang) dan jumlah klon patologis yang dihasilkan cukup terbatas untuk tidak menimbulkan gejala apapun. kebanyakan orang tidak bisa menyingkirkan sel-sel leukemia sepenuhnya, pengobatan dapat membantu mencapai remisi penyakit jangka panjang.

Tujuan terapi mungkin termasuk:

• Batasi manifestasi gejala leukemia myeloid kronis;
• Mengembalikan parameter normal yang terkait dengan jumlah sel darah;
• Mengurangi jumlah sel leukemia positif kromosom Philadelphia (Ph +) dan sinyal molekuler (transkrip BCR / ABL);
• Bertujuan untuk hilangnya kromosom Philadelphia + (respon sitogenetik lengkap).

Obat antiblastik konvensional

Beberapa obat antiblastik, seperti: busulfan (alkylating) dan l "hidroksiurea (inhibitor spesifik sintesis DNA), telah digunakan, terutama di masa lalu, untuk mencapai sitoreduksi dan pengendalian penyakit pada fase kronis. Pengobatan konvensional menghasilkan peningkatan kualitas hidup, tetapi tidak dapat secara signifikan mengubah riwayat alami penyakit atau mencegah perkembangan ke fase akselerasi/ledakan.

Interferon-alfa rekombinan

Sejak awal 1980-an, pengenalan interferon diizinkan untuk mengamati, selain pengurangan dan normalisasi bagian granulosit, pencapaian negativisasi tes sitogenetik dan molekuler, menginduksi durasi fase kronis yang lebih lama, dengan konsekuensi pengurangan evolusi pada fase akselerasi dan / atau ledakan. Interferon -alpha telah mengurangi peran terapi CML konvensional: obat ini mampu menginduksi respons sitogenetik lengkap pada 20-30% pasien, khususnya mengganggu translasi sinyal proliferatif dalam sel Ph + dan menghambat progenitor tumor multiplikasi sel. Interferon-alpha juga bertindak dengan mekanisme tidak langsung pada kelangsungan hidup sel-sel leukemia, mengurangi adhesi sel mereka dan memperkuat aktivitas sel-sel sistem kekebalan.

Pembatasan penggunaan obat ini diberikan oleh toksisitasnya yang tidak dapat diabaikan.Efek samping interferon termasuk kelelahan, demam dan penurunan berat badan. Untuk meningkatkan hasil yang dicapai, interferon telah dikombinasikan dengan agen sitotoksik lainnya.Hanya asosiasi interferon dengan sitosin arabinosida (ARA-C) telah terbukti menawarkan hasil yang lebih baik daripada interferon saja, tanpa keuntungan kelangsungan hidup yang jelas.

Transplantasi sumsum tulang alogenik

Transplantasi sel punca dari donor sehat yang kompatibel dengan penerima (transplantasi alogenik) telah mewakili selama bertahun-tahun indikasi terapi yang paling sering dan masih hari ini merupakan satu-satunya pengobatan yang mampu secara definitif memberantas neoplasma.
Prosedur ini, bila dilakukan pada fase kronis, dapat menghasilkan kelangsungan hidup bebas penyakit selama lima tahun pada sekitar 50% kasus.
Transplantasi sumsum tulang alogenik melibatkan fase pertama penghancuran semua (atau hampir semua) sel Ph + melalui terapi pengkondisian (kemoterapi dalam kombinasi dengan penyinaran total tubuh), diikuti oleh pemulihan sumsum hematopoietik oleh sel induk donor yang diinfuskan. Selain itu, limfosit sumsum donor berkontribusi untuk mengontrol dan / atau menghilangkan sel Ph + apa pun dengan efek yang dimediasi kekebalan yang disebut efek "cangkok versus leukemia" (cangkok versus leukemia). Respon terhadap terapi dapat dipantau dengan menilai apakah perubahan molekuler khas leukemia myeloid kronis telah hilang atau tidak. Transplantasi sumsum tulang alogenik merupakan pengobatan terapeutik yang mampu "menyembuhkan" CML, tetapi sayangnya melibatkan tingkat kegagalan karena toksisitas fatal dan / atau kambuh. Prosedur ini, pada kenyataannya, sangat menuntut dan dapat dipengaruhi oleh usia pasien. pasien dan pasien sebelum waktunya transplantasi (berbulan-bulan atau bertahun-tahun sejak diagnosis fase kronis): karena potensi bahayanya, ini hanya dapat dilakukan pada pasien di bawah usia 55 tahun, tanpa patologi lebih lanjut. Oleh karena itu, transplantasi alogenik merupakan kesempatan terapeutik yang nyata hanya untuk sebagian kecil pasien dengan CML (juga mempertimbangkan kesulitan menemukan donor sel induk yang kompatibel).
Baru-baru ini, pada subjek dengan leukemia myeloid kronis tidak memenuhi syarat untuk allograft (usia, kurangnya donor, penolakan, dll), autotransplantasi diusulkan. Sumsum tulang pasien, yang diinfuskan kembali setelah "terapi sitosidal yang cukup untuk sel-sel Ph + (dengan antiblastik + interferon), akan menyusun kembali dirinya sendiri dengan re-ekspansi sel Ph yang lazim.

Imatinib mesylate (Glivec ®)

Sejarah pengobatan leukemia myeloid kronis telah merevolusi dengan pengenalan inhibitor tirosin kinase pertama (Imatinib mesylate), yang telah memberikan kontribusi besar untuk meningkatkan kualitas hidup pasien.
Imatinib adalah penghambat spesifik BCR / ABL, dirancang setelah memahami biologi molekuler penyakit dan digunakan dalam pengobatan leukemia myeloid kronis Ph +.
Obat ini mampu menginduksi remisi sitogenetik molekuler lengkap pada 80-90% pasien dan juga aktif pada neoplasma myeloid dengan eosinofilia dan keterlibatan PDGRF (faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit, serum mitogen yang terlibat dalam banyak keadaan patologis, yang mendorong kemotaksis dan proliferatif). kapasitas).
Imatinib secara selektif memblokir aktivitas tirosin kinase BCR / ABL melalui mekanisme penghambatan ATP: obat mengikat molekul energi tinggi (ATP) yang tersedia di domain spesifik BCR / ABL kinase, mencegah fosforilasi substrat lain dan memblokir kaskade reaksi yang akan bertanggung jawab untuk proses generasi klon leukemia Ph +. Dosis yang digunakan molekul ini (imatinib methysilate) bervariasi dari 400 mg / hari hingga 800 mg / hari sehubungan dengan fase penyakit dan responsnya. Saat ini, ini adalah obat pilihan untuk pengobatan CML karena kemanjurannya yang luar biasa. Efek samping, reversibel dengan penangguhan dan / atau pengurangan dosis, bisa berbeda (peningkatan transaminase, mual, ruam kulit, retensi cairan, dll.).
Kasus-kasus yang menunjukkan resistensi terhadap obat dari waktu ke waktu telah diamati (misalnya pasien dengan penyakit lanjut) dan kriteria klinis-biologis telah diidentifikasi untuk menentukan jenis respons terhadap pengobatan. Mekanisme yang bertanggung jawab untuk resistensi ini tampaknya banyak (mutasi domain kinase, amplifikasi / ekspresi berlebihan BCR / ABL, evolusi klon ...). Dalam kasus ini, melanjutkan terapi Imatinib tidak lagi tepat.
Untuk pasien dengan kondisi ini pilihan yang mungkin adalah:

• Transplantasi alogenik;
• Terapi konvensional (hidroksiurea, busulfan, dll.);
  
• L "interferon;
• Terapi eksperimental (dengan inhibitor tirosin kinase generasi ke-2).

Inhibitor tirosin kinase generasi ke-2

Kegagalan terapi Imatinib dikaitkan dengan perkembangan leukemia myeloid kronis fase akselerasi dan / atau ledakan dan membawa prognosis yang sangat buruk. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian farmakologis telah memungkinkan penggunaan, dalam praktik klinis, inhibitor tirosin kinase generasi kedua, aktif pada pasien yang telah mengembangkan resistensi terhadap Imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) dan Nilotinib (Tasigna ®) digunakan pada pasien dengan fase kronis dan / atau progresi CML yang refrakter terhadap Glivec ® dan mampu menginduksi kembali respons hematologis, sitogenetik, dan molekuler yang lengkap dan persisten. Namun, sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa klon Ph + - karena ketidakstabilan genetiknya - dapat mengembangkan mutasi domain BCR / ABL kinase dan terbukti resisten terhadap berbagai obat penghambat Molekul lain dalam fase percobaan (inhibitor generasi ke-3) ditujukan untuk target spesifik leukemia myeloid kronis, khususnya, mereka mampu membuat peka sel leukemia Ph + dengan mutasi spesifik (contoh: Mk-0457 untuk CML resisten dan dengan mutasi T315I, yang secara langsung mempengaruhi t situs pengikatan imatinib).

Artikel lain tentang "Terapi Leukemia Myeloid Kronis"

1. Leukemia Mieloid Kronis: Leukemia Mieloid Kronis: Diagnosis
2. Leukemia Myeloid Kronis: Definisi, Penyebab, Gejala