Bahan aktif: Rituximab
MabThera 100 mg konsentrat untuk larutan infus
Sisipan paket Mabthera tersedia untuk ukuran paket:- MabThera 100 mg konsentrat untuk larutan infus
- MabThera 500 mg konsentrat untuk larutan infus
- MabThera 1400 mg solusi untuk injeksi subkutan
Indikasi Mengapa Mabthera digunakan? Untuk apa?
Apa itu MabThera
MabThera mengandung zat aktif 'rituximab', sejenis protein yang disebut 'antibodi monoklonal' yang mengikat permukaan sel darah putih tertentu, yang disebut limfosit B. Ketika rituximab mengikat permukaan sel-sel ini, ia membunuh mereka.
Untuk apa MabThera digunakan?
MabThera dapat digunakan untuk mengobati berbagai kondisi pada orang dewasa. Dokter Anda mungkin meresepkan MabThera untuk mengobati:
a) Limfoma Non-Hodgkin
Limfoma Non-Hodgkin adalah penyakit jaringan limfatik (bagian dari sistem kekebalan) yang melibatkan limfosit B, jenis khusus sel darah putih.
MabThera dapat diberikan sebagai monoterapi (sendiri) atau dengan obat lain yang secara kolektif disebut 'kemoterapi'.
Pada pasien yang pengobatannya terbukti efektif, MabThera dapat digunakan sebagai terapi pemeliharaan selama 2 tahun setelah pengobatan awal selesai.
b) Leukemia limfatik kronis
Leukemia limfositik kronis (CLL) adalah bentuk paling umum dari leukemia dewasa. CLL melibatkan limfosit tertentu, sel B, yang berasal dari sumsum tulang dan matang di kelenjar getah bening. Pasien dengan CLL memiliki terlalu banyak limfosit abnormal, yang menjadi mereka menumpuk terutama di sumsum tulang dan dalam darah. Proliferasi limfosit B abnormal ini adalah penyebab gejala yang mungkin Anda miliki. MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi menghancurkan sel-sel ini yang secara bertahap dikeluarkan dari tubuh melalui proses biologis.
c. Artritis reumatoid
MabThera digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis Rheumatoid arthritis adalah penyakit yang menyerang persendian. Limfosit B bertanggung jawab atas beberapa gejala yang Anda alami. MabThera digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis pada orang yang telah mencoba obat lain tetapi berhenti bekerja, tidak bekerja cukup baik, atau menyebabkan efek samping. MabThera biasanya diminum dengan obat lain yang disebut methotrexate. MabThera memperlambat kerusakan sendi yang disebabkan oleh rheumatoid arthritis dan meningkatkan kemampuan untuk melakukan aktivitas normal sehari-hari.
Respon terbaik terhadap MabThera telah terlihat pada mereka yang memiliki tes darah positif untuk faktor rheumatoid (RF) dan / atau peptida citrullinated anti-siklik (anti-CCP). Kedua tes umumnya positif pada rheumatoid arthritis dan membantu mengkonfirmasi diagnosis.
d) Granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis
MabThera digunakan untuk induksi remisi granulomatosis dengan poliangiitis (secara resmi disebut penyakit Wegener) atau poliangiitis mikroskopis, dalam hubungannya dengan glukokortikoid. Granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis adalah dua bentuk peradangan pembuluh darah yang terutama mempengaruhi paru-paru dan ginjal, tetapi dapat mempengaruhi organ lain juga. Limfosit B terlibat dalam penyebab kondisi ini.
Kontraindikasi Ketika Mabthera tidak boleh digunakan
Jangan mengambil MabThera:
- jika Anda alergi terhadap rituximab, protein lain yang mirip dengan rituximab atau salah satu bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6);
- jika saat ini Anda memiliki "infeksi aktif yang parah;
- jika sistem kekebalan Anda lemah;
- jika Anda mengalami gagal jantung parah atau penyakit jantung parah yang tidak terkontrol dan memiliki rheumatoid arthritis, granulomatosis dengan poliangiitis atau poliangiitis mikroskopis.
Jangan mengambil MabThera jika salah satu di atas berlaku untuk Anda. Jika Anda tidak yakin, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda sebelum Anda diberikan MabThera.
Kewaspadaan untuk menggunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Mabthera
Bicaralah dengan dokter, apoteker atau perawat Anda sebelum Anda diberikan MabThera:
- jika Anda pernah mengalami infeksi hepatitis di masa lalu atau mungkin menderita sekarang, karena dalam sejumlah kecil kasus, MabThera dapat menyebabkan hepatitis B menjadi aktif kembali, yang dalam kasus yang sangat jarang dapat berakibat fatal. Pasien dengan riwayat infeksi hepatitis B akan dipantau secara ketat oleh dokter untuk mengetahui tanda-tanda infeksi ini;
- jika Anda pernah menderita masalah jantung (seperti angina, palpitasi atau gagal jantung) atau memiliki masalah pernapasan.
Jika salah satu di atas berlaku untuk Anda (atau jika Anda tidak yakin), bicarakan dengan dokter, apoteker atau perawat Anda sebelum Anda diberikan MabThera.Dokter Anda mungkin perlu memberi perhatian khusus kepada Anda saat menggunakan MabThera.
Jika Anda menderita rheumatoid arthritis, granulomatosis dengan poliangiitis atau poliangiitis mikroskopis, bicarakan dengan dokter Anda
- jika Anda merasa terkena infeksi, bahkan yang ringan seperti pilek. Sel-sel yang terkena MabThera digunakan untuk melawan infeksi dan Anda harus menunggu sampai infeksi sembuh sebelum mengonsumsi MabThera. Juga, beri tahu dokter Anda jika Anda pernah mengalami banyak infeksi di masa lalu atau jika Anda menderita infeksi parah;
- jika Anda merasa perlu vaksinasi dalam waktu dekat, termasuk vaksinasi yang diperlukan untuk bepergian ke negara lain Beberapa vaksin tidak boleh diberikan bersamaan dengan MabThera atau beberapa bulan setelah minum MabThera. Dokter Anda akan mempertimbangkan apakah Anda dapat memiliki vaksin sebelum menggunakan MabThera.
Anak-anak dan remaja
Bicaralah dengan dokter, apoteker atau perawat Anda sebelum memberikan obat ini jika Anda atau anak Anda berusia di bawah 18 tahun, karena saat ini tidak banyak informasi yang tersedia mengenai penggunaan MabThera pada anak-anak dan remaja.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Mabthera
Beri tahu dokter, apoteker, atau perawat Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin mengonsumsi obat lain, termasuk obat non-resep dan herbal, karena MabThera dapat memengaruhi cara kerja beberapa obat dan sebaliknya.
Secara khusus, beri tahu dokter Anda:
- jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan untuk mengobati hipertensi Anda mungkin akan diminta untuk berhenti mengonsumsi obat-obatan tersebut selama 12 jam sebelum mengonsumsi MabThera, karena beberapa orang mengalami penurunan tekanan darah saat mengonsumsi MabThera;
- jika Anda pernah mengonsumsi obat-obatan yang memengaruhi sistem kekebalan tubuh - seperti kemoterapi atau obat imunosupresif.
Jika salah satu hal di atas berlaku untuk Anda (atau jika Anda tidak yakin), bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda sebelum Anda diberikan MabThera.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan, menyusui dan kesuburan
Anda harus memberi tahu dokter atau perawat Anda jika Anda sedang hamil, mencurigai atau berencana untuk hamil, karena MabThera dapat melewati plasenta dan mempengaruhi bayi.
Jika ada kemungkinan Anda hamil, Anda dan pasangan perlu menggunakan kontrasepsi yang efektif selama terapi MabThera dan dalam waktu 12 bulan setelah menerima pengobatan MabThera terakhir.
MabThera dapat masuk ke dalam ASI, jadi Anda tidak boleh menyusui selama terapi dengan obat ini, atau selama 12 bulan setelah menerima perawatan terakhir Anda dengan MabThera.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak diketahui apakah MabThera mempengaruhi kemampuan mengemudi dan menggunakan alat atau mesin.
Dosis dan Cara Pemakaian Cara Pemakaian Mabthera : Dosis
Administrasi
MabThera akan diberikan kepada Anda oleh dokter atau perawat yang berpengalaman dalam penggunaan pengobatan ini, mereka akan memantau Anda secara ketat selama pemberian obat ini untuk mendeteksi adanya efek samping.
MabThera akan selalu diberikan sebagai infus tetes demi tetes ke dalam vena (infus intravena).
Obat-obatan yang diberikan sebelum setiap infus MabThera
Anda akan diberikan obat lain (premedikasi) sebelum infus MabThera untuk menghindari atau mengurangi kemungkinan terjadinya efek samping.
Berapa banyak dan seberapa sering Anda akan menerima terapi?
a) Jika Anda sedang dirawat karena limfoma non-Hodgkin
- Jika Anda hanya diberi MabThera
MabThera akan diberikan kepada Anda seminggu sekali selama 4 minggu. Kursus pengobatan berulang dengan MabThera dimungkinkan.
- Jika Anda diberikan MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi
Anda akan menerima MabThera pada hari yang sama saat Anda menerima kemoterapi; administrasi mereka umumnya berlangsung setiap 3 minggu untuk maksimal 8 kali
- Jika Anda merespons pengobatan dengan baik, MabThera dapat diberikan kepada Anda sebagai terapi pemeliharaan setiap 2 hingga 3 bulan selama dua tahun. Berdasarkan respons Anda terhadap obat, dokter Anda dapat mengubah rejimen pemberian ini.
b) Jika Anda sedang dirawat karena leukemia limfositik kronis
Jika Anda sedang dirawat dengan MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi, Anda akan menerima infus MabThera pada hari 0 dari siklus 1, kemudian pada hari 1 dari setiap siklus dengan total 6 siklus. Setiap siklus berlangsung selama 28 hari. Kemoterapi harus diberikan setelah infus MabThera.Dokter Anda akan memutuskan apakah Anda harus menerima terapi suportif secara bersamaan.
c) Jika Anda sedang dirawat karena rheumatoid arthritis
Setiap siklus pengobatan terdiri dari dua infus terpisah, diberikan pada interval 2 minggu antara satu sama lain. Kursus pengobatan berulang dengan MabThera dimungkinkan. Berdasarkan tanda dan gejala penyakit Anda, dokter Anda akan memutuskan kapan harus memberi Anda kursus lebih lanjut. Ini bisa terjadi dalam beberapa bulan.
d) Jika Anda sedang dirawat karena granulomatosis dengan poliangiitis atau poliangiitis mikroskopis
Perawatan dengan MabThera melibatkan empat infus terpisah yang diberikan dengan interval mingguan. Kortikosteroid akan diberikan melalui suntikan sebelum memulai pengobatan dengan MabThera.Pemberian kortikosteroid oral dapat dimulai kapan saja oleh dokter Anda untuk mengobati kondisi Anda.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter, apoteker, atau perawat Anda.
Efek Samping Apa efek samping dari Mabthera
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Sebagian besar efek sampingnya ringan atau sedang, tetapi dalam beberapa kasus bisa parah dan memerlukan perawatan. Jarang, beberapa dari reaksi ini berakibat fatal.
Reaksi infus
Selama atau dalam 2 jam pertama setelah infus pertama Anda mungkin mengalami demam, menggigil dan tremor.Lebih jarang, beberapa pasien mungkin mengalami nyeri di tempat infus, melepuh, kulit gatal, malaise, kelelahan, sakit kepala, kesulitan bernapas, lidah atau tenggorokan bengkak, iritasi atau pilek, muntah, merasa hangat atau hangat, jantung berdebar, serangan jantung atau berkurang jumlah trombosit. Jika Anda memiliki penyakit jantung atau angina, reaksi ini bisa menjadi lebih buruk. Jika Anda mengalami salah satu dari gejala ini, beri tahu orang yang memberi Anda infus segera, karena kecepatan infus mungkin perlu diperlambat atau dihentikan. Perawatan tambahan mungkin diperlukan, misalnya dengan antihistamin atau parasetamol. Bila gejala ini muncul teratasi atau membaik, infus dapat dilanjutkan. Reaksi ini cenderung terjadi setelah infus kedua. Dokter Anda mungkin memutuskan untuk menghentikan pengobatan dengan MabThera jika reaksi ini parah.
Infeksi
Beri tahu dokter Anda segera jika Anda memiliki tanda-tanda infeksi, termasuk:
- demam, batuk, sakit tenggorokan, terbakar saat buang air kecil, merasa lemah atau umumnya tidak sehat;
- kehilangan memori, pemikiran bermasalah, kesulitan berjalan atau kehilangan penglihatan - ini mungkin disebabkan oleh "infeksi serius yang sangat jarang yang berakibat fatal (leukoensefalopati multifokal progresif atau PML). Anda dapat mengembangkan infeksi lebih mudah selama perawatan. dengan MabThera.
- Ini sering pilek, tetapi ada kasus pneumonia atau infeksi saluran kemih. Kondisi ini tercantum dalam "daftar di bawah" Efek lain yang tidak diinginkan "di bawah.
Jika Anda sedang dirawat karena rheumatoid arthritis, Anda juga akan menemukan informasi ini di Kartu Siaga Pasien yang akan diberikan kepada Anda oleh dokter Anda Penting agar Anda membawa kartu peringatan ini dan menunjukkannya kepada anggota keluarga Anda atau siapa pun lain merawatnya.
Reaksi kulit
Sangat jarang, reaksi kulit yang parah dengan lepuh dapat terjadi, yang dapat mengancam jiwa. Kemerahan, sering dikaitkan dengan lecet, mungkin muncul pada kulit atau selaput lendir, seperti di dalam mulut, alat kelamin atau kelopak mata, dan demam mungkin ada. Beritahu dokter Anda segera jika Anda mendapatkan gejala-gejala ini.
Efek samping lainnya
a) Jika Anda sedang dirawat karena limfoma non-Hodgkin atau leukemia limfositik kronis
Efek samping yang sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang):
- infeksi bakteri atau virus, bronkitis
- rendahnya jumlah sel darah putih, dengan atau tanpa demam, atau trombosit (sel darah)
- mual
- area kebotakan di kulit kepala, menggigil, sakit kepala
- penurunan sistem kekebalan tubuh - karena penurunan jumlah antibodi tertentu yang disebut 'imunoglobulin' (IgG) dalam darah yang membantu tubuh melindungi diri dari infeksi.
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang):
- infeksi darah (sepsis), pneumonia, herpes zoster, pilek, infeksi bronkial, infeksi jamur, infeksi yang tidak diketahui asalnya, sinusitis, hepatitis B
- rendahnya jumlah sel darah merah (anemia), rendahnya jumlah semua sel darah
- reaksi alergi (hipersensitivitas)
- gula darah tinggi, penurunan berat badan, pembengkakan pada wajah dan tubuh, tingginya kadar "enzim" LDH "dalam darah, rendahnya kadar kalsium dalam darah
- sensasi abnormal pada kulit - seperti mati rasa, kesemutan, kesemutan, terbakar, perasaan kulit meregang, penurunan rasa sentuhan
- perasaan gelisah, sulit tidur
- kemerahan yang nyata pada wajah dan area kulit lainnya sebagai akibat dari pelebaran pembuluh darah
- pusing atau kecemasan
- peningkatan lakrimasi, masalah saluran air mata, radang mata (konjungtivitis)
- dering terus menerus di telinga, nyeri di telinga
- masalah jantung - seperti serangan jantung, detak jantung tidak teratur atau cepat
- tekanan darah tinggi atau rendah (penurunan tekanan darah terutama saat berdiri)
- kontraksi otot-otot di saluran udara menyebabkan mengi (bronkospasme), peradangan, iritasi pada paru-paru, tenggorokan dan sinus, sesak napas, pilek
- muntah, diare, sakit perut, iritasi atau ulserasi tenggorokan dan mulut, masalah menelan, sembelit, gangguan pencernaan
- gangguan makan: asupan makanan yang tidak mencukupi mengakibatkan penurunan berat badan
- gatal-gatal, peningkatan keringat, keringat malam
- masalah otot - seperti kekakuan otot, nyeri sendi atau otot, nyeri punggung dan leher
- malaise umum, kegelisahan atau kelelahan, tremor, tanda-tanda flu
- kegagalan multiorgan.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang):
- masalah perdarahan, penurunan produksi sel darah merah dan peningkatan penghancuran sel darah merah (anemia hemolitik dan aplastik), pembengkakan atau pembesaran kelenjar getah bening
- suasana hati yang rendah dan kehilangan minat atau kesenangan dalam melakukan aktivitas, gugup
- masalah yang berkaitan dengan rasa - seperti perubahan indera perasa
- masalah jantung - seperti detak jantung lambat atau nyeri dada (angina)
- asma, jumlah oksigen yang mencapai organ tubuh tidak mencukupi
- perut kembung.
Efek samping yang sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 orang):
- peningkatan jangka pendek dalam jumlah jenis antibodi tertentu (imunoglobulin - IgM) dalam darah, perubahan kimia dalam darah karena pemecahan sel kanker yang sekarat
- kerusakan pada saraf lengan dan kaki, kelumpuhan wajah
- gagal jantung
- radang pembuluh darah, termasuk yang menyebabkan gejala kulit
- gagal napas
- kerusakan pada dinding usus (perforasi)
- masalah kulit yang parah dengan terik, berpotensi fatal. Kemerahan, sering dikaitkan dengan lecet, mungkin muncul pada kulit atau selaput lendir, seperti di dalam mulut, alat kelamin atau kelopak mata, dan demam mungkin ada.
- gagal ginjal
- kehilangan penglihatan yang parah.
Tidak diketahui (frekuensi terjadinya efek samping ini tidak diketahui):
- pengurangan sel darah putih secara tidak langsung
- pengurangan jumlah trombosit segera setelah infus - kondisi reversibel, tetapi dalam kasus yang jarang berpotensi fatal
- kehilangan pendengaran, kehilangan indera lainnya.
b) Jika Anda sedang dirawat karena rheumatoid arthritis
Efek samping yang sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang):
- infeksi seperti pneumonia (bakteri)
- nyeri saat buang air kecil (infeksi saluran kemih)
- reaksi alergi yang mungkin terjadi selama infus tetapi dapat terjadi hingga 24 jam setelah infus
- perubahan tekanan darah, mual, ruam, demam, rasa gatal, pilek atau hidung tersumbat, bersin, gemetar, detak jantung cepat dan kelelahan
- sakit kepala
- perubahan dalam tes laboratorium yang diperlukan oleh dokter. Ini termasuk pengurangan jumlah protein spesifik tertentu dalam darah (imunoglobulin) yang membantu melindungi terhadap infeksi.
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang):
- infeksi seperti radang bronkus (bronkitis)
- perasaan sakit dan penuh di belakang hidung, pipi dan mata (sinusitis), sakit di perut, muntah dan diare, kesulitan bernapas
- infeksi jamur kaki (athlete's foot)
- kadar kolesterol darah tinggi
- sensasi abnormal pada kulit, seperti mati rasa, kesemutan, kesemutan atau terbakar, linu panggul, migrain, pusing
- rambut rontok
- kecemasan, depresi
- gangguan pencernaan, diare, refluks asam, iritasi dan/atau ulserasi pada tenggorokan dan mulut
- nyeri pada perut, punggung, otot dan/atau persendian.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang):
- retensi cairan berlebih di wajah dan tubuh
- peradangan, iritasi dan/atau ketegangan pada paru-paru, tenggorokan, batuk
- reaksi kulit, termasuk gatal-gatal, gatal, ruam
- reaksi alergi termasuk mengi atau sesak napas, pembengkakan pada wajah dan lidah, kolaps.
Efek samping yang sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 orang):
- kompleks gejala yang terjadi dalam beberapa minggu setelah infus MabThera termasuk reaksi tipe alergi seperti ruam, gatal, nyeri sendi, pembengkakan kelenjar getah bening dan demam
- reaksi kulit yang parah dengan lepuh yang dapat mengancam jiwa. Kemerahan, sering dikaitkan dengan lecet, mungkin muncul pada kulit atau selaput lendir, seperti di dalam mulut, alat kelamin atau kelopak mata, dan demam mungkin ada.
Efek samping lain yang jarang dilaporkan dari pengobatan dengan MabThera termasuk pengurangan jumlah sel darah putih (neutrofil) yang digunakan untuk melawan infeksi. Beberapa infeksi bisa serius (silakan lihat informasi Infeksi di bagian ini).
c) Jika Anda sedang dirawat karena granulomatosis dengan poliangiitis atau poliangiitis mikroskopis
Efek samping yang sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang):
- infeksi, seperti infeksi paru-paru, infeksi saluran kemih (buang air kecil yang menyakitkan), pilek dan infeksi herpes
- reaksi alergi yang mungkin terjadi selama infus tetapi dapat terjadi hingga 24 jam setelah infus
- diare
- batuk atau sesak napas
- mimisan
- tekanan darah meningkat
- nyeri pada persendian atau punggung
- otot berkedut atau gemetar
- merasa pusing
- tremor (gemetar, sering di tangan)
- gangguan tidur (insomnia)
- pembengkakan pada tangan dan pergelangan kaki.
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang):
- gangguan pencernaan
- sembelit
- ruam kulit, termasuk jerawat atau noda
- kemerahan atau kemerahan pada kulit
- hidung tersumbat
- kekakuan otot atau nyeri otot
- nyeri pada otot atau tangan atau kaki
- rendahnya jumlah sel darah merah (anemia)
- rendahnya jumlah trombosit dalam darahmeningkatkan jumlah kalium dalam darah
- perubahan irama jantung atau detak jantung lebih cepat dari biasanya.
Efek samping yang sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 orang):
- reaksi kulit yang parah dengan lepuh yang dapat mengancam jiwa. Kemerahan, sering dikaitkan dengan lecet, mungkin muncul pada kulit atau selaput lendir, seperti di dalam mulut, alat kelamin atau kelopak mata, dan demam mungkin ada.
- kekambuhan infeksi hepatitis B sebelumnya.
MabThera juga dapat menyebabkan perubahan pada tes laboratorium yang diperlukan oleh dokter Anda.
Jika Anda menggunakan MabThera dalam kombinasi dengan obat lain, beberapa efek samping yang Anda alami mungkin disebabkan oleh obat lain.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Efek samping yang dapat Anda bantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan tersebut.
Simpan di lemari es (2°C - 8°C). Simpan wadah di dalam kemasan luar untuk melindunginya dari cahaya.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Apa yang terkandung dalam MabThera?
- Zat aktif dalam MabThera adalah rituximab. Botol mengandung 100 mg rituximab (10 mg / ml).
- Bahan lainnya adalah natrium sitrat, polisorbat 80, natrium klorida, natrium hidroksida, asam klorida, dan air untuk injeksi.
Seperti apa tampilan MabThera dan isi paketnya
MabThera adalah larutan bening dan tidak berwarna yang disediakan sebagai konsentrat untuk larutan infus. Botol 10 ml tersedia dalam kemasan 2 botol.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
KONSENTRAT MABTHERA 100 MG UNTUK SOLUSI INFUSI
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap ml mengandung 10 mg rituximab.
Setiap vial mengandung 100 mg rituximab.
Rituximab adalah rekayasa genetika tikus chimeric / antibodi monoklonal manusia yang terdiri dari imunoglobulin glikosilasi dengan daerah konstan IgG1 manusia dan rangkaian daerah variabel rantai ringan murine.
Antibodi diproduksi menggunakan kultur suspensi sel mamalia (Ovarium Hamster Cina) dan dimurnikan dengan kromatografi afin dan pertukaran ion, termasuk prosedur inaktivasi dan penghilangan virus tertentu.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Konsentrat untuk larutan infus.
Cairan bening dan tidak berwarna.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
MabThera diindikasikan pada orang dewasa untuk indikasi berikut:
Limfoma Non-Hodgkin (LNH)
MabThera diindikasikan untuk pengobatan pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan limfoma folikular stadium III-IV dalam kombinasi dengan kemoterapi.
Terapi pemeliharaan MabThera diindikasikan untuk pengobatan pasien limfoma folikular yang merespon terapi induksi.
Monoterapi MabThera diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan limfoma folikular stadium III-IV yang kemoresisten atau dalam kekambuhan kedua atau berikutnya setelah kemoterapi.
MabThera diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan CD20 positif difus sel B besar non-Hodgkin limfoma dalam kombinasi dengan kemoterapi CHOP (siklofosfamid, doxorubicin, vincristine, prednisolon).
Leukemia limfositik kronis (CLL)
MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan leukemia limfositik kronis yang sebelumnya tidak diobati dan kambuh / refrakter. Hanya data terbatas tentang kemanjuran dan keamanan yang tersedia untuk pasien yang sebelumnya diobati dengan antibodi monoklonal, termasuk MabThera, atau untuk pasien yang refrakter terhadap pengobatan sebelumnya dengan MabThera plus kemoterapi.
Lihat bagian 5.1 untuk informasi lebih lanjut.
Artritis reumatoid
MabThera dalam kombinasi dengan metotreksat diindikasikan untuk pengobatan rheumatoid arthritis aktif yang parah pada pasien dewasa yang telah menunjukkan "respons yang tidak memadai atau" intoleransi terhadap obat antirematik pemodifikasi penyakit (DMARDs) lainnya, termasuk satu atau lebih penghambat faktor nekrosis tumor (TNF).
MabThera telah terbukti mengurangi tingkat perkembangan kerusakan sendi seperti yang dinilai oleh sinar-X dan meningkatkan fungsi fisik bila diberikan dalam kombinasi dengan metotreksat.
Granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis
MabThera dalam kombinasi dengan glukokortikoid diindikasikan untuk induksi remisi pada pasien dewasa dengan granulomatosis dengan (Wegener) poliangiitis (GPA) dan poliangiitis mikroskopis aktif yang parah (MPA).
04.2 Posologi dan cara pemberian
MabThera harus diberikan di bawah pengawasan ketat profesional kesehatan yang berpengalaman dan dalam lingkungan dengan ketersediaan peralatan resusitasi segera (lihat bagian 4.4).
Premedikasi dengan obat antipiretik dan antihistamin, misalnya parasetamol dan difenhidramin, harus selalu diminum sebelum setiap pemberian MabThera.
Pada pasien dengan limfoma non-Hodgkin dan leukemia limfositik kronis (CLL), premedikasi dengan glukokortikoid harus dipertimbangkan jika MabThera tidak diberikan dalam kombinasi dengan kemoterapi yang mengandung glukokortikoid.
Pada pasien dengan rheumatoid arthritis, premedikasi dengan metilprednisolon 100 mg intravena harus diselesaikan 30 menit sebelum infus MabThera untuk mengurangi kejadian dan tingkat keparahan reaksi terkait infus (IRR).
Pada pasien dengan granulomatosis dengan poliangiitis (Wegener's) atau poliangiitis mikroskopis, metilprednisolon intravena dengan dosis 1000 mg / hari dianjurkan selama 1 hingga 3 hari sebelum infus pertama MabThera (dosis terakhir metilprednisolon dapat diberikan pada hari yang sama dengan infus pertama MabThera) Ini harus diikuti oleh prednison oral dengan dosis 1 mg / kg / hari (tidak boleh melebihi 80 mg / hari dan pengurangan harus dilakukan secepat mungkin tergantung pada kondisi klinis) selama dan setelah pengobatan dengan MabThera.
Dosis
& GRAVE; Penting untuk memeriksa label obat untuk memastikan bahwa formulasi yang tepat (intravena atau subkutan) diberikan kepada pasien sesuai resep.
Limfoma Non-Hodgkin
Limfoma non-Hodgkin folikular
Terapi asosiasi
Dosis MabThera yang direkomendasikan dalam kombinasi dengan kemoterapi untuk pengobatan induksi pasien yang sebelumnya tidak diobati atau kambuh / refrakter dengan limfoma folikular adalah 375 mg / m2 luas permukaan tubuh per siklus, hingga 8 siklus.
MabThera harus diberikan pada hari pertama setiap siklus kemoterapi, setelah pemberian i.v. komponen glukokortikoid kemoterapi, jika ada.
Terapi pemeliharaan
• Limfoma folikular yang sebelumnya tidak diobati
Dosis MabThera yang direkomendasikan yang digunakan sebagai pengobatan pemeliharaan untuk pasien limfoma folikular yang sebelumnya tidak diobati yang telah merespon pengobatan induksi adalah: 375 mg / m2 luas permukaan tubuh setiap dua bulan sekali (dimulai 2 bulan setelah dosis terapi terakhir) induksi) sampai penyakit progresif atau untuk jangka waktu paling lama dua tahun.
• Limfoma folikular yang kambuh / refrakter
Dosis MabThera yang direkomendasikan sebagai pengobatan pemeliharaan untuk pasien dengan limfoma folikular yang kambuh / resisten yang telah merespon pengobatan induksi adalah 375 mg / m2 luas permukaan tubuh setiap 3 bulan sekali (dimulai 3 bulan setelah dosis terapi terakhir). perkembangan penyakit atau untuk jangka waktu maksimal dua tahun.
Monoterapi
• Limfoma folikular yang kambuh / refrakter
Dosis yang direkomendasikan dari monoterapi MabThera yang digunakan sebagai pengobatan induksi untuk pasien dewasa dengan limfoma folikular stadium III-IV yang kemoresisten atau dalam kekambuhan kedua atau berikutnya setelah kemoterapi adalah 375 mg / m2 luas permukaan tubuh, diberikan sebagai infus i.v. seminggu sekali selama empat minggu.
Untuk pengobatan ulang dengan monoterapi MabThera untuk pasien yang telah menanggapi pengobatan sebelumnya dengan monoterapi MabThera untuk limfoma folikular yang kambuh / refrakter, dosis yang dianjurkan adalah 375 mg / m2 luas permukaan tubuh, diberikan sebagai infus intravena sekali seminggu selama empat minggu (lihat bagian 5.1 ).
Limfoma non-Hodgkin sel B besar difus
MabThera harus digunakan dalam kombinasi dengan kemoterapi CHOP. Dosis yang dianjurkan adalah 375 mg / m2 luas permukaan tubuh, diberikan pada hari pertama setiap siklus kemoterapi selama 8 siklus setelah infus komponen glukokortikoid CHOP secara intravena. Keamanan dan kemanjuran MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi lain pada limfoma non-Hodgkin sel B besar difus belum ditetapkan.
Penyesuaian dosis selama perawatan
Tidak ada pengurangan dosis MabThera yang direkomendasikan. Ketika MabThera diberikan dalam kombinasi dengan kemoterapi, pengurangan dosis standar untuk produk obat kemoterapi harus diterapkan.
Leukemia limfositik kronis
Untuk pasien dengan CLL, profilaksis dengan hidrasi yang memadai dan pemberian urikostat mulai 48 jam sebelum memulai terapi dianjurkan untuk mengurangi risiko sindrom lisis tumor.Untuk pasien CLL yang jumlah limfositnya> 25 x 109 / L dianjurkan untuk memberikan prednison / prednisolon 100 mg intravena segera sebelum infus MabThera untuk menurunkan tingkat dan keparahan reaksi infus akut dan / atau sindrom pelepasan sitokin.
Dosis MabThera yang direkomendasikan dalam kombinasi dengan kemoterapi pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dan kambuh / refrakter adalah 375 mg / m2 luas permukaan tubuh yang diberikan pada hari ke 0 dari siklus pengobatan pertama diikuti oleh 500 mg / m2 luas permukaan tubuh yang diberikan pada hari ke-1 setiap berikutnya siklus selama 6 siklus total. Kemoterapi harus diberikan setelah infus MabThera.
Artritis reumatoid
Pasien yang menerima MabThera harus diberikan Kartu Peringatan Pasien dengan setiap infus.
Kursus MabThera terdiri dari dua infus intravena masing-masing 1000 mg. Dosis MabThera yang dianjurkan adalah 1000 mg melalui infus intravena, diikuti dengan infus 1000 mg intravena kedua dua minggu kemudian.
Kebutuhan untuk perawatan lebih lanjut harus dinilai 24 minggu setelah siklus sebelumnya. Pengobatan ulang harus dilakukan pada saat itu jika aktivitas penyakit residual tetap ada, jika tidak, pengobatan ulang harus ditunda sampai aktivitas penyakit residual muncul kembali.
Data yang tersedia menunjukkan bahwa respon klinis biasanya dicapai dalam waktu 16 sampai 24 minggu dari program pengobatan awal. Pada pasien yang tidak melihat manfaat terapeutik dalam jangka waktu ini, pertimbangan yang cermat harus diberikan untuk melanjutkan terapi.
Granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis
Pasien yang diobati dengan MabThera harus diberikan kartu peringatan pasien dengan setiap infus.
Dosis MabThera yang direkomendasikan untuk terapi induksi remisi granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopik adalah 375 mg / m2 luas permukaan tubuh, diberikan melalui infus intravena sekali seminggu selama 4 minggu (4 total infus).
Untuk pasien dengan granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis, selama dan setelah pengobatan dengan MabThera, profilaksis untuk pneumonia dianjurkan. Pneumocystis jiroveci, (PCP), sebagaimana mestinya.
populasi khusus
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran MabThera pada anak-anak dan remaja di bawah 18 tahun belum ditetapkan.Tidak ada data yang tersedia.
pasien lanjut usia
Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien lanjut usia (usia > 65 tahun).
Cara pemberian
Solusi MabThera yang disiapkan harus diberikan melalui infus intravena melalui jalur khusus. Seharusnya tidak diberikan sebagai dorongan intravena atau bolus. Pasien harus dimonitor secara hati-hati untuk onset sindrom pelepasan sitokin (lihat bagian 4.4) Pasien yang mengalami reaksi berat, terutama dispnea berat, bronkospasme atau hipoksia, infus harus segera dihentikan. Pasien dengan limfoma non-Hodgkin kemudian harus dievaluasi untuk adanya sindrom lisis tumor dengan melakukan tes laboratorium yang sesuai dan untuk adanya infiltrasi paru dengan rontgen dada.Pada semua pasien, infus tidak boleh dilanjutkan sampai resolusi lengkap dari semua pasien. gejala dan normalisasi nilai laboratorium dan rontgen dada. Hanya dengan begitu infus dapat dilanjutkan pada tingkat awal yang dikurangi setengah dari yang digunakan sebelumnya.Jika reaksi merugikan serius yang sama terjadi lagi, keputusan untuk menghentikan pengobatan harus dipertimbangkan secara hati-hati berdasarkan kasus per kasus.
Reaksi terkait infus (IRR) ringan atau sedang (lihat bagian 4.8) umumnya berespons terhadap penurunan kecepatan infus.Seiring gejala membaik, kecepatan infus dapat ditingkatkan.
Infus pertama
Tingkat infus awal yang direkomendasikan adalah 50 mg / jam; setelah 30 menit pertama, dapat ditingkatkan secara bertahap 50 mg / jam setiap 30 menit, hingga maksimum 400 mg / jam.
Infus berikutnya
Untuk semua indikasi
Dosis MabThera selanjutnya dapat diberikan dengan kecepatan infus awal 100 mg / jam dan ditingkatkan 100 mg / jam pada interval 30 menit, hingga maksimum 400 mg / jam.
Hanya untuk rheumatoid arthritis
Skema alternatif untuk pemberian infus berikutnya yang lebih cepat
Jika dengan infus pertama atau berikutnya yang diberikan dengan dosis 1000 mg MabThera sesuai dengan jadwal infus standar, pasien tidak mengalami reaksi terkait infus yang parah, infus kedua dan selanjutnya dapat diberikan dengan kecepatan yang lebih cepat, dengan kecepatan yang sama. konsentrasi infus sebelumnya (4 mg / ml untuk volume 250 ml).
Mulai infus dengan kecepatan 250 mg / jam selama 30 menit pertama dan kemudian pada 600 mg / jam selama 90 menit berikutnya.Jika infus yang lebih cepat dapat ditoleransi dengan baik, jadwal infus yang sama dapat digunakan untuk pemberian infus berikutnya .
Infus yang lebih cepat tidak boleh diberikan kepada pasien dengan penyakit kardiovaskular yang signifikan secara klinis, termasuk aritmia, atau yang pernah mengalami reaksi parah terhadap infus rituximab atau terapi biologis sebelumnya di masa lalu.
04.3 Kontraindikasi
Kontraindikasi untuk digunakan pada limfoma non-Hodgkin dan leukemia limfositik kronis
Hipersensitivitas terhadap zat aktif, protein murine atau salah satu eksipien lain yang tercantum dalam bagian 6.1.
Infeksi aktif dan berat (lihat bagian 4.4).
Pasien dalam keadaan immunocompromised parah.
Kontraindikasi untuk digunakan pada rheumatoid arthritis, pada granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis
Hipersensitivitas terhadap zat aktif, protein murine atau salah satu eksipien lain yang tercantum dalam bagian 6.1.
Infeksi aktif dan berat (lihat bagian 4.4).
Pasien dalam keadaan immunocompromised parah.
Gagal jantung berat (New York Heart Association kelas IV) atau penyakit jantung parah yang tidak terkontrol (lihat bagian 4.4 untuk gangguan jantung lainnya).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Untuk meningkatkan ketertelusuran produk obat biologis, nama produk MabThera harus dicatat dengan jelas dalam catatan pasien.
Leukoensefalopati multifokal progresif
Semua pasien yang dirawat dengan MabThera untuk rheumatoid arthritis, granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis harus diberikan kartu peringatan pasien dengan setiap infus. Kartu peringatan berisi informasi keselamatan penting bagi pasien mengenai risiko yang berpotensi infeksi besar, termasuk leukoensefalopati multifokal progresif (PML).
Kasus fatal yang sangat jarang dari PML telah dilaporkan setelah penggunaan MabThera. Pasien harus dipantau secara berkala untuk setiap gejala neurologis baru atau memburuk atau tanda-tanda sugestif PML. Jika PML dicurigai, administrasi lebih lanjut harus dilakukan. ditangguhkan sampai diagnosis PML telah disingkirkan. Dokter harus mengevaluasi pasien untuk menentukan apakah gejala tersebut merupakan indikasi disfungsi neurologis dan, jika demikian, apakah gejala ini mungkin mengarah pada PML. Konseling neurologis harus dicari jika ada indikasi klinis.
Jika ragu, evaluasi lebih lanjut harus dipertimbangkan, termasuk tes seperti MRI lebih disukai dengan kontras, tes cairan serebrospinal (CSF) untuk mengevaluasi DNA virus JC, dan evaluasi neurologis berulang.
Dokter harus sangat waspada terhadap gejala yang menunjukkan PML yang mungkin tidak disadari oleh pasien (misalnya, gejala kognitif, neurologis, atau psikiatri). Pasien juga harus disarankan untuk memberi tahu pasangan atau pengasuh mereka tentang pengobatan, karena mereka mungkin melihat gejala yang tidak disadari pasien.
Jika pasien mengalami PML, pemberian MabThera harus dihentikan secara permanen.
Setelah pemulihan sistem kekebalan pada pasien immunocompromised dengan PML, stabilisasi atau perbaikan dicatat. Tidak diketahui apakah deteksi dini PML dan penghentian terapi MabThera akan menghasilkan stabilisasi atau perbaikan yang serupa.
Limfoma Non-Hodgkin dan leukemia limfositik kronis
Reaksi terkait infus
MabThera dikaitkan dengan reaksi terkait infus, yang berpotensi terkait dengan pelepasan sitokin dan / atau mediator kimia lainnya.Sindrom pelepasan sitokin mungkin secara klinis tidak dapat dibedakan dari reaksi hipersensitivitas akut.
Rangkaian reaksi ini, yang meliputi sindrom pelepasan sitokin, sindrom lisis tumor, dan reaksi anafilaksis dan hipersensitivitas, dijelaskan di bawah ini. Reaksi-reaksi ini tidak secara khusus terkait dengan rute pemberian MabThera dan dapat diamati dengan kedua formulasi.
Reaksi terkait infus yang serius dan fatal telah dilaporkan selama penggunaan formulasi intravena MabThera pasca pemasaran, dengan onset terjadi dalam waktu 30 menit sampai 2 jam setelah inisiasi pertama. kasus termasuk lisis tumor yang cepat dan gejala sindrom lisis tumor serta demam, menggigil, menggigil, hipotensi, urtikaria, angioedema dan gejala lainnya (lihat bagian 4.8).
Sindrom pelepasan sitokin yang parah ditandai dengan dispnea berat, sering disertai dengan bronkospasme dan hipoksia, serta demam, menggigil, menggigil, gatal-gatal, dan angioedema. Sindrom ini mungkin terkait dengan beberapa fitur sindrom lisis tumor seperti hiperurisemia, hiperkalemia, hipokalsemia, hiperfosfatemia, gagal ginjal akut, peningkatan konsentrasi laktat dehidrogenase (LDH) dan mungkin terkait dengan kegagalan pernapasan akut dan kematian. Gagal napas akut dapat disertai dengan kejadian seperti infiltrasi interstisial paru atau edema paru, terlihat pada rontgen dada.Sindrom ini sering terjadi dalam waktu satu sampai dua jam setelah infus pertama dimulai. Pasien dengan riwayat insufisiensi paru atau infiltrasi tumor paru dapat meningkatkan risiko hasil yang buruk dan harus ditangani dengan lebih hati-hati. Pasien yang mengalami sindrom pelepasan sitokin yang parah harus segera dihentikan infusnya (lihat bagian 4.2) dan harus diberikan pengobatan simtomatik yang agresif.Karena perbaikan awal gejala klinis dapat diikuti dengan perburukan, pasien ini harus dipantau secara hati-hati sampai sindrom lisis tumor dan infiltrasi paru diselesaikan atau dikecualikan.
Perawatan lebih lanjut dari pasien setelah resolusi lengkap dari gejala dan tanda jarang mengakibatkan kekambuhan sindrom pelepasan sitokin yang parah.
Pasien dengan beban tumor yang tinggi atau dengan jumlah sel neoplastik yang bersirkulasi tinggi (≥ 25 x 109 / L) seperti pasien CLL, yang mungkin berada pada peningkatan risiko sindrom pelepasan sitokin yang sangat parah, harus diperlakukan dengan sangat hati-hati. Pasien-pasien ini harus dipantau sangat ketat selama infus pertama. Pertimbangan harus diberikan untuk menggunakan kecepatan infus yang dikurangi untuk infus pertama pada pasien tersebut atau dosis terpisah selama dua hari selama siklus pertama dan setiap siklus berikutnya jika jumlah limfosit masih > 25 x 109 / l.
Semua jenis reaksi merugikan terkait infus (termasuk sindrom pelepasan sitokin disertai dengan hipotensi dan bronkospasme pada 10% pasien) telah diamati pada 77% pasien yang diobati dengan MabThera (lihat bagian 4.8).Gejala ini umumnya reversibel. dari infus MabThera dan dengan pemberian obat antipiretik, antihistamin dan, kadang-kadang, oksigen, saline intravena atau obat bronkodilator, dan glukokortikoid jika perlu.Untuk reaksi parah, lihat sindrom pelepasan sitokin yang dijelaskan di atas.
Reaksi anafilaksis dan reaksi hipersensitivitas lainnya telah dilaporkan pada pasien setelah pemberian protein intravena. Tidak seperti sindrom pelepasan sitokin, reaksi hipersensitivitas biasanya terjadi dalam beberapa menit setelah memulai infus. Dalam kasus reaksi alergi selama pemberian MabThera, produk obat untuk pengobatan reaksi hipersensitivitas, misalnya. epinefrin (adrenalin), antihistamin dan glukokortikoid harus tersedia untuk penggunaan segera Manifestasi klinis anafilaksis mungkin tampak serupa dengan manifestasi klinis sindrom pelepasan sitokin (dijelaskan di atas). Reaksi yang dikaitkan dengan hipersensitivitas telah dilaporkan lebih jarang daripada yang dikaitkan dengan pelepasan sitokin.
Reaksi tambahan yang dilaporkan dalam beberapa kasus adalah infark miokard, fibrilasi atrium, edema paru dan trombositopenia reversibel akut. Hipotensi dapat terjadi selama pemberian MabThera, oleh karena itu penghentian produk obat antihipertensi 12 jam sebelum infus MabThera harus dipertimbangkan.
Gangguan jantung
Kasus angina pektoris, aritmia jantung, seperti atrial flutter dan fibrilasi, gagal jantung dan / atau infark miokard telah terjadi pada pasien yang diobati dengan MabThera. Oleh karena itu pasien dengan riwayat penyakit jantung dan/atau kemoterapi kardiotoksik harus dipantau secara hati-hati.
Toksisitas hematologis
Meskipun MabThera tidak myelosupresif sendiri, perhatian khusus harus diberikan ketika mempertimbangkan pengobatan pasien dengan neutrofil trombosit sumsum tulang autologous dan kelompok risiko lain dengan fungsi sumsum tulang yang mungkin terganggu tanpa menginduksi myelotoxicity.
Hitung darah lengkap, termasuk jumlah neutrofil dan trombosit, harus dilakukan secara teratur selama terapi MabThera.
Infeksi
Infeksi serius, termasuk kematian, dapat terjadi selama terapi dengan MabThera (lihat bagian 4.8).
MabThera tidak boleh digunakan pada pasien dengan infeksi aktif yang parah (misalnya tuberkulosis, sepsis, dan infeksi oportunistik, lihat bagian 4.3).
Dokter harus berhati-hati ketika mempertimbangkan penggunaan MabThera pada pasien dengan riwayat infeksi berulang atau kronis atau dengan kondisi yang mendasari yang selanjutnya dapat mempengaruhi pasien untuk infeksi serius (lihat bagian 4.8).
Kasus reaktivasi hepatitis B telah dilaporkan pada subjek yang menerima MabThera termasuk laporan hepatitis fulminan dengan hasil yang fatal. Sebagian besar subjek ini juga menerima kemoterapi sitotoksik. Informasi terbatas dari sebuah penelitian pada pasien dengan LLK yang kambuh / refrakter menunjukkan bahwa pengobatan dengan MabThera juga dapat memperburuk hasil dari infeksi hepatitis B primer. Skrining virus hepatitis B (HBV) harus dilakukan pada semua pasien. sebelum memulai pengobatan dengan MabThera dan harus di paling tidak termasuk dosis HBsAg dan HBcAb. Tes ini kemudian dapat dilengkapi dengan penanda lain yang sesuai sesuai dengan pedoman lokal. Pasien dengan infeksi hepatitis B aktif tidak boleh diobati dengan MabThera. Pasien dengan serologi hepatitis B positif (baik HBsAg dan HBcAb) harus dievaluasi oleh dokter ahli hepatologi sebelum memulai pengobatan dan harus dipantau dan ditindaklanjuti sesuai dengan standar klinis lokal untuk mencegah reaktivasi hepatitis B.
Kasus yang sangat jarang dari leukoencephalopathy multifokal progresif (PML) telah dilaporkan selama penggunaan pasca-pemasaran MabThera di NHL dan CLL (lihat bagian 4.8).Sebagian besar pasien telah menerima MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi atau sebagai bagian dari program transplantasi sel induk hematopoietik.
Imunisasi
Keamanan imunisasi dengan vaksin virus hidup setelah terapi MabThera belum dipelajari untuk pasien NHL dan CLL dan vaksinasi dengan vaksin virus hidup tidak dianjurkan. Pasien yang diobati dengan MabThera dapat menerima vaksinasi non-virus. Namun, tingkat respons terhadap virus tidak hidup vaksin dapat dikurangi.Dalam studi non-acak, pasien dengan NHL tingkat rendah yang kambuh yang menerima monoterapi MabThera bila dibandingkan dengan kontrol sukarelawan sehat yang tidak diobati memiliki tingkat respons yang lebih rendah terhadap vaksinasi dengan antigen penguat tetanus (16% berbanding 81%) dan Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigens (4% berbanding 76% bila dievaluasi untuk peningkatan titer antibodi >2 kali lipat) CLL diharapkan memiliki hasil yang serupa mengingat kesamaan antara kedua penyakit, namun hal ini belum dievaluasi oleh studi klinis . antibodi pra-terapi terhadap panel antigen (Streptococcus pneumoniae, influenza A, gondongan, rubella, cacar air) dipertahankan setidaknya selama 6 bulan setelah pengobatan dengan MabThera.
Reaksi kulit
Reaksi kulit yang serius seperti nekrolisis epidermal toksik (sindrom Lyell) dan sindrom Stevens-Johnson, beberapa dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan (lihat bagian 4.8). Dalam hal kejadian tersebut, jika hubungan dengan MabThera dicurigai, pengobatan harus dihentikan secara permanen. Artritis reumatoid, granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis.
Populasi dengan rheumatoid arthritis naif terhadap methotrexate (MTX)
Penggunaan MabThera tidak dianjurkan pada pasien naif MTX karena rasio manfaat-risiko yang menguntungkan belum ditetapkan.
Reaksi terkait infus
MabThera dikaitkan dengan reaksi terkait infus (IRR), yang mungkin terkait dengan pelepasan sitokin dan / atau mediator kimia lainnya. Premedikasi dengan obat analgesik / antipiretik dan obat antihistamin harus selalu diberikan sebelum setiap infus MabThera Pada pasien dengan rheumatoid arthritis, premedikasi dengan glukokortikoid harus selalu diberikan sebelum setiap infus MabThera untuk mengurangi frekuensi dan tingkat keparahan IRR (lihat bagian 4.2 dan 4.8).
Kasus serius IRR dengan hasil yang fatal telah dilaporkan pada pasien dengan rheumatoid arthritis dalam pengaturan pasca pemasaran.
Dalam pengobatan rheumatoid arthritis, sebagian besar reaksi terkait infus dalam uji klinis intensitasnya ringan hingga sedang. Gejala yang paling umum adalah reaksi alergi seperti sakit kepala, gatal, iritasi tenggorokan, kemerahan, ruam, gatal-gatal, hipertensi dan demam. Secara umum, proporsi pasien yang mengalami beberapa reaksi infus lebih tinggi setelah infus pertama daripada setelah yang kedua dalam setiap siklus pengobatan.Insiden IRR menurun pada kursus berikutnya (lihat bagian 4.8). Reaksi yang dilaporkan umumnya reversibel dengan mengurangi laju infus atau menghentikan pemberian MabThera dan mengambil antipiretik, antihistamin dan, kadang-kadang, oksigen, saline intravena atau bronkodilator, dan glukokortikoid, jika perlu Pantau pasien dengan cermat. kondisi dan mereka yang pernah mengalami reaksi merugikan kardiopulmoner sebelumnya.Bergantung pada tingkat keparahan IRR dan intervensi yang diperlukan, penghentian sementara atau permanen pemberian MabThera. Dalam kebanyakan kasus, infus dapat dilanjutkan dengan mengurangi tingkat hingga 50% (misalnya dari 100 mg / jam menjadi 50 mg / jam) ketika gejala telah sepenuhnya teratasi.
Obat-obatan untuk pengobatan reaksi hipersensitivitas, misalnya. epinefrin (adrenalin), antihistamin dan glukokortikoid, harus tersedia untuk penggunaan segera, jika terjadi reaksi alergi selama pemberian MabThera.
Tidak ada data tentang keamanan MabThera pada pasien dengan gagal jantung sedang (NYHA kelas III) atau penyakit jantung berat yang tidak terkontrol.Pada pasien yang diobati dengan MabThera, kondisi iskemia jantung yang sudah ada sebelumnya, seperti angina pektoris, telah diamati menjadi gejala, seperti memiliki fibrilasi atrium dan flutter.Oleh karena itu, pada pasien dengan riwayat penyakit jantung, dan pada mereka yang pernah mengalami reaksi sebelumnya efek samping kardiopulmoner, risiko komplikasi kardiovaskular akibat reaksi infus harus dipertimbangkan sebelum pengobatan dengan MabThera dan pasien harus dipantau secara ketat selama pemberian Hipotensi dapat terjadi selama infus MabThera, oleh karena itu penghentian obat antihipertensi 12 jam sebelum infus MabThera.
IRR untuk pasien dengan granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis serupa dengan yang diamati dalam studi klinis yang dilakukan pada pasien dengan rheumatoid arthritis (lihat bagian 4.8).
Gangguan jantung
Kasus angina pektoris, aritmia jantung, seperti atrial flutter dan fibrilasi, gagal jantung dan / atau infark miokard telah terjadi pada pasien yang diobati dengan MabThera. Oleh karena itu, pasien dengan riwayat penyakit jantung harus dipantau secara ketat (lihat "Reaksi terkait infus" di atas).
Infeksi
Berdasarkan mekanisme kerja MabThera dan pengetahuan bahwa sel B memainkan peran penting dalam mempertahankan respon imun normal, pasien memiliki peningkatan risiko infeksi setelah terapi MabThera (lihat bagian 5.1) Infeksi serius, termasuk kejadian fatal, dapat terjadi selama terapi dengan MabThera (lihat bagian 4.8) MabThera tidak boleh diberikan kepada pasien dengan infeksi aktif yang parah (misalnya tuberkulosis, sepsis, dan infeksi oportunistik, lihat bagian 4.3) atau pasien dengan gangguan sistem imun yang parah.
(misalnya di mana nilai CD4 atau CD8 sangat rendah). Dokter harus berhati-hati ketika mempertimbangkan penggunaan MabThera pada pasien dengan riwayat infeksi berulang atau kronis atau dengan kondisi yang mendasari yang selanjutnya dapat mempengaruhi pasien untuk infeksi serius misalnya hipogammaglobulinemia (lihat bagian 4.8).Imunoglobulin ditentukan sebelum memulai pengobatan dengan MabThera.
Pasien yang mengalami tanda dan gejala infeksi setelah pengobatan dengan MabThera harus segera dievaluasi dan diobati secara memadai. Sebelum memulai pengobatan berikutnya dengan MabThera, pasien harus dievaluasi ulang untuk setiap potensi risiko infeksi.
Kasus yang sangat jarang dari leukoencephalopathy multifokal progresif yang fatal (PML) telah dilaporkan setelah penggunaan MabThera untuk pengobatan rheumatoid arthritis dan penyakit autoimun termasuk Systemic Lupus Erythematosus (SLE) dan vaskulitis.
Infeksi hepatitis B
Kasus reaktivasi hepatitis B, termasuk yang berakibat fatal, telah dilaporkan pada pasien dengan rheumatoid arthritis, granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis yang menerima MabThera.
Skrining untuk virus hepatitis B (HBV) harus dilakukan pada semua pasien sebelum memulai pengobatan dengan MabThera dan setidaknya harus mencakup pengujian HBsAg dan HBcAb. Tes ini kemudian dapat dilengkapi dengan penanda lain yang sesuai. sesuai dengan pedoman lokal. Pasien dengan hepatitis aktif Infeksi B tidak boleh diobati dengan MabThera.Pasien dengan serologi hepatitis B positif (baik HBsAg dan HBcAb) harus dievaluasi oleh dokter ahli hepatologi dan harus dipantau dan ditindaklanjuti sesuai dengan standar klinis lokal untuk mencegah reaktivasi hepatitis B.
Neutropenia onset lambat
Ukur neutrofil sebelum setiap pemberian MabThera dan secara berkala hingga 6 bulan setelah menghentikan pengobatan dan jika ada tanda atau gejala infeksi (lihat bagian 4.8).
Reaksi kulit
Reaksi kulit yang serius seperti nekrolisis epidermal toksik (sindrom Lyell) dan sindrom Stevens-Johnson, beberapa dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan (lihat bagian 4.8). Dalam hal kejadian tersebut, jika hubungan dengan MabThera dicurigai, pengobatan harus dihentikan secara permanen.
Imunisasi
Dokter harus meninjau status vaksinasi pasien dan mengikuti pedoman imunisasi saat ini sebelum terapi MabThera.Vaksinasi harus diselesaikan setidaknya 4 minggu sebelum pemberian pertama MabThera.
Keamanan imunisasi dengan vaksin virus hidup setelah terapi MabThera belum diteliti.Oleh karena itu, vaksinasi dengan vaksin virus hidup tidak dianjurkan selama terapi MabThera atau selama periode deplesi sel B perifer.
Pasien yang diobati dengan MabThera dapat menerima vaksinasi virus non-hidup. Namun, tingkat respons terhadap vaksin virus tidak hidup dapat dikurangi. Dalam sebuah penelitian acak, pasien dengan rheumatoid arthritis yang diobati dengan MabThera dan methotrexate memiliki tingkat respons yang sama dengan pasien yang hanya menerima methotrexate untuk antigen booster tetanus (39% berbanding 42%), penurunan tingkat vaksin polisakarida. 82% untuk setidaknya 2 serotipe antibodi anti-pneumokokus) dan neoantigen KLH (47% berbanding 93%), bila diberikan 6 bulan setelah MabThera. Jika vaksinasi virus non-hidup diperlukan selama terapi MabThera, ini harus diselesaikan setidaknya 4 minggu sebelum dimulainya kursus MabThera berikutnya.
Dalam "pengalaman global pengobatan berulang MabThera dalam satu tahun dalam" pengaturan rheumatoid arthritis, persentase pasien dengan titer antibodi positif terhadap S. pneumoniae, influenza, gondok, rubella, cacar air dan toksin tetanus umumnya serupa dengan tingkat dasar.
Penggunaan DMARDs lainnya secara bersamaan / berurutan dalam pengobatan rheumatoid arthritis
Penggunaan bersamaan dari MabThera dan terapi antirematik selain yang ditentukan dalam indikasi dan posologi untuk rheumatoid arthritis tidak dianjurkan.
Ada data terbatas dari uji klinis untuk sepenuhnya mengevaluasi keamanan penggunaan berurutan setelah MabThera dari DMARDs lain (termasuk inhibitor TNF dan biologis lainnya) (lihat bagian 4.5).Data yang tersedia menunjukkan bahwa tingkat infeksi yang relevan secara klinis tidak berubah ketika terapi tersebut digunakan pada pasien yang sebelumnya diobati dengan MabThera; namun, pasien harus diamati dengan cermat untuk tanda-tanda infeksi jika agen biologis dan / atau DMARD digunakan setelah terapi MabThera.
Neoplasma
Obat imunomodulator dapat meningkatkan risiko kanker. Berdasarkan pengalaman terbatas dengan MabThera pada pasien dengan rheumatoid arthritis (lihat bagian 4.8) data saat ini tampaknya tidak menunjukkan peningkatan risiko keganasan Namun, kemungkinan risiko pengembangan tumor padat saat ini tidak dapat dikecualikan.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Saat ini ada data terbatas tentang kemungkinan interaksi obat dengan MabThera.
Pada pasien CLL, pemberian bersama dengan MabThera tampaknya tidak memiliki efek pada farmakokinetik fludarabine atau siklofosfamid. Selain itu, tidak ada efek yang jelas dari fludarabine dan siklofosfamid pada farmakokinetik MabThera.
Pemberian bersama dengan metotreksat tidak berpengaruh pada farmakokinetik MabThera pada pasien dengan rheumatoid arthritis.
Pasien yang telah mengembangkan antibodi anti-tikus atau anti-kimerik (HAMA / HACA) mungkin memiliki reaksi alergi atau hipersensitivitas ketika diobati dengan antibodi monoklonal diagnostik atau terapeutik lainnya.
Pada pasien dengan rheumatoid arthritis, 283 pasien kemudian menerima terapi DMARD biologis setelah MabThera. Pada pasien ini, tingkat infeksi yang relevan secara klinis selama terapi MabThera adalah 6,01 per 100 pasien-tahun dibandingkan dengan 4,97 per 100 pasien-tahun setelah pengobatan DMARD biologis.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kontrasepsi pada pria dan wanita
Karena rituximab memiliki waktu retensi yang lama pada pasien deplesi sel B, wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan metode kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dan hingga 12 bulan setelah selesainya terapi MabThera.
Kehamilan
Imunoglobulin IgG diketahui dapat melewati sawar plasenta.
Tingkat sel B pada bayi manusia setelah ibu terpapar MabThera belum dievaluasi dalam uji klinis. Tidak ada data yang memadai dan terkontrol dengan baik dari penelitian pada wanita hamil, namun penipisan sel B sementara dan limfositopenia telah dilaporkan pada bayi yang lahir dari ibu yang terpapar MabThera selama kehamilan. Efek serupa diamati pada penelitian pada hewan (lihat bagian 5.3). Untuk alasan ini, MabThera tidak boleh diberikan kepada wanita hamil kecuali kemungkinan manfaatnya melebihi potensi risikonya.
Menyusui
Tidak diketahui apakah rituximab diekskresikan dalam ASI. Namun, karena IgG ibu diekskresikan dalam ASI dan rituximab terdeteksi dalam susu monyet menyusui, wanita tidak boleh menyusui selama pengobatan dengan MabThera dan selama 12 bulan setelah pengobatan dengan MabThera.
Kesuburan
Penelitian pada hewan mengungkapkan tidak ada efek merusak dari rituximab pada organ reproduksi.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada studi tentang efek MabThera pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah dilakukan, meskipun aktivitas farmakologis dan reaksi merugikan yang dilaporkan hingga saat ini menunjukkan bahwa MabThera tidak memiliki atau pengaruh yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau mengendarai kendaraan untuk menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Pengalaman dalam limfoma non-Hodgkin dan leukemia limfositik kronis
Ringkasan profil keamanan
Profil keamanan keseluruhan MabThera pada limfoma non-Hodgkin dan leukemia limfositik kronis didasarkan pada data dari pasien dalam uji klinis dan pengawasan pasca-pemasaran. Pasien-pasien ini diobati dengan MabThera sebagai monoterapi (sebagai pengobatan induksi atau sebagai pengobatan pemeliharaan pasca-induksi) atau dalam kombinasi dengan kemoterapi.
Efek samping obat (ADR) yang paling sering diamati pada pasien yang menerima MabThera adalah IRR yang terjadi pada sebagian besar pasien selama infus pertama. Insiden gejala terkait infus menurun secara signifikan dengan infus berikutnya dan kurang dari 1% setelah delapan dosis MabThera.
Kejadian infeksi (terutama bakteri dan virus) terjadi pada sekitar 30-55% pasien NHL yang diobati dalam uji klinis dan sekitar 30-50% pasien CLL yang diobati dalam uji klinis. Reaksi obat merugikan yang paling sering dilaporkan atau diamati adalah:
• IRR (termasuk sindrom pelepasan sitokin dan sindrom lisis tumor), lihat bagian 4.4.
• Infeksi, lihat bagian 4.4.
• Kejadian kardiovaskular, lihat bagian 4.4.
ADR serius lainnya yang dilaporkan termasuk reaktivasi hepatitis B dan PML (lihat bagian 4.4).
Daftar reaksi merugikan dalam bentuk tabel
Frekuensi ADR yang dilaporkan dengan MabThera sendiri atau dalam kombinasi dengan kemoterapi dirangkum dalam Tabel 1. Dalam setiap kelas frekuensi, efek yang tidak diinginkan dicantumkan dalam urutan penurunan keparahan.Frekuensi didefinisikan sebagai sangat umum (≥ 1 / 10), umum ( 1/100 sampai
ADR yang diidentifikasi hanya selama pengawasan pasca-pemasaran dan yang frekuensinya tidak dapat diperkirakan terdaftar di bawah "tidak diketahui".
Tabel 1 ADR yang dilaporkan dalam uji klinis atau selama pengawasan pasca pemasaran pada pasien NHL dan CLL yang diobati dengan MabThera sebagai monoterapi/pemeliharaan atau dalam kombinasi dengan kemoterapi
Istilah berikut telah dilaporkan sebagai efek samping selama uji klinis; namun, toksisitas hematologi, infeksi neutropenia, infeksi saluran kemih, gangguan sensorik, pireksia dilaporkan dengan insiden yang sama atau lebih rendah pada kelompok MabThera dibandingkan dengan kelompok kontrol.
Tanda dan gejala khas dari reaksi terkait infus telah dilaporkan pada lebih dari 50% pasien dalam studi klinis dan telah diamati terutama selama infus pertama, biasanya dalam dua jam pertama.Gejala ini terutama meliputi demam, menggigil dan kaku. Gejala lain termasuk flushing, angioedema, bronkospasme, muntah, mual, urtikaria/ruam, kelelahan, sakit kepala, iritasi tenggorokan, rinitis, pruritus, nyeri, takikardia, hipertensi, hipotensi, dyspnoea, dispepsia, asthenia dan gejala tumor lysis syndrome. reaksi terkait (seperti bronkospasme, hipotensi) terjadi hingga 12% kasus. Reaksi tambahan yang dilaporkan dalam beberapa kasus adalah infark miokard, fibrilasi atrium, edema paru dan trombositopenia reversibel akut. Eksaserbasi kondisi jantung yang sudah ada sebelumnya seperti angina pektoris atau gagal jantung kongestif atau penyakit jantung berat (gagal jantung, infark miokard, fibrilasi atrium), edema paru, kegagalan multi-organ, sindrom lisis tumor, sindrom pelepasan sitokin, gagal ginjal dan pernapasan kegagalan telah dilaporkan dengan frekuensi yang lebih rendah atau tidak diketahui. Insiden gejala terkait infus menurun secara substansial dengan infus berikutnya dan
Deskripsi pilihan reaksi yang merugikan
Infeksi
MabThera menginduksi penipisan sel B pada sekitar 70-80% pasien, tetapi kejadian ini telah dikaitkan dengan penurunan serum imunoglobulin hanya pada sebagian kecil pasien.
Infeksi candida lokal seperti herpes zoster telah dilaporkan pada insiden yang lebih tinggi pada kelompok MabThera dalam uji coba secara acak. Infeksi serius dilaporkan pada sekitar 4% pasien yang diobati dengan monoterapi MabThera. Tingkat yang lebih tinggi dari semua infeksi, termasuk infeksi tingkat 3 atau 4, diamati selama pengobatan pemeliharaan dua tahun dengan MabThera bila dibandingkan dengan pengamatan. Tidak ada toksisitas kumulatif dalam hal infeksi yang dilaporkan dalam masa pengobatan dua tahun. Selain itu, infeksi virus serius lainnya, baik baru, diaktifkan kembali atau diperburuk, telah dilaporkan selama pengobatan dengan MabThera, beberapa di antaranya berakibat fatal.Kebanyakan pasien menerima MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi atau sebagai bagian dari transplantasi sel induk hematopoietik.Contoh infeksi virus serius ini adalah infeksi yang disebabkan oleh virus herpes (Cytomegalovirus, virus Varicella Zoster dan Herpes Simplex), virus JC (progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)) dan virus hepatitis C. Kasus PML yang fatal juga telah dilaporkan selama uji klinis dan telah terjadi ti setelah perkembangan penyakit dan pengobatan. Kasus reaktivasi hepatitis B telah dilaporkan, sebagian besar terjadi pada pasien yang menerima MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi sitotoksik. Pada pasien dengan CLL yang kambuh / refrakter, insiden infeksi hepatitis B derajat 3/4 (reaktivasi dan infeksi primer) adalah 2% pada R-FC vs 0% pada FC. Perkembangan sarkoma Kaposi diamati. pada pasien yang terpajan MabThera dengan Sarkoma Kaposi yang sudah ada Kasus-kasus ini terjadi dengan indikasi yang tidak disetujui dan sebagian besar pasien adalah HIV positif.
Reaksi merugikan hematologis
Dalam uji klinis menggunakan MabThera sebagai monoterapi yang diberikan selama 4 minggu, kelainan hematologis terjadi pada sebagian kecil pasien dan umumnya ringan dan reversibel. Neutropenia berat (derajat 3/4) dilaporkan pada 4,2% pasien, anemia pada 1,1% dan trombositopenia pada 1,7% pasien. Selama perawatan pemeliharaan dua tahun dengan MabThera, leukopenia (5% vs 2%, derajat 3/4) dan neutropenia (10% vs 4%, grade 3/4) dilaporkan dengan insiden yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan observasi. Insiden trombositopenia rendah (vs CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs HR 19% pada CLL yang sebelumnya tidak diobati), pansitopenia (R-FC 3% vs CF 1% pada CLL yang sebelumnya tidak diobati), umumnya dilaporkan dengan frekuensi yang lebih tinggi bila dibandingkan dengan kemoterapi saja. Namun, insiden neutropenia yang lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan MabThera dan kemoterapi tidak terkait dengan insiden infeksi dan infestasi yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan kemoterapi saja. dengan R-FC, neutropenia memanjang (didefinisikan sebagai jumlah granulosit neutrofil kurang dari 1x109 / l antara hari ke 24 dan hari ke 42 setelah dosis terakhir) atau terjadi dengan onset yang lambat (didefinisikan sebagai jumlah granulosit neutrofil kurang dari 1x109 / l setelah hari ke 42 setelah dosis terakhir pada pasien yang tidak memiliki neutropenia berkepanjangan sebelumnya atau yang pulih sebelum hari ke 42) setelah pengobatan dengan MabThera dan CF.
Tidak ada perbedaan dalam insiden anemia yang dilaporkan.Beberapa kasus neutropenia lanjut telah dilaporkan yang terjadi lebih dari empat minggu setelah infus terakhir MabThera. Dalam studi CLL lini pertama, pasien Binet stadium C mengalami lebih banyak efek samping pada kelompok R-FC daripada pada kelompok FC (R-FC 83% vs SDM 71%). Dalam studi CLL yang kambuh / refrakter, trombositopenia grade 3/4 dilaporkan pada 11% pasien dalam kelompok RFC versus 9% pasien dalam kelompok CF.
Dalam studi dengan MabThera pada pasien dengan makroglobulinemia Waldestrom, peningkatan sementara kadar IgM serum telah diamati setelah memulai pengobatan, yang mungkin terkait dengan hiperviskositas dan gejala terkait.Peningkatan sementara IgM umumnya kembali ke setidaknya tingkat awal dalam 4 bulan.
Reaksi merugikan kardiovaskular
Dalam uji klinis dengan MabThera saja, reaksi kardiovaskular dilaporkan pada 18,8% pasien dengan hipotensi dan hipertensi sebagai kejadian yang paling sering dilaporkan. Kasus aritmia tingkat 3 atau 4 (termasuk takikardia ventrikel dan supraventrikular) dan angina pektoris telah dilaporkan selama infus. Selama perawatan pemeliharaan, kejadian gangguan jantung tingkat 3/4 sebanding di antara pasien yang diobati. dengan MabThera dan observasi. dilaporkan sebagai efek samping yang serius (termasuk fibrilasi atrium, infark miokard, gagal ventrikel kiri, iskemia miokard) pada 3% pasien yang diobati dengan MabThera dibandingkan dengan aritmia jantung Derajat 3 dan 4, terutama aritmia supraventrikular seperti takikardia dan atrial flutter / fibrilasi, dilaporkan sebagai lebih tinggi pada kelompok RCHOP (14 pasien, 6,9%) bila dibandingkan dengan kelompok CHOP (3 pasien, 1,5%). Semua aritmia ini terjadi dalam konteks infus MabThera atau dikaitkan dengan kondisi predisposisi seperti demam, infeksi, infark miokard akut atau penyakit pernapasan dan kardiovaskular yang sudah ada sebelumnya.Tidak ada perbedaan yang diamati antara kelompok R-CHOP dan CHOP dalam hal kejadian kejadian jantung tingkat 3 dan 4 lainnya, termasuk gagal jantung, penyakit miokard dan manifestasi penyakit arteri koroner. Pada CLL, insiden keseluruhan dari gangguan jantung grade 3 atau 4 rendah pada studi lini pertama (4% R-FC, 3% FC) dan studi yang kambuh / refrakter (4% R-FC, 4% FC) .
Sistem pernapasan
Kasus penyakit paru interstisial, beberapa dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan.
Patologi neurologis
Selama masa pengobatan (fase terapi induksi yang terdiri dari R-CHOP hingga delapan siklus) empat pasien (2%) yang diobati dengan R-CHOP, semuanya dengan faktor risiko kardiovaskular, mengalami kecelakaan tromboemboli serebrovaskular selama siklus pertama pengobatan. Tidak ada perbedaan antara kelompok perlakuan dalam hal kejadian kejadian tromboemboli lainnya.Sebaliknya, tiga pasien (1,5%) memiliki kejadian serebrovaskular pada kelompok CHOP, yang semuanya terjadi selama masa tindak lanjut. CLL, insiden keseluruhan gangguan sistem saraf tingkat 3 atau 4 rendah pada studi lini pertama (4% R-FC, 4% FC) dan studi kambuh / refraktori (3% R-FC, 3% FC) .
Kasus sindrom ensefalopati reversibel posterior (PRES) / sindrom leukoensefalopati reversibel posterior (RPLS) telah dilaporkan. Tanda dan gejala termasuk gangguan penglihatan, sakit kepala, kejang dan perubahan status mental, dengan atau tanpa hipertensi terkait. Diagnosis PRES / RPLS, memerlukan konfirmasi dengan pencitraan otak. Kasus yang dilaporkan telah mengenali faktor risiko PRES/RPLS, termasuk status penyakit penyerta pasien, hipertensi, terapi imunosupresif, dan/atau kemoterapi.
Gangguan gastrointestinal
Perforasi gastrointestinal telah diamati, dalam beberapa kasus menyebabkan kematian pada pasien yang menerima MabThera untuk pengobatan limfoma non-Hodgkin. Dalam sebagian besar kasus ini, MabThera diberikan dengan kemoterapi.
kadar IgG
Dalam studi klinis yang mengevaluasi MabThera dalam perawatan pemeliharaan pada limfoma folikular yang kambuh / refrakter, kadar IgG median berada di bawah batas bawah normal (LLN) (
Sejumlah kecil kasus spontan dan literatur terkait dengan hipogammaglobulinemia, dalam beberapa kasus parah dan membutuhkan terapi penggantian imunoglobulin jangka panjang, telah diamati pada pasien anak yang diobati dengan MabThera. Konsekuensi dari penipisan sel B jangka panjang pada pasien anak tidak diketahui.
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Kasus nekrolisis epidermal toksik (sindrom Lyell) dan sindrom Stevens-Johnson, beberapa dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan sangat jarang.
Subpopulasi pasien - monoterapi MabThera
Pasien lanjut usia (≥ 65 tahun):
Insiden semua ADR grade dan grade 3/4 serupa pada pasien usia lanjut dan pasien yang lebih muda (
Penyakit besar
Ada "insiden yang lebih tinggi dari grade 3/4 ADRs pada pasien dengan penyakit besar dibandingkan pada pasien tanpa penyakit besar (25,6% vs 15,4%). Insiden semua ADR tingkat serupa pada kedua kelompok ini.
Perawatan ulang
Proporsi pasien yang melaporkan ADR selama perawatan ulang dengan program MabThera lebih lanjut serupa dengan proporsi pasien yang melaporkan ADR selama paparan awal (semua ADR grade dan grade 3/4).
Subpopulasi Pasien - Terapi Kombinasi dengan MabThera
Pasien lanjut usia (≥ 65 tahun)
Insiden efek samping grade 3/4 dalam darah dan sistem limfatik lebih tinggi pada pasien usia lanjut dibandingkan dengan pasien yang lebih muda.
Pengalaman dalam rheumatoid arthritis
Ringkasan profil keamanan
Profil keamanan keseluruhan MabThera pada rheumatoid arthritis didasarkan pada data dari pasien yang dirawat dalam uji klinis dan dari pengawasan pasca-pemasaran.
Profil keamanan MabThera pada pasien dengan rheumatoid arthritis sedang hingga parah dirangkum dalam bagian di bawah ini. Dalam studi klinis, lebih dari 3.100 pasien menerima setidaknya satu pengobatan dan diikuti untuk jangka waktu mulai dari 6 bulan sampai lebih dari 5 tahun; sekitar 2400 pasien menerima dua atau lebih program pengobatan dengan lebih dari 1000 pasien menjalani 5 atau lebih program. Informasi keamanan yang dikumpulkan dari pengalaman pasca pemasaran mencerminkan profil reaksi merugikan yang diharapkan yang telah diamati dalam studi klinis untuk MabThera (lihat bagian 4.4).
Pasien menerima 2 1000 mg dosis MabThera dipisahkan dengan interval dua minggu, dalam kombinasi dengan metotreksat (10-25 mg / minggu). Infus MabThera diberikan setelah infus intravena 100 mg metilprednisolon; pasien juga menerima pengobatan prednison oral selama 15 hari.
Daftar reaksi merugikan dalam bentuk tabel
Reaksi merugikan tercantum dalam tabel 2. Frekuensi didefinisikan sebagai sangat umum (≥ 1/10), umum (≥1 / 100 hingga
Reaksi merugikan yang paling sering diyakini karena penggunaan MabThera adalah IRR. Total insiden IRR dalam uji klinis adalah 23% dengan infus pertama dan menurun dengan infus berikutnya. IRR serius jarang terjadi (0,5% pasien) dan sebagian besar terjadi selama siklus awal. Selain reaksi merugikan yang diamati dalam studi klinis rheumatoid arthritis yang dilakukan dengan MabThera, leukoencephalopathy multifokal progresif (PML) dan reaksi seperti penyakit serum telah dilaporkan selama pengalaman pasca-pemasaran.
Tabel 2 Ringkasan reaksi obat yang merugikan dilaporkan dalam uji klinis atau selama pengawasan pasca pemasaran yang terjadi pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang menerima MabThera.
Siklus berulang
Kursus pengobatan yang berulang dikaitkan dengan profil reaksi merugikan yang serupa dengan yang diamati setelah paparan pertama. Tingkat semua reaksi merugikan setelah paparan pertama MabThera tertinggi selama 6 bulan pertama dan menurun setelahnya. Ini terutama terjadi pada IRR (paling sering selama pengobatan pertama), eksaserbasi rheumatoid arthritis dan infeksi; semua ini lebih sering dalam 6 bulan pertama pengobatan.
Reaksi terkait infus
Dalam uji klinis, efek samping obat (ADR) yang paling sering terjadi setelah pengobatan dengan MabThera adalah IRR (lihat Tabel 2). Di antara 3189 pasien yang diobati dengan MabThera, 1135 (36%) memiliki setidaknya satu IRR dengan 733/3189 (23%) pasien mengalami IRR setelah infus pertama pengobatan MabThera pertama. Insiden IRR menurun dengan infus berikutnya.Dalam uji klinis kurang dari 1% (17/3189) pasien mengalami IRR parah. Tidak ada Common Toxicity Criteria (CTC) grade 4 IRR dan tidak ada kematian akibat IRR dalam uji klinis. Proporsi kejadian CTC grade 3 dan IRR yang menyebabkan penghentian pengobatan menurun selama pengobatan dan jarang terjadi sejak siklus 3 dan seterusnya. Premedikasi glukokortikoid intravena secara signifikan mengurangi kejadian dan tingkat keparahan IRR (lihat bagian 4.2 dan 4.4) Kasus IRR yang parah dengan hasil yang fatal telah dilaporkan dalam pengaturan pasca-pemasaran.
Dalam sebuah penelitian yang dirancang untuk mengevaluasi keamanan "infus MabThera yang lebih cepat pada pasien dengan rheumatoid arthritis, pasien dengan rheumatoid arthritis aktif sedang hingga parah yang tidak mengalami IRR parah selama atau dalam 24 jam setelah infus pertama dipelajari, diizinkan untuk menjalani infus intravena 2 jam MabThera. Pasien dengan riwayat reaksi infus parah terhadap terapi biologis untuk rheumatoid arthritis tidak dimasukkan ke dalam penelitian. Insiden, jenis dan tingkat keparahan IRR konsisten dengan data historis.Tidak ada IRR serius yang diamati.
Deskripsi pilihan reaksi yang merugikan
Infeksi
Insiden keseluruhan infeksi adalah sekitar 94 per 100 pasien-tahun pada kelompok MabThera. Infeksi sebagian besar ringan sampai sedang dan terutama termasuk infeksi saluran pernapasan atas dan saluran kemih. Mereka memerlukan antibiotik IV itu sekitar 4 dari 100 pasien-tahun. Insiden infeksi serius tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan setelah kursus berulang dengan MabThera Infeksi saluran pernapasan bawah (termasuk pneumonia) dilaporkan dalam uji klinis, dengan insiden serupa pada kelompok MabThera dibandingkan dengan kelompok MabThera Kasus Kontrol leukoensefalopati multifokal progresif dengan kematian hasil telah dilaporkan setelah penggunaan MabThera untuk pengobatan penyakit autoimun. Ini termasuk rheumatoid arthritis dan di luar indikasi kondisi autoimun seperti lupus eritematosus sistemik (SLE) dan vaskulitis.Reaktivasi hepatitis B telah dilaporkan pada pasien dengan limfoma non-Hodgkin yang menerima MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi sitotoksik.(Lihat limfoma non-Hodgkin .) Reaktivasi infeksi hepatitis B juga sangat jarang dilaporkan pada pasien RA yang menerima MabThera (lihat bagian 4.4).
Reaksi merugikan kardiovaskular
Reaksi jantung yang serius diamati pada "kejadian 1,3 per 100 pasien-tahun di antara mereka yang diobati dengan MabThera dan 1,3 per 100 pasien-tahun pada pasien yang diobati dengan plasebo. Proporsi pasien dengan reaksi jantung (semua atau parah) tidak meningkat pada berbagai siklus.
Peristiwa neurologis
Kasus sindrom ensefalopati reversibel posterior (PRES) / sindrom leukoensefalopati reversibel posterior (RPLS) telah dilaporkan. Tanda dan gejala termasuk gangguan penglihatan, sakit kepala, kejang dan perubahan status mental, dengan atau tanpa hipertensi terkait. Diagnosis PRES/RPLS memerlukan konfirmasi melalui pencitraan otak. Kasus-kasus yang dijelaskan memiliki faktor risiko yang diketahui untuk PRES / RPLS, termasuk penyakit yang mendasari pasien, hipertensi, terapi imunosupresif, dan / atau kemoterapi.
Neutropenia
Kasus neutropenia telah diamati setelah pengobatan dengan MabThera, yang sebagian besar bersifat sementara dan intensitasnya ringan atau sedang. Neutropenia dapat terjadi beberapa bulan setelah pemberian MabThera (lihat bagian 4.4).
Dalam uji klinis terkontrol plasebo, 0,94% (13/382) pasien yang diobati dengan MabThera dan 0,27% (2/731) pasien yang diobati dengan plasebo mengalami neutropenia parah.
Peristiwa neutropenia, termasuk neutropenia onset lambat yang parah dan persisten, beberapa di antaranya telah dikaitkan dengan infeksi fatal, jarang dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran.
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Kasus nekrolisis epidermal toksik (sindrom Lyell) dan sindrom Stevens-Johnson, beberapa dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan sangat jarang.
Anomali laboratorium
Hipogammaglobulinemia (IgG atau IgM di bawah batas bawah normal) telah diamati pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang diobati dengan MabThera. Tidak ada peningkatan tingkat infeksi umum atau berat setelah kadar IgG atau IgM rendah (lihat bagian 4.4).
Sejumlah kecil kasus spontan dan literatur terkait dengan hipogammaglobulinemia, dalam beberapa kasus parah dan membutuhkan terapi penggantian imunoglobulin jangka panjang, telah diamati pada pasien anak yang diobati dengan MabThera. Konsekuensi dari penipisan sel B jangka panjang pada pasien anak tidak diketahui.
Pengalaman dalam granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis
Dalam studi klinis granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis, 99 pasien diobati dengan MabThera (375 mg / m2, sekali seminggu selama 4 minggu) dan glukokortikoid (lihat bagian 5.1).
Daftar reaksi merugikan dalam bentuk tabel
ADR yang tercantum dalam Tabel 3 mewakili semua efek samping yang terjadi dengan insiden ≥ 5% di grup MabThera.
Tabel 3. Reaksi obat yang merugikan yang terjadi pada ≥ 5% pasien yang menerima MabThera dan pada frekuensi yang lebih tinggi daripada kelompok pembanding dalam studi klinis penting 6 bulan.
Pemilihan reaksi obat yang merugikan
Reaksi terkait infus
IRR dalam studi klinis mengacu pada granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis didefinisikan sebagai setiap efek samping yang terjadi dalam waktu 24 jam infus dan infus dianggap terkait oleh peneliti dalam populasi keamanan. 99 pasien diobati dengan MabThera dan 12% mengalami setidaknya satu IRR. Semua IRR adalah grade 1 atau 2 menurut CTC. IRR yang paling umum termasuk sindrom pelepasan sitokin, hot flashes, iritasi tenggorokan dan tremor.MabThera diberikan dalam kombinasi dengan glukokortikoid intravena yang dapat mengurangi kejadian dan tingkat keparahan kejadian ini.
Infeksi
Pada 99 pasien yang diobati dengan MabThera, tingkat keseluruhan infeksi adalah sekitar 237 per 100 pasien-tahun (95% CI 197-285) pada titik akhir primer 6 bulan. Infeksi sebagian besar ringan sampai sedang dan terutama terdiri dari infeksi saluran pernapasan. infeksi saluran kemih, herpes zoster dan saluran kemih. Tingkat infeksi serius adalah sekitar 25 per 100 pasien-tahun. Infeksi serius yang paling sering dilaporkan pada kelompok MabThera adalah pneumonia dengan frekuensi 4%.
Neoplasma
Insiden keganasan pada pasien yang diobati dengan MabThera dalam studi klinis mengacu pada granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis adalah 2,00 per 100 pasien-tahun pada tanggal akhir studi bersama (ketika pasien terakhir menyelesaikan periode tindak lanjut). Berdasarkan rasio insiden standar, insiden keganasan tampaknya serupa dengan yang dilaporkan sebelumnya pada pasien dengan vaskulitis terkait ANCA.
Reaksi merugikan kardiovaskular
Kejadian jantung terjadi dengan tingkat sekitar 273 per 100 pasien-tahun (95% CI 149-470) pada titik akhir primer 6 bulan. Tingkat kejadian jantung serius adalah 2,2 per 100 pasien-tahun (95% CI 3-15) Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah takikardia (4%) dan fibrilasi atrium (3%) (lihat bagian 4.4).
Peristiwa neurologis
Kasus sindrom ensefalopati reversibel posterior (PRES) / sindrom leukoensefalopati reversibel posterior (RPLS) telah dilaporkan. Tanda dan gejala termasuk gangguan penglihatan, sakit kepala, kejang dan perubahan status mental, dengan atau tanpa hipertensi terkait. Diagnosis PRES/RPLS memerlukan konfirmasi melalui pencitraan otak. Kasus-kasus yang dijelaskan memiliki faktor risiko yang diketahui untuk PRES / RPLS, termasuk penyakit yang mendasari pasien, hipertensi, terapi imunosupresif, dan / atau kemoterapi.
Reaktivasi hepatitis B
Sejumlah kecil kasus reaktivasi hepatitis B, beberapa dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan pada pasien dengan granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis yang diobati dengan MabThera dalam pengaturan pasca-pemasaran.
Hipogamaglobulinemia
Hipogammaglobulinemia (IgA, IgG atau IgM di bawah batas bawah normal) telah diamati pada pasien dengan granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis yang diobati dengan MabThera.Dalam 6 bulan, multi-pusat, acak, double-blind, studi non-inferioritas terkontrol aktif pada kelompok MabThera, 27%, 58%, dan 51% pasien dengan kadar imunoglobulin awal normal memiliki kadar IgA yang rendah, IgG dan IgM, masing-masing, dibandingkan dengan 25%, 50% dan 46% dari kelompok siklofosfamid. Tingkat peningkatan infeksi secara keseluruhan atau infeksi serius tidak diamati pada pasien dengan kadar IgA, IgG atau IgM yang rendah.
Neutropenia
Dalam studi non-inferioritas multi-pusat, acak, double-blind, terkontrol aktif dari MabThera untuk granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis, 24% pasien dalam kelompok MabThera (siklus tunggal) dan 23% pasien dalam kelompok siklofosfamid telah mengembangkan CTC grade 3 atau lebih tinggi neutropenia. Neutropenia tidak terkait dengan peningkatan yang diamati pada infeksi serius pada pasien yang diobati dengan MabThera. Efek beberapa kursus MabThera dalam pengembangan neutropenia pada pasien dengan granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis belum dipelajari dalam studi klinis.
Gangguan pada kulit dan jaringan subkutan:
Episode nekrolisis epidermal toksik (sindrom Lyell) dan sindrom Stevens-Johnson, beberapa dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan sangat jarang.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis
Ada pengalaman terbatas dari uji klinis manusia dengan dosis lebih tinggi dari yang disetujui untuk formulasi intravena MabThera Dosis intravena tertinggi MabThera yang diuji pada manusia hingga saat ini adalah 5000 mg (2250 mg / m2), diuji dalam studi peningkatan dosis di pasien dengan leukemia limfositik kronis. Tidak ada tanda-tanda keamanan lebih lanjut yang diidentifikasi.
Pasien yang mengalami overdosis harus segera menghentikan infus dan dipantau secara ketat.
Lima kasus overdosis MabThera telah dilaporkan pasca pemasaran. Tiga dari kasus ini melaporkan tidak ada efek samping. Dua efek samping yang dilaporkan adalah gejala mirip flu dengan rituximab dosis 1,8 g dan gagal napas fatal dengan rituximab dosis 2 g.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: agen antineoplastik, antibodi monoklonal, kode ATC: L01X C02.
Rituximab berikatan secara spesifik dengan antigen transmembran CD20, suatu fosfoprotein non-glikosilasi, ditemukan pada limfosit pra-B dan limfosit B dewasa. Antigen tersebut diekspresikan pada lebih dari 95% dari semua limfoma sel non-Hodgkin B (NHL).
CD20 ditemukan pada sel B normal dan neoplastik, tetapi tidak pada sel punca hematopoietik, sel pro-B, sel plasma normal, atau jaringan normal lainnya. Antigen tidak diinternalisasi setelah pengikatan antibodi dan tidak disebarluaskan dari permukaan sel. CD20 tidak bersirkulasi dalam darah sebagai antigen bebas dan oleh karena itu tidak bersaing dengan pengikatan antibodi. Domain Fab dari rituximab berikatan dengan antigen CD20 pada limfosit B dan domain Fc dapat mengaktifkan fungsi efektor dari sistem kekebalan dengan tujuan menyebabkan lisis sel B. Kemungkinan mekanisme lisis sel yang dimediasi efektor termasuk sitotoksisitas yang bergantung pada komplemen (CDC) melalui pengikatan ke C1q dan sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi (ADCC). ) dimediasi oleh satu atau lebih reseptor Fcγ pada permukaan granulosit, makrofag dan sel NK. Pengikatan rituximab dengan antigen CD20 pada limfosit B juga telah terbukti menginduksi kematian sel melalui apoptosis.
Jumlah sel B perifer turun di bawah normal setelah pemberian dosis pertama MabThera. Pada pasien yang dirawat karena kanker hematologi, pemulihan sel B dimulai dalam 6 bulan pengobatan dan umumnya kembali ke tingkat normal dalam 12 bulan setelah selesainya terapi, meskipun pemulihan mungkin lebih lama pada beberapa pasien (dengan rata-rata pemulihan 23 bulan setelah induksi). terapi). Pada pasien dengan rheumatoid arthritis, penipisan langsung sel B darah perifer diamati setelah dua infus 1000 mg masing-masing MabThera, dipisahkan dengan interval 14 hari. Jumlah sel B perifer mulai meningkat dari minggu ke-24 dan tanda-tanda pemulihan terlihat pada sebagian besar pasien dari minggu ke-40, baik ketika MabThera diberikan sebagai monoterapi dan ketika diberikan dalam kombinasi dengan metotreksat. Sebagian kecil pasien mengalami deplesi sel B perifer yang berkepanjangan selama 2 tahun atau lebih setelah dosis terakhir MabThera.Pada pasien dengan granulomatosis dengan poliangiitis atau poliangiitis mikroskopis, jumlah sel B darah perifer menurun menjadi 2 , dan tetap pada tingkat ini dalam kebanyakan pasien sampai titik waktu 6 bulan. Sebagian besar pasien (81%) menunjukkan tanda-tanda pemulihan sel B dengan jumlah> 10 sel / l dalam waktu 12 bulan, mencapai 87% pasien pada bulan ke 18.
Pengalaman klinis pada limfoma non-Hodgkin dan leukemia limfositik kronis
Limfoma folikular
Monoterapi
Pengobatan awal, mingguan untuk 4 dosis
Dalam studi penting, 166 pasien dengan NHL sel B tingkat rendah atau folikel yang kambuh atau kemoresisten menerima 375 mg / m2 MabThera sebagai infus intravena sekali seminggu selama empat minggu. Persentase tanggapan keseluruhan (ORR) dalam populasi dinilai menurut "niat untuk mengobati analisis (ITT) adalah 48% (95% CI 41% - 56%) dengan 6% tanggapan lengkap (CR) dan 42% tanggapan parsial (PR). Median time to progress (TTP) proyeksi untuk pasien yang merespon adalah 13,0 bulan. Dalam analisis subkelompok, ORR lebih tinggi pada pasien dengan subtipe histologis IWF B, C dan D dibandingkan dengan subtipe histologis IWF A (58% vs 12%), pada pasien dengan diameter lesi lebih besar 7 cm (53% vs 38%). ) dan pada pasien dengan kemosensitif relaps versus mereka dengan kemoresisten relaps (didefinisikan sebagai durasi respon
ORR pada pasien yang sebelumnya diobati dengan transplantasi sumsum tulang autologus (ABMT) adalah 78% berbanding 43% pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan ABMT Usia, jenis kelamin, derajat limfoma, diagnosis awal, ada atau tidak adanya penyakit besar, LDH normal atau meningkat , adanya penyakit ekstranodal tidak memiliki efek yang signifikan secara statistik (uji Fisher's exact) pada respons terhadap MabThera. Korelasi yang signifikan secara statistik diidentifikasi antara tingkat respons dan keterlibatan sumsum tulang. 40% pasien dengan keterlibatan sumsum tulang merespons versus 59% pasien tanpa keterlibatan sumsum tulang (p = 0,0186) Temuan ini tidak didukung oleh apa yang disebut analisis "regresi logistik bertahap" di mana faktor-faktor berikut diidentifikasi sebagai faktor prognostik: tipe histologis, kepositifan awal bcl-2, resistensi terhadap kemoterapi terakhir dan penyakit besar.
Pengobatan awal, mingguan untuk 8 dosis
Dalam studi multisenter, satu lengan, 37 pasien dengan NHL sel B yang kambuh atau kemoresisten, tingkat rendah atau folikel menerima MabThera 375 mg / m2 sebagai infus intravena mingguan untuk delapan dosis. ORR adalah 57% (95% Confidence Interval (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) dengan proyeksi TTP median untuk responden 19,4 bulan (kisaran 5,3 hingga 38,9 bulan).
Pengobatan awal, penyakit besar, mingguan untuk 4 dosis
Dalam kumpulan data dari 3 penelitian, 39 pasien dengan NHL yang kambuh atau kemoresisten, penyakit besar (lesi tunggal 10 cm), penyakit sel B derajat rendah atau folikular, menerima MabThera 375 mg / m2 sebagai infus intravena mingguan selama empat dosis. ORR adalah 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) dengan median TTP untuk pasien responsif 9,6 bulan (kisaran 4,5 - 26,8 bulan) .
Perawatan ulang, mingguan untuk 4 dosis
Dalam studi multisenter, satu lengan, 58 pasien dengan NHL sel B tingkat rendah atau folikular yang kambuh atau kemoresisten yang telah mencapai respons klinis objektif terhadap pengobatan sebelumnya dengan MabThera dibatalkan dengan MabThera 375 mg / m2 sebagai infus intravena mingguan untuk empat dosis. Tiga dari pasien ini telah menerima dua kursus MabThera sebelum pendaftaran dan dengan demikian menerima kursus ketiga dalam penelitian ini. Dua pasien mundur dua kali dalam penelitian ini. Untuk 60 pengulangan dalam penelitian ini, ORR adalah 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) dengan proyeksi TTP median untuk pasien responsif selama 17,8 bulan (kisaran 5 , 4-26,6) . Data ini lebih baik dari TTP yang diperoleh setelah kursus pertama MabThera (12,4 bulan).
Pengobatan awal, dalam kombinasi dengan kemoterapi
Dalam studi klinis label terbuka acak, total 322 pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan limfoma folikular diacak untuk kemoterapi CVP (siklofosfamid 750 mg / m2, vincristine 1,4 mg / m2 hingga maksimum 2 mg pada hari 1, dan prednisolon). 40 mg/m2/hari pada hari ke 1-5) setiap 3 minggu selama 8 siklus atau MabThera 375 mg/m2 dalam kombinasi dengan CVP (R-CVP). MabThera diberikan pada hari pertama setiap siklus pengobatan. Total 321 pasien (162 R-CVP, 159 CVP) menerima terapi dan dianalisis kemanjurannya. Median tindak lanjut pasien adalah 53 bulan. R-CVP menghasilkan manfaat yang signifikan dibandingkan CVP untuk titik akhir primer, yaitu waktu untuk kegagalan pengobatan (27 bulan versus 6,6 bulan, p
Perbedaan antara kelompok perlakuan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan menunjukkan perbedaan klinis yang signifikan (p = 0,029, uji log-rank bertingkat berdasarkan pusat): tingkat kelangsungan hidup 53 bulan adalah 80,9% untuk pasien dalam kelompok R. CVP dibandingkan dengan 71,1% untuk pasien dalam kelompok CVP.
Hasil dari tiga uji coba acak lainnya menggunakan MabThera dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi non-CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) juga menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam tingkat respons, parameter yang bergantung pada waktu, dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. . Hasil terpenting dari keempat studi dirangkum dalam Tabel 4.
Tabel 4 Ringkasan temuan kunci dari empat uji coba fase III acak yang mengevaluasi manfaat MabThera dengan rejimen kemoterapi yang berbeda pada limfoma folikular.
EFS - Kelangsungan Hidup Gratis Acara
TTP - Waktu untuk kemajuan atau kematian
PFS - Progresi Kelangsungan Hidup Gratis
TTF - Waktu untuk kegagalan pengobatan
Persentase OS - tingkat kelangsungan hidup pada saat analisis
Terapi pemeliharaan
Limfoma folikular yang sebelumnya tidak diobati
Dalam studi prospektif, open-label, internasional, multicenter, fase III 1193 pasien dengan limfoma folikular lanjut yang sebelumnya tidak diobati menerima terapi induksi dengan R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) atau R-FCM (n = 44), berdasarkan pilihan penyidik. Sebanyak 1.078 pasien menanggapi terapi induksi, 1018 di antaranya diacak untuk pemeliharaan MabThera (n = 505) atau observasi (n = 513). Kedua kelompok perlakuan seimbang dalam hal karakteristik dasar dan status penyakit. Perawatan pemeliharaan dengan MabThera terdiri dari infus tunggal MabThera yang diberikan dengan dosis 375 mg / m2 luas permukaan tubuh setiap 2 bulan sampai perkembangan penyakit atau hingga 2 tahun.
Setelah waktu pengamatan rata-rata 25 bulan dari pengacakan, terapi pemeliharaan dengan MabThera menghasilkan peningkatan yang relevan secara klinis dan signifikan secara statistik pada titik akhir primer kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) yang dinilai peneliti bila dibandingkan dengan pengamatan pada pasien dengan limfoma folikular yang sebelumnya tidak diobati. (tabel 5).
Manfaat signifikan dari perawatan pemeliharaan MabThera juga diamati untuk titik akhir sekunder kelangsungan hidup bebas kejadian (EFS), waktu untuk pengobatan anti-limfoma berikutnya (TNLT), waktu untuk kemoterapi berikutnya (TNCT) dan tingkat respons keseluruhan (ORR) (tabel 5) . Hasil analisis primer dikonfirmasi dengan tindak lanjut yang lebih lama (waktu pengamatan rata-rata: 48 bulan dan 73 bulan) dan hasil yang diperbarui ditambahkan ke Tabel 5 untuk menggambarkan perbandingan antara periode tindak lanjut 25, 48 dan 73 bulan.
Tabel 5 Tahap Pemeliharaan: Ringkasan Hasil Efikasi MabThera vs. pengamatan setelah 73 bulan waktu pengamatan rata-rata (dibandingkan dengan hasil analisis primer berdasarkan waktu pengamatan rata-rata 25 bulan dan analisis yang diperbarui berdasarkan waktu pengamatan median 48 bulan)
* Pada akhir pemeliharaan/pengamatan; # nilai p dari uji chi-kuadrat.
Nilai utama sesuai dengan median waktu pengamatan 73 bulan, nilai yang dicetak miring dalam kurung sesuai dengan 48 bulan waktu pengamatan median, dan nilai dalam kurung sesuai dengan median waktu pengamatan 25 bulan (primer analisis).
PFS: kelangsungan hidup bebas perkembangan; EFS: kelangsungan hidup bebas acara; OS: kelangsungan hidup secara keseluruhan; TNLT: waktu untuk pengobatan anti-limfoma berikutnya; TNCT: waktu untuk pengobatan kemoterapi berikutnya; ORR: tingkat respons keseluruhan: NR: tidak dapat dijangkau pada saat memotong klinis; ATAU: rasio peluang.
Terapi pemeliharaan dengan MabThera memberikan manfaat yang konsisten di semua subkelompok yang diuji: jenis kelamin (laki-laki, perempuan), usia (= 60 tahun), skor FLIPI (= 3), terapi induksi (R-CHOP, R-CVP atau R-FCM) dan tanpa memandang kualitas respons terhadap terapi induksi (CR, CRu atau PR). Analisis eksplorasi manfaat perawatan pemeliharaan menunjukkan efek yang kurang jelas pada pasien usia lanjut (> 70 tahun), namun ukuran sampelnya kecil.
Limfoma folikular yang kambuh / refrakter
Dalam studi prospektif, open-label, internasional, multicenter, fase III, 465 pasien dengan limfoma folikular yang kambuh / resisten diacak pada fase pertama untuk terapi induksi dengan CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vincristine dan prednisolon; n = 231) o MabThera ditambah CHOP (R-CHOP, n = 234). Kedua kelompok perlakuan seimbang dalam hal karakteristik dasar dan status penyakit. Sebanyak 334 pasien yang mencapai remisi lengkap atau sebagian setelah terapi induksi diacak ke fase kedua terapi pemeliharaan MabThera (n = 167) atau observasi (n = 167). Perawatan pemeliharaan dengan MabThera terdiri dari infus tunggal MabThera pada luas permukaan tubuh 375 mg / m2 yang diberikan setiap 3 bulan sampai perkembangan penyakit atau hingga dua tahun.
Analisis efikasi akhir mencakup semua pasien yang diacak di kedua bagian penelitian. Setelah waktu pengamatan rata-rata 31 bulan untuk pasien yang diacak dalam fase induksi, R-CHOP secara signifikan meningkatkan prognosis pasien dengan limfoma. CHOP (lihat tabel 6).
Tabel 6 Fase induksi: daftar hasil efikasi CHOP dibandingkan dengan R-CHOP (median waktu pengamatan 31 bulan).
1) Perkiraan dihitung dengan risiko relatif.
2) Respon tumor terbaru yang dinilai oleh peneliti. Uji statistik "utama" untuk "tanggapan" adalah uji tren CR versus PR versus non-tanggapan (hal.
Singkatan: NA, tidak tersedia; ORR: persentase tanggapan global; CR: jawaban lengkap; PR: respons parsial.
Untuk pasien yang diacak ke fase pemeliharaan penelitian, waktu pengamatan rata-rata adalah 28 bulan dari pengacakan hingga pemeliharaan. Perawatan pemeliharaan dengan MabThera menghasilkan peningkatan yang relevan secara klinis dan signifikan secara statistik pada titik akhir primer, PFS (waktu dari pengacakan pemeliharaan hingga kambuh, perkembangan penyakit atau kematian), bila dibandingkan dengan pengamatan saja ( hal.
Tabel 7 Fase pemeliharaan: daftar hasil kemanjuran MabThera sehubungan dengan pengamatan (28 bulan waktu pengamatan rata-rata).
NR: tidak tercapai; a: Hanya berlaku untuk pasien yang mencapai CR.
Manfaat pengobatan pemeliharaan MabThera dikonfirmasi di semua subkelompok yang dianalisis terlepas dari rejimen induksi (CHOP atau R-CHOP) atau kualitas respons terhadap pengobatan induksi (CR atau PR) (tabel 7). Perawatan pemeliharaan dengan MabThera secara signifikan memperpanjang median PFS pada pasien yang merespon terapi induksi dengan CHOP (median PFS 37,5 bulan versus 11,6 bulan, p
Limfoma non-Hodgkin sel B besar difus
Dalam penelitian label terbuka acak, total 399 pasien lanjut usia yang sebelumnya tidak diobati (berusia 60 hingga 80 tahun) dengan limfoma sel B besar difus menerima kursus standar kemoterapi CHOP (siklofosfamid 750 mg / m2, doksorubisin 50 mg / m2, vincristine 1,4 mg/m2 sampai maksimum 2 mg diberikan pada hari 1, dan prednisolon 40 mg/m2/hari diberikan pada hari 1-5) setiap 3 minggu selama delapan siklus, atau MabThera 375 mg/m2 terkait dengan CHOP (R -MEMOTONG).
MabThera diberikan pada hari pertama siklus pengobatan.
Analisis akhir dari data kemanjuran termasuk semua pasien secara acak (197 CHOP, 202 R-CHOP) dan menunjukkan durasi tindak lanjut rata-rata sekitar bulan 31. Kedua kelompok perlakuan seimbang sehubungan dengan karakteristik penyakit dan status pada awal. Analisis akhir menegaskan bahwa pengobatan R-CHOP dikaitkan dengan peningkatan yang relevan secara klinis dan signifikan secara statistik dalam durasi kelangsungan hidup bebas peristiwa (parameter kemanjuran utama; peristiwa adalah kematian, kekambuhan atau perkembangan limfoma, atau beralih ke anti- pengobatan limfoma) (p = 0,0001). Perkiraan Kaplan-Meier dari durasi rata-rata kelangsungan hidup bebas peristiwa adalah 35 bulan di kelompok R-CHOP versus 13 bulan di kelompok CHOP, mewakili pengurangan risiko 41%. Pada 24 bulan, perkiraan kelangsungan hidup keseluruhan adalah 68,2% pada kelompok R-CHOP dibandingkan 57,4% pada kelompok CHOP. Analisis selanjutnya dari durasi kelangsungan hidup secara keseluruhan, dilakukan pada durasi tindak lanjut rata-rata 60 bulan, mengkonfirmasi manfaat pengobatan R-CHOP dibandingkan CHOP (p = 0,0071), mewakili pengurangan risiko 32%.
Analisis semua parameter sekunder (tingkat respons, kelangsungan hidup bebas perkembangan, kelangsungan hidup bebas penyakit, durasi respons) memverifikasi kemanjuran pengobatan R-CHOP dibandingkan dengan CHOP. Tingkat respon lengkap setelah 8 siklus adalah 76,2% pada kelompok R-CHOP dan 62,4% pada kelompok CHOP (p = 0,0028). Risiko perkembangan penyakit berkurang 46% dan risiko kambuh sebesar 51%.
Di semua subkelompok pasien (jenis kelamin, usia, IPI yang disesuaikan dengan usia, stadium Ann Arbor, ECOG, 2-mikroglobulin, LDH, albumin, gejala B, penyakit besar, situs ekstranodal, keterlibatan sumsum tulang), rasio bahaya kelangsungan hidup bebas kejadian dan kelangsungan hidup keseluruhan (RCHOP dibandingkan dengan CHOP) masing-masing kurang dari 0,83 dan 0,95. R-CHOP dikaitkan dengan peningkatan prognosis pada pasien berisiko tinggi dan rendah menurut IPI yang disesuaikan dengan usia.
Data laboratorium klinis
Tidak ada respon yang diamati dari 67 pasien yang menjalani tes human antibody to mouse (HAMA), dari 356 pasien yang menjalani tes HACA, 1,1% (4 pasien) dinyatakan positif.
Leukemia limfositik kronis
Dalam dua studi label terbuka secara acak, total 817 pasien dengan CLL yang sebelumnya tidak diobati dan 552 pasien dengan CLL yang kambuh / refrakter diacak untuk menerima kemoterapi CF (fludarabine 25 mg / m2, cyclophosphamide 250 mg / m2, hari 1-3) setiap 4 minggu selama 6 siklus atau MabThera dalam kombinasi dengan FC (R-FC). MabThera diberikan dengan dosis 375 mg/m2 selama siklus pertama, satu hari sebelum kemoterapi, dan dengan dosis 500 mg/m2 pada hari pertama setiap siklus pengobatan berikutnya. Pasien dikeluarkan dari studi CLL yang kambuh / refrakter jika mereka sebelumnya telah diobati dengan antibodi monoklonal atau refrakter (didefinisikan sebagai kegagalan untuk mencapai remisi parsial setidaknya selama 6 bulan) terhadap fludarabine atau analog nukleosida lainnya. Sebanyak 810 pasien (403 R-FC, 407 FC) untuk studi lini pertama (Tabel 8a dan Tabel 8b) dan 552 pasien (276 R-FC, 276 FC) untuk studi kekambuhan / refraktori (Tabel 9), dianalisis untuk kemanjuran.
Dalam studi lini pertama, setelah waktu pengamatan rata-rata 48,1 bulan, median PFS adalah 55 bulan pada kelompok R-FC dan 33 bulan pada kelompok FC (hal.
Analisis kelangsungan hidup keseluruhan menunjukkan manfaat yang signifikan dari pengobatan RFC dibandingkan dengan kemoterapi CF saja (p = 0,0319, uji log-rank) (tabel 8a).Manfaat PFS secara konsisten diamati pada sebagian besar subkelompok pasien yang dianalisis menurut risiko penyakit dasar (khususnya tahap Binet AC ) (tabel 8b).
Tabel 8a Pengobatan lini pertama leukemia limfositik kronis Deskripsi hasil kemanjuran MabThera plus CF vs. HR saja - 48,1 bulan waktu pengamatan rata-rata.
Persentase tanggapan dan persen CR dianalisis menurut uji chi-kuadrat. NR: tidak tercapai; n.a.: tidak
berlaku.
*: Hanya berlaku untuk pasien yang memperoleh CR, nPR, PR.
**: Hanya berlaku untuk pasien yang mencapai CR.
Tabel 8b Pengobatan lini pertama leukemia limfositik kronis Rasio bahaya kelangsungan hidup bebas perkembangan menurut tahap Binet (ITT) - 48,1 bulan waktu pengamatan rata-rata
CI: Interval kepercayaan.
Dalam studi kambuh / refraktori, kelangsungan hidup bebas perkembangan median (titik akhir primer) adalah 30,6 bulan pada kelompok R-FC dan 20,6 bulan pada kelompok FC (p = 0,0002, uji log-rank).
Manfaat PFS diamati di hampir semua subkelompok pasien yang dianalisis berdasarkan risiko penyakit dasar. Sedikit peningkatan tetapi tidak signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan dilaporkan pada kelompok R-FC dibandingkan dengan kelompok FC.
Tabel 9 Pengobatan leukemia limfositik kronis yang kambuh / refrakter - deskripsi hasil kemanjuran MabThera plus HR vs HR saja (median 25,3 bulan waktu pengamatan).
Persentase tanggapan dan persen CR dianalisis menurut uji chi-kuadrat.
*: hanya berlaku untuk pasien yang mendapatkan CR, nPR, PR; NR = tidak tercapai; tidak ada = tidak berlaku.
**: Hanya berlaku untuk pasien yang mencapai CR.
Juga hasil studi pendukung lainnya menggunakan MabThera dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi lainnya (termasuk CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine dan cladribine) untuk pengobatan pasien yang sebelumnya tidak diobati dan / atau kambuh dengan CLL / refraktori, menunjukkan "persentase tinggi tanggapan global dengan manfaat dalam hal persentase PFS, meskipun dengan toksisitas yang sedikit lebih tinggi (terutama myelotoxicity). Studi-studi ini mendukung penggunaan MabThera dengan kemoterapi apa pun.
Data dari sekitar 180 pasien pra-perawatan dengan MabThera menunjukkan manfaat klinis (termasuk CR) dan mendukung perawatan ulang dengan MabThera.
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil studi dengan MabThera di semua subset populasi pediatrik pada limfoma folikular dan leukemia limfositik kronis Lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik.
Pengalaman klinis dalam rheumatoid arthritis
Kemanjuran dan keamanan MabThera dalam mengurangi gejala dan tanda-tanda rheumatoid arthritis pada pasien dengan respon yang tidak memadai terhadap inhibitor TNF ditunjukkan dalam studi multicenter yang penting, acak, terkontrol, double-blind, multicenter (Studi 1).
Studi 1 mengevaluasi 517 pasien dengan respons yang tidak memadai atau intoleransi terhadap satu atau lebih obat penghambat TNF. Pasien yang memenuhi syarat memiliki "arthritis rheumatoid aktif, didiagnosis menurut kriteria American College of Rheumatology (ACR)." MabThera diberikan sebagai infus 2 i.v. dipisahkan dengan selang waktu 15 hari. Pasien menerima 2 x 1000 mg infus intravena MabThera atau plasebo dalam kombinasi dengan MTX. Semua pasien menerima secara bersamaan 60 mg prednisolon secara oral pada hari ke 2-7 dan 30 mg pada hari ke 8 sampai 14 setelah infus pertama. Titik akhir primer adalah proporsi pasien yang mencapai respons ACR20 pada minggu ke 24. Pasien ditindaklanjuti lebih dari 24 minggu untuk tujuan jangka panjang, yang mencakup penilaian radiografi pada minggu ke 56 dan minggu ke 104. Selama periode ini, "81% pasien dari kelompok plasebo asli menerima MabThera antara minggu ke 24 dan 56, sebagai bagian dari studi ekstensi protokol "label terbuka".
Studi dengan MabThera pada pasien dengan arthritis stadium dini (pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan metotreksat dan pasien dengan respons yang tidak memadai terhadap metotreksat tetapi belum diobati dengan inhibitor TNF-alpha) memenuhi titik akhir primer mereka. MabThera tidak diindikasikan untuk pasien ini karena data keamanan pada pengobatan jangka panjang dengan MabThera tidak cukup, terutama yang berkaitan dengan risiko berkembangnya kanker atau PML.
Hasil aktivitas penyakit
MabThera dalam kombinasi dengan metotreksat secara signifikan meningkatkan proporsi pasien yang mencapai setidaknya 20% peningkatan respons ACR dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan metotreksat saja (tabel 10). Dalam semua studi penting, manfaat pengobatan serupa pada pasien tanpa memandang usia, jenis kelamin, luas permukaan tubuh, ras, jumlah perawatan sebelumnya atau status penyakit.
Perbaikan yang signifikan secara klinis dan statistik juga diamati pada semua komponen individu dari respons ACR (jumlah sendi yang nyeri dan bengkak, penilaian global pasien dan dokter, indeks disabilitas (HAQ), nyeri dan protein reaktif C (mg/dl)).
Tabel 10 Hasil respon klinis pada penelitian 1 titik akhir primer (populasi ITT).
Hasil pada 24 minggu.
Perbedaan yang signifikan dari plasebo + MTX al titik waktu primer: *** p 0,0001.
Pasien yang diobati dengan MabThera dalam kombinasi dengan metotreksat mengalami penurunan DAS28 secara signifikan lebih besar (Skor Aktivitas Penyakit) dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan metotreksat saja (tabel 9). Demikian pula, dalam semua studi respon EULAR (Liga Eropa Melawan Rematik) baik sampai sedang dicapai dengan signifikan lebih banyak pasien yang diobati dengan MabThera dan metotreksat daripada pasien yang diobati dengan metotreksat saja (Tabel 10).
Respon radiologis
Kerusakan sendi struktural dipastikan secara radiologis dan dinyatakan sebagai perubahan skor tajam total yang dimodifikasi (mTSS) dan komponennya, skor erosi dan skor penyempitan celah sendi.
Dalam Studi 1, dilakukan pada subyek dengan respon yang tidak memadai atau intoleransi terhadap terapi dengan satu atau lebih antagonis TNF yang menerima MabThera dalam kombinasi dengan metotreksat, pasien memiliki perkembangan radiografi yang jauh lebih sedikit pada minggu ke-56 dibandingkan mereka yang awalnya menerima metotreksat saja. Dari pasien yang awalnya diobati dengan metotreksat saja, 81% menerima MabThera sebagai terapi penyelamatan antara minggu 16 dan 24, atau sebagai perpanjangan penelitian, sebelum minggu 56. Selain itu, proporsi pasien yang menerima "pengobatan asli dengan MabThera lebih tinggi". / MTX tidak menunjukkan perkembangan lesi erosif selama 56 minggu (tabel 11).
Tabel 11 Hasil radiologi setelah 1 tahun (populasi mITT)
150 pasien yang awalnya diacak dalam Studi 1 untuk plasebo + MTX menerima setidaknya satu rangkaian RTX + MTX
dalam setahun.
* P
Penghambatan tingkat perkembangan kerusakan sendi juga diamati dalam jangka panjang.Analisis radiografi 2 tahun dalam Studi 1 menunjukkan penurunan yang signifikan dalam perkembangan kerusakan sendi struktural pada pasien yang menerima MabThera dalam kombinasi dengan metotreksat dibandingkan dengan mereka yang menggunakan metotreksat. saja dan persentase pasien yang secara signifikan lebih tinggi tanpa perkembangan kerusakan sendi lebih dari 2 tahun.
Fungsi fisik dan hasil kualitas hidup
Penurunan yang signifikan dalam indeks kecacatan (HAQ-DI) dan asthenia (FACIT-Fatigue) diamati pada pasien yang diobati dengan MabThera dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan metotreksat saja. Proporsi pasien yang diobati dengan MabThera yang menunjukkan perbedaan minimal yang penting secara klinis (MCID) dalam HAQ-DI (didefinisikan sebagai pengurangan skor total individu> 0,22) juga lebih besar daripada yang terlihat pada pasien yang menerima metotreksat saja (tabel 12) .
Peningkatan kesehatan yang signifikan dalam hal kualitas hidup telah ditunjukkan dengan peningkatan yang signifikan baik dalam skor kesehatan fisik (PHS) dan skor kesehatan mental (MHS) dari SF-36. Selain itu, persentase pasien yang jauh lebih tinggi mencapai MCID untuk skor ini (Tabel 12).
Tabel 12 Fungsi fisik dan hasil kualitas hidup pada minggu ke-24 dalam Studi 1.
Hasil pada minggu ke 24.
Perbedaan yang signifikan dari plasebo ke titik waktu primer: * p
MCID HAQ-DI 0.22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Khasiat pada pasien seropositif dengan autoantibodi (RF dan atau anti-CCP)
Pasien seropositif Rheumatoid Factor (RF) dan / atau Cyclic Peptide Citrullinate (anti-CCP) yang diobati dengan MabThera dalam kombinasi dengan metotreksat menunjukkan respons yang lebih baik daripada pasien yang negatif terhadap keduanya.
Hasil efikasi pada pasien yang diobati dengan MabThera dianalisis berdasarkan status autoantibodi sebelum memulai pengobatan.Pada minggu ke 24, pasien yang seropositif terhadap RF dan / atau anti-CCP pada awal memiliki respons yang secara signifikan lebih besar untuk mencapai ACR20 dan 50 daripada pada seronegatif pasien (p = 0,0312 dan p = 0,0096) (tabel 13). Hasil ini direplikasi pada minggu ke 48, di mana seropositif autoantibodi secara signifikan meningkatkan kemungkinan mencapai ACR70. Pada minggu ke 48, pasien seropositif 2-3 kali lebih mungkin mencapai respons ACR dibandingkan pasien seronegatif. seropositif juga memiliki penurunan DAS yang lebih besar secara signifikan. -ESR dari pasien seronegatif.
Tabel 13 Ringkasan efikasi berdasarkan status autoantibodi pada awal.
Tingkat signifikan didefinisikan sebagai * P
Kemanjuran jangka panjang dengan program terapi berulang
Pengobatan dengan MabThera dalam kombinasi dengan metotreksat untuk beberapa siklus menghasilkan perbaikan dramatis dalam tanda dan gejala klinis rheumatoid arthritis, seperti yang ditunjukkan oleh respon ACR, DAS28-VES, dan EULAR yang terbukti pada semua populasi yang diteliti. fungsi fisik yang ditunjukkan oleh skor HAQ-DI dan persentase pasien yang mencapai MCID untuk HAQ-DI.
Hasil dari laboratorium klinis
Dalam studi klinis, total 392 dari 3.095 (12,7%) pasien dengan rheumatoid arthritis dinyatakan positif HACA setelah pengobatan dengan MabThera. Pada kebanyakan pasien, timbulnya HACA tidak terkait dengan perburukan klinis atau peningkatan risiko reaksi terhadap infus berikutnya. Kehadiran HACA dapat dikaitkan dengan memburuknya reaksi infus atau alergi setelah infus kedua dari kursus berikutnya. .
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil studi dengan MabThera di semua subset populasi pediatrik pada arthritis autoimun Lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik.
Pengalaman klinis dalam granulomatosis dengan poliangiitis (Wegener) dan poliangiitis mikroskopis Sebanyak 197 pasien berusia 15 tahun ke atas dengan poliangiitis aktif dan berat dengan poliangiitis (75%) dan poliangiitis mikroskopis (24%) terdaftar dan dirawat di multisenter, secara acak , double-blind, studi perbandingan non-inferioritas aktif.
Pasien diacak dalam rasio 1: 1 untuk menerima siklofosfamid oral setiap hari (2 mg / kg / hari) selama 3-6 bulan atau MabThera (375 mg / m2) sekali seminggu selama 4 minggu. Semua pasien dalam kelompok siklofosfamid menerima terapi pemeliharaan azathioprine selama masa tindak lanjut. Pasien di kedua lengan menerima 1000 mg intravena bolus methylprednisolone (atau glukokortikoid dosis setara lainnya) per hari selama 1 sampai 3 hari, diikuti dengan prednison oral (1 mg / kg / hari, tidak melebihi 80 mg / hari). Pengurangan prednison selesai dalam waktu 6 bulan setelah memulai pengobatan studi.Ukuran titik akhir utama adalah pencapaian remisi lengkap pada 6 bulan didefinisikan sebagai Aktivitas Vaskulitis Birmingham untuk granulomatosis Wegener (BVAS / WG) dari 0, dan tidak adanya terapi glukokortikoid. Margin non-inferioritas default untuk perbedaan antara perlakuan adalah 20%. Studi ini menunjukkan non-inferioritas MabThera untuk siklofosfamid untuk remisi lengkap (CR) pada 6 bulan (tabel 14). Khasiat diamati untuk kedua pasien yang baru didiagnosis dan pasien dengan penyakit kambuhan (tabel 15).
Tabel 14 Persentase pasien yang mencapai remisi lengkap pada 6 bulan (Populasi Intent-to-Treat *).
Tabel 15 Remisi lengkap pada 6 bulan berdasarkan status penyakit.
Atribusi kasus terburuk diterapkan pada pasien dengan data yang hilang.
Remisi lengkap pada 12 dan 18 bulan
Pada kelompok MabThera, 48% pasien mencapai CR pada 12 bulan dan 39% pasien mencapai CR pada 18 bulan. Pada pasien yang diobati dengan siklofosfamid (diikuti oleh azathioprine untuk pemeliharaan remisi lengkap), 39% pasien mencapai CR pada 12 bulan dan 33% pasien mencapai CR pada 18 bulan. Dari bulan 12 sampai bulan 18, 8 kambuh diamati pada kelompok MabThera dibandingkan dengan 4 pada kelompok siklofosfamid.
Perawatan ulang dengan MabThera
Berdasarkan penilaian peneliti, 15 pasien menerima terapi MabThera kursus kedua untuk pengobatan kekambuhan aktivitas penyakit yang terjadi antara 6 dan 18 bulan setelah pemberian MabThera pertama. kursus MabThera berikutnya pada pasien dengan granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis.
Terapi imunosupresif berkelanjutan mungkin sangat tepat pada pasien yang berisiko kambuh (misalnya dengan riwayat kekambuhan sebelumnya dan granulomatosis dengan poliangiitis, atau pasien dengan pemulihan sel B selain PR3-ANCA selama pemantauan). Ketika remisi dengan MabThera telah tercapai, kelanjutan terapi imunosupresif dapat dipertimbangkan untuk mencegah kekambuhan. Kemanjuran dan keamanan MabThera dalam terapi pemeliharaan belum ditetapkan.
Tes laboratorium
Sebanyak 23/99 (23%) pasien yang diobati dengan MabThera dalam penelitian ini dinyatakan positif HACA dalam waktu 18 bulan. Tak satu pun dari 99 pasien yang diobati dengan MabThera adalah HACA positif pada skrining. Signifikansi klinis perkembangan HACA pada pasien yang diobati dengan MabThera tidak jelas.
05.2 "Sifat farmakokinetik
Limfoma Non-Hodgkin
Berdasarkan "analisis farmakokinetik populasi dari 298 pasien NHL yang menerima" infus tunggal atau ganda MabThera sebagai agen tunggal atau dalam kombinasi dengan terapi CHOP (dosis MabThera yang digunakan mulai dari 100 hingga 500 mg / m2) , perkiraan populasi khas untuk klirens nonspesifik (CL1), klirens spesifik (CL2) dengan kemungkinan kontribusi sel B atau massa tumor, dan volume distribusi kompartemen sentral (V1) masing-masing adalah 0,14 l / hari, 0,59 L / hari dan 2,7 L. Perkiraan median waktu paruh eliminasi terminal dari MabThera adalah 22 hari (kisaran: 6,1 - 52 hari) Jumlah sel CD19-positif awal dan diameter lesi tumor yang terukur berkontribusi sebagian pada variabilitas dalam CL2 dari MabThera seperti yang terlihat dari data dari 161 pasien yang menggunakan 375 mg / m2 sebagai infus intravena selama 4 dosis mingguan Pasien dengan jumlah CD19-positif yang lebih tinggi atau lesi tumor yang lebih besar memiliki CL2 yang lebih tinggi.Namun, komponen besar variabilitas antar-individu tetap untuk CL2 setelah koreksi untuk CD19 -Jumlah sel positif dan diameter lesi tumor V1 bervariasi berdasarkan luas permukaan tubuh (Luas Permukaan Tubuh, BSA) dan terapi CHOP. Variabilitas di V1 (27,1% dan 19,0%) ditentukan oleh kisaran BSA (1,53-2,32 m2) dan terapi CHOP bersamaan, masing-masing, relatif kecil.Usia, jenis kelamin dan kinerja Status WHO tidak berpengaruh pada farmakokinetik MabThera.Analisis ini menunjukkan bahwa penyesuaian dosis MabThera dengan salah satu kovariat yang dievaluasi tidak mungkin menghasilkan pengurangan yang signifikan dalam variabilitas farmakokinetiknya.
MabThera, diberikan sebagai infus intravena dengan dosis 375 mg / m2 dengan interval mingguan untuk 4 dosis kepada 203 pasien NHL yang naif terhadap MabThera, menghasilkan rata-rata Cmax setelah infus keempat 486 mcg / ml (kisaran: 77,5 - 996 , 6mcg/ml). Rituximab terdeteksi dalam serum pasien 3 - 6 bulan setelah pengobatan terakhir selesai.
Setelah pemberian MabThera dengan dosis 375 mg/m2 secara i.v. pada interval mingguan untuk 8 dosis untuk 37 pasien NHL, rata-rata C meningkat pada setiap infus berikutnya, mulai dari rata-rata 243 mcg / mL (kisaran: 16 - 582 mcg / mL) setelah infus pertama hingga 550 mcg / mL (kisaran: 171 - 1177 mcg / ml) setelah infus kedelapan.
Profil farmakokinetik MabThera ketika diberikan sebagai 6 infus 375 mg / m2 dalam kombinasi dengan 6 siklus kemoterapi CHOP serupa dengan yang terlihat dengan MabThera saja.
Leukemia limfositik kronis
MabThera diberikan melalui infus intravena dengan dosis siklus pertama 375 mg / m2 meningkat menjadi 500 mg / m2 untuk setiap siklus berikutnya, untuk 5 dosis, dalam kombinasi dengan fludarabine dan siklofosfamid pada pasien dengan CLL. Rata-rata Cmax (N = 15) setelah infus kelima 500 mg / m2 adalah 408 mcg / ml (kisaran 97-764 mcg / ml) dan waktu paruh terminal rata-rata adalah 32 hari (kisaran 14-62 hari).
Artritis reumatoid
Setelah dua infus intravena MabThera dengan dosis 1000 mg, terpisah dua minggu, waktu paruh terminal rata-rata adalah 20,8 hari (kisaran 8,58 hingga 35,9 hari), pembersihan sistemik rata-rata adalah 0,23 L / hari (kisaran 0,091 hingga 0,67 L / hari) dan rata-rata volume distribusi keadaan tunak adalah 4,6 L (kisaran 1,7 hingga 7,51 L). Populasi dari data yang sama memberikan nilai rata-rata yang sama untuk pembersihan sistemik dan waktu paruh, yaitu 0,26 l / hari dan 20,4 hari, masing-masing. Analisis farmakokinetik populasi mengungkapkan bahwa BSA dan jenis kelamin adalah kovarian paling signifikan untuk menjelaskan variabilitas antarindividu dalam parameter farmakokinetik. Setelah penyesuaian untuk BSA, subjek pria memiliki volume distribusi yang lebih tinggi dan pembersihan yang lebih cepat daripada subjek wanita. Perbedaan farmakokinetik terkait jenis kelamin tidak dianggap relevan secara klinis dan tidak diperlukan penyesuaian dosis. Tidak ada data farmakokinetik yang tersedia pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau hati.
Farmakokinetik rituximab dievaluasi setelah dua dosis intravena (iv) 500 mg dan 1000 mg pada hari 1 dan 15 dalam empat penelitian. Dalam semua studi ini, farmakokinetik rituximab adalah dosis proporsional selama rentang dosis terbatas yang dipelajari.Rerata Cmax serum rituximab setelah infus pertama berkisar antara 157 hingga 171 mcg / mL untuk dosis 2 x 500. mg dan antara 298 dan 341 mcg / mL untuk dosis 2 x 1000 mg Setelah infus kedua, nilai Cmax rata-rata antara 183 dan 198 mcg / mL untuk dosis 2 500 mg dan antara 355 dan 404 mcg / ml untuk dosis 2 adalah 1000 mg. Rata-rata waktu paruh eliminasi terminal adalah antara 15 dan 16 hari untuk dosis 2 x 500 mg dan antara 17 dan 21 hari untuk dosis 2 adalah 1000 mg. Cmax adalah antara 16 dan 19%, lebih tinggi setelah infus kedua dibandingkan untuk infus pertama untuk kedua dosis.
Farmakokinetik rituximab dievaluasi setelah dua i.v. 500 mg dan 1000 mg setelah diolah kembali pada siklus kedua. Rata-rata serum Cmax rituximab setelah infus pertama berkisar antara 170 hingga 175 mcg / mL untuk dosis 2 x 500 mg dan antara 317 hingga 370 mcg / mL untuk dosis 2 x 1000 mg. Setelah infus kedua, nilai Cmax rata-rata adalah 207 mcg / mL untuk dosis 2 x 500 mg dan antara 377 dan 386 mcg / mL untuk dosis 2 x 1000 mg. Waktu paruh eliminasi terminal rata-rata setelah infus kedua, setelah siklus kedua, adalah 19 hari untuk dosis 2 x 500 mg dan antara 21 dan 22 hari untuk dosis 2 x 1000 mg. Parameter farmakokinetik untuk rituximab sebanding selama dua program pengobatan.
Parameter farmakokinetik dalam populasi subjek dengan respons yang tidak memadai terhadap antibodi TNF, yang dikenai rejimen dosis yang sama (2 x 1000 mg iv, 2 minggu terpisah), serupa dengan konsentrasi serum maksimum rata-rata 369 mcg / ml dan "setengah- hidup" rata-rata terminal 19,2 hari.
Granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi data dari 97 pasien dengan granulomatosis dengan poliangiitis dan poliangiitis mikroskopis yang menerima 375 mg / m2 MabThera sekali seminggu selama empat minggu, rata-rata waktu paruh eliminasi terminal diperkirakan adalah 23 hari (kisaran 9 sampai 49 hari). Rata-rata klirens dan volume distribusi rituximab masing-masing adalah 0,313 L / hari (kisaran 0,116 hingga 0,726 L / hari) dan 4,50 L (kisaran 2,25 hingga 7,39L). Parameter farmakokinetik rituximab pada pasien ini tampak serupa dengan yang terlihat pada pasien dengan rheumatoid arthritis.
05.3 Data keamanan praklinis
Rituximab terbukti sangat spesifik untuk antigen CD20 pada sel B. Studi toksisitas monyet sinomolgus mereka mengungkapkan tidak ada efek selain penipisan farmakologis sel B yang diharapkan dalam darah perifer dan jaringan kelenjar getah bening.
Studi toksisitas evolusioner dilakukan pada monyet sinomolgus dengan dosis hingga 100 mg / kg (pengobatan pada hari kehamilan 20-50) dan telah menunjukkan bahwa tidak ada bukti toksisitas janin karena rituximab. Namun, penipisan telah diamati pada organ limfoid sel B tergantung dosis janin farmakologi, yang dipertahankan sampai setelah lahir dan dikaitkan dengan penurunan kadar IgG pada hewan baru lahir yang terkena. Jumlah sel B kembali normal pada hewan ini dalam waktu 6 bulan setelah lahir dan tidak mengganggu reaksi imunisasi.
Tes standar untuk menyelidiki mutagenisitas belum dilakukan, karena tes ini tidak relevan untuk molekul ini. Studi hewan jangka panjang untuk menentukan potensi karsinogenik rituximab belum dilakukan.
Tidak ada penelitian khusus yang dilakukan untuk menentukan efek rituximab pada kesuburan. Umumnya dalam studi toksisitas monyetsinomolgus tidak ada efek merusak pada organ reproduksi pria atau wanita yang diamati.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Natrium sitrat
Polisorbat 80
Natrium klorida
Natrium hidroksida
Asam hidroklorik
Air untuk injeksi
06.2 Ketidakcocokan
Tidak ada ketidakcocokan yang diamati antara MabThera dan polivinil klorida atau kantong polietilen, atau peralatan infus.
06.3 Masa berlaku
30 bulan
Larutan MabThera yang disiapkan untuk infus stabil secara fisik dan kimia selama 24 jam pada suhu antara 2 ° C dan 8 ° C dan selanjutnya selama 12 jam pada suhu kamar.
Dari sudut pandang mikrobiologi, larutan infus yang disiapkan harus segera digunakan. Jika tidak segera digunakan, waktu dan kondisi penyimpanan yang digunakan sebelum digunakan adalah tanggung jawab pengguna dan biasanya tidak boleh dilampaui. 24 jam pada suhu antara 2 ° C dan 8 ° C, kecuali pengenceran telah terjadi dalam kondisi aseptik yang terkontrol dan tervalidasi.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Simpan di lemari es (2°C - 8°C). Simpan wadah di dalam kemasan luar untuk melindunginya dari cahaya.
Untuk kondisi penyimpanan setelah pengenceran produk obat, lihat bagian 6.3.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Botol kaca Tipe I bening dengan sumbat karet butil yang mengandung 100 mg rituximab dalam 10 ml. Paket 2 botol.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
MabThera disediakan dalam botol steril, bebas pengawet, non-pirogenik, sekali pakai.
Aspirasi, dalam kondisi steril, jumlah MabThera yang diperlukan dan encerkan hingga konsentrasi terhitung 1 hingga 4 mg / ml rituximab ke dalam kantong infus yang berisi larutan natrium klorida 9 mg / ml (0,9%) steril non-pirogenik untuk injeksi. ), atau 5% D-glukosa dalam air. Untuk mencampur larutan, balikkan kantong secara perlahan agar tidak berbusa. Perawatan harus dilakukan untuk memastikan sterilitas larutan yang disiapkan. Karena produk obat tidak mengandung pengawet antimikroba atau agen bakteriostatik, teknik aseptik harus diperhatikan. Produk obat parenteral harus diperiksa secara visual untuk partikel atau perubahan warna sebelum diberikan.
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Pendaftaran Roche Terbatas
6 Falcon Way
Taman Shire
Kota Taman Welwyn
AL7 1TW
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/98/067/001
033315019
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 2 Juni 1998
Tanggal pembaruan terakhir: 2 Juni 2008
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
11.0 UNTUK OBAT RADIO, DATA LENGKAP PADA DOSIMETRI RADIASI INTERNAL
12.0 UNTUK OBAT RADIO, PETUNJUK RINCI TAMBAHAN TENTANG PERSIAPAN DAN PENGENDALIAN KUALITAS EKSPOR
-cos-cause-e-terapia.jpg)
