Bahan aktif: Lisinopril, Hydrochlorothiazide
ZESTORETIC 20 mg + 12,5 mg tablet
Mengapa Zestoretic digunakan? Untuk apa?
KATEGORI FARMAKOTERAPEUTIK
ACE inhibitor (penghambat enzim pengubah angiotensin) dan diuretik, dalam kombinasi.
INDIKASI TERAPI
Zestoretic diindikasikan untuk pengobatan hipertensi esensial pada pasien yang terapi kombinasinya sesuai.
Kontraindikasi Ketika Zestoretic tidak boleh digunakan
Hipersensitivitas terhadap lisinopril, terhadap salah satu eksipien atau inhibitor lain dari enzim pengubah angiotensin (ACE
Hipersensitivitas terhadap hidroklorotiazid dan obat turunan sulfonamida lainnya.
Anuria.
Riwayat angioedema terkait dengan pengobatan sebelumnya dengan inhibitor enzim pengubah angiotensin
Angioedema herediter atau idiopatik.
Trimester kedua dan ketiga kehamilan (lihat Peringatan khusus).
Gangguan ginjal berat (bersihan kreatinin <30 ml/menit).
Kerusakan hati yang parah.
Penggunaan bersamaan Zestoretic dengan produk yang mengandung aliskiren dikontraindikasikan pada pasien dengan diabetes mellitus atau gangguan ginjal (GFR <60 ml / menit / 1,73 m2)
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Zestoretic
Sebelum memulai terapi, laporkan ke dokter Anda jika:
- Anda menderita stenosis katup aorta atau mitral / kardiomiopati hipertrofik atau stenosis arteri ginjal;
- Anda memiliki masalah seperti diare atau muntah, asam urat, masalah hati atau ginjal, jika Anda menjalani dialisis atau transplantasi ginjal atau diet rendah garam atau sedang menjalani perawatan desensitisasi untuk beberapa alergi, misalnya untuk gigitan serangga;
- Anda pernah mengalami reaksi alergi mungkin dengan pembengkakan pada tangan, kaki atau pergelangan kaki, wajah, bibir, lidah dan/atau tenggorokan dengan kesulitan bernapas. Beri tahu dokter Anda jika reaksi serupa pernah terjadi pada anggota keluarga karena alasan apa pun.
- perawatan pemisahan darah (apheresis) diperlukan
- Anda sedang mengonsumsi obat-obatan berikut yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi:
- antagonis reseptor 'angiotensin II' (AIIRA) (juga dikenal sebagai sartan misalnya valsartan, telmisartan, irbesartan), terutama jika Anda memiliki masalah ginjal terkait diabetes.
- aliskiren.
Dokter Anda mungkin memeriksa fungsi ginjal, tekanan darah, dan jumlah elektrolit (seperti kalium) dalam darah Anda secara berkala. Lihat juga apa yang dilaporkan di bawah judul "Kontraindikasi".
Juga laporkan ke dokter Anda jika Anda mengalami hipotensi (tekanan darah rendah yang dapat bermanifestasi sebagai perasaan lemah atau pusing).
etnis
Converting enzyme inhibitor (ACE inhibitor) menyebabkan angioedema lebih sering pada pasien kulit hitam dibandingkan pasien non-kulit hitam.Seperti inhibitor ACE lainnya, lisinopril mungkin kurang efektif dalam menurunkan tekanan darah pada pasien kulit hitam dibandingkan pada pasien kulit hitam. untuk prevalensi yang lebih tinggi dari konsentrasi renin rendah pada populasi hipertensi hitam.
Litium
Kombinasi ACE inhibitor dan lithium dan lisinopril umumnya tidak dianjurkan (lihat Interaksi).
Ketidakseimbangan elektrolit
Seperti halnya pasien yang menjalani terapi diuretik, penentuan elektrolit serum secara berkala harus dilakukan pada interval yang tepat.
Tiazid, termasuk hidroklorotiazid, dapat menyebabkan ketidakseimbangan cairan dan elektrolit (hipokalemia, hiponatremia, dan alkalosis hipokloremik).Tanda indikator ketidakseimbangan air atau elektrolit adalah mulut kering, haus, lemah, lesu, mengantuk, kram atau nyeri otot, kelelahan otot, hipotensi, oliguria , takikardia dan gangguan gastrointestinal seperti mual dan muntah.
Hiponatremia pengenceran dapat terjadi pada pasien edema pada cuaca panas. Kekurangan klorida biasanya ringan dan tidak memerlukan pengobatan. Tiazid telah terbukti meningkatkan ekskresi magnesium urin, yang dapat menyebabkan hipomagnesemia.
Tiazid dapat menurunkan ekskresi kalsium urin dan menyebabkan peningkatan kalsium yang ringan dan intermiten. Hiperkalsemia yang nyata dapat mengungkapkan hiperparatiroidisme asimtomatik. Terapi tiazid harus dihentikan sebelum tes fungsi paratiroid dilakukan.
Hiperkalemia
Peningkatan kalium serum telah diamati pada beberapa pasien yang diobati dengan ACE inhibitor, termasuk lisinopril. Pasien yang berisiko mengalami hiperkalemia termasuk mereka dengan insufisiensi ginjal, diabetes mellitus, atau mereka yang menjalani pengobatan bersamaan dengan diuretik hemat kalium, suplemen kalium atau pengganti garam yang mengandung kalium, atau pasien yang menggunakan obat lain yang menyebabkan peningkatan kalium serum (mis. heparin). Jika penggunaan bersamaan dari agen di atas dianggap perlu, pemantauan rutin kalium serum dianjurkan (lihat Interaksi).
pasien diabetes
Pada pasien diabetes yang diobati dengan obat antidiabetik oral atau insulin, kontrol glikemik harus dipantau secara ketat selama bulan pertama pengobatan dengan ACE inhibitor (lihat Interaksi).
Neutropenia dan agranulositosis
Neutropenia / agranulositosis, trombositopenia dan anemia telah dilaporkan pada pasien yang menerima ACE inhibitor. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal dan tanpa adanya faktor penyulit lainnya, neutropenia jarang terjadi. Neutropenia dan agranulositosis menghilang setelah penghentian pengobatan dengan ACE inhibitor.
Lisinopril harus diberikan dengan sangat hati-hati pada pasien dengan penyakit kolagen, mereka yang menjalani terapi imunosupresif, allopurinol atau procainamide, atau yang memiliki kombinasi faktor penyulit ini, terutama pada gangguan ginjal sebelumnya. Beberapa dari pasien ini mengalami infeksi parah, yang dalam beberapa kasus tidak merespon terapi antibiotik intensif. Jika pasien ini diobati dengan lisinopril, pemantauan berkala jumlah sel darah putih dianjurkan dan pasien harus diinstruksikan untuk melaporkan setiap episode infeksi.
Batuk
Batuk telah dilaporkan dengan penggunaan ACE inhibitor.Ini secara khas tidak produktif, persisten dan sembuh setelah penghentian terapi.
Batuk yang diinduksi ACE inhibitor harus dipertimbangkan dalam diagnosis banding batuk.
Dosis awal dapat menyebabkan penurunan tekanan darah yang lebih besar daripada yang kemudian terjadi dengan pengobatan lanjutan. Perasaan lemah atau pusing dapat terjadi; dalam kasus ini mungkin berguna untuk berbaring. Jika gejalanya menetap, konsultasikan dengan dokter Anda.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Zestoretic
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi atau baru saja mengonsumsi obat lain, bahkan obat tanpa resep dokter.
Secara khusus, sebelum memulai terapi, laporkan ke dokter Anda jika:
- Anda menggunakan obat lain, terutama diuretik (termasuk hemat kalium), obat antihipertensi lain (untuk pengobatan tekanan darah tinggi), termasuk yang mengandung aliskiren, yang bila diberikan secara bersamaan dapat meningkatkan efek antihipertensi, indometasin (atau obat lain untuk pengobatan arthritis atau nyeri otot), lithium (untuk masalah kejiwaan tertentu), emas suntik (untuk pengobatan rheumatoid arthritis), NSAID (obat anti-inflamasi non-steroid) yang bila diberikan bersamaan dengan ACE inhibitor dapat menurunkan efek antihipertensi dan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal dapat menyebabkan "pengurangan lebih lanjut dalam fungsi ginjal; allopurinol, sitostatik, agen imunosupresif dan procainamide yang bila diberikan bersama dengan ACE inhibitor dapat meningkatkan risiko leukopenia;
- Anda menderita diabetes, karena diuretik thiazide dapat menyebabkan kebutuhan untuk menyesuaikan dosis obat antidiabetes, termasuk insulin;
- sedang mengonsumsi obat tekanan darah yang mengandung aliskiren dan menderita diabetes mellitus;
- Anda mengonsumsi suplemen kalium atau pengganti garam yang mengandung kalium;
- Anda sedang mengonsumsi obat tekanan darah yang mengandung aliskiren dan mengalami gangguan ginjal;
- sedang menggunakan obat yang menginduksi torsades de pointes (beberapa antiaritmia, beberapa antipsikotik),
- sedang mengonsumsi nitrogliserin dan nitrat lain atau vasodilator lainnya;
- sedang menggunakan relaksan otot (misalnya, tubokurarin klorida)
- menggunakan antidepresan trisiklik, antipsikotik dan anestesi,
- sedang mengonsumsi simpatomimetik;
- Anda menggunakan amfoterisin B (parenteral), carbenoxolone atau pencahar stimulan;
- Anda mengonsumsi garam kalsium;
- mengambil glikosida jantung;
- Anda menggunakan cholestyramine dan colestipol;
- Anda menggunakan trimetoprim;
- Anda mengambil sotalol;
- Anda menggunakan siklosporin.
Ketika diberikan bersama-sama, obat-obatan berikut dapat berinteraksi dengan diuretik thiazide: Alkohol - Barbiturat - Narkotika: Potensiasi penurunan tekanan dalam posisi berdiri dapat terjadi.
Kortikosteroid, ACTH: deplesi elektrolit intensif terutama hipokalemia.
Amina pressor (misalnya adrenalin): penurunan respons terhadap amina pressor dimungkinkan, tetapi tidak untuk menghalangi penggunaannya.
Dokter Anda mungkin perlu mengubah dosis Anda dan/atau mengambil tindakan pencegahan lain:
- Jika Anda menggunakan antagonis reseptor angiotensin II (AIIRA) atau aliskiren (lihat juga informasi di bawah Kontraindikasi dan "Perhatian Penggunaan").
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Dalam hal rawat inap, beri tahu staf medis dan khususnya ahli anestesi, dalam hal pembedahan, tentang perawatan saat ini dengan Zestoretic. Juga disarankan untuk memberi tahu dokter gigi Anda jika anestesi gigi sedang diberikan.
Keamanan dan kemanjuran Zestoretic pada anak-anak belum ditetapkan, oleh karena itu obat tersebut tidak boleh diberikan kepada anak-anak.
Obat ini hanya untuk penggunaan pribadi dan tidak boleh diambil oleh orang lain.
Kesuburan, kehamilan dan menyusui
Mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun.
Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang hamil atau ingin hamil atau jika Anda sedang menyusui atau ingin menyusui.
Kehamilan
ACE inhibitor:
Penggunaan ACE inhibitor tidak dianjurkan selama trimester pertama kehamilan.Penggunaan ACE inhibitor dikontraindikasikan selama trimester kedua dan ketiga kehamilan (lihat Kontraindikasi).
Terapi ACE inhibitor tidak boleh dimulai selama kehamilan.
Bukti epidemiologis tentang risiko teratogenisitas setelah paparan inhibitor ACE selama trimester pertama kehamilan belum meyakinkan; namun, sedikit peningkatan risiko tidak dapat dikesampingkan, terutama untuk sistem kardiovaskular dan saraf pusat. Jika lisinopril digunakan selama trimester pertama kehamilan, pasien harus diberitahu tentang potensi risiko pada janin.
Untuk pasien yang merencanakan kehamilan, dokter harus diberitahu segera sebagai pengobatan antihipertensi alternatif dengan profil keamanan yang terbukti untuk digunakan dalam kehamilan harus digunakan, kecuali terapi lanjutan dengan obat dianggap penting.
Ketika kehamilan didiagnosis, dokter harus segera diberitahu karena pengobatan dengan ACE inhibitor harus segera dihentikan dan, jika sesuai, terapi alternatif harus dimulai. Jika paparan ACE inhibitor telah terjadi dari trimester kedua kehamilan, pemeriksaan ultrasonografi fungsi ginjal dan tengkorak dianjurkan Neonatus yang ibunya telah menerima ACE inhibitor harus dipantau secara ketat untuk hipotensi, oliguria dan hiperkalemia (lihat Kontraindikasi).
Hidroklorotiazid:
Ada pengalaman terbatas dengan hidroklorotiazid selama kehamilan, terutama selama trimester pertama.Studi pada hewan tidak cukup.
Hidroklorotiazid melintasi plasenta. Berdasarkan mekanisme kerjanya, penggunaan hidroklorotiazid selama trimester kedua dan ketiga kehamilan dapat mengganggu perfusi plasenta janin dan dapat menyebabkan efek janin dan neonatus seperti penyakit kuning, gangguan keseimbangan elektrolit dan trombositopenia.
Hydrochlorothiazide tidak boleh digunakan untuk pengobatan edema gestasional, hipertensi gestasional atau preeklamsia karena risiko penurunan volume plasma dan hipoperfusi plasenta tanpa efek menguntungkan pada perjalanan penyakit.
Hydrochlorothiazide tidak boleh digunakan untuk pengobatan hipertensi esensial pada wanita hamil kecuali dalam situasi yang jarang di mana tidak ada pengobatan lain yang dapat digunakan.
Waktunya memberi makan
ACE inhibitor:
Karena tidak ada data yang tersedia mengenai penggunaan lisinopril / hidroklorotiazid selama menyusui, lisinopril / hidroklorotiazid tidak dianjurkan dan pengobatan alternatif dengan profil keamanan yang terbukti untuk digunakan selama menyusui lebih disukai, terutama jika menyusui, bayi baru lahir atau bayi prematur.
Hidroklorotiazid:
Hydrochlorothiazide diekskresikan dalam ASI dalam jumlah kecil. Diuretik tiazid dosis tinggi menyebabkan diuresis intens yang dapat menghambat produksi ASI. Penggunaan Zestoretic saat menyusui tidak dianjurkan. Jika Zestoretic diambil selama menyusui, dosis harus dijaga serendah mungkin Karena kemungkinan reaksi serius yang disebabkan oleh hidroklorotiazid pada bayi yang disusui, keputusan harus dibuat apakah lebih tepat untuk menghentikan menyusui atau Zestoretic sambil mempertimbangkan pentingnya obat bagi ibu.
Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Seperti antihipertensi lainnya, kombinasi lisinopril / hidroklorotiazid mungkin memiliki efek ringan hingga sedang pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin. "Asosiasi diambil dengan alkohol, tetapi efek ini terkait dengan sensitivitas subjek individu.
Saat mengemudikan kendaraan atau mesin harus diperhitungkan bahwa pusing atau kelelahan dapat terjadi.
Namun, sebaiknya tidak melakukan aktivitas yang memerlukan perhatian khusus, sampai diketahui bagaimana obat tersebut ditoleransi.
Bagi mereka yang melakukan kegiatan olahraga Penggunaan obat tanpa kebutuhan terapeutik merupakan doping dan dalam hal apa pun dapat menentukan tes anti-doping yang positif.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Zestoretic: Posology
Anda harus mengikuti instruksi dokter Anda tentang bagaimana dan seberapa sering Anda meminum tablet.
Ambil tablet dengan sedikit air, pada waktu yang hampir bersamaan, sebaiknya di pagi hari.
Peningkatan kesehatan tidak boleh mengakibatkan penghentian pengobatan, kecuali atas permintaan dokter
Hipertensi esensial
Dosis biasa adalah satu tablet diberikan sekali sehari. Secara umum, jika efek terapeutik yang diinginkan tidak tercapai dalam 2-4 minggu, dosis dapat ditingkatkan menjadi 2 tablet yang diberikan dalam dosis tunggal setiap hari.
Dosis pada insufisiensi ginjal
Tiazid mungkin merupakan diuretik yang tidak tepat untuk digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal dan tidak efektif pada nilai bersihan kreatinin 30 ml / menit atau kurang (yaitu dengan adanya gangguan ginjal sedang atau berat). Zestoretic tidak boleh digunakan sebagai terapi. pada pasien dengan insufisiensi ginjal.
Pada pasien dengan klirens kreatinin> 30 dan <80 ml / menit Zestoretic hanya boleh digunakan setelah titrasi masing-masing komponen.
Ketika digunakan sendiri, dosis awal lisinopril yang direkomendasikan pada insufisiensi ginjal ringan adalah 5-10 mg.
Terapi diuretik sebelumnya
Hipotensi simtomatik dapat terjadi setelah dosis awal Zestoretic; ini lebih mungkin terjadi pada pasien hipovolemik dan / atau kekurangan natrium sebagai akibat dari terapi diuretik sebelumnya. Terapi diuretik harus dihentikan selama 2-3 hari sebelum memulai terapi Zestoretic. Jika ini tidak memungkinkan, pengobatan harus dimulai dengan lisinopril saja dengan dosis 5 mg.
Anak-anak
Keamanan dan kemanjuran Zestoretic pada anak-anak belum ditetapkan.
Gunakan pada orang tua
Kemanjuran dan tolerabilitas produk pada orang tua tidak berbeda dari pada orang dewasa dan oleh karena itu tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda telah mengambil terlalu banyak Zestoretic
Dalam kasus tertelan / asupan dosis berlebihan Zestoretic, segera hubungi dokter Anda atau rumah sakit terdekat
Apa yang harus dilakukan jika Anda lupa meminum satu atau lebih dosis?
Dalam hal karena kelupaan, asupan dosis dihilangkan, terapi harus dilanjutkan sesuai dengan frekuensi yang dijadwalkan tanpa mengambil dosis tambahan.
Efek Samping Apa efek samping dari Zestoretic
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Zestoretic umumnya ditoleransi dengan baik.
Dalam studi klinis, efek yang tidak diinginkan umumnya ringan dan bersifat sementara; dalam banyak kasus tidak perlu menghentikan terapi. Efek yang tidak diinginkan yang diamati terbatas pada yang dilaporkan sebelumnya dengan lisinopril atau hidroklorotiazid.
Efek yang tidak diinginkan (ADR) yang paling sering dilaporkan adalah pusing, yang umumnya merespon pengurangan dosis dan jarang memerlukan penghentian terapi, sakit kepala, batuk, dan hipotensi termasuk hipotensi ortostatik yang dapat terjadi pada 1-10,% pasien yang dirawat.
Yang lebih jarang adalah: diare, mual, muntah, mulut kering, ruam, asam urat, jantung berdebar, rasa tidak nyaman di dada, kram dan kelemahan otot, parestesia, astenia, impotensi, gagal ginjal akut, dan sinkop.
Efek yang tidak diinginkan berikut telah diamati dan dilaporkan selama pengobatan dengan lisinopril / hidroklorotiazid dengan frekuensi berikut: sangat umum (> 10%), umum (> 1%, 0,1%, 0,01%,
Gangguan pada darah dan sistem limfatik
Jarang: anemia.
Sangat jarang: depresi sumsum tulang, trombositopenia, leukopenia, agranulositosis, anemia hemolitik.
Patologi endokrin
Jarang: Sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat.
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Jarang: asam urat.
Jarang: hiperglikemia, hipokalemia, hiperurisemia, hiperkalemia.
Gangguan sistem saraf dan gangguan kejiwaan
Umum: pusing, sakit kepala, parestesia.
Jarang: gangguan penciuman.
Jarang: gejala depresi.
Patologi jantung dan pembuluh darah
Umum: efek ortostatik (termasuk hipotensi), sinkop.
Jarang: palpitasi.
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Umum: batuk.
Gangguan gastrointestinal
Umum: diare, mual, muntah.
Jarang: mulut kering.
Jarang: pankreatitis.
Sangat jarang: angioedema usus.
Gangguan Hepatobilier
Sangat jarang: hepatitis hepatoseluler dan kolestatik, penyakit kuning, gagal hati. Kasus hepatitis sangat jarang dilaporkan telah berkembang menjadi gagal hati pada beberapa pasien. Pasien yang menerima Zestoretic yang mengalami penyakit kuning atau peningkatan enzim hati yang nyata harus menghentikan pengobatan dengan Zestoretic dan menerima pengawasan medis yang sesuai.
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Umum: ruam kulit.
Jarang: hipersensitivitas / edema angioneurotik: edema angioneurotik pada wajah, ekstremitas, bibir, lidah, glotis, dan / atau laring (lihat bagian "Kewaspadaan penggunaan").
Sangat jarang: pseudolimfoma kulit. Gejala kompleks telah dilaporkan yang mungkin termasuk satu atau lebih dari berikut ini: demam, vaskulitis, mialgia, artralgia / arthritis, antibodi antinuklear (ANA) positif, peningkatan laju endap darah (ESR), eosinofilia dan leukositosis, ruam, fotosensitifitas dan dermatologis lainnya. manifestasi.
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung
Umum: kram otot.
Jarang: kelemahan otot.
Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara
Umum: impotensi.
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi
Umum: kelelahan, asthenia.
Jarang: sesak dada.
Tes laboratorium
Umum: peningkatan ureum darah, peningkatan kreatinin serum, peningkatan enzim hati, penurunan hemoglobin
Jarang: hematokrit menurun.
Jarang: peningkatan bilirubin serum.
Efek samping lain yang telah dilaporkan dengan masing-masing komponen dan yang mungkin merupakan efek samping potensial dari Zestoretic adalah:
Hidroklorotiazid (frekuensi tidak diketahui):
Efek samping lain: purpura, ruam.
Dalam kasus yang sangat jarang, sindrom Stevens-Johnson dapat muncul.
Dalam kasus terisolasi: hiperkalsemia, yang terakhir membuat tes diagnostik yang diperlukan untuk menyoroti kemungkinan hiperparatiroidisme.Aritmia jantung, miopia akut dan glaukoma sudut tertutup akut mungkin terjadi.
Gangguan penglihatan sementara, sakit mata parah disertai kemerahan mungkin terjadi. Pasien dengan nyeri akut dan mata merah harus segera mencari pertolongan medis; jika tidak diobati kondisi ini dapat menyebabkan kehilangan penglihatan permanen
Lisinopril
* Sangat jarang, telah dilaporkan bahwa pada beberapa pasien perkembangan hepatitis yang tidak diinginkan telah berkembang menjadi gagal hati.Pasien yang menerima lisinopril / hidroklorotiazid dan yang mengalami penyakit kuning atau peningkatan enzim hati yang nyata harus menghentikan lisinopril / hidroklorotiazid dan menerima perawatan medis yang sesuai.
** Kompleks gejala telah dilaporkan yang mungkin termasuk satu atau lebih dari yang berikut: demam, vaskulitis, mialgia, artralgia / radang sendi, antibodi antinuklear (ANA) positif, tingkat sedimentasi sel darah merah (ESR), eosinofilia dan leukositosis yang tinggi, ruam fotosensitifitas atau manifestasi dermatologis lainnya.
Seperti ACE inhibitor lainnya, halusinasi visual dan / atau pendengaran telah dilaporkan.
Kepatuhan terhadap instruksi yang terkandung dalam selebaran paket mengurangi risiko efek yang tidak diinginkan.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Efek yang tidak diinginkan juga dapat dilaporkan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional di alamat: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Kedaluwarsa: lihat tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.
Tanggal kedaluwarsa yang ditunjukkan dimaksudkan untuk produk dalam kemasan utuh, disimpan dengan benar.
Peringatan: jangan menggunakan obat setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada blister dan karton.
Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Tablet harus disimpan dalam kemasannya untuk menjauhkannya dari cahaya.
Obat-obatan tidak boleh dibuang melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat-obatan yang tidak lagi Anda gunakan. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Jauhkan obat ini dari jangkauan dan pandangan anak-anak.
KOMPOSISI
Tiap tablet mengandung: bahan aktif: 21,8 mg lisinopril dihydrate (setara dengan 20 mg lisinopril anhidrat), 12,5 mg hidroklorotiazid.
Eksipien: manitol, dibasic kalsium fosfat dihidrat, pati jagung, pati pregelatinized, magnesium stearat.
BENTUK DAN ISI FARMASI
Tablet.
Kemasan 14 tablet.
Kemasan 28 tablet.
Kemasan 42 tablet.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
ZESTORETIC 20 MG + 12,5 MG TABLET
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap tablet mengandung:
bahan aktif: lisinopril dihydrate 21,8 mg (setara dengan 20 mg lisinopril anhidrat) + 12,5 mg hidroklorotiazid.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Zestoretic diindikasikan untuk pengobatan hipertensi arteri primer pada pasien yang terapi kombinasinya sesuai.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Hipertensi arteri primer
Dosis biasa adalah satu tablet diberikan sekali sehari. Seperti obat lain yang diberikan sekali sehari, Zestoretic harus diminum pada waktu yang hampir bersamaan.
Secara umum, jika efek terapeutik yang diinginkan tidak tercapai dalam 2-4 minggu, dosis dapat ditingkatkan menjadi 2 tablet yang diberikan dalam dosis tunggal setiap hari.
Dosis pada insufisiensi ginjal
Tiazid mungkin merupakan diuretik yang tidak tepat untuk digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal dan tidak efektif pada nilai bersihan kreatinin 30 ml / menit atau kurang (yaitu dengan adanya gangguan ginjal sedang atau berat). Zestoretic tidak boleh digunakan sebagai terapi. pada pasien dengan insufisiensi ginjal.
Pada pasien dengan klirens kreatinin > 30 dan titrasi komponen individu.
Ketika digunakan sendiri, dosis awal lisinopril yang direkomendasikan pada insufisiensi ginjal ringan adalah 5-10 mg.
Terapi diuretik sebelumnya
Hipotensi simtomatik dapat terjadi setelah dosis awal Zestoretic; ini lebih mungkin terjadi pada pasien hipovolemik dan / atau kekurangan natrium sebagai akibat dari terapi diuretik sebelumnya. Terapi diuretik harus dihentikan selama 2-3 hari sebelum memulai terapi Zestoretic. Jika ini tidak memungkinkan, pengobatan harus dimulai dengan lisinopril saja, dengan dosis 5 mg.
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran Zestoretic pada anak-anak belum ditetapkan.
Gunakan pada orang tua
Dalam studi klinis, kemanjuran dan tolerabilitas lisinopril dan hidroklorotiazid yang diberikan bersama-sama serupa pada pasien hipertensi tua dan muda.
Lisinopril, dalam kisaran dosis harian 20-80 mg, sama-sama efektif pada pasien hipertensi lanjut usia (65 tahun atau lebih) dan non-lansia. Pada pasien hipertensi usia lanjut, monoterapi lisinopril sama efektifnya dalam menurunkan tekanan darah diastolik seperti halnya dengan hidroklorotiazid atau atenolol.
Dalam studi klinis, usia tidak mempengaruhi tolerabilitas lisinopril.
04.3 Kontraindikasi
Zestoretic dikontraindikasikan
• pada pasien yang hipersensitif terhadap lisinopril, terhadap salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1, atau terhadap penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE) lainnya.
• pada pasien yang hipersensitif terhadap hidroklorotiazid atau obat turunan sulfonamid lainnya.
• pada pasien dengan anuria.
• pada pasien dengan riwayat angioedema yang berhubungan dengan pengobatan sebelumnya dengan inhibitor enzim pengubah angiotensin.
• pada pasien dengan angioedema herediter atau idiopatik.
• pada trimester kedua dan ketiga kehamilan (lihat bagian 4.4. Dan 4.6).
• pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin
• pada pasien dengan gangguan hati berat.
• penggunaan Zestoretic bersamaan dengan produk yang mengandung aliskiren dikontraindikasikan pada pasien dengan diabetes mellitus atau gangguan ginjal (GFR 2) (lihat bagian 4.5 dan 5.1).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Hipotensi simtomatik
Hipotensi simtomatik jarang diamati pada pasien dengan hipertensi tanpa komplikasi, tetapi lebih mungkin terjadi pada pasien yang mengalami penurunan volume darah atau hipomagnesemia karena terapi diuretik sebelumnya, pembatasan diet garam, dialisis, diare atau muntah, atau dengan renin- berat. hipertensi dependen (lihat bagian 4.5 dan 4.8). Pada pasien tersebut, pemeriksaan elektrolit serum secara teratur harus dilakukan pada interval yang tepat.
Pada pasien dengan peningkatan risiko hipotensi simtomatik, inisiasi terapi dan penyesuaian dosis harus dipantau secara hati-hati.
Pertimbangan khusus harus diterapkan pada pasien dengan penyakit jantung atau serebropati iskemik, karena penurunan tekanan darah yang berlebihan dapat menyebabkan infark miokard atau kejadian serebrovaskular.
Jika terjadi hipotensi, pasien harus ditempatkan dalam posisi terlentang dan, jika perlu, diinfus dengan saline intravena. Respons hipotensi sementara bukan merupakan kontraindikasi untuk dosis obat lebih lanjut. Dengan memulihkan volume darah dan tekanan arteri yang efektif, terapi dapat dilakukan kembali dengan dosis yang dikurangi; jika tidak, dimungkinkan untuk menggunakan satu atau anggota asosiasi lainnya secara individual.
Pada beberapa pasien dengan gagal jantung dan tekanan darah normal atau rendah, penurunan tekanan darah lebih lanjut dapat terjadi dengan lisinopril. Efek ini diharapkan dan biasanya bukan merupakan alasan untuk menghentikan pengobatan. Jika hipotensi menjadi gejala, pengurangan dosis atau penghentian Zestoretic mungkin diperlukan.
Stenosis katup aorta atau mitral / kardiomiopati hipertrofik
Seperti inhibitor ACE lainnya, Zestoretic harus diberikan dengan hati-hati pada pasien dengan stenosis katup mitral dan obstruksi aliran keluar ventrikel kiri seperti stenosis aorta atau kardiomiopati hipertrofik.
Blokade ganda sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Terdapat bukti bahwa penggunaan ACE inhibitor, penghambat reseptor angiotensin II atau aliskiren secara bersamaan meningkatkan risiko hipotensi, hiperkalemia, dan penurunan fungsi ginjal (termasuk gagal ginjal akut). Blokade ganda RAAS melalui penggunaan kombinasi inhibitor ACE, reseptor angiotensin II antagonis atau aliskiren karena itu tidak dianjurkan (lihat bagian 4.3 dan 4.5).
Jika terapi blok ganda dianggap mutlak diperlukan, ini hanya boleh dilakukan di bawah pengawasan spesialis dan dengan pemantauan yang ketat dan sering terhadap fungsi ginjal, elektrolit, dan tekanan darah.
ACE inhibitor dan antagonis reseptor angiotensin II tidak boleh digunakan secara bersamaan pada pasien dengan nefropati diabetik.
Pembedahan / anestesi
Pada pasien yang menjalani operasi besar atau selama anestesi dengan agen yang menghasilkan hipotensi, lisinopril dapat memblokir pembentukan angiotensin II sekunder untuk pelepasan renin kompensasi. Jika hipotensi yang disebabkan oleh mekanisme ini terjadi, hal ini dapat dikoreksi dengan ekspansi volume.
Gangguan fungsi ginjal
Tiazid mungkin bukan diuretik yang tepat dalam pengobatan pasien dengan gangguan ginjal dan tidak efektif pada nilai bersihan kreatinin 30 ml / menit atau kurang (yaitu dengan adanya gangguan ginjal sedang atau berat).
Zestoretic tidak boleh diberikan kepada pasien dengan insufisiensi ginjal (klirens kreatinin 80 ml / menit) sampai titrasi masing-masing komponen pertama kali menunjukkan perlunya dosis yang ada dalam tablet kombinasi.
Pada pasien dengan gagal jantung, hipotensi setelah memulai terapi ACE inhibitor dapat menyebabkan gangguan lebih lanjut dari fungsi ginjal.Gagal ginjal akut, biasanya reversibel, telah dilaporkan dalam situasi ini.
Pada beberapa pasien dengan stenosis arteri ginjal bilateral atau stenosis arteri ginjal monoren, peningkatan nitrogen urea darah dan kreatinin biasanya reversibel setelah pengobatan dengan penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE) telah diamati Penghentian terapi Hal ini terutama berlaku pada pasien dengan insufisiensi ginjal . Jika hipertensi renovaskular juga ada, ada peningkatan risiko hipotensi berat dan insufisiensi ginjal. Pada pasien ini, pengobatan harus dimulai di bawah pengawasan medis yang ketat pada dosis rendah dan setelah titrasi dosis yang memadai. Karena pengobatan diuretik dapat berkontribusi di atas, fungsi ginjal harus dipantau selama minggu-minggu pertama terapi dengan Zestoretic.
Beberapa pasien hipertensi tanpa penyakit ginjal vaskular yang jelas biasanya mengalami peningkatan ringan dan sementara dalam nitrogen urea darah dan kreatinin darah ketika lisinopril diberikan bersamaan dengan diuretik.
Hal ini lebih mungkin terjadi pada pasien dengan gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya. Mungkin perlu untuk mengurangi dosis dan / atau menghentikan diuretik dan / atau lisinopril.
Pada pasien dengan gagal jantung berat yang fungsi ginjalnya mungkin bergantung pada sistem renin-angiotensin-aldosteron, pengobatan dengan ACE inhibitor dapat dikaitkan dengan oliguria dan / atau azotemia progresif dan, jarang, dengan gagal ginjal akut dan / atau kematian. Pada pasien ini, pengobatan dengan ACE inhibitor harus diberikan dengan sangat hati-hati.
Hepatopati
Tiazid harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau penyakit hati progresif, karena perubahan minimal pada keseimbangan air dan elektrolit dapat memicu koma hepatik (lihat bagian 4.3) ACE inhibitor jarang dikaitkan dengan sindrom yang dimulai dengan kolestatik. penyakit kuning atau hepatitis dan berkembang menjadi nekrosis fulminan dan (kadang-kadang) kematian Mekanisme sindrom ini tidak diketahui Pasien yang diobati dengan lisinopril / hidroklorotiazid yang mengembangkan penyakit kuning atau peningkatan enzim hati yang nyata harus menghentikan pengobatan dengan lisinopril / hidroklorotiazid dan menjalani tindakan medis yang sesuai ke atas.
Hipersensitivitas / angioedema
Angioedema pada wajah, ekstremitas, bibir, lidah, glotis dan / atau laring telah dilaporkan jarang terjadi pada pasien yang diobati dengan inhibitor enzim pengubah angiotensin, termasuk lisinopril. Ini bisa terjadi kapan saja selama terapi. Dalam kasus seperti itu, pemberian lisinopril harus segera dihentikan dan pemantauan yang tepat dilakukan untuk memastikan remisi gejala yang lengkap sebelum pasien dipulangkan. Bahkan dalam kasus di mana pembengkakan hanya mempengaruhi lidah tanpa gangguan pernapasan, pasien harus diobservasi untuk waktu yang lama karena pengobatan dengan antihistamin dan kortikosteroid mungkin tidak cukup.
Kejadian fatal akibat angioedema yang berhubungan dengan edema laring atau lidah telah dilaporkan sangat jarang. Obstruksi jalan napas dapat terjadi pada pasien dengan keterlibatan lidah, glotis, atau laring, terutama pada orang dengan riwayat operasi jalan napas. Dalam kasus ini, terapi darurat harus diberikan segera. Ini mungkin termasuk pemberian epinefrin dan / atau tindakan untuk mempertahankan jalan napas paten. Pasien harus diawasi ketat medis sampai resolusi lengkap dan persisten dari gejala.
Inhibitor enzim konversi (ACE inhibitor) menyebabkan angioedema lebih sering pada pasien kulit hitam daripada pasien non-kulit hitam.
Pasien dengan riwayat angioedema yang tidak terkait dengan terapi ACE inhibitor dapat meningkatkan risiko angioedema saat menggunakan ACE inhibitor (lihat juga bagian 4.3).
Pada pasien yang memakai tiazid, reaksi hipersensitivitas dapat terjadi dengan atau tanpa riwayat episode alergi atau asma bronkial. Eksaserbasi atau aktivasi lupus eritematosus sistemik telah dilaporkan dengan penggunaan tiazid.
Efek metabolik dan endokrin
Pada pasien diabetes yang diobati dengan agen antidiabetik oral atau dengan insulin, kadar glukosa darah harus dipantau secara ketat selama bulan pertama pengobatan dengan ACE inhibitor.
Terapi tiazid dapat mengganggu toleransi glukosa; oleh karena itu, penyesuaian dosis agen antidiabetes, termasuk insulin, mungkin diperlukan.
Peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida telah dikaitkan dengan terapi diuretik dengan tiazid.
Pada beberapa pasien, pengobatan dengan tiazid dapat memicu hiperurisemia dan / atau asam urat.Namun, lisinopril dapat menyebabkan peningkatan asam urat dalam urin dan akibatnya melemahkan efek hiperurisemia hidroklorotiazid.
Desensitisasi
Pasien yang menerima ACE inhibitor selama pengobatan desensitisasi (misalnya racun hymenoptera) telah menderita reaksi anafilaktoid. Pada pasien yang sama, reaksi ini dihindari ketika ACE inhibitor dihentikan sementara, tetapi muncul kembali setelah obat tersebut diberikan kembali secara tidak sengaja.
Reaksi anafilaktoid pada pasien hemodialisis
Penggunaan lisinopril-hydrochlorothiazide tidak diindikasikan pada pasien yang membutuhkan dialisis untuk insufisiensi ginjal.
Reaksi anafilaktotida telah dilaporkan pada pasien yang menjalani prosedur hemodialisis tertentu (misalnya dengan membran AN 69 fluks tinggi dan selama apheresis lipoprotein densitas rendah (LDL) yang dilakukan dengan kolom dekstran sulfat) yang diobati secara bersamaan dengan ACE inhibitor. Penggunaan berbagai jenis membran dialisis atau berbagai jenis agen antihipertensi harus dipertimbangkan untuk pasien ini.
Reaksi anafilaktoid selama apheresis low-density lipoprotein (LDL)
Pada kesempatan langka, pasien yang memakai ACE inhibitor selama apheresis low-density lipoprotein (LDL) dengan dekstran sulfat telah mengembangkan reaksi anafilaktoid yang mengancam jiwa.Gejala ini dapat dihindari dengan menghentikan sementara pengobatan ACE.inhibitor sebelum setiap sesi apheresis.
etnis
Inhibitor enzim konversi (ACE inhibitor) menyebabkan angioedema lebih sering pada pasien kulit hitam daripada pasien non-kulit hitam.
Seperti inhibitor ACE lainnya, lisinopril mungkin kurang efektif dalam menurunkan tekanan darah pada pasien kulit hitam dibandingkan pasien non-kulit hitam, mungkin karena prevalensi yang lebih tinggi dari konsentrasi renin rendah pada populasi hipertensi kulit hitam.
Batuk
Batuk telah dilaporkan dengan penggunaan ACE inhibitor.Ini biasanya tidak produktif, persisten dan sembuh setelah penghentian terapi. Batuk yang diinduksi ACE inhibitor harus dipertimbangkan dalam diagnosis banding batuk.
Neutropenia dan agranulositosis
Neutropenia / agranulositosis, trombositopenia dan anemia telah dilaporkan pada pasien yang menerima ACE inhibitor. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal dan tanpa adanya faktor penyulit lainnya, neutropenia jarang terjadi. Neutropenia dan agranulositosis menghilang setelah penghentian pengobatan dengan ACE inhibitor.
Lisinopril harus diberikan dengan sangat hati-hati pada pasien dengan penyakit kolagen, mereka yang menjalani terapi imunosupresif, allopurinol atau procainamide, atau yang memiliki kombinasi faktor penyulit ini, terutama pada gangguan ginjal sebelumnya. Beberapa dari pasien ini mengalami infeksi parah, yang dalam beberapa kasus tidak merespon terapi antibiotik intensif. Jika pasien ini diobati dengan lisinopril, pemantauan berkala jumlah sel darah putih dianjurkan dan pasien harus diinstruksikan untuk melaporkan setiap episode infeksi.
Kehamilan
Terapi ACE inhibitor tidak boleh dimulai selama kehamilan.
Untuk pasien yang berencana hamil, pengobatan antihipertensi alternatif dengan profil keamanan yang terbukti untuk digunakan pada kehamilan harus digunakan kecuali terapi ACE inhibitor lanjutan dianggap penting. Ketika kehamilan didiagnosis. , pengobatan dengan ACE inhibitor harus segera dihentikan dan, jika sesuai, terapi alternatif harus dimulai (lihat bagian 4.3 dan 4.6).
Terapi diuretik sebelumnya
Terapi diuretik harus dihentikan selama 2-3 hari sebelum memulai pengobatan dengan lisinopril / hidroklorotiazid. Jika ini tidak memungkinkan, pengobatan harus dimulai dengan lisinopril saja, dengan dosis 5 mg.
Pasien transplantasi ginjal
Karena tidak ada pengalaman dengan pasien yang baru saja menjalani transplantasi ginjal, kombinasi ini tidak boleh digunakan.
Ketidakseimbangan elektrolit
Seperti halnya pasien yang menjalani terapi diuretik, penentuan elektrolit serum secara berkala harus dilakukan pada interval yang tepat.
Tiazid, termasuk hidroklorotiazid, dapat menyebabkan ketidakseimbangan cairan dan elektrolit (hipokalemia, hiponatremia, dan alkalosis hipokloremik).Tanda indikator ketidakseimbangan air atau elektrolit adalah mulut kering, haus, lemah, lesu, mengantuk, kram atau nyeri otot, kelelahan otot, hipotensi, oliguria , takikardia dan gangguan gastrointestinal seperti mual dan muntah.
Hiponatremia pengenceran dapat terjadi pada pasien edema pada cuaca panas. Kekurangan klorida biasanya ringan dan tidak memerlukan pengobatan. Tiazid telah terbukti meningkatkan ekskresi magnesium urin, yang dapat menyebabkan hipomagnesemia.
Tiazid dapat menurunkan ekskresi kalsium urin dan menyebabkan peningkatan kalsium yang ringan dan intermiten. Hiperkalsemia yang nyata dapat mengungkapkan hiperparatiroidisme asimtomatik. Terapi tiazid harus dihentikan sebelum tes fungsi paratiroid dilakukan.
Hiperkalemia
Peningkatan kalium serum telah diamati pada beberapa pasien yang diobati dengan ACE inhibitor, termasuk lisinopril. Pasien yang berisiko mengalami hiperkalemia termasuk mereka dengan insufisiensi ginjal, diabetes mellitus, atau mereka yang menjalani pengobatan bersamaan dengan diuretik hemat kalium, suplemen kalium atau pengganti garam yang mengandung kalium, atau pasien yang menggunakan obat lain yang menyebabkan peningkatan kalium serum (mis. heparin). Jika penggunaan bersamaan dari agen di atas dianggap perlu, pemantauan rutin kalium serum dianjurkan (lihat bagian 4.5).
pasien diabetes
Pada pasien diabetes yang diobati dengan obat antidiabetik oral atau insulin, kontrol glikemik harus dipantau secara ketat selama bulan pertama pengobatan dengan ACE inhibitor (lihat bagian 4.5).
Litium
Kombinasi ACE inhibitor, lithium dan lisinopril umumnya tidak dianjurkan (lihat bagian 4.5).
Tes doping
Hidroklorotiazid yang terkandung dalam produk obat ini dapat memberikan hasil tes positif dalam tes doping.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Blokade ganda sistem renin-angiotensin-aldosteron
Data uji klinis menunjukkan bahwa blokade ganda sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) melalui penggunaan kombinasi ACE inhibitor, penghambat reseptor angiotensin II atau aliskiren dikaitkan dengan frekuensi efek samping yang lebih tinggi seperti hipotensi, hiperkalemia, dan penurunan fungsi ginjal. fungsi (termasuk gagal ginjal akut) dibandingkan dengan penggunaan agen tunggal yang aktif pada sistem RAAS (lihat bagian 4.3, 4.4 dan 5.1) Monitor tekanan darah, fungsi ginjal dan elektrolit pada pasien yang diobati dengan lisinopril dan agen lain yang mempengaruhi RAAS Jangan berikan aliskiren dengan lisinopril pada pasien dengan diabetes Hindari penggunaan aliskiren dengan lisinopril pada pasien dengan gangguan ginjal (GFR 2) (lihat bagian 4.3).
antihipertensi lainnya
Pemberian obat ini secara bersamaan dapat meningkatkan efek hipotensi dari lisinopril / hidroklorotiazid.Pemberian nitrogliserin dan nitrat lain atau vasodilator lainnya secara bersamaan dapat menurunkan tekanan darah lebih lanjut.
Kombinasi lisinopril dengan obat yang mengandung aliskiren harus dihindari (lihat bagian 4.3 dan 4.4).
Suplemen kalium, diuretik hemat kalium, atau pengganti garam mengandung kalium dan obat lain yang dapat meningkatkan kadar kalium serum
Penipisan kalium yang disebabkan oleh diuretik tiazid biasanya dilemahkan oleh efek hemat kalium dari lisinopril.
Penggunaan suplemen kalium, agen hemat kalium atau pengganti garam yang mengandung kalium dan obat lain yang dapat meningkatkan kadar kalium serum (misalnya, heparin, kotrimoksazol), dapat menyebabkan peningkatan kalium serum yang signifikan, terutama pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. fungsi ginjal atau diabetes mellitus Jika penggunaan bersamaan dengan lisinopril / hidroklorotiazid dan salah satu dari agen ini diperlukan, mereka harus digunakan dengan hati-hati dan dengan pemantauan kalium serum yang sering (lihat bagian 4.4).
Litium
Peningkatan reversibel dalam konsentrasi lithium serum dan toksisitas telah dilaporkan selama pemberian lithium dan ACE inhibitor secara bersamaan.
Agen diuretik dan ACE inhibitor mengurangi klirens lithium dari ginjal, yang menyebabkan risiko tinggi toksisitasnya.
Oleh karena itu, penggunaan lisinopril / hidroklorotiazid dalam kombinasi dengan litium tidak dianjurkan, tetapi, jika kombinasi diperlukan, pemantauan kadar litium serum harus dilakukan dengan cermat (lihat bagian 4.4). Sebelum menggunakan produk yang mengandung litium, lihat Ringkasan Karakteristik Produk yang relevan.
Emas
Reaksi nitritoid (gejala vasodilatasi termasuk kemerahan, mual, pusing dan hipotensi, yang bisa sangat parah) telah dilaporkan lebih sering pada pasien yang diobati dengan ACE inhibitor setelah pemberian emas suntik (misalnya natrium aurothiomalate).
Terapi bersamaan lainnya
Indometasin dapat menurunkan efikasi antihipertensi dari lisinopril dan hidroklorotiazid yang diberikan secara bersamaan.
Pengobatan bersamaan dengan aktivator plasminogen jaringan dapat meningkatkan risiko pengembangan angioedema.
Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) termasuk asam asetilsalisilat
Pemberian NSAID kronis termasuk inhibitor siklo oksigenase-2 selektif dapat mengurangi efek antihipertensi dari inhibitor ACE.
ACE inhibitor dan NSAID dapat memberikan efek aditif pada memburuknya fungsi ginjal. Efek ini biasanya reversibel.
Jarang, gagal ginjal akut dapat terjadi, terutama pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal seperti orang tua atau subjek yang mengalami dehidrasi. Kombinasi ini harus diberikan dengan hati-hati terutama pada orang tua. Pasien harus cukup terhidrasi dan pemantauan tekanan darah harus dipertimbangkan. berfungsi pada awal terapi bersamaan.
Relaksan otot non-depolarisasi (misalnya, tubokurarin klorida)
Efek obat ini dapat ditingkatkan dengan hidroklorotiazid.
Allopurinol
Pemberian ACE inhibitor dan allopurinol secara bersamaan meningkatkan risiko kerusakan ginjal dan dapat menyebabkan peningkatan risiko leukopenia.
Agen sitostatik dan imunosupresif, procainamide, cyclophosphamide, methotrexate
Pemberian ACE inhibitor secara bersamaan dapat meningkatkan risiko leukopenia. Tiazid dapat, dengan mengurangi ekskresi ginjal dari produk obat sitotoksik, mempotensiasi efek mielosupresifnya (lihat bagian 4.4).
Obat-obatan yang menginduksi torsades de pointes
Karena risiko hipokalemia, pemberian hidroklorotiazid dan obat-obatan yang menginduksi torsades de pointes, misalnya beberapa antiaritmia, beberapa antipsikotik dan obat lain yang diketahui menginduksi torsades de pointes, harus digunakan dengan hati-hati.
Antidepresan trisiklik / antipsikotik / anestesi
Pemberian bersamaan dengan anestesi tertentu, antidepresan trisiklik dan antipsikotik dengan ACE inhibitor dapat menyebabkan "penurunan lebih lanjut pada tekanan darah (lihat bagian 4.4).
Simpatomimetik
Simpatomimetik dapat mengurangi efek antihipertensi dari ACE inhibitor.
Potensi interaksi obat
Agen antihipertensi lain: efek aditif dapat terjadi.
Ketika diberikan bersama-sama, obat-obatan berikut dapat berinteraksi dengan diuretik thiazide: Alkohol - Barbiturat - Narkotika: Potensiasi penurunan tekanan dalam posisi berdiri dapat terjadi.
Obat antidiabetes
Pengobatan dengan diuretik thiazide dapat mengganggu toleransi glukosa Studi epidemiologis telah menunjukkan bahwa pemberian ACE inhibitor dan antidiabetik secara bersamaan (agen hipoglikemik oral dan insulin) dapat menyebabkan peningkatan efek penurunan glukosa darah dengan risiko hipoglikemia. beberapa minggu pertama pengobatan kombinasi dan pada pasien dengan gangguan ginjal.Pada pasien diabetes, penyesuaian dosis obat antidiabetes mungkin diperlukan dan kebutuhan obat antidiabetes lain, termasuk insulin, mungkin tetap tidak berubah atau ditingkatkan atau dikurangi.
Diuretik kaliuretik lainnya, amfoterisin B (parenteral), karbenoksolon, kortikosteroid, kortikotropin (ACTH) atau pencahar perangsang, turunan asam salisilat
Efek penipisan kalium hidroklorotiazid dapat diintensifkan oleh obat-obatan yang menyebabkan kehilangan kalium dan hipokalemia. Hipokalemia dapat terjadi selama penggunaan steroid atau adrenokortikotropik (ACTH) secara bersamaan.
Garam kalsium (suplemen kalsium atau vitamin D)
Ketika diberikan bersamaan dengan diuretik thiazide, mereka dapat menyebabkan peningkatan kadar kalsium serum yang mengakibatkan penurunan ekskresi.
Jika suplemen kalsium atau vitamin D diperlukan, kadar kalsium serum harus dipantau dan dosisnya disesuaikan.
Glikosida jantung
Ada peningkatan risiko intoksikasi digitalis terkait dengan hipokalemia yang diinduksi tiazid Hipokalemia dapat meningkatkan kepekaan atau meningkatkan respons jantung terhadap efek toksik digitalis (misalnya, peningkatan iritabilitas ventrikel).
Kolestiramin dan kolestipol
Mereka dapat mengurangi atau memperlambat penyerapan hidroklorotiazid. Oleh karena itu, diuretik sulfonamida harus diminum setidaknya satu jam sebelum atau 4-6 jam setelah minum obat ini.
trimetoprim
Pemberian bersama ACE inhibitor dan tiazid dengan trimetoprim meningkatkan risiko hiperkalemia.
sotalol
Hipokalemia yang diinduksi thiazide dapat meningkatkan risiko aritmia yang diinduksi sotalol.
Siklosporin
Pemberian ACE inhibitor bersamaan dengan siklosporin meningkatkan risiko kerusakan ginjal, hiperkalemia, hiperurisemia, dan komplikasi seperti asam urat.
Amina pressor (misalnya adrenalin)
Tiazid dapat menurunkan respons arteri terhadap norepinefrin, tetapi tidak menghalangi penggunaannya dalam terapi sebagai agen tekanan.
Diazoksida
Tiazid dapat meningkatkan efek hiperglikemik diazoksida.
Amantadina
Tiazid dapat meningkatkan risiko reaksi merugikan yang disebabkan oleh amantadine.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
ACE inhibitor:
Penggunaan ACE inhibitor tidak dianjurkan selama trimester pertama kehamilan (lihat bagian 4.4) Penggunaan ACE inhibitor dikontraindikasikan selama trimester kedua dan ketiga kehamilan (lihat bagian 4.3 dan 4.4).
Bukti epidemiologis tentang risiko teratogenisitas setelah paparan inhibitor ACE selama trimester pertama kehamilan belum meyakinkan; namun, sedikit peningkatan risiko tidak dapat dikesampingkan, terutama untuk sistem kardiovaskular dan saraf pusat. Jika lisinopril digunakan selama trimester pertama kehamilan, pasien harus diberitahu tentang potensi risiko pada janin.
Untuk pasien yang berencana hamil, pengobatan antihipertensi alternatif dengan profil keamanan yang terbukti untuk digunakan pada kehamilan harus digunakan kecuali terapi ACE inhibitor lanjutan dianggap penting.
Ketika kehamilan didiagnosis, pengobatan dengan ACE inhibitor harus segera dihentikan dan, jika sesuai, terapi alternatif harus dimulai.
Paparan ACE inhibitor selama trimester kedua dan ketiga diketahui menyebabkan toksisitas janin (penurunan fungsi ginjal, oligohidramnion, retardasi osifikasi tengkorak) dan toksisitas neonatus (gagal ginjal, hipotensi, hiperkalemia) pada wanita (lihat juga paragraf 5.3).
Terjadi oligodramniosis ibu, yang diduga menunjukkan penurunan fungsi ginjal janin dan yang dapat mengakibatkan kontraktur ekstremitas, deformasi kraniofasial, dan perkembangan paru hipoplastik.
Jika paparan inhibitor ACE telah terjadi sejak trimester kedua kehamilan, pemeriksaan ultrasonografi fungsi ginjal dan tengkorak dianjurkan.
Neonatus yang ibunya menggunakan ACE inhibitor harus dipantau secara ketat untuk hipotensi (lihat bagian 4.3 dan 4.4).
Dalam kasus yang jarang terjadi di mana penggunaan selama kehamilan dianggap penting, pemindaian ultrasound serial harus dilakukan untuk memeriksa kondisi intra-amniotik jika paparan Zestoretic telah terjadi selama trimester kedua atau ketiga kehamilan. Jika oligodramniosis ditemukan, lisinopril harus dihentikan kecuali dianggap menyelamatkan nyawa ibu.
Namun, dokter dan pasien harus menyadari bahwa oligodramniosis juga dapat terlihat hanya setelah kerusakan permanen pada janin telah terjadi.
Bayi yang ibunya menggunakan lisinopril juga harus diobservasi secara ketat untuk oliguria dan hiperkalemia.
Lisinopril, yang melintasi plasenta, telah dikeluarkan dari sirkulasi neonatus dengan dialisis intraperitoneal dengan beberapa manfaat klinis dan secara teoritis dapat dihilangkan dengan plasmapheresis.
Hidroklorotiazid:
Ada pengalaman terbatas dengan hidroklorotiazid selama kehamilan, terutama selama trimester pertama.Studi pada hewan tidak cukup.
Hidroklorotiazid melintasi plasenta. Berdasarkan mekanisme kerjanya, penggunaan hidroklorotiazid selama trimester kedua dan ketiga kehamilan dapat mengganggu perfusi plasenta janin dan dapat menyebabkan efek janin dan neonatus seperti penyakit kuning, gangguan elektrolit dan trombositopenia.
Penggunaan diuretik secara terus menerus pada wanita hamil yang sehat tidak dianjurkan dan membuat ibu dan janin terkena risiko yang tidak perlu termasuk penyakit kuning neonatal, trombositopenia dan reaksi merugikan lainnya yang telah dilaporkan pada orang dewasa juga mungkin terjadi.
Tidak ada pengalaman dengan penghilangan hidroklorotiazid, yang melewati plasenta, dari sirkulasi neonatus.
Hydrochlorothiazide tidak boleh digunakan untuk pengobatan edema gestasional, hipertensi gestasional atau preeklamsia karena risiko penurunan volume plasma dan hipoperfusi plasenta tanpa efek menguntungkan pada perjalanan penyakit.
Hidroklorotiazid tidak boleh digunakan untuk pengobatan hipertensi arteri primer pada wanita hamil kecuali dalam situasi yang jarang di mana tidak ada pengobatan lain yang dapat digunakan.
Waktunya memberi makan
ACE inhibitor:
Tidak diketahui apakah lisinopril diekskresikan dalam ASI karena tidak ada data yang tersedia mengenai penggunaan lisinopril / hidroklorotiazid selama menyusui. Lisinopril / hidroklorotiazid tidak dianjurkan dan pengobatan alternatif dengan profil keamanan yang terbukti untuk digunakan selama menyusui lebih disukai, terutama saat menyusui bayi baru lahir atau bayi prematur.
Hidroklorotiazid:
Hydrochlorothiazide diekskresikan dalam ASI dalam jumlah kecil. Diuretik tiazid dosis tinggi menyebabkan diuresis intens yang dapat menghambat produksi ASI. Penggunaan Zestoretic saat menyusui tidak dianjurkan. Jika Zestoretic diambil selama menyusui, dosis harus dijaga serendah mungkin.
Karena kemungkinan reaksi serius yang disebabkan oleh hidroklorotiazid pada bayi yang disusui, keputusan harus dibuat apakah lebih tepat untuk menghentikan menyusui atau Zestoretik, dengan mempertimbangkan pentingnya obat bagi ibu.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Seperti antihipertensi lainnya, kombinasi lisinopril / hidroklorotiazid mungkin memiliki efek ringan hingga sedang pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin. "Asosiasi diambil dengan alkohol, tetapi efek ini terkait dengan sensitivitas subjek individu.
Saat mengemudikan kendaraan atau mesin harus diperhitungkan bahwa pusing atau kelelahan dapat terjadi.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Studi Klinis
Zestoretic umumnya ditoleransi dengan baik. Dalam studi klinis, efek yang tidak diinginkan umumnya ringan dan bersifat sementara; dalam banyak kasus tidak perlu menghentikan terapi. Efek yang tidak diinginkan yang diamati terbatas pada yang dilaporkan sebelumnya dengan lisinopril atau hidroklorotiazid.
Efek yang tidak diinginkan (ADR) yang paling sering dilaporkan adalah pusing, yang umumnya merespon pengurangan dosis dan jarang memerlukan penghentian terapi, sakit kepala, batuk dan hipotensi termasuk hipotensi ortostatik yang dapat terjadi pada 1-10% pasien yang dirawat.
Yang lebih jarang adalah: diare, mual, muntah, mulut kering, ruam, asam urat, jantung berdebar, rasa tidak nyaman di dada, kram dan kelemahan otot, parestesia, astenia, impotensi, gagal ginjal akut, dan sinkop.
Pasca Pemasaran
Efek yang tidak diinginkan berikut telah diamati dan dilaporkan selama pengobatan dengan lisinopril / hidroklorotiazid dengan frekuensi berikut: sangat umum (≥1 / 10), umum (≥1 / 100,
Gangguan pada darah dan sistem limfatik
Jarang: anemia.
Sangat jarang: depresi sumsum tulang, trombositopenia, leukopenia, agranulositosis, anemia hemolitik.
Patologi endokrin
Jarang: Sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat.
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Jarang: asam urat.
Jarang: hiperglikemia, hipokalemia, hiperurisemia, hiperkalemia.
Gangguan sistem saraf dan gangguan kejiwaan
Umum: pusing, sakit kepala, parestesia.
Jarang: gangguan penciuman.
Jarang: gejala depresi.
Patologi jantung dan pembuluh darah
Umum: efek ortostatik (termasuk hipotensi), sinkop.
Jarang: palpitasi.
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Umum: batuk.
Gangguan gastrointestinal
Umum: diare, mual, muntah.
Jarang: mulut kering.
Jarang: pankreatitis.
Sangat jarang: angioedema usus.
Gangguan Hepatobilier
Sangat jarang: hepatitis hepatoseluler dan kolestatik, penyakit kuning, gagal hati. Kasus hepatitis sangat jarang dilaporkan telah berkembang menjadi gagal hati pada beberapa pasien. Pasien yang menerima Zestoretic yang mengalami penyakit kuning atau peningkatan enzim hati yang nyata harus menghentikan pengobatan dengan Zestoretic dan menerima pengawasan medis yang sesuai.
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Umum: ruam kulit.
Jarang: hipersensitivitas / edema angioneurotik: edema angioneurotik pada wajah, ekstremitas, bibir, lidah, glotis dan/atau laring (lihat bagian 4.4).
Sangat jarang: pseudolimfoma kulit.
Gejala kompleks telah dilaporkan yang mungkin termasuk satu atau lebih dari berikut ini: demam, vaskulitis, mialgia, artralgia / arthritis, antibodi antinuklear (ANA) positif, peningkatan laju endap darah (LED), eosinofilia dan leukositosis, ruam, fotosensitifitas dan dermatologis lainnya. manifestasi.
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung
Umum: kram otot.
Jarang: kelemahan otot.
Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara
Umum: impotensi.
Gangguan umum dan kondisi situs administrasi
Umum: kelelahan, asthenia.
Jarang: sesak dada.
Tes laboratorium
Umum: peningkatan ureum darah, peningkatan kreatinin serum, peningkatan enzim hati, penurunan hemoglobin.
Jarang: hematokrit menurun.
Jarang: peningkatan bilirubin serum.
Efek samping lain yang telah dilaporkan dengan masing-masing komponen dan yang mungkin merupakan efek samping potensial dari Zestoretic adalah:
Hidroklorotiazid (frekuensi tidak diketahui):
Efek samping lain: purpura, lupus eritematosus sistemik, ruam.
Dalam kasus yang sangat jarang, sindrom Stevens-Johnson dapat muncul.
Dalam kasus terisolasi: hiperkalsemia, yang terakhir membuat tes diagnostik yang diperlukan untuk menyoroti kemungkinan hiperparatiroidisme.Aritmia jantung, miopia akut dan glaukoma sudut tertutup akut mungkin terjadi.
Lisinopril
* Sangat jarang, telah dilaporkan bahwa pada beberapa pasien perkembangan hepatitis yang tidak diinginkan telah berkembang menjadi gagal hati.Pasien yang menerima lisinopril / hidroklorotiazid dan yang mengalami penyakit kuning atau peningkatan enzim hati yang nyata harus menghentikan lisinopril / hidroklorotiazid dan menerima perawatan medis yang sesuai.
** Kompleks gejala telah dilaporkan yang mungkin termasuk satu atau lebih dari yang berikut: demam, vaskulitis, mialgia, artralgia / radang sendi, antibodi antinuklear (ANA) positif, tingkat sedimentasi sel darah merah (ESR), eosinofilia dan leukositosis yang tinggi, ruam fotosensitifitas atau manifestasi dermatologis lainnya.
Seperti ACE inhibitor lainnya, halusinasi visual dan / atau pendengaran telah dilaporkan.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. "alamat https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosis
Ada data terbatas tentang overdosis pada manusia.
Pengobatan bersifat simtomatik dan suportif. Terapi zestoretic harus dihentikan dan pasien dipantau secara ketat. Tindakan terapeutik tergantung pada sifat dan tingkat keparahan gejala. Tindakan harus diambil untuk mencegah penyerapan dan untuk mempercepat eliminasi obat.
Gejala yang terkait dengan overdosis ACE inhibitor mungkin termasuk hipotensi, syok peredaran darah, gangguan elektrolit, gagal ginjal, hiperventilasi, takikardia, palpitasi, bradikardia, pusing, kecemasan dan batuk. Dalam kasus hipotensi berat, pasien harus ditempatkan dalam posisi syok. Perawatan yang direkomendasikan untuk overdosis adalah pemberian saline melalui infus intravena. Jika hipotensi terjadi, pasien harus ditempatkan dalam posisi terlentang.Jika tersedia, pengobatan dengan infus angiotensin II dan / atau injeksi katekolamin intravena juga dapat dipertimbangkan.Jika konsumsi baru-baru ini, ambil langkah-langkah untuk menghilangkan lisinopril (misalnya: muntah, bilas lambung, pemberian obat), penyerap dan natrium sulfat).
Lisinopril dapat dikeluarkan dari sirkulasi dengan hemodialisis (lihat bagian 4.4). Hindari penggunaan membran dialisis poliakrilonitril fluks tinggi. Terapi alat pacu jantung diindikasikan untuk bradikardia yang resisten terhadap terapi. Tanda-tanda vital, elektrolit serum, dan kreatinin harus sering dipantau.
Gejala tambahan overdosis hidroklorotiazid adalah peningkatan keluaran urin, depresi kesadaran (termasuk koma), kejang, paresis, aritmia jantung, dan gagal ginjal.
Jika digitalis juga telah diberikan, hipokalemia dapat menonjolkan aritmia jantung.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: ACE inhibitor, kombinasi - ACE inhibitor dan diuretik. Kode ATC: C09BA03
Zestoretic adalah kombinasi dosis tetap dari lisinopril, penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE) dan hidroklorotiazid, diuretik tiazid.Kedua komponen memiliki mekanisme aksi yang saling melengkapi dan memberikan efek antihipertensi aditif.
Ketika dikombinasikan dengan agen antihipertensi lain, penurunan tekanan darah lebih lanjut dapat terjadi.
Lisinopril adalah penghambat peptidil dipeptidase yang mengkatalisis konversi angiotensin I menjadi peptida vasokonstriktor angiotensin II.
Angiotensin II juga merangsang sekresi aldosteron oleh korteks adrenal.Penghambatan ACE menyebabkan penurunan konsentrasi angiotensin II yang mengakibatkan penurunan aktivitas vasopresor dan sekresi aldosteron, peningkatan konsentrasi kalium serum.
Meskipun mekanisme lisinopril menurunkan tekanan darah tampaknya terutama penekanan sistem renin-angiotensin-aldosteron, lisinopril juga efektif pada pasien dengan hipertensi renin rendah. ACE identik dengan kininase II, enzim yang mendegradasi bradikinin. Masih belum jelas apakah peningkatan kadar bradikinin, suatu vasodilator kuat, berperan dalam efek terapeutik lisinopril.
Hydrochlorothiazide adalah agen diuretik dan antihipertensi.Ini diberikan tindakan antihipertensi pada mekanisme reabsorpsi elektrolit dari tubulus ginjal distal dan meningkatkan ekskresi klorida dan natrium ke tingkat yang setara. Natriuresis dapat disertai dengan hilangnya kalium dan bikarbonat. Mekanisme efek antihipertensi dari diuretik tiazid tidak diketahui. Tiazid biasanya tidak mempengaruhi tekanan darah normal. Pemberian obat antihipertensi lain secara bersamaan menghasilkan penurunan tekanan darah tambahan.
Dua uji coba terkontrol secara acak besar (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone dan dalam kombinasi dengan Ramipril Global Endpoint Trial) dan VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) telah meneliti penggunaan kombinasi ACE inhibitor dengan antagonis reseptor angiotensin II.
ONTARGET adalah penelitian yang dilakukan pada pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskular atau serebrovaskular, atau diabetes mellitus tipe 2 yang terkait dengan bukti kerusakan organ. VA NEPHRON-D adalah penelitian yang dilakukan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan nefropati diabetik.
Studi-studi ini tidak menunjukkan efek menguntungkan yang signifikan pada hasil dan kematian ginjal dan / atau kardiovaskular, sementara peningkatan risiko hiperkalemia, cedera ginjal akut dan / atau hipotensi diamati dibandingkan dengan monoterapi.
Hasil ini juga relevan untuk ACE inhibitor dan antagonis reseptor angiotensin II lainnya, mengingat sifat farmakodinamiknya yang serupa.
Oleh karena itu, ACE inhibitor dan antagonis reseptor angiotensin II tidak boleh digunakan secara bersamaan pada pasien dengan nefropati diabetik.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) adalah penelitian yang bertujuan untuk memverifikasi keuntungan penambahan aliskiren pada terapi standar ACE inhibitor atau antagonis reseptor angiotensin II pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan penyakit ginjal kronis. , penyakit kardiovaskular, atau keduanya. Penelitian dihentikan lebih awal karena peningkatan risiko efek samping. Kematian kardiovaskular dan stroke keduanya secara numerik lebih sering pada kelompok aliskiren daripada kelompok plasebo, dan efek samping dan efek samping serius yang menarik ( hiperkalemia, hipotensi dan disfungsi ginjal) dilaporkan lebih sering pada kelompok aliskiren daripada kelompok plasebo.
05.2 "Sifat farmakokinetik
Pemberian lisinopril dan hidroklorotiazid secara bersamaan memiliki sedikit atau tidak ada efek pada bioavailabilitas kedua obat. Asosiasi yang telah ditetapkan sebelumnya adalah bioekuivalen dengan dua obat yang diberikan secara bersamaan.
Penyerapan
Setelah pemberian oral konsentrasi plasma puncak lisinopril diamati dalam waktu 7 jam, dengan sedikit penundaan pada pasien dengan infark miokard akut. Berdasarkan pemulihan urin, tingkat penyerapan lisinopril adalah sekitar 25%, dengan variabilitas antar pasien 6-60% pada semua dosis yang diuji (5-80 mg). Bioavailabilitas absolut berkurang sekitar 16% pada pasien dengan gagal jantung. Penyerapan Zestoretic tidak dipengaruhi oleh makanan.
Distribusi
Lisinopril tampaknya tidak terikat pada protein plasma lain selain ACE yang bersirkulasi.Studi pada tikus menunjukkan bahwa lisinopril melintasi sawar darah otak dengan buruk.
Eliminasi
Lisinopril tidak dimetabolisme dan diekskresikan sepenuhnya tidak berubah oleh ginjal. Setelah beberapa dosis, lisinopril menunjukkan waktu paruh penyimpanan 12,6 jam. Pembersihan lisinopril pada subyek sehat adalah sekitar 50 ml / menit. Penurunan konsentrasi serum menunjukkan fase terminal berkepanjangan yang tidak berkontribusi terhadap akumulasi obat.Fase terminal ini mungkin merupakan pengikatan jenuh pada tingkat ACE dan tidak sebanding dengan dosis.
Insufisiensi hati
Gangguan fungsi hati pada pasien sirosis menyebabkan penurunan penyerapan lisinopril (sekitar 30% berdasarkan pemulihan urin), tetapi peningkatan paparan (sekitar 50%) dibandingkan dengan subyek sehat, karena penurunan pembersihan.
Gagal ginjal
Gangguan fungsi ginjal mengurangi eliminasi lisinopril, yang diekskresikan oleh ginjal, tetapi pengurangan ini menjadi penting secara klinis hanya jika laju filtrasi glomerulus kurang dari 30 ml / menit.
Parameter farmakokinetik lisinopril dalam kaitannya dengan fungsi ginjal pada kelompok pasien yang berbeda setelah pemberian kelipatan dosis 5 mg.
Dengan bersihan kreatinin 30-80 mL / menit, rata-rata AUC meningkat hanya 13%, sedangkan peningkatan 4-5 kali lipat diamati dengan bersihan kreatinin 5-30 mL / menit.
Lisinopril dapat dihilangkan dengan dialisis. Selama hemodialisis 4 jam, konsentrasi plasma lisinopril menurun rata-rata 60% dengan pembersihan dialisis antara 40 dan 55 ml / menit.
Gagal jantung
Dibandingkan dengan orang sehat, pasien gagal jantung memiliki paparan lisinopril yang lebih tinggi (peningkatan rata-rata AUC 125%), tetapi berdasarkan pemulihan urin lisinopril, penurunan penyerapan sekitar 16% dicatat. .
Warga senior
Dibandingkan dengan subjek muda, pasien lanjut usia mengalami peningkatan konsentrasi darah dan AUC (meningkat sekitar 60%).
Hidroklorotiazid
Dengan pemantauan kadar plasma setidaknya selama 24 jam, waktu paruh plasma diamati bervariasi dalam kisaran 5,6-14,8 jam.
Setidaknya 61% dari dosis oral dihilangkan tidak berubah dalam waktu 24 jam. Setelah pemberian hidroklorotiazid oral, efek diuretik dimulai dalam waktu 2 jam, mencapai puncaknya dalam waktu sekitar 4 jam dan berlangsung selama 6 sampai 12 jam Hidroklorotiazid melintasi plasenta tetapi tidak melewati sawar darah otak.
05.3 Data keamanan praklinis
Lisinopril
Keamanan lisinopril telah dipelajari secara ekstensif pada hewan laboratorium. LD oral lisinopril lebih besar dari 20 g / kg pada tikus dan tikus.
Tampaknya toksisitas lisinopril pada tikus dan anjing terutama terkait dengan eksaserbasi efek farmakologis. Ada kesenjangan besar antara dosis terapeutik untuk manusia dan dosis toksik untuk hewan.
Rasio dosis tidak beracun untuk anjing (5 mg / kg / hari) dengan yang direkomendasikan untuk manusia 40 mg / hari adalah 6 kali lebih tinggi pada spesies sensitif ini.
Pada manusia, dengan dosis 40 mg / hari, konsentrasi plasma maksimum 468 ng / ml tercapai, secara signifikan lebih rendah daripada tingkat plasma 11.370 ng / ml yang ditentukan oleh dosis nefrotoksik pada anjing.
Tanda-tanda utama toksisitas pada anjing terkait dengan gangguan fungsi ginjal (peningkatan BUN dan kadar kreatinin), kadang-kadang dikaitkan dengan degenerasi tubulus ginjal. Yang terakhir tidak diamati pada tikus, meskipun peningkatan azotemia dicatat. Perubahan fungsi ginjal ini mungkin mewakili perubahan pra-ginjal pada azotemia yang diinduksi obat terkait dengan aktivitas farmakologis lisinopril. Asupan garam tambahan meningkatkan atau mencegah toksisitas lisinopril pada tikus dan juga anjing, yang selanjutnya mendukung hipotesis toksisitas berbasis mekanisme.
Studi karsinogenesis, mutagenesis, dan kesuburan
Tidak ada bukti efek onkogenik ketika lisinopril diberikan pada tikus jantan dan betina selama 105 minggu dengan dosis hingga 90 mg/kg/hari (sekitar 110 kali dosis maksimum harian manusia yang direkomendasikan).Lisinopril juga diberikan hingga 92 minggu pada tikus. (pria dan wanita) dengan dosis hingga 135 mg / kg / hari (sekitar 170 kali dosis maksimum harian manusia yang direkomendasikan) dan tidak menunjukkan tanda-tanda karsinogenisitas. Lisinopril tidak menunjukkan sifat mutagenik dalam uji mutagenik mikroba Ames dengan atau tanpa aktivasi metabolik. Ini "diuji negatif pada uji mutasi awal" menggunakan sel paru-paru hamster Cina. Lisinopril tidak menghasilkan pemutusan DNA untai tunggal dalam uji elusi alkali in vitro pada hepatosit tikus Lisinopril juga tidak menghasilkan peningkatan penyimpangan kromosom dalam uji in vitro pada sel ovarium hamster Cina dan dalam satu studi sumsum tulang tikus in vivo Tidak merugikan Efek pada kinerja reproduksi terjadi pada tikus jantan dan betina yang diobati dengan dosis lisinopril hingga 300 mg/kg/hari.
Teratogenesis
Lisinopril tidak teratogenik pada tikus yang diobati dengan dosis hingga 1000 mg / kg / hari (1250 kali dosis maksimum harian manusia yang direkomendasikan) dari hari ke-6 hingga hari ke-15 kehamilan.
Tidak ada peningkatan resorpsi janin dengan dosis di bawah 100 mg/kg; pada dosis 1000 mg / kg ini dicegah dengan asupan garam tambahan. Tidak ada fetotoksisitas atau teratogenisitas pada tikus yang diobati dengan dosis lisinopril hingga 300 mg / kg / hari (375 kali dosis maksimum yang disarankan) dari hari ke-6 hingga hari ke-17 kehamilan.
Pada tikus yang mendapat lisinopril dari hari ke-15 kebuntingan sampai hari ke-21 pascapersalinan, terjadi peningkatan kejadian kematian bayi antara hari ke-2 dan hari ke-7 pascapersalinan.Hari ke-21 pascapersalinan rata-rata berat badan lahir lebih rendah. Dengan tambahan pasokan garam kepada ibu, tidak ada peningkatan kematian maupun penurunan berat badan saat melahirkan. Pada kelinci, lisinopril tidak menunjukkan teratogenisitas ketika diberikan selama seluruh periode organogenetik dengan dosis hingga 1 mg / kg / hari dengan adanya asupan garam tambahan.
Yang terakhir telah digunakan untuk menghilangkan efek toksik pada ibu dan memungkinkan penilaian potensi teratogenik pada tingkat dosis setinggi mungkin.Kelinci telah diamati sangat sensitif terhadap penghambat enzim konversi (kaptopril dan enalapril) yang menunjukkan efek ibu dan fetotoksik pada tingkat dosis yang sama dengan atau lebih rendah dari dosis terapeutik yang direkomendasikan untuk manusia.
Pada kelinci, fetotoksisitas terjadi dengan peningkatan insiden resorpsi janin pada dosis lisinopril 1 mg / kg / hari dan dengan peningkatan insiden pengerasan tidak lengkap pada dosis uji terendah (0,1 mg / kg / hari). . Dosis tunggal lisinopril 15 mg / kg / hari yang diberikan secara intravena pada kelinci hamil selama hari ke-16, 21 dan 26 kehamilan mengakibatkan 88 hingga 100% kematian janin.
Hidroklorotiazid
Dalam studi toksikologi akut dan kronis hidroklorotiazid diamati memiliki toksisitas yang relatif rendah.Dalam studi toksikologi hewan akut, LD50 pada tikus lebih besar dari 10 g / kg dalam suspensi per os.
Anjing ditoleransi setidaknya 2 g / kg secara oral tanpa tanda-tanda toksisitas. Hidroklorotiazid diberikan pada tikus dalam penelitian dua liter, tikus dalam penelitian generasi ke-2, dan kelinci dengan tes kehamilan positif.Tidak satu pun dari penelitian ini menunjukkan efek teratogenik hidroklorotiazid.
Keturunan dibesarkan untuk menyapih atau jatuh tempo tidak menunjukkan tanda-tanda efek terkait pengobatan.
Studi karsinogenesis, mutagenesis, dan kesuburan
Hydrochlorothiazide saat ini sedang dipelajari di Program Pengujian Karsinogenesis AS. Hydrochlorothiazide tidak menunjukkan sifat mutagenik in vitro dalam uji mutagenik mikroba Ames pada konsentrasi hingga 5 mg / piring menggunakan strain TA98 dan TA100. Sampel urin dari pasien yang diobati dengan hydrochlorothiazide tidak menunjukkan aktivitas mutagenik dalam tes Ames. beberapa obat untuk menginduksi nondisjungsi dan pindah silang diukur pada Aspergillus nidulans Sejumlah besar obat, termasuk hidroklorotiazid, menginduksi nondisjungsi.
Teratogenesis
Studi reproduksi pada kelinci, mencit dan tikus dengan dosis hingga 100 mg / kg / hari (50 kali dosis maksimum manusia) tidak menunjukkan bukti kelainan janin eksternal karena hidroklorotiazid.
Hydrochlorothiazide yang diberikan dalam studi dua generasi pada tikus dengan dosis 4-5-6 mg / kg / hari (sekitar 1-2 kali dosis maksimum yang direkomendasikan manusia) tidak mengubah kesuburan atau menghasilkan kelainan pada keturunannya saat lahir.
Lisinopril / hidroklorotiazid
Pemberian lisinopril dengan hidroklorotiazid menghasilkan respons toksik pada dosis yang lebih rendah daripada yang diamati dengan masing-masing senyawa yang diberikan sendiri. Karena toksisitas masing-masing komponen disebabkan oleh aktivitas terapeutiknya (hipotensi) dan karena ada peningkatan aktivitas farmakologis lisinopril bila diberikan dalam kombinasi dengan diuretik (hidroklorotiazid), peningkatan toksisitas dengan kedua obat tersebut diharapkan. toksisitas sekunder terhadap potensiasi efek farmakologis telah diamati pada dosis tinggi, tidak ada alasan untuk memprediksi respons toksik pada manusia terhadap dosis terapeutik kedua obat. Keamanan lisinopril dan hidroklorotiazid yang diberikan dalam kombinasi dengan dosis terapeutik telah dibuktikan dalam studi klinis. Lisinopril dalam kombinasi dengan hidroklorotiazid tidak menunjukkan sifat mutagenik dalam uji mutagen mikroba menggunakan Salmonella typhimurium (uji Ames) atau Escherichia coli dengan baik tanpa aktivasi atau dalam tes mutasi menggunakan sel paru-paru hamster Cina. Lisinopril-hydrochlorothiazide tidak menghasilkan pemutusan DNA monoelik dalam cairan elusi basa dalam uji in vitro hepatosit tikus. Selain itu, tidak menghasilkan peningkatan penyimpangan kromosom dalam tes sel ovarium hamster Cina in vitro atau dalam studi sumsum tulang tikus in vivo.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Manitol, dibasic kalsium fosfat dihidrat, pati jagung, pati pregelatinised, magnesium stearat.
06.2 Ketidakcocokan
Tidak diketahui.
06.3 Masa berlaku
30 bulan.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Simpan tablet di dalam karton untuk melindunginya dari cahaya.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
PVC dan aluminium melepuh
Kemasan 14 tablet.
Kemasan 28 tablet.
Kemasan 42 tablet.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak diperlukan tindakan pencegahan khusus
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
AstraZeneca S.p.A.
Istana Ferraris, Via Ludovico il Moro, 6 / C - Basiglio (MI)
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
"20 mg + 12,5 mg tablet 14 tablet" A.I.C. 027482013
"20 mg + 12,5 mg tablet 28 tablet" A.I.C. 027482025
"20 mg + 12,5 mg tablet 42 tablet" A.I.C. 027482037
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
29.01.1992/02.2008
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
November 2015
