Bahan aktif: Apixaban
Eliquis tablet salut selaput 2,5 mg
Sisipan paket Eliquis tersedia untuk ukuran paket:- Eliquis tablet salut selaput 2,5 mg
- Eliquis 5 mg tablet salut selaput
Indikasi Mengapa Eliquis digunakan? Untuk apa?
Eliquis mengandung zat aktif apixaban dan termasuk dalam kelompok obat yang disebut antikoagulan. Obat ini membantu mencegah pembentukan gumpalan darah dengan menghalangi Faktor Xa, yang merupakan komponen penting dari pembekuan darah.
Eliquis digunakan pada orang dewasa:
- untuk mencegah pembentukan bekuan darah (deep vein thrombosis [DVT]) setelah operasi penggantian pinggul atau lutut. Setelah operasi pada pinggul atau lutut, Anda mungkin berisiko lebih tinggi mengalami pembekuan darah di pembuluh darah kaki. menyebabkan pembengkakan pada kaki, dengan atau tanpa rasa sakit. Jika gumpalan darah mengalir dari kaki ke paru-paru, dapat menyumbat aliran darah yang menyebabkan sesak napas, dengan atau tanpa nyeri dada. Kondisi ini ( emboli paru) dapat mengancam jiwa dan membutuhkan perhatian medis segera.
- untuk mencegah pembekuan darah di jantung pada pasien dengan detak jantung tidak teratur (fibrilasi atrium) dan dengan setidaknya satu faktor risiko tambahan. Gumpalan darah dapat pecah dan mengalir ke otak, menyebabkan stroke, atau ke organ lain yang mencegah aliran darah normal ke organ tersebut (juga dikenal sebagai emboli sistemik). Stroke dapat mengancam jiwa dan membutuhkan perhatian medis segera.
- mengobati penggumpalan darah di pembuluh darah kaki (deep vein thrombosis) dan pembuluh darah paru-paru (pulmonary embolism) dan mencegah terbentuknya bekuan darah di pembuluh darah kaki dan/atau paru-paru.
Kontraindikasi Ketika Eliquis tidak boleh digunakan
Jangan mengambil Eliquis jika:
- Anda alergi terhadap apixaban atau bahan lain dari obat ini
- mengalami kehilangan darah yang berlebihan
- memiliki penyakit pada organ tubuh yang menyebabkan peningkatan risiko pendarahan hebat (seperti tukak lambung atau usus yang baru atau sedang berlangsung, pendarahan baru-baru ini di otak)
- memiliki penyakit hati yang menyebabkan peningkatan risiko perdarahan (koagulopati hati)
- Anda menggunakan obat-obatan untuk mencegah pembekuan darah (misalnya, warfarin, rivaroxaban, dabigatran atau heparin), kecuali bila Anda mengganti pengobatan anti-koagulan Anda atau saat Anda memiliki kateter vena atau arteri dan mengambil heparin melaluinya untuk menyimpannya membuka.
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Eliquis
Bicaralah dengan dokter, apoteker atau perawat Anda sebelum minum obat ini jika Anda memiliki salah satu dari kondisi berikut:
peningkatan risiko perdarahan, seperti:
- gangguan perdarahan, termasuk kondisi yang menyebabkan berkurangnya aktivitas trombosit
- tekanan darah sangat tinggi, tidak dikendalikan oleh perawatan medis
- jika Anda berusia di atas 75 tahun
- jika Anda memiliki berat 60 kg atau kurang
- penyakit ginjal parah atau jika Anda menjalani dialisis
- masalah hati atau riwayat masalah hati
Eliquis akan digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan tanda-tanda gangguan fungsi hati.
- memiliki tabung (kateter) atau memiliki "suntikan ke tulang belakang (untuk anestesi atau penghilang rasa sakit). Dokter Anda akan memberitahu Anda untuk mengambil Eliquis 5 jam atau lebih setelah melepas kateter.
- memiliki katup jantung prostetik
- jika dokter Anda mendeteksi bahwa tekanan darah Anda tidak stabil atau jika perawatan atau prosedur bedah lain direncanakan untuk menghilangkan bekuan darah dari paru-paru.
Jika Anda akan menjalani operasi atau prosedur yang dapat menyebabkan pendarahan, dokter Anda mungkin meminta Anda untuk berhenti minum obat ini untuk sementara waktu.Jika Anda tidak yakin apakah suatu prosedur dapat menyebabkan pendarahan, tanyakan kepada dokter Anda.
Anak-anak dan remaja
Eliquis tidak direkomendasikan untuk anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Eliquis
Beri tahu dokter, apoteker, atau perawat Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.
Beberapa obat dapat meningkatkan efek Eliquis dan yang lain dapat menurunkannya.Dokter Anda akan memutuskan apakah Anda harus diobati dengan Eliquis saat Anda meminum obat ini dan seberapa hati-hati Anda harus diperhatikan.
Obat-obatan berikut dapat meningkatkan efek Eliquis dan meningkatkan kemungkinan pendarahan yang tidak diinginkan:
- beberapa obat untuk infeksi jamur (misalnya ketoconazole, dll.)
- beberapa obat antivirus untuk HIV/AIDS (misalnya ritonavir)
- obat lain yang digunakan untuk mengurangi pembekuan darah (misalnya enoxaparin, dll.)
- anti-inflamasi atau obat penghilang rasa sakit (misalnya aspirin atau naproxen). Terutama jika Anda berusia di atas 75 tahun dan sedang mengonsumsi aspirin, Anda mungkin memiliki peluang lebih besar untuk mengalami pendarahan. - obat-obatan untuk tekanan darah tinggi atau masalah jantung (misalnya diltiazem)
Obat-obatan berikut dapat mengurangi efek Eliquis dalam membantu mencegah pembekuan darah:
- obat-obatan untuk epilepsi atau kejang (misalnya fenitoin, dll.)
- St. John's wort (produk herbal yang digunakan untuk depresi)
- obat-obatan untuk mengobati tuberkulosis atau infeksi lain (misalnya rifampisin)
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jika Anda sedang hamil atau menyusui, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk memiliki bayi, mintalah nasihat dokter, apoteker atau perawat Anda sebelum minum obat ini.
Efek Eliquis pada kehamilan dan anak yang belum lahir tidak diketahui. Anda tidak boleh mengonsumsi Eliquis jika Anda sedang hamil. Hubungi dokter Anda segera jika Anda hamil saat mengonsumsi Eliquis.
Tidak diketahui apakah Eliquis masuk ke dalam ASI. Konsultasikan dengan dokter, apoteker atau perawat Anda sebelum minum obat ini saat menyusui. Mereka akan memberi tahu Anda apakah akan menghentikan menyusui atau menghentikan / tidak memulai terapi Eliquis.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Eliquis tidak berpengaruh pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
Eliquis mengandung laktosa (sejenis gula).
Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum mengambil produk obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Eliquis: Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda
Dosis
Telan tablet dengan sedikit air. Eliquis dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
Ambil Eliquis seperti yang direkomendasikan:
Untuk mencegah pembentukan gumpalan darah setelah operasi penggantian pinggul atau lutut.
Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet Eliquis 2,5 mg dua kali sehari.
Misalnya, satu di pagi hari dan satu di malam hari. Cobalah untuk meminum tablet pada waktu yang sama setiap hari untuk mendapatkan efek terbaik dari perawatan.
Anda harus minum tablet pertama 12 hingga 24 jam setelah operasi.
Jika Anda telah menjalani "operasi pinggul" Anda biasanya akan meminum tablet untuk jangka waktu 32 hingga 38 hari. Jika Anda pernah menjalani operasi lutut, Anda biasanya akan meminum tablet selama 10 hingga 14 hari.
Untuk mencegah pembekuan darah di jantung pada pasien dengan detak jantung tidak teratur dan setidaknya satu faktor risiko tambahan
Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet Eliquis 5 mg dua kali sehari.
Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet Eliquis 2.5 mg dua kali sehari jika:
- telah sangat mengurangi fungsi ginjal
- jika berada di bawah dua atau lebih kondisi berikut:
- hasil tes darah menunjukkan fungsi ginjal yang buruk (nilai kreatinin serum adalah 1,5 mg / dl (133 mikromol / l) atau lebih tinggi)
- adalah "80 tahun atau lebih tua
- beratnya sama dengan atau kurang dari 60 kg.
Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet dua kali sehari, misalnya sekali di pagi hari dan sekali di malam hari. Cobalah untuk mengambil tablet pada waktu yang sama setiap hari untuk mendapatkan efek terbaik dari perawatan
Dokter Anda akan memutuskan berapa lama Anda perlu melanjutkan perawatan.
Mengobati penggumpalan darah di pembuluh darah kaki dan pembuluh darah paru-paru
Dosis yang dianjurkan adalah dua tablet Eliquis 5 mg dua kali sehari selama 7 hari pertama, misalnya dua di pagi hari dan dua di malam hari.
Setelah 7 hari dosis yang dianjurkan adalah satu tablet Eliquis 5 mg dua kali sehari, misalnya satu di pagi hari dan satu di malam hari. Cobalah untuk meminum tablet pada waktu yang sama setiap hari untuk mendapatkan efek terbaik dari perawatan.
Untuk mencegah gumpalan darah terbentuk kembali setelah 6 bulan pengobatan selesai
Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet Eliquis 2,5 mg dua kali sehari, misalnya satu di pagi hari dan satu di malam hari. Cobalah untuk mengambil tablet pada waktu yang sama setiap hari untuk mendapatkan efek terbaik dari pengobatan.
Dokter Anda akan memutuskan berapa lama Anda perlu melanjutkan perawatan.
Dokter Anda dapat mengubah pengobatan antikoagulan Anda sebagai berikut:
- Beralih dari Eliquis ke obat antikoagulan
Berhenti minum Eliquis Mulailah pengobatan dengan obat antikoagulan (misalnya heparin) saat Anda seharusnya minum tablet berikutnya.
- Beralih dari obat antikoagulan ke Eliquis
Berhenti minum obat antikoagulan Mulailah pengobatan dengan Eliquis saat Anda seharusnya meminum obat antikoagulan dosis berikutnya, lalu lanjutkan minum seperti biasa.
- Mengubah dari pengobatan antikoagulan yang mengandung antagonis vitamin K (misalnya warfarin) ke Eliquis
Berhenti minum obat yang mengandung antagonis vitamin K. Dokter Anda perlu melakukan tes darah dan menginstruksikan Anda kapan harus memulai pengobatan dengan Eliquis.
- Mengubah dari Eliquis ke pengobatan dengan antikoagulan yang mengandung antagonis vitamin K (misalnya warfarin).
Jika dokter Anda memberi tahu Anda untuk mulai minum obat yang mengandung antagonis vitamin K, lanjutkan minum Eliquis setidaknya selama 2 hari setelah dosis pertama obat yang mengandung antagonis vitamin K. Dokter Anda perlu melakukan tes darah dan menginstruksikan Anda kapan harus berhenti minum Eliquis.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda telah mengambil terlalu banyak Eliquis
Beritahu dokter Anda segera jika Anda telah mengambil lebih dari dosis yang ditentukan dari Eliquis. Bawalah paket obat bersama Anda, bahkan jika tidak ada tablet yang tersisa. Jika Anda menggunakan Eliquis lebih dari yang direkomendasikan, Anda mungkin memiliki risiko pendarahan yang lebih tinggi. Jika terjadi pendarahan, Anda mungkin memerlukan operasi atau transfusi.
Jika Anda lupa meminum Eliquis
Ambil tablet segera setelah Anda ingat dan:
- ambil tablet Eliquis berikutnya pada waktu yang biasa
- kemudian lanjutkan seperti yang direncanakan.
Jika Anda tidak yakin apa yang harus dilakukan atau jika Anda melewatkan lebih dari satu dosis, konsultasikan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda.
Jika Anda berhenti minum Eliquis
Jangan berhenti minum Eliquis tanpa berbicara dengan dokter Anda terlebih dahulu, karena risiko pembekuan darah mungkin lebih tinggi jika Anda menghentikan pengobatan terlalu cepat.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter, apoteker, atau perawat Anda.
Efek Samping Apa efek samping dari Eliquis
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya. Eliquis dapat diberikan untuk dua kondisi medis yang berbeda. Efek samping yang diketahui dan frekuensi terjadinya mungkin berbeda dan tercantum secara terpisah di bawah ini. Untuk kedua kondisi tersebut, efek samping umum yang paling umum dari Eliquis adalah pendarahan yang berpotensi mengancam jiwa dan memerlukan perhatian medis segera.
Efek samping berikut diketahui terjadi ketika Eliquis diambil untuk mencegah pembentukan gumpalan darah setelah operasi penggantian pinggul atau lutut.
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang)
- Anemia yang dapat menyebabkan kelelahan atau kulit pucat
- perdarahan, antara lain:
darah dalam urin (yang membuat urin berwarna merah muda atau merah)
memar dan bengkak
pendarahan vagina
- Mual (merasa sakit)
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang)
- Pengurangan jumlah trombosit dalam darah (yang dapat mempengaruhi pembekuan)
- perdarahan, antara lain:
- pendarahan yang terjadi setelah operasi, termasuk memar dan bengkak, kehilangan darah atau cairan dari luka / sayatan bedah (keluar dari luka)
- pendarahan dari perut, usus atau darah dalam tinja
- darah dalam urin
- mimisan
- Tekanan darah rendah yang dapat menyebabkan Anda merasa lemah atau memiliki detak jantung yang cepat
- Tes darah dapat menunjukkan:
- fungsi hati yang tidak normal
- peningkatan beberapa enzim hati
- peningkatan bilirubin, produk pemecahan sel darah merah, yang dapat menyebabkan kulit dan mata menguning.
- Gatal
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1000 orang)
- Reaksi alergi (hipersensitivitas) yang dapat menyebabkan: pembengkakan pada wajah, bibir, mulut, lidah dan/atau tenggorokan serta kesulitan bernapas. Hubungi dokter Anda segera jika Anda mengalami gejala-gejala ini.
- Berdarah:
- di otot
- di mata
- ke gusi dan darah dalam dahak saat batuk
- dari rektum
Efek samping berikut diketahui terjadi ketika Eliquis diambil untuk mencegah pembekuan darah di jantung pada pasien dengan detak jantung tidak teratur dan dengan setidaknya satu faktor risiko tambahan.
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang)
- perdarahan, antara lain:
- di mata
- di perut, usus atau darah gelap / hitam di tinja
- darah dalam urin ditemukan dalam tes laboratorium
- dari hidung
- dari gusi
- memar dan bengkak
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang)
- perdarahan, antara lain:
- di otak atau tulang belakang
- di mulut atau darah di dahak saat batuk
- di perut, rektum dan vagina
- darah bening/merah pada tinja
- pendarahan yang terjadi setelah operasi apapun, termasuk memar dan bengkak, kehilangan darah atau cairan dari luka operasi/sayatan (wound discharge) atau dari tempat suntikan.
- Gatal
- Reaksi alergi (hipersensitivitas) yang dapat menyebabkan: pembengkakan pada wajah, bibir, mulut, lidah dan/atau tenggorokan serta kesulitan bernapas. Hubungi dokter Anda segera jika Anda mengalami gejala-gejala ini.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1000 orang)
- pendarahan di paru-paru atau tenggorokan
- pendarahan ke dalam ruang di belakang rongga perut
Efek samping berikut diketahui terjadi ketika Eliquis diambil untuk mengobati atau mencegah pembentukan bekuan darah di pembuluh darah kaki dan pembuluh darah paru-paru.
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang)
- perdarahan, antara lain:
- dari hidung
- dari gusi
- darah dalam urin (yang membuat urin berwarna merah muda atau merah)
- memar dan bengkak
- di lambung, usus, rektum
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang)
- perdarahan, antara lain:
- di mata dan mata memar
- di mulut atau darah di dahak saat batuk
- darah gelap / hitam di tinja
- di dalam rahim atau vagina
- tes yang menunjukkan darah dalam tinja atau urin
- memar dan bengkak pada luka operasi atau tempat suntikan
- Gatal
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1000 orang)
- kecenderungan abnormal untuk perdarahan spontan, kehilangan sel darah merah karena perdarahan
- perdarahan, antara lain:
- di otak
- di perut, paru-paru atau selaput yang mengelilingi jantung
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Efek samping yang dapat Anda bantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada karton dan blister setelah EXP atau EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Isi paket dan informasi lainnya
Isi Eliquis
- Bahan aktifnya adalah apixaban. Tiap tablet mengandung apixaban 2,5 mg.
- Eksipien adalah:
Inti tablet: laktosa anhidrat, selulosa mikrokristalin, natrium kroskarmelosa, natrium lauril sulfat, magnesium stearat (E470b).
Lapisan: laktosa monohidrat, hypromellose (E464), titanium dioksida (E171), triacetin, oksida besi kuning (E172)
Seperti apa Eliquis dan isi paketnya
Tablet berlapis film berwarna kuning, bulat, dengan "893" di satu sisi dan "2½" di sisi lain.
- Mereka terkandung dalam lepuh yang dikemas dalam karton berisi 10, 20, 60, 168 dan 200 tablet salut selaput.
- Lepuh berlubang dosis tunggal juga tersedia dalam karton 60 x 1 dan 100 x 1 tablet salut film untuk distribusi rumah sakit.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
ELIQUIS 2.5 MG TABLET DILAPIS DENGAN FILM
Produk obat tunduk pada pemantauan tambahan. Ini akan memungkinkan identifikasi cepat informasi keselamatan baru. Profesional perawatan kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan. Lihat bagian 4.8 untuk informasi tentang cara melaporkan reaksi merugikan.
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet salut selaput mengandung 2,5 mg apixaban.
Eksipien dengan efek yang diketahui:
Tiap tablet salut selaput 2,5 mg mengandung 51,43 mg laktosa (lihat bagian 4.4).
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet salut film (tablet)
Tablet bulat berwarna kuning dengan 893 di satu sisi dan 2½ di sisi lain.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Pencegahan kejadian tromboemboli vena (VTE) pada pasien dewasa yang menjalani operasi penggantian pinggul atau lutut elektif.
Pencegahan stroke dan emboli sistemik pada pasien dewasa dengan non-valvular atrial fibrillation (NVAF), dengan satu atau lebih faktor risiko, seperti stroke sebelumnya atau serangan iskemik transien (TIA), usia 75 tahun, hipertensi, diabetes mellitus, gejala gagal jantung (NYHA kelas II).
Pengobatan trombosis vena dalam (DVT) dan emboli paru (PE) dan pencegahan kekambuhan DVT dan PE pada orang dewasa (lihat bagian 4.4 untuk pasien dengan PE yang hemodinamik tidak stabil).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Pencegahan VTE (pTEV): operasi penggantian pinggul atau lutut elektif
Dosis Eliquis yang direkomendasikan adalah 2,5 mg dua kali sehari secara oral. Dosis awal harus diambil 12 sampai 24 jam setelah operasi.
Dalam memutuskan waktu pemberian dalam interval waktu ini, dokter dapat mempertimbangkan potensi manfaat antikoagulan sebelumnya untuk profilaksis VTE serta risiko perdarahan pasca-bedah.
Pasien yang menjalani operasi penggantian pinggul
Durasi pengobatan yang disarankan adalah 32 hingga 38 hari.
Pasien yang menjalani operasi penggantian lutut
Durasi pengobatan yang disarankan adalah 10 hingga 14 hari.
Pencegahan stroke dan emboli sistemik pada pasien dengan non-valvular atrial fibrillation (NVAF)
Dosis Eliquis yang direkomendasikan adalah 5 mg dua kali sehari secara oral.
Pengurangan dosis
Dosis Eliquis yang direkomendasikan adalah 2,5 mg dua kali sehari secara oral pada pasien dengan NVAF dan setidaknya dua dari berikut ini: usia 80 tahun, berat badan 60 kg, atau kreatinin serum 1,5 mg / dL (133 mikromol / l).
Terapi harus dilanjutkan dalam jangka panjang.
Pengobatan DVT, pengobatan PE dan pencegahan kekambuhan DVT dan PE (tTEV)
Dosis Eliquis yang direkomendasikan untuk pengobatan DVT akut dan untuk pengobatan PE adalah 10 mg secara oral dua kali sehari selama 7 hari pertama diikuti dengan 5 mg secara oral dua kali sehari. Menurut pedoman medis yang tersedia, pengobatan jangka pendek (setidaknya 3 bulan) harus didasarkan pada faktor risiko sementara (seperti operasi baru-baru ini, trauma, imobilisasi).
Dosis Eliquis yang direkomendasikan untuk pencegahan kekambuhan DVT dan PE adalah 2,5 mg, per oral, dua kali sehari. Ketika pencegahan kekambuhan DVT dan PE diindikasikan, dosis harian 2,5 mg, dua kali sehari, harus dimulai setelah enam bulan pengobatan dengan Eliquis 5 mg dua kali sehari atau dengan antikoagulan lain, seperti ditunjukkan di bawah pada Tabel 1 (lihat juga bagian 5.1).
Tabel 1:
Durasi keseluruhan terapi harus disesuaikan secara individual setelah mempertimbangkan dengan cermat manfaat pengobatan terhadap risiko perdarahan (lihat bagian 4.4).
Kelupaan dosis
Jika dosis terlewatkan, pasien harus segera meminum Eliquis dan kemudian melanjutkan meminumnya dua kali sehari seperti sebelumnya.
Beralih
Beralih dari terapi antikoagulan parenteral ke Eliquis, dan sebaliknya, dapat dilakukan ketika dosis berikutnya dijadwalkan (lihat bagian 4.5). Agen-agen ini tidak boleh diberikan secara bersamaan.
Beralih dari terapi antagonis vitamin K (AVK) ke Eliquis
Ketika pasien beralih dari terapi antagonis vitamin K (VKA) ke Eliquis, hentikan warfarin atau terapi VKA lainnya dan mulai Eliquis ketika rasio normalisasi internasional (INR) adalah
Beralih dari terapi Eliquis ke AVK
Ketika pasien beralih dari Eliquis ke terapi antagonis vitamin K, lanjutkan pemberian Eliquis setidaknya selama dua hari setelah memulai terapi AVK. Setelah dua hari pemberian bersama terapi Eliquis dan AVK, lakukan tes INR sebelum dosis Eliquis yang dijadwalkan berikutnya. Lanjutkan pemberian bersama terapi Eliquis dan AVK sampai rasio normalisasi internasional (INR) adalah 2.0.
Pasien dengan gangguan ginjal
Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan atau sedang (lihat bagian 5.2).
Pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin 15 - 29 ml / menit) rekomendasi berikut berlaku (lihat bagian 4.4 dan 5.2):
- untuk pencegahan VTE pada operasi penggantian pinggul atau lutut elektif (pTEV), untuk pengobatan DVT, untuk pengobatan PE dan pencegahan kekambuhan DVT dan apixaban PE (tTEV) harus digunakan dengan hati-hati;
- Untuk pencegahan stroke dan emboli sistemik pada pasien dengan NVAF, pasien harus menerima dosis apixaban terendah 2,5 mg dua kali sehari.
Pasien dengan kreatinin serum 1,5 mg / dL (133 mikromol / L) yang terkait dengan usia 80 tahun atau berat badan 60 kg harus menerima dosis apixaban terendah 2,5 mg dua kali sehari. .
Pada pasien dengan bersihan kreatinin pada dialisis, tidak ada pengalaman klinis dan oleh karena itu penggunaan apixaban tidak dianjurkan (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Pasien dengan gangguan hati
Eliquis dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit hati yang berhubungan dengan koagulopati dan risiko perdarahan yang signifikan secara klinis (lihat bagian 4.3).
Hal ini tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian 4.4. Dan 5.2).
Ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (Child Pugh A atau B). Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Pasien dengan peningkatan enzim hati (ALT / AST> 2 x ULN) atau total birilubin 1,5 x ULN dikeluarkan dari studi klinis. Oleh karena itu, Eliquis harus digunakan dengan hati-hati pada populasi ini (lihat bagian 4.4 dan 5.2). Tes fungsi hati harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dengan Eliquis.
Berat badan
pTEV dan tTEV- Tidak diperlukan penyesuaian dosis (lihat bagian 4.4 dan 5.2). NVAF- Tidak diperlukan penyesuaian dosis kecuali kriteria pengurangan dosis terpenuhi (lihat Pengurangan dosis di awal paragraf 4.2).
Seks
Tidak diperlukan penyesuaian dosis (lihat bagian 5.2).
Warga senior
pTEV dan tTEV - Tidak diperlukan penyesuaian dosis (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
NVAF - Tidak diperlukan penyesuaian dosis kecuali kriteria pengurangan dosis terpenuhi (lihat Pengurangan dosis di awal bagian 4.2).
Kardioversi (NVAF)
Pasien yang menjalani kardioversi dapat melanjutkan pengobatan apixaban.
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran Eliquis pada anak-anak dan remaja berusia di bawah 18 tahun belum ditetapkan. Tidak ada data yang tersedia.
Cara pemberian
Penggunaan lisan.
Eliquis harus ditelan dengan air, dengan atau tanpa makanan.
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1.
• Pendarahan yang signifikan secara klinis sedang berlangsung.
• Penyakit hati yang berhubungan dengan koagulopati dan risiko perdarahan yang relevan secara klinis (lihat bagian 5.2).
• Cedera atau kondisi yang dianggap sebagai faktor risiko signifikan untuk perdarahan besar.
Ini mungkin termasuk ulkus gastrointestinal saat ini atau baru-baru ini, adanya neoplasma ganas dengan risiko tinggi perdarahan, cedera otak atau tulang belakang baru-baru ini, otak baru-baru ini, operasi tulang belakang atau oftalmik, perdarahan intrakranial baru-baru ini, diketahui atau diduga varises esofagus, malformasi arteriovenosa, aneurisma vaskular atau mayor. anomali vaskular intraspinal atau intraserebral.
• Pengobatan bersamaan dengan agen antikoagulan lain seperti unfractionated heparin (ENF), low molecular weight heparin (enoxaparin, dalteparin dll.), turunan heparin (fondaparinux dll.), antikoagulan oral (warfarin, rivaroxaban, dabigatran dll.)
kecuali dalam keadaan tertentu mengubah terapi antikoagulan (lihat bagian 4.2) atau ketika ENF diberikan pada dosis yang diperlukan untuk mempertahankan vena sentral atau kateter arteri (lihat bagian 4.5).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Resiko pendarahan
Seperti antikoagulan lainnya, pasien yang memakai Eliquis harus diobservasi untuk tanda-tanda perdarahan. Dianjurkan untuk menggunakannya dengan hati-hati dalam kondisi peningkatan risiko perdarahan. Jika terjadi perdarahan hebat, pemberian Eliquis harus dihentikan (lihat bagian 4.8 dan 4.9).
Meskipun pengobatan apixaban tidak memerlukan pemantauan rutin tingkat paparan, uji faktor anti-FXa kuantitatif yang dikalibrasi mungkin berguna dalam keadaan luar biasa ketika pengetahuan tentang tingkat paparan apixaban dapat membantu mendukung keputusan klinis, misalnya overdosis dan operasi darurat (lihat bagian 5.1) .
Interaksi dengan produk obat lain yang mempengaruhi hemostasis
Karena peningkatan risiko perdarahan, pengobatan bersamaan dengan antikoagulan lain dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3).
Penggunaan bersamaan Eliquis dengan agen antiplatelet meningkatkan risiko perdarahan (lihat bagian 4.5).
Jika pasien diobati secara bersamaan dengan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), termasuk asam asetilsalisilat, hati-hati harus digunakan.
Penggunaan bersamaan Eliquis, setelah operasi, dengan penghambat agregasi trombosit lainnya tidak dianjurkan (lihat bagian 4.5).
Pada pasien dengan fibrilasi atrium dan kondisi yang memerlukan terapi antiplatelet mono atau ganda, evaluasi yang cermat dari manfaat potensial terhadap potensi risiko harus dilakukan sebelum menggabungkan terapi tersebut dengan Eliquis.
Dalam sebuah studi klinis pada pasien dengan fibrilasi atrium, penggunaan bersamaan ASA meningkatkan risiko perdarahan besar dengan apixaban dari 1,8% per tahun menjadi 3,4% per tahun dan meningkatkan risiko perdarahan dengan warfarin dari 2,7% per tahun menjadi 4,6% per tahun. tahun. Penggunaan bersamaan dengan terapi antiplatelet ganda dalam studi klinis ini terbatas (2,1%) Dalam studi klinis pasien pasca sindrom koroner akut berisiko tinggi yang ditandai dengan beberapa penyakit penyerta jantung dan non-jantung yang menerima ASA atau kombinasi ASA dan clopidogrel , peningkatan risiko perdarahan mayor ISTH yang signifikan dilaporkan untuk apixaban (5,13% per tahun) dibandingkan dengan plasebo (2,04% per tahun) .
Penggunaan agen trombolitik untuk pengobatan stroke iskemik akut
Pengalaman penggunaan agen trombolitik untuk pengobatan stroke iskemik akut pada pasien yang diberikan apixaban sangat terbatas.
Pasien dengan katup jantung prostetik
Keamanan dan kemanjuran Eliquis pada pasien dengan katup jantung prostetik, dengan atau tanpa fibrilasi atrium, belum diteliti.Oleh karena itu, penggunaan Eliquis dalam pengaturan ini tidak dianjurkan.
Pembedahan dan prosedur invasif
Eliquis harus dihentikan setidaknya 48 jam sebelum operasi elektif atau prosedur invasif dengan risiko perdarahan sedang atau tinggi. Ini termasuk intervensi yang kemungkinan perdarahan yang relevan secara klinis tidak dapat dikecualikan atau yang risiko perdarahannya tidak dapat diterima.
Eliquis harus dihentikan setidaknya 24 jam sebelum operasi elektif atau prosedur invasif dengan risiko perdarahan rendah. Ini termasuk intervensi yang diharapkan risiko perdarahannya minimal, tidak kritis terhadap lokasinya atau mudah dikendalikan.
Jika pembedahan atau prosedur invasif tidak dapat ditunda, kehati-hatian harus dilakukan, dengan mempertimbangkan peningkatan risiko perdarahan.Risiko perdarahan ini harus dipertimbangkan dengan urgensi pembedahan.
Setelah prosedur invasif atau pembedahan, apixaban harus dimulai kembali sesegera mungkin asalkan situasi klinis memungkinkan dan hemostasis yang memadai telah ditetapkan (untuk kardioversi lihat bagian 4.2).
Gangguan sementara
Penghentian antikoagulan, termasuk Eliquis, untuk perdarahan yang sedang berlangsung, operasi elektif, atau prosedur invasif menghadapkan pasien pada peningkatan risiko trombosis. Jeda dalam terapi harus dihindari dan jika antikoagulasi dengan Eliquis dihentikan sementara karena alasan apa pun, terapi harus dimulai kembali sesegera mungkin.
Anestesi atau tusukan spinal / epidural Saat menggunakan anestesi neuraksial (spinal / anestesi epidural) atau tusukan tulang belakang / epidural, pasien yang diobati dengan agen antitrombotik untuk pencegahan komplikasi tromboemboli berisiko mengalami hematoma epidural atau tulang belakang yang dapat menyebabkan perdarahan berkepanjangan atau permanen. kelumpuhan.
Risiko kejadian ini dapat meningkat dengan penggunaan pasca operasi kateter epidural atau penggunaan bersamaan dengan produk obat yang mempengaruhi hemostasis. Kateter epidural atau intratekal yang menetap harus dilepas setidaknya 5 jam sebelum dosis pertama Eliquis. Risiko juga dapat meningkat dengan tusukan epidural atau tulang belakang traumatis atau berulang Pasien harus sering dipantau untuk tanda dan gejala defisit neurologis (misalnya mati rasa atau kelemahan pada kaki, disfungsi usus atau kandung kemih) gangguan neurologis dicatat, diagnosis dan pengobatan segera diperlukan Sebelum operasi neuraksial , dokter harus mengevaluasi manfaat potensial terhadap risiko yang ada pada pasien dengan terapi antikoagulan atau pada pasien yang perlu menggunakan antikoagulan untuk tromboprofilaksis.
Tidak ada pengalaman klinis dengan penggunaan apixaban dengan kateter intratekal atau epidural. Dalam kasus kebutuhan ini, dan berdasarkan karakteristik data farmakokinetik umum apixaban, interval waktu 20-30 jam (yaitu 2 kali waktu paruh) harus berlalu antara dosis terakhir apixaban dan pelepasan kateter. , dan setidaknya satu dosis harus dihilangkan sebelum pelepasan kateter. Dosis apixaban berikutnya harus diberikan setidaknya 5 jam setelah pelepasan kateter. Seperti semua obat antikoagulan baru, pengalaman dengan blok neuraksial terbatas, dan oleh karena itu sangat dianjurkan dalam penggunaan apixaban dengan adanya blok neuraksial.
Pasien dengan PE yang hemodinamik tidak stabil atau pasien yang membutuhkan trombolisis paru atau embolektomi
Eliquis tidak direkomendasikan sebagai alternatif heparin tak terpecah pada pasien dengan emboli paru yang hemodinamik tidak stabil atau yang mungkin menjalani trombolisis paru atau embolektomi, karena keamanan dan kemanjuran Eliquis dalam kondisi klinis ini belum ditetapkan.
Pasien kanker aktif
Kemanjuran dan keamanan apixaban dalam pengobatan DVT, dalam pengobatan PE dan dalam pencegahan kekambuhan DVT dan PE (tTEV) pada pasien dengan kanker aktif belum ditetapkan.
Gangguan ginjal
Data klinis yang terbatas menunjukkan bahwa konsentrasi plasma apixaban pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin 15-29 ml / menit) meningkat, yang dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan.
Apixaban harus digunakan dengan hati-hati, pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin 15 - 29 ml / menit), untuk pencegahan VTE pada operasi penggantian pinggul atau lutut elektif (pTEV), untuk pengobatan DVT, untuk pengobatan PE dan pencegahan kekambuhan DVT dan PE (tTEV) (lihat bagian 4.2 dan 5.2).
Untuk pencegahan stroke dan emboli sistemik pada pasien dengan NVAF, pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin 15-29 mL / menit) dan pasien dengan kreatinin serum 1,5 mg / dL (133 mikromol / L) terkait dengan usia 80 tahun atau berat badan 60 kg harus menerima dosis apixaban terendah 2,5 mg dua kali sehari (lihat bagian 4.2). Pada pasien dengan klirens kreatinin
pasien lanjut usia
Dengan bertambahnya usia, risiko perdarahan dapat meningkat (lihat bagian 5.2).
Pemberian bersama Eliquis dengan ASA pada pasien usia lanjut juga harus digunakan dengan hati-hati karena potensi risiko perdarahan yang lebih tinggi.
Berat badan
Berat badan rendah (
Gangguan hati
Eliquis dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit hati yang berhubungan dengan koagulopati dan pada risiko perdarahan yang relevan secara klinis (lihat bagian 4.3).
Hal ini tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian 5.2).
Ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (Child Pugh A atau B) (lihat bagian 4.2 dan 5.2).
Pasien dengan peningkatan enzim hati ALT / AST> 2 x ULN atau total birilubin 1,5 x ULN dikeluarkan dari studi klinis. Oleh karena itu, Eliquis harus digunakan dengan hati-hati pada populasi ini (lihat bagian 5.2). Tes fungsi hati harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dengan Eliquis.
Interaksi dengan inhibitor sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) dan P-glikoprotein (P-gp)
Penggunaan Eliquis tidak dianjurkan pada pasien yang menerima terapi sistemik bersamaan dengan inhibitor kuat dari CYP3A4 dan P-gp, seperti antijamur azol (misalnya, ketoconazole, itraconazole, voriconazole dan posaconazole) dan protease inhibitor HIV (misalnya ritonavir).
Produk obat ini dapat meningkatkan paparan apixaban hingga 2 kali lipat (lihat bagian 4.5), atau lebih dengan adanya faktor tambahan yang meningkatkan paparan apixaban (misalnya gangguan ginjal berat).
Interaksi dengan penginduksi CYP3A4 dan P-gp
Penggunaan bersamaan Eliquis dengan penginduksi kuat dari CYP3A4 dan P-gp (misalnya rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital atau St. John's wort) dapat menyebabkan pengurangan sekitar 50% dalam paparan "apixaban. Dalam studi klinis pada pasien dengan fibrilasi atrium, penurunan kemanjuran dan risiko perdarahan yang lebih tinggi diamati dengan pemberian apixaban secara bersamaan dan penginduksi kuat dari CYP3A4 dan P-gp dibandingkan ketika apixaban diberikan sendiri.
Pada pasien yang menerima pengobatan sistemik bersamaan dengan penginduksi kuat dari CYP3A4 dan P-gp, rekomendasi berikut berlaku (lihat bagian 4.5):
- untuk pencegahan VTE pada operasi penggantian pinggul atau lutut elektif, untuk pencegahan stroke dan emboli sistemik pada pasien dengan NVAF dan pencegahan kekambuhan DVT dan PE, apixaban harus digunakan dengan hati-hati;
- Untuk pengobatan DVT dan pengobatan PE, apixaban tidak boleh digunakan karena kemanjuran dapat terganggu.
Operasi Fraktur Pinggul
Kemanjuran dan keamanan apixaban belum dievaluasi dalam studi klinis pada pasien yang menjalani operasi patah tulang pinggul. Oleh karena itu, penggunaan pada pasien ini tidak dianjurkan.
Parameter laboratorium
Seperti yang diharapkan, tes koagulasi (misalnya PT, INR dan aPTT) dipengaruhi oleh mekanisme kerja apixaban.Perubahan yang diamati dalam tes koagulasi ini, pada dosis terapi yang dimaksudkan, minimal dan memiliki tingkat variabilitas yang tinggi (lihat bagian 5.1).
Informasi tentang eksipien
Eliquis mengandung laktosa.Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase, atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Inhibitor CYP3A4 dan P-gp
Pemberian apixaban dan ketoconazole secara bersamaan (400 mg sekali sehari), inhibitor poten dari CYP3A4 dan P-gp, menghasilkan peningkatan AUC apixaban rata-rata 2 kali lipat dan peningkatan Cmax rata-rata apixaban 1,6 kali lipat.
Penggunaan Eliquis tidak dianjurkan pada pasien yang menerima terapi sistemik bersamaan dengan inhibitor kuat dari CYP3A4 dan P-gp, seperti antijamur azol (misalnya, ketoconazole, itraconazole, voriconazole dan posaconazole) dan protease inhibitor HIV (misalnya ritonavir) (lihat bagian 4.4).
Zat aktif yang tidak dianggap sebagai penghambat kuat CYP3A4 dan P-gp (misalnya diltiazem, naproxen, amiodarone, verapamil, quinidine) diharapkan dapat meningkatkan konsentrasi plasma apixaban pada tingkat yang lebih rendah. Misalnya, diltiazem (360 mg sekali sehari), yang dianggap sebagai penghambat moderat CYP3A4 dan penghambat lemah P-gp, menghasilkan peningkatan rata-rata apixaban AUC 1,4 kali lipat dan peningkatan 1,3 kali lipat Cmax Naproxen (500 mg dosis tunggal), inhibitor P-gp tetapi bukan CYP3A4, menginduksi peningkatan AUC rata-rata 1,5 dan 1,6 kali lipat dan Cmax rata-rata apixaban, masing-masing. Penyesuaian dosis apixaban tidak diperlukan dalam kasus terapi bersamaan dengan inhibitor CYP3A4 dan / atau P-gp yang kurang kuat.
Penginduksi CYP3A4 dan P-gp
Pemberian apixaban dan rifampisin secara bersamaan, suatu penginduksi kuat dari CYP3A4 dan P-gp, menghasilkan sekitar 54% dan 42% penurunan rata-rata AUC dan Cmax apixaban. gp (misalnya fenitoin, karbamazepin, fenobarbital atau St. John's wort) dapat menyebabkan penurunan konsentrasi apixaban dalam plasma. Tidak ada penyesuaian dosis apixaban yang diperlukan selama terapi bersamaan dengan agen ini, namun pada pasien yang menerima pengobatan sistemik bersamaan dengan penginduksi kuat dari CYP3A4 dan P-gp, apixaban harus digunakan dengan hati-hati untuk pencegahan VTE. (pTEV), untuk pencegahan stroke dan emboli sistemik pada pasien dengan NVAF dan untuk pencegahan kekambuhan DVT dan PE. Apixaban tidak direkomendasikan untuk pengobatan DVT dan PE pada pasien yang menerima pengobatan sistemik bersamaan dengan penginduksi kuat dari CYP3A4 dan P-gp karena kemanjuran dapat terganggu (lihat bagian 4.4).
Antikoagulan, inhibitor agregasi trombosit, dan NSAID
Karena peningkatan risiko perdarahan, pengobatan bersamaan dengan agen antikoagulan lainnya dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3).
Setelah pemberian enoxaparin (40 mg dosis tunggal) dalam kombinasi dengan apixaban (5 mg dosis tunggal), efek aditif pada aktivitas anti-faktor Xa diamati.
Tidak ada interaksi farmakokinetik atau farmakodinamik yang diamati ketika apixaban diberikan bersama dengan ASA dengan dosis 325 mg sekali sehari. Dalam uji klinis Fase I, apixaban yang diberikan bersamaan dengan clopidogrel (75 mg sekali sehari), atau kombinasi clopidogrel 75 mg dan ASA 162 mg sekali sehari, atau dengan prasugrel (60 mg diikuti 10 mg sekali sehari) tidak menunjukkan efek yang relevan. peningkatan waktu perdarahan, atau "penghambatan lebih lanjut" agregasi trombosit, dibandingkan dengan pemberian agen antiplatelet tanpa apixaban Peningkatan tes koagulasi (PT, INR, dan aPTT) konsisten dengan efek apixaban saja.
Naproxen (500 mg), inhibitor P-gp, masing-masing menginduksi peningkatan rata-rata AUC dan Cmax apixaban 1,5 dan 1,6 kali lipat. Peningkatan hasil uji koagulasi yang sesuai diamati. Tidak ada perubahan efek naproxen pada agregasi trombosit yang diinduksi asam arakidonat diamati, dan tidak ada perpanjangan waktu perdarahan yang relevan secara klinis yang diamati setelah pemberian apixaban dan naproxen secara bersamaan.
Terlepas dari temuan ini, mungkin ada individu dengan respons farmakodinamik yang lebih jelas ketika agen antiplatelet diberikan bersama dengan apixaban. Eliquis harus digunakan dengan hati-hati bila diberikan bersamaan dengan NSAID (termasuk asam asetilsalisilat), karena obat ini biasanya meningkatkan risiko perdarahan.Dalam studi klinis, pada pasien dengan sindrom koroner akut, dengan kombinasi tiga apixaban, ASA dan clopidogrel, peningkatan risiko perdarahan yang signifikan telah dilaporkan (lihat bagian 4.4).
Agen yang terkait dengan risiko perdarahan parah, seperti agen trombolitik, antagonis reseptor GP IIb / IIIa, thienopyridines (misalnya clopidogrel), dipyridamole, dekstran, dan sulfinpyrazone tidak dianjurkan dalam terapi bersamaan dengan Eliquis.
Terapi bersamaan lainnya
Ketika apixaban diberikan bersama dengan atenolol atau famotidine, tidak ada interaksi farmakokinetik atau farmakodinamik yang signifikan secara klinis yang diamati. Pemberian bersama apixaban 10 mg dengan atenolol 100 mg tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada farmakokinetik apixaban.
Setelah pemberian bersamaan dari dua produk obat, rata-rata AUC dan Cmax apixaban adalah 15% dan 18% lebih rendah daripada ketika diberikan sendiri.Pemberian apixaban 10 mg dengan famotidine 40 mg tidak berpengaruh pada AUC.o Cmax apixaban.
Pengaruh apixaban pada produk obat lainnya
Studi in vitro pada apixaban tidak menunjukkan efek penghambatan pada aktivitas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 atau CYP3A4 (IC50> 45 M) dan menunjukkan efek penghambatan yang lemah pada aktivitas CYP2C19 (IC50> 20 M) pada konsentrasi plasma puncak secara signifikan lebih tinggi konsentrasi yang diamati pada pasien. Apixaban tidak menginduksi induksi CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 / 5 pada konsentrasi hingga 20 mcM. Oleh karena itu, apixaban tidak diharapkan untuk mengubah pembersihan metabolik obat yang diberikan secara bersamaan yang dimetabolisme oleh enzim ini. Apixaban bukanlah penghambat P-gp yang signifikan.
Dalam penelitian yang dilakukan pada subyek sehat, seperti dijelaskan di bawah, apixaban tidak secara signifikan mengubah farmakokinetik digoxin, naproxen atau atenolol.
Digoksin: Pemberian bersamaan apixaban (20 mg sekali sehari) dan digoxin (0,25 mg sekali sehari), substrat P-gp, tidak berpengaruh pada digoxin AUC atau Cmax. Oleh karena itu, apixaban tidak menghambat transpor substrat yang diperantarai P-gp .
naproksen: Pemberian bersama apixaban dosis tunggal (10 mg) dan naproxen (500 mg), NSAID yang umum digunakan, tidak berpengaruh pada AUC atau C naproxen.
Atenolol: Pemberian bersama apixaban dosis tunggal (10 mg) dan atenolol (100 mg), beta-blocker yang umum, tidak mengubah farmakokinetik atenolol.
Karbon aktif
Pemberian arang aktif mengurangi paparan apixaban (lihat bagian 4.9).
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Tidak ada data tentang penggunaan apixaban pada wanita hamil Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung sehubungan dengan toksisitas reproduksi Apixaban tidak dianjurkan selama kehamilan.
Kehamilan
Tidak diketahui apakah apixaban atau metabolitnya diekskresikan dalam ASI. Data dari penelitian pada hewan menunjukkan ekskresi apixaban dalam ASI Rasio tinggi susu terhadap plasma ibu (Cmax sekitar 8, AUC sekitar 30) ditemukan dalam susu tikus, mungkin karena transpor aktif ke dalam susu Risiko pada bayi baru lahir dan bayi tidak dapat dikecualikan.
Keputusan harus dibuat apakah akan menghentikan menyusui atau menghentikan / tidak menggunakan terapi apixaban.
Kesuburan
Studi pada hewan yang menerima dosis apixaban tidak menunjukkan efek pada kesuburan (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Eliquis tidak memiliki atau efek yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Keamanan apixaban dievaluasi dalam 7 uji klinis Fase III yang mencakup lebih dari 21.000 pasien: lebih dari 5.000 pasien dalam studi pTEV, lebih dari 11.000 pasien dalam studi NVAF, dan lebih dari 4.000 pasien dalam studi pengobatan VTE ( tTEV) untuk paparan total rata-rata masing-masing 20 hari, 1,7 tahun dan 221 hari (lihat bagian 5.1).
Efek samping yang umum adalah: perdarahan, memar, epistaksis dan hematoma (lihat Tabel 2 untuk profil efek samping dan frekuensi berdasarkan indikasi).
Dalam studi pTEV, total 11% pasien yang diobati dengan apixaban 2,5 mg dua kali sehari mengalami reaksi merugikan.Insiden keseluruhan reaksi merugikan terkait perdarahan dengan apixaban adalah 10% dalam studi apixaban vs enoxaparin.
Dalam studi NVAF, insiden keseluruhan reaksi merugikan terkait perdarahan dengan apixaban adalah 24,3% dalam studi apixaban vs warfarin dan 9,6% dalam studi apixaban vs aspirin.Dalam studi apixaban vs warfarin, kejadian ISTH perdarahan gastrointestinal utama ( termasuk perdarahan saluran cerna bagian atas, perdarahan saluran cerna bagian bawah dan perdarahan rektal) dengan apixaban adalah 0,76%/tahun. Insiden perdarahan intraokular mayor ISTH dengan apixaban adalah 0,18% / tahun.
Dalam studi tTEV, insiden keseluruhan reaksi merugikan terkait perdarahan dengan apixaban adalah 15,6% dalam studi apixaban vs enoxaparin / warfarin dan 13,3% dalam studi apixaban vs plasebo (lihat bagian 5.1).
Daftar tabel reaksi merugikan
Tabel 2 menunjukkan reaksi merugikan yang diklasifikasikan berdasarkan Kelas Organ Sistem dan frekuensi menggunakan konvensi berikut: sangat umum (≥ 1/10); umum (≥ 1/100,
Meja 2
Penggunaan Eliquis dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko perdarahan terbuka atau tersembunyi ke dalam jaringan atau organ, yang dapat menyebabkan anemia posthemorrhagic. Tanda, gejala dan tingkat keparahan akan bervariasi menurut lokasi dan tingkat atau semua. "tingkat perdarahan (lihat bagian 4.4 dan bagian 5.1).
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat Tenaga kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis
Tidak ada obat penawar untuk Eliquis. Overdosis apixaban dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan.Dalam kasus komplikasi perdarahan, pengobatan harus dihentikan dan asal perdarahan harus dicari. Institusi pengobatan yang tepat harus dipertimbangkan. hemostasis bedah atau transfusi plasma beku segar.
Dalam uji klinis terkontrol, pemberian apixaban oral pada subjek sehat dengan dosis hingga 50 mg per hari untuk jangka waktu 3 hingga 7 hari (25 mg dua kali sehari (bid) selama 7 hari, atau 50 mg sekali per hari (OD) untuk 3 hari) tidak memiliki efek yang tidak diinginkan yang relevan secara klinis.
Pada subyek sehat, pemberian arang aktif 2 dan 6 jam setelah konsumsi apixaban dosis 20 mg mengurangi rata-rata AUC masing-masing sebesar 50% dan 27%, dan tidak berdampak pada Cmax. Waktu paruh rata-rata apixaban menurun dari 13,4 jam (bila diberikan sendiri), menjadi 5,3 jam dan 4,9 jam, ketika arang aktif diberikan masing-masing 2 dan 6 jam setelah apixaban. Oleh karena itu, pemberian arang aktif mungkin berguna dalam pengelolaan overdosis atau menelan apixaban secara tidak sengaja.
Jika perdarahan yang mengancam jiwa tidak dapat dikendalikan dengan tindakan yang dijelaskan, pemberian faktor VIIa rekombinan dapat dipertimbangkan.
Namun, sampai saat ini tidak ada pengalaman dengan penggunaan faktor VIIa rekombinan pada subjek yang diobati dengan apixaban. Dosis baru faktor VIIa rekombinan dapat dipertimbangkan dan dititrasi, berdasarkan perbaikan perdarahan.
Berdasarkan ketersediaan lokal, konsultasi dengan ahli koagulasi harus dipertimbangkan jika terjadi perdarahan besar.
Ketika dosis tunggal apixaban 5 mg diberikan secara oral pada subjek dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD), hemodialisis menurunkan AUC apixaban sebesar 14%.
Oleh karena itu, hemodialisis tidak mungkin menjadi metode yang efektif untuk mengelola overdosis apixaban.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: penghambat faktor Xa langsung, kode ATC: B01AF02
Mekanisme aksi
Apixaban adalah inhibitor oral yang kuat, reversibel, langsung dan sangat selektif dari situs aktif faktor Xa. Tidak perlu antitrombin III untuk mengerahkan aktivitas antitrombotik. Apixaban menghambat faktor Xa yang bebas dan terikat bekuan, serta aktivitas protrombinase. Apixaban tidak memiliki efek langsung pada agregasi trombosit, tetapi secara tidak langsung menghambat agregasi trombosit yang diinduksi trombin. Dengan menghambat faktor Xa, apixaban mencegah pembentukan trombin dan perkembangan trombus. Studi praklinis apixaban pada model hewan menunjukkan kemanjuran antitrombotik dalam pencegahan trombosis arteri dan vena pada dosis yang mempertahankan hemostasis.
Efek farmakodinamik
Efek farmakodinamik apixaban mencerminkan mekanisme aksi (penghambatan FXa).Sebagai konsekuensi dari penghambatan FXa, apixaban memperpanjang tes pembekuan seperti waktu protrombin (PT), INR dan waktu tromboplastin parsial teraktivasi.(aPTT) Perubahan yang diamati pada tes pembekuan ini pada dosis terapeutik yang dimaksudkan kecil dan tunduk pada tingkat variabilitas yang tinggi Tes ini tidak direkomendasikan untuk mengevaluasi efek farmakodinamik apixaban.
Apixaban juga menunjukkan aktivitas anti-FXa yang dibuktikan dengan pengurangan aktivitas enzim Faktor Xa dalam beberapa kit anti-FXa komersial, namun hasil antara kit berbeda. Hanya data untuk metode kromogenik Rotachrom Heparin yang tersedia dari studi klinis. L "anti- Aktivitas FXa menunjukkan hubungan linier langsung yang erat dengan konsentrasi plasma apixaban, mencapai nilai puncak pada saat konsentrasi plasma puncak apixaban. Hubungan antara konsentrasi plasma apixaban dan aktivitas anti-FXa kira-kira linier pada spektrum dosis apixaban yang luas.
Tabel 3 di bawah ini menunjukkan paparan kondisi mapan yang diharapkan dan aktivitas faktor anti-Xa untuk setiap indikasi. Pada pasien yang memakai apixaban untuk pencegahan VTE setelah operasi penggantian pinggul atau lutut, hasilnya menunjukkan fluktuasi kurang dari 1,6 kali lipat pada level peak dan trough. Pada pasien dengan fibrilasi atrium non-valvular yang menggunakan apixaban untuk pencegahan stroke dan emboli sistemik , hasil menunjukkan fluktuasi kurang dari 1,7 kali lipat pada tingkat puncak dan terendah Pada pasien yang memakai apixaban untuk pengobatan DVT dan PE atau untuk pencegahan DVT dan PE berulang, hasilnya menunjukkan fluktuasi kurang dari 2,2 kali lipat pada tingkat puncak dan palung .
Tabel 3: Eksposur Apixaban yang Diharapkan pada Steady State dan Aktivitas Anti-Xa
* Dosis disesuaikan oleh populasi sesuai dengan 2 dari 3 kriteria pengurangan dosis dalam studi ARISTOTLE
Meskipun pengobatan apixaban tidak memerlukan pemantauan paparan rutin, uji kuantitatif anti-FXa yang dikalibrasi mungkin berguna dalam keadaan luar biasa di mana pengetahuan tentang paparan apixaban dapat membantu mendukung keputusan klinis, seperti overdosis dan operasi darurat.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Pencegahan VTE (pTEV): operasi penggantian pinggul atau lutut elektif
Program klinis apixaban dirancang untuk menunjukkan kemanjuran dan keamanan apixaban dalam pencegahan kejadian tromboemboli vena dalam spektrum luas pasien dewasa yang menjalani penggantian pinggul atau lutut elektif.Secara total, 8.464 pasien diacak dalam dua double-blind, percontohan multinasional studi membandingkan apixaban 2,5 mg diberikan secara oral dua kali sehari (4.236 pasien) dan enoxaparin 40 mg sekali sehari (4.228 pasien).
Termasuk dalam total c ini adalah 1.262 pasien (618 pada kelompok apixaban) berusia 75 tahun atau lebih, 1.004 pasien (499 pada kelompok apixaban) dengan berat badan rendah (≤ 60 kg), 1.495 pasien (743 pada kelompok apixaban) dengan BMI 33 kg/m2, dan 415 pasien (203 pada kelompok apixaban) dengan gangguan ginjal sedang.
Studi ADVANCE-3 melibatkan 5.407 pasien yang menjalani penggantian pinggul elektif, dan studi ADVANCE-2 melibatkan 3.057 pasien yang menjalani penggantian lutut elektif. Subjek menerima apixaban 2,5 mg yang diberikan secara oral dua kali sehari. (per os bid) atau enoxaparin 40 mg yang diberikan secara subkutan sekali setiap hari (sc od) Dosis pertama apixaban diberikan 12 sampai 24 jam setelah operasi, sedangkan enoxaparin dimulai dari 9 sampai 15 jam sebelum intervensi. Baik apixaban dan enoxaparin diberikan selama 32-38 hari dalam studi ADVANCE-3 dan selama 10-14 hari dalam studi ADVANCE-2.
Berdasarkan riwayat klinis pasien pada populasi penelitian ADVANCE-3 dan ADVANCE-2 (8.464 pasien), 46% memiliki hipertensi, 10% memiliki hiperlipidemia, 9% memiliki diabetes, dan 8% memiliki penyakit arteri koroner.
Dalam operasi penggantian elektif pinggul dan lutut, apixaban menunjukkan penurunan yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan enoxaparin untuk titik akhir primer, yang terdiri dari kombinasi kejadian VTE / kematian dari penyebab apa pun, dan untuk titik akhir VTE utama. DVT, emboli paru non-fatal (PE), dan kematian terkait VTE, (lihat Tabel 4).
Tabel 4 hasil efikasi dari studi percontohan fase III
Titik akhir keamanan perdarahan mayor, kombinasi perdarahan non mayor mayor dan relevan secara klinis (CRNM), dan semua perdarahan menunjukkan tingkat yang sama untuk pasien yang diobati dengan apixaban 2,5 mg dibandingkan dengan enoxaparin 40 mg (lihat Tabel 5.) Semua parameter perdarahan disertakan perdarahan situs bedah.
Tabel 5: Hasil perdarahan dari studi fase III penting *
* Semua parameter perdarahan termasuk perdarahan situs bedah
1 Termasuk peristiwa yang terjadi setelah dosis pertama enoxaparin (pra-operasi)
2 Termasuk peristiwa yang terjadi setelah dosis pertama apixaban (pasca operasi)
Dalam uji klinis Fase II dan Fase III dalam operasi penggantian pinggul dan lutut elektif, insiden total reaksi merugikan dari perdarahan, anemia, dan perubahan transaminase (misalnya, kadar alanin aminotransferase) secara numerik lebih rendah pada pasien yang diobati dengan apixaban dibandingkan enoxaparin.
Dalam uji klinis operasi penggantian lutut, 4 kasus PE didiagnosis pada kelompok apixaban selama periode pengobatan yang dimaksudkan, dibandingkan dengan tidak ada pada kelompok enoxaparin. Tidak ada penjelasan yang dapat diberikan untuk peningkatan jumlah kasus PE ini.
Pencegahan stroke dan emboli sistemik pada pasien dengan non-valvular atrial fibrillation (NVAF)
Sebanyak 23.799 pasien diacak ke dalam program klinis (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) yang mencakup 11.927 yang diacak ke apixaban.
Program ini dirancang untuk menunjukkan kemanjuran dan keamanan apixaban dalam pencegahan stroke dan emboli sistemik pada pasien dengan non-valvular atrial fibrillation (NVAF) dan satu atau lebih faktor risiko tambahan seperti:
• stroke sebelumnya atau serangan iskemik transien (TIA)
• usia 75 tahun
• hipertensi
• diabetes mellitus
• gagal jantung simtomatik (NYHA kelas II)
STUDIO ARISTOTEL
Dalam studi ARISTOTLE total 18.201 pasien diacak untuk pengobatan double-blind dengan apixaban 5 mg dua kali sehari (atau 2,5 mg dua kali sehari pada pasien tertentu [4.7%], lihat bagian 4.2) o warfarin (kisaran target INR 2.0-3.0) ; pasien terpapar obat studi selama rata-rata 20 bulan.
Usia rata-rata adalah 69,1 tahun, skor rata-rata CHADS2 adalah 2,1, dan 18,9% pasien pernah mengalami stroke atau TIA sebelumnya.
Dalam studi tersebut, apixaban mencapai keunggulan yang signifikan secara statistik dalam tujuan utama pencegahan stroke (hemoragik atau iskemik) dan emboli sistemik dibandingkan warfarin (lihat Tabel 6).
Tabel 6: Hasil Khasiat pada Pasien dengan Fibrilasi Atrium dalam Studi ARISTOTLE
Untuk pasien yang diacak untuk warfarin, persentase rata-rata waktu dalam interval terapeutik (TTR) (INR 2-3) adalah 66%.
Apixaban menunjukkan penurunan stroke dan emboli sistemik dibandingkan dengan warfarin di berbagai tingkat TTR per pusat; dalam kuartil teratas TTR terkait pusat, rasio bahaya untuk apixaban vs warfarin adalah 0,73 (95% CI, 0,38, 1,40).
Titik akhir sekunder dari perdarahan besar dan semua penyebab kematian diuji dalam strategi hierarki yang telah ditentukan sebelumnya untuk mengontrol kesalahan tipe 1 secara keseluruhan dalam penelitian ini. Keunggulan yang signifikan secara statistik juga dicapai pada titik akhir sekunder utama dari kedua perdarahan. menyebabkan kematian (lihat Tabel 7). Dengan peningkatan pemantauan INR, manfaat yang diamati dengan apixaban relatif terhadap warfarin dalam semua penyebab kematian menurun.
Tabel 7: Tujuan Sekunder pada Pasien dengan Fibrilasi Atrium dalam penelitian ARISTOTLE
* Pendarahan besar didefinisikan menurut kriteria International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH).
Dalam studi ARISTOTLE, tingkat penghentian keseluruhan karena efek samping adalah 1,8% untuk apixaban dan 2,6% untuk warfarin.
Hasil efikasi untuk subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya, termasuk skor CHADS2, usia, berat badan, jenis kelamin, status fungsi ginjal, stroke atau TIA sebelumnya, dan diabetes konsisten dengan hasil efikasi primer untuk keseluruhan populasi penelitian.
Insiden perdarahan gastrointestinal mayor ISTH (termasuk perdarahan gastrointestinal atas, bawah dan rektal) adalah 0,76% / tahun dengan apixaban dan 0,86% / tahun dengan warfarin.
Hasil perdarahan utama untuk subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya, termasuk skor CHADS2, usia, berat badan, jenis kelamin, status fungsi ginjal, stroke atau TIA sebelumnya, dan diabetes konsisten dengan hasil efikasi primer untuk keseluruhan populasi penelitian.
STUDIO AVERRO
Dalam studi AVERROES, total 5.598 pasien yang dianggap oleh peneliti tidak memenuhi syarat untuk VKA diacak untuk pengobatan dengan apixaban 5 mg dua kali sehari (atau 2,5 mg dua kali sehari pada pasien tertentu [6,4%], lihat bagian 4.2) atau ASA. ASA diberikan pada dosis harian tunggal 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), atau 324 mg (6,6%) atas kebijaksanaan peneliti. Pasien terpapar obat studi selama rata-rata 14 bulan. Usia rata-rata adalah 69,9 tahun, skor rata-rata CHADS2 adalah 2,0, dan 13,6% pasien pernah mengalami stroke atau TIA sebelumnya.
Dalam studi AVERROES, alasan umum untuk tidak memenuhi syarat untuk terapi AVK termasuk ketidakmampuan / tidak mungkin untuk mencapai INR pada interval yang diperlukan (42,6%), penolakan pasien terhadap pengobatan AVK (37,4%), skor CHADS2 = 1, AVK tidak direkomendasikan oleh dokter (21,3%), ketidakpercayaan pasien dalam mengikuti petunjuk penggunaan AVK (15,0%), dan kesulitan/kesulitan yang diharapkan dalam menghubungi pasien jika terjadi perubahan dosis yang mendesak (11,7%).
AVERROES dihentikan lebih awal berdasarkan rekomendasi dari Komite Pemantau Data independen karena bukti yang jelas dari pengurangan stroke dan emboli sistemik dengan profil keamanan yang dapat diterima.
Dalam studi AVERROES, tingkat penghentian keseluruhan karena efek samping adalah 1,5% untuk apixaban dan 1,3% untuk ASA.
Dalam studi tersebut, apixaban mencapai keunggulan signifikan secara statistik dibandingkan ASA dalam tujuan utama pencegahan stroke (hemoragik, iskemik atau tidak spesifik) atau emboli sistemik (lihat Tabel 8).
Tabel 8: Hasil Khasiat Utama pada Pasien dengan Fibrilasi Atrium dalam Studi AVERROES
* Dievaluasi menggunakan strategi analisis sekuensial yang dirancang untuk mengontrol kesalahan tipe I secara keseluruhan dalam penelitian ini
Tujuan sekunder.
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kejadian perdarahan besar antara apixaban dan ASA (lihat Tabel 9).
Tabel 9: Kejadian Pendarahan pada Pasien dengan Fibrilasi Atrium pada Studi AVERROES
* Pendarahan besar didefinisikan menurut kriteria International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH).
Pengobatan DVT, pengobatan PE dan pencegahan kekambuhan DVT dan PE (tTEV)
Program klinis (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin / warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus plasebo) dirancang untuk menunjukkan kemanjuran dan keamanan apixaban dalam pengobatan DVT dan / atau PE (AMPLIFY), dan perluasan terapi untuk pencegahan kekambuhan DVT dan PE setelah 6-12 bulan pengobatan antikoagulan untuk DVT dan / atau PE (AMPLIFY-EXT).
Kedua penelitian adalah multinasional, acak, kelompok paralel, double-blind, pada pasien dengan DVT proksimal simtomatik atau PE simtomatik. Semua titik akhir efikasi dan keamanan kunci dibutakan oleh komite independen.
MENGAPLIKASI STUDIO
Dalam studi AMPLIFY total 5.395 pasien diacak untuk pengobatan dengan apixaban 10 mg dua kali sehari secara oral selama 7 hari diikuti dengan apixaban 5 mg dua kali sehari secara oral selama 6 bulan, atau enoxaparin 1 mg / kg dua kali sehari secara subkutan selama setidaknya 5 hari (sampai INR 2) dan warfarin (target INR dalam kisaran 2.0-3.0) secara oral selama 6 bulan.
Usia rata-rata adalah 56,9 tahun dan 89,8% pasien secara acak telah mengalami kejadian VTE yang tidak beralasan.
Untuk pasien yang diacak untuk warfarin, persentase rata-rata waktu dalam rentang terapeutik (INR 2.0-3.0) adalah 60,9. Apixaban menunjukkan penurunan gejala VTE berulang atau kematian terkait VTE antara tingkat yang berbeda berdasarkan pusat TTR; dalam kuartil atas dari TTR terkait pusat, risiko relatif untuk apixaban vs enoxaparin / warfarin adalah 0,79 (95% CI; 0,39; 1,61).
Dalam penelitian tersebut, apixaban terbukti tidak lebih rendah dari enoxaparin / warfarin pada titik akhir primer gabungan dari VTE rekuren simtomatik (DVT non-fatal atau PE non-fatal) atau kematian terkait VTE yang diputuskan (lihat Tabel 10).
Tabel 10: Hasil Efikasi dalam Studi AMPLIFY
* Tidak kalah dengan enoxaparin / warfarin (p-value
Kemanjuran apixaban dalam pengobatan awal VTE konsisten di antara pasien yang diobati untuk PE [Risiko Relatif 0,9; 95% CI (0,5, 1,6)] atau DVT [Risiko Relatif 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)].
Kemanjuran di seluruh subkelompok, termasuk usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh (BMI), fungsi ginjal, ekstensi indeks PE, situs trombus DVT, dan penggunaan heparin injeksi sebelumnya, umumnya konsisten.
Titik akhir keamanan utama adalah perdarahan besar Dalam penelitian ini, apixaban secara signifikan lebih unggul daripada enoxaparin / warfarin dalam titik akhir keamanan primer [Risiko Relatif 0,31; Interval kepercayaan 95% (0,17; 0,55), nilai-p
Tabel 11: Hasil perdarahan dalam studi AMPLIFY
Pendarahan mayor dan perdarahan CRNM pada lokasi anatomi mana pun umumnya lebih rendah pada kelompok apixaban dibandingkan pada kelompok enoxaparin/warfarin.
Perdarahan gastrointestinal mayor ISTH terjadi pada 6 pasien (0,2%) yang diobati dengan apixaban dan pada 17 (0,6%) pasien yang diobati dengan enoxaparin/warfarin.
STUDIO AMPLIFY-EXT
Dalam studi AMPLIFY-EXT total 2.482 pasien diacak untuk pengobatan dengan apixaban 2,5 mg dua kali sehari, secara oral, apixaban 5 mg dua kali sehari secara oral, atau plasebo selama 12 bulan setelah menyelesaikan 6 sampai 12 bulan pengobatan antikoagulan awal. Dari 836 pasien ini (33,7%) berpartisipasi dalam pendaftaran dalam studi AMPLIFY sebelum pendaftaran dalam studi AMPLIFY-EXT.
Usia rata-rata adalah 56,7 tahun dan 91,7% dari pasien acak telah mengalami kejadian VTE yang tidak beralasan.
Dalam studi tersebut, kedua dosis apixaban secara statistik lebih unggul daripada plasebo pada titik akhir primer dari VTE simptomatik berulang (DVT non-fatal atau PE non-fatal) atau kematian dari semua penyebab (lihat Tabel 12).
Tabel 12: Hasil Efikasi dalam Studi AMPLIFY-EXT
nilai-p
* Untuk pasien dengan lebih dari satu peristiwa yang berkontribusi pada titik akhir komposit, hanya peristiwa pertama yang dilaporkan (misalnya, jika subjek melaporkan DVT dan kemudian juga PE, hanya DVT yang dilaporkan)
Subyek individu dapat melaporkan lebih dari satu peristiwa dan diwakili dalam kedua klasifikasi
Kemanjuran apixaban dalam mencegah kekambuhan VTE dipertahankan di seluruh subkelompok, termasuk usia, jenis kelamin, BMI dan fungsi ginjal.
Titik akhir keamanan utama adalah pendarahan besar selama masa pengobatan.
Dalam studi tersebut, kejadian perdarahan mayor untuk kedua dosis apixaban secara statistik tidak berbeda dengan plasebo.Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kejadian perdarahan mayor + CRNM, minor, dan semua perdarahan antara apixaban 2,5 mg dua kali sehari dan pengobatan plasebo kelompok (lihat Tabel 13).
Tabel 13: Hasil perdarahan pada penelitian AMPLIFY-EXT
ISTH diberikan perdarahan gastrointestinal utama terjadi pada 1 pasien (0,1%) yang diobati dengan apixaban 5mg dua kali sehari, tidak ada pasien yang diobati dengan apixaban 2.5mg dua kali sehari dan pada 1 (0,1%) pasien yang diobati dengan plasebo.
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah menunda kewajiban untuk menyerahkan hasil studi dengan Eliquis dalam satu atau lebih subset dari populasi pediatrik pada emboli dan trombosis vena dan arteri (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
05.2 Sifat farmakokinetik
Penyerapan
Bioavailabilitas apixaban adalah sekitar 50% untuk dosis hingga 10 mg. Apixaban cepat diabsorbsi dengan konsentrasi puncak (Cmax) yang terjadi 3 sampai 4 jam setelah pemberian tablet. Asupan dengan makanan tidak mempengaruhi apixaban AUC atau Cmax pada dosis 10 mg.
Apixaban dapat dikonsumsi terlepas dari makanannya.
Apixaban menunjukkan farmakokinetik linier dengan peningkatan proporsional dosis dalam paparan untuk dosis oral hingga 10 mg Pada dosis 25 mg apixaban menunjukkan penyerapan terbatas dari pembubaran, dengan penurunan bioavailabilitas Parameter paparan apixaban menunjukkan variabilitas dari rendah hingga sedang, yang tercermin dalam variabilitas sekitar 20% CV dan sekitar 30% CV, masing-masing dalam subjek yang sama dan antara subjek yang berbeda.
Distribusi
Pengikatan protein plasma manusia sekitar 87%. Volume distribusi (Vss) adalah sekitar 21 liter.
Biotransformasi dan eliminasi
Apixaban memiliki beberapa rute eliminasi. Dari dosis apixaban yang diberikan pada manusia, sekitar 25% terdeteksi sebagai metabolit, dengan mayoritas terjadi pada feses. Ekskresi apixaban melalui ginjal menyumbang sekitar 27% dari total pembersihan. Kontribusi tambahan yang diamati dalam studi klinis dan non-klinis masing-masing adalah ekskresi empedu dan usus langsung.
Apixaban memiliki total clearance sekitar 3,3 l / jam dan waktu paruh sekitar 12 jam.
O-demethylation dan 3-oxopiperidinyl hydroxylation adalah situs utama biotransformasi.
Apixaban dimetabolisme terutama melalui CYP3A4 / 5 dengan kontribusi kecil dari CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, dan 2J2. Apixaban yang tidak berubah adalah komponen terkait obat utama dalam plasma manusia, tanpa metabolit aktif yang beredar. Apixaban adalah substrat protein transpor P-gp dan protein resistensi kanker payudara (BCRP).
Gangguan ginjal
Tidak ada dampak gangguan ginjal pada puncak plasma apixaban. C "adalah peningkatan paparan apixaban yang berkorelasi dengan penurunan fungsi ginjal, yang dinilai dengan pengukuran klirens kreatinin. Pada individu dengan gangguan ginjal ringan (klirens kreatinin 51 - 80 mL / menit), sedang (klirens kreatinin 30 - 50 mL / menit) dan berat (klirens kreatinin 15 - 29 mL / menit), konsentrasi plasma apixaban ( AUC) meningkat sebesar 16, 29, dan 44%, masing-masing, dibandingkan dengan subjek dengan bersihan kreatinin normal. Gangguan ginjal tidak memiliki efek yang jelas pada hubungan antara konsentrasi plasma apixaban dan aktivitas anti FXa.
Pada subjek dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD), ketika dosis tunggal apixaban 5 mg diberikan segera setelah hemodialisis, AUC apixaban meningkat sebesar 36%, dibandingkan dengan yang terlihat pada subjek dengan fungsi ginjal normal. Hemodialisis dimulai dua jam setelah pemberian dosis tunggal apixaban 5 mg menurunkan AUC apixaban sebesar 14% pada subjek dengan ESRD, yang sesuai dengan pembersihan dialisis apixaban sebesar 18 mL / menit. Oleh karena itu, hemodialisis tidak mungkin menjadi metode yang efektif untuk mengelola overdosis apixaban.
Gangguan hati
Dalam sebuah penelitian yang membandingkan 8 pasien dengan gangguan hati ringan, Child-Pugh A skor 5 (n = 6) dan 6 (n = 2), dan 8 pasien dengan gangguan hati sedang, skor 7 (n = 6) , dan Child-Pugh Skor B 8 (n = 2) dibandingkan dengan 16 subjek kontrol yang sehat, farmakokinetik dan farmakodinamik apixaban dosis tunggal 5 mg tidak berubah pada pasien dengan gangguan hati. Perubahan aktivitas anti-Faktor Xa dan INR sebanding antara subjek dengan gangguan hati ringan hingga sedang dan subjek sehat.
Warga senior
Pasien lanjut usia (di atas 65 tahun) memiliki konsentrasi plasma yang lebih tinggi daripada pasien yang lebih muda, dengan nilai AUC rata-rata sekitar 32% lebih tinggi dan tidak ada perbedaan Cmax.
Seks
Paparan apixaban sekitar 18% lebih tinggi pada wanita dibandingkan pada pria.
Asal suku dan ras
Hasil dari semua studi fase I menunjukkan tidak ada perbedaan yang terlihat dalam farmakokinetik apixaban antara subyek Kulit Putih / Kaukasia, Asia dan Hitam / Afrika Amerika.Hasil analisis farmakokinetik pada pasien yang menerima apixaban umumnya konsisten dengan hasil fase I.
Berat badan
Dibandingkan dengan "paparan apixaban pada subjek dengan berat 65 hingga 85 kg, berat badan> 120 kg dikaitkan dengan" paparan dan berat badan sekitar 30% lebih rendah
Hubungan farmakokinetik / farmakodinamik
Hubungan farmakokinetik / farmakodinamik (PK / PD) antara konsentrasi plasma apixaban dan berbagai titik akhir PD (aktivitas anti-FXa, INR, PT, aPTT) dievaluasi setelah pemberian dosis spektrum luas (0,5 - 50 mg ). Hubungan antara konsentrasi plasma apixaban dan aktivitas anti-faktor Xa paling baik digambarkan dengan model linier.Rasio PK / PD yang diamati pada pasien konsisten dengan yang ditetapkan pada subyek sehat.
05.3 Data keamanan praklinis
Data non-klinis mengungkapkan tidak ada bahaya khusus bagi manusia berdasarkan studi konvensional farmakologi keselamatan, toksisitas dosis berulang, genotoksisitas, potensi karsinogenik, kesuburan, perkembangan embrio-janin dan toksisitas remaja.
Dalam studi toksisitas dosis berulang, efek terbesar yang diamati adalah yang terkait dengan aksi farmakodinamik apixaban pada parameter pembekuan darah.Dalam studi toksisitas, kecenderungan untuk sedikit atau tidak ada peningkatan perdarahan diamati. Namun, karena ini mungkin karena sensitivitas spesies non-klinis yang lebih rendah dibandingkan dengan manusia, hasil ini harus ditafsirkan dengan hati-hati ketika diekstrapolasi ke manusia.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Inti tablet:
Laktosa anhidrat
Selulosa mikrokristalin (E460)
Natrium kroskarmelosa
Natrium lauril sulfat
Magnesium stearat (E470b)
Lapisan:
Laktosa monohidrat
Hypromellose (E464)
Titanium dioksida (E171)
Triasetin (E1518)
Oksida besi kuning (E172)
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
3 tahun
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Aluminium-PVC / PVdC blister. Karton berisi 10, 20, 60, 168 dan 200 tablet salut selaput.
Kemasan blister dosis tunggal Aluminium-PVC / PVdC dari tablet berlapis film 60x1 dan 100x1.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus.
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,
Taman Bisnis Uxbridge, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex
UB8 1DH
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/11/691/001
041225018
UE / 1/11/691/002
041225020
UE / 1/11/691/003
041225032
UE / 1/11/691/004
041225044
UE / 1/11/691/005
041225057
UE / 1/11/691/013
041225133
UE / 1/11/691/015
041225158
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 18 Mei 2011
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
Februari 2015