Data epidemiologi saat itu mengatakan bahwa: SARS-CoV-2 hadir di lebih dari 200 negara di dunia, sekitar 113 juta orang telah jatuh sakit dengan COVID-19 di seluruh dunia (Februari 2021) dan, di antaranya, tidak ada 2,5 juta mati.
SARS-CoV-2 adalah virus yang terutama menyerang saluran pernapasan, menyebabkan gejala seperti batuk, pilek, demam dan, pada kasus yang parah, kesulitan bernapas; kadang-kadang, bagaimanapun, itu juga dapat menyebabkan peradangan sistemik, menyebabkan sepsis, gagal jantung dan disfungsi multi-organ.
Infeksi SARS-CoV-2 sangat berbahaya bagi individu yang berusia di atas 60 tahun, bagi mereka yang memiliki penyakit kronis (misalnya: diabetes, penyakit arteri koroner) dan bagi orang-orang yang menjalani terapi dengan obat depresan sistem kekebalan (misalnya: kemoterapi, imunosupresan).
Artikel ini bertujuan untuk menganalisis struktur, genom dan protein SARS-CoV-2, serta memberikan informasi mendasar terkait patogenesis virus tersebut.
Untuk informasi lebih lanjut: SARS-CoV-2: Cara Mengenali Gejala Pertama dan Apa yang Harus Dilakukan , SARS-CoV-2 adalah virus RNA untai tunggal positif dengan perikapsid (atau amplop).
Perikapsid adalah semacam amplop yang ditempatkan di sekitar kapsid beberapa virus; itu terdiri dari fosfolipid dan glikoprotein.
SARS-CoV-2 memiliki genom 29.881 basa nitrogen, yang mengkode 9.860 asam amino.
Genom ini dibagi menjadi gen untuk protein struktural dan gen untuk protein non-struktural.
Gen protein struktural mengkode protein spike (disingkat S), protein perikapsid (disingkat E, dari envelope), protein membran (disingkat M), dan protein nukleokapsid (disingkat N).
Seperti namanya, protein struktural bergabung membentuk struktur SARS-CoV-2.
Gen untuk protein non-struktural, di sisi lain, mengkodekan protein, seperti protease yang mirip dengan 3-kimotripsin, protease yang mirip dengan papain atau RNA-dependent RNA polimerase, yang fungsinya mengatur dan mengarahkan proses replikasi. perakitan virus.
Di bawah ini adalah deskripsi protein struktural individu, dengan fokus pada protein S, dan protein non-struktural.
Apakah Anda tahu bahwa ...
SARS-CoV-2 berbagi sekitar 82% genomnya dengan virus corona SARS-CoV (bertanggung jawab atas SARS) dan MERS-CoV (bertanggung jawab atas sindrom pernapasan Timur Tengah).
Untuk mempelajari lebih lanjut: Coronavirus: Apa itu? munculnya mahkota (maka istilah "Coronavirus").
Protein spike memiliki berat 180-200 kDa (baca kiloDalton) dan terdiri dari 1.273 asam amino.
Spike terdiri dari dua komponen asam amino utama, yang disebut subunit S1 (14-685) dan subunit S2 (686-1.273):
- Subunit S1 memiliki urutan asam amino yang dikenal sebagai RBD (singkatan bahasa Inggris untuk "Domain Pengikatan Reseptor", yaitu domain pengikatan reseptor), yang penting untuk mengikat virus ke sel inang (yaitu manusia).
- Subunit S2, di sisi lain, adalah situs urutan asam amino (peptida fusi, HR1, HR2, domain transmembran dan domain sitoplasma), yang fungsi akhirnya adalah untuk mendukung fusi dan masuknya virus ke dalam sel inang.
Dalam keadaan aslinya (yaitu ketika virus tidak menginfeksi siapa pun), protein lonjakan dalam bentuk prekursor tidak aktif. Namun, ketika virus menemukan organisme potensial untuk terinfeksi, ia segera beralih ke bentuk aktif: protease sel target memicu proses aktivasi (jadi inang itu sendiri yang mengaktifkannya!), Yang "merusak" " spike dan membentuk subunit S1 dan S2.
Bagaimana Protein Spike SARS-CoV-2 Bekerja
Fungsi protein lonjakan SARS-CoV-2 sangat kompleks; artikel yang dimaksud bertujuan untuk menyederhanakannya semaksimal mungkin, agar dapat dipahami oleh pembaca.
Protein lonjakan sangat penting untuk memulai proses infeksi inang; dengan kata lain, itu adalah senjata yang digunakan Novel Coronavirus untuk menyebabkan infeksi yang dikenal sebagai COVID-19.
Proses infeksi yang didorong oleh lonjakan dapat dibagi menjadi dua tahap:
- Pengikatan ke sel inang. Ini adalah fase di mana virus menyerang dan mengikat dirinya ke sel-sel organisme yang kemudian akan menginfeksi.
- Fusi membran virus (pada dasarnya virus) dengan membran sel inang. Ini adalah fase yang memungkinkan virus memasuki sel-sel organisme yang diserang dan menyebarkan genomnya di sana.
Mengikat ke sel inang
Protein lonjakan mengikat sel inang melalui urutan RBD dari subunit S1.
Studi ilmiah telah mengamati bahwa urutan RBD mengikat sel inang melalui "interaksi dengan reseptor ACE2 yang ditempatkan pada permukaan membran plasma sel itu sendiri.
ACE2 adalah enzim dan homolog dengan ACE, protein yang bertanggung jawab untuk mengubah angiotensin 1-9.
Pada manusia, ACE2 ditemukan terutama pada permukaan membran plasma sel-sel organ seperti paru-paru, usus, jantung dan ginjal.
Setelah subunit S1 terikat pada ACE2, protein S mulai mengubah konformasi; peristiwa ini berfungsi untuk mendukung fase fusi dan masuknya virus ke dalam sel inang.
Pengikatan ACE2 dan perubahan konformasi yang dihasilkan adalah dua aspek mendasar untuk realisasi vaksin terhadap SARS-CoV-2 dan untuk memahami mekanisme antigenisitas dan respons imun yang diterapkan oleh inang.
Namun, ada masalah yang harus dipertimbangkan: mutasi pada subunit S1 dan, khususnya pada urutan RBD, dapat mengubah cara perkembangan perubahan konformasi; akibatnya, hal ini dapat mempengaruhi karakteristik antigenik dan kemanjuran vaksin. lebih lanjut tentang topik ini, kami sarankan membaca artikel yang didedikasikan untuk varian SARS-CoV-2).
Penggabungan Sel Inang
Protein spike menyatukan virus ke sel inang melalui rangkaian asam amino dari subunit S2.
Proses fusi virus terjadi pada gelombang perubahan konformasi protein S yang diinduksi oleh ikatan antara RBD dan reseptor ACE2 inang: perubahan konformasi spike, pada kenyataannya, membawa membran virus lebih dekat ke membran plasma sel inang , hingga interaksi, hingga fusi antar membran dan, akhirnya, hingga penggabungan virus yang menginfeksi.
Setelah genom virus berada di dalam sel inang, virus memulai replikasinya dan proses infeksi dapat dianggap selesai.
Untuk informasi lebih lanjut: Mutasi Protein Spike: Varian SARS-CoV-2 matang, dengan asam nukleatnya (DNA atau RNA) tertutup dalam kapsul protein, yang disebut kapsid.Studi dalam hal ini telah menunjukkan bahwa protein E SARS-CoV-2 adalah viroporin, yang, sekali di sel inang, pergi ke lokasi pada membran aparatus Golgi dan retikulum endoplasma, untuk memfasilitasi perakitan dan pelepasan. dari virion.
Viroporin adalah protein virus yang bertindak sebagai saluran membran di dalam sel inang.
Protein E SARS-CoV-2 sangat mirip dengan SARS-CoV, meskipun memiliki beberapa perbedaan dari MERS-CoV.
virus, disebut protease dan diproduksi awal oleh virus; protease ini mengurus "memotong" poliprotein pada titik-titik yang tepat, untuk menghasilkan protein non-struktural tunggal.
Strategi poliprotein (dari mana protein yang lebih kecil diturunkan) sangat umum di antara virus.
Sangat menarik untuk menunjukkan bahwa, sebelum pekerjaan pemotongan, protein yang masih termasuk dalam poliprotein tidak aktif, tidak berfungsi; mereka menjadi fungsional hanya setelah intervensi protease dan pembelahannya sehubungan dengan rantai asam amino utama.
Fungsi utama protein non-struktural SARS-CoV-2 adalah untuk menangani transkripsi dan replikasi RNA virus.
Namun, perlu dicatat bahwa protein ini juga terlibat dalam patogenesis virus.
Protease SARS-CoV-2
Dua protein non-struktural yang mendasar untuk SARS-CoV-2, tidak diragukan lagi, adalah protease yang berhubungan dengan "memotong" poliprotein dan membentuk protein yang berguna untuk transkripsi dan replikasi RNA virus.
Protease ini dikenal sebagai 3-chymotrypsin-like protease (disingkat 3CLpro) dan papain-like protease (disingkat PLpro).
Mempertimbangkan bahwa protein yang mereka hasilkan kemudian berfungsi untuk menyebarkan infeksi pada inang, protease yang dimaksud merupakan target farmakologis yang menarik.
RNA RNA-dependent polimerase
RNA-dependent RNA polymerase adalah protein non-struktural dari SARS-CoV-2 yang penting untuk replikasi genom virus yang ditujukan untuk virion baru.
Protein non-struktural ini juga akan mewakili target farmakologis yang menarik.
inang dan memanfaatkannya untuk menerjemahkan genomnya sendiri menjadi RNA dan membuat protein yang diperlukan untuk replikasi materi genetik yang sama dan untuk perakitan virion baru.Berdasarkan hal di atas, peran kunci dalam transkripsi dan replikasi RNA virus milik protein non-struktural.
Dengan transkripsi dan replikasi genom virus, SARS-CoV-2 mulai menyebar di inang, memulai penyakit menular yang sebenarnya.
Pada fase ini, virus bekerja pada organisme inang baik dengan aktivitas sitosida (yaitu yang membunuh sel) dan dengan mekanisme yang diperantarai imun.
Sejauh aktivitas cytocidal yang bersangkutan, bukti menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 menginduksi apoptosis (kematian sel) dan lisis sel; lebih khusus, telah muncul bahwa virus menghasilkan syncytia dalam sel yang terinfeksi dan menyebabkan sel pecah. , setelah replikasi.
Adapun mekanisme yang dimediasi kekebalan, penelitian telah menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 melibatkan sistem kekebalan bawaan dan adaptif (antibodi dan limfosit T).
Mengapa SARS-CoV-2 lebih menular daripada SARS Coronavirus?
SARS-CoV, virus corona yang bertanggung jawab atas SARS, juga menyerang sel inang dengan memanfaatkan interaksi antara RBD dan reseptor ACE2 yang ada pada sel saluran pernapasan.
Namun, ada perbedaan penting antara jenis pengikatan ini dan yang diberlakukan oleh SARS-CoV-2: urutan RBD dari Coronavirus yang bertanggung jawab atas COVID-19 memiliki afinitas yang jauh lebih besar terhadap ACE2 dan mengikatnya jauh lebih efisien. , sehingga jauh lebih efektif dalam proses invasi sel inang.
Studi ilmiah dalam hal ini menunjukkan bahwa perbedaan interaksi yang dijelaskan di atas disebabkan oleh komposisi asam amino yang berbeda antara RBD SARS-CoV dan RBD SARS-CoV-2; khususnya, ada dua daerah asam amino dengan perbedaan penting.
Perbedaan afinitas ini menjelaskan beberapa aspek:
- Alasan mengapa SARS-CoV-2 memiliki R0 lebih tinggi daripada SARS-CoV;
- Alasan mengapa obat dan vaksin yang menargetkan urutan RBD SARS-CoV dan tampak efektif tidak cocok untuk SARS-CoV-2.
Apa itu R0?
Juga dikenal sebagai "angka reproduksi dasar", R0 mewakili jumlah rata-rata infeksi sekunder yang dihasilkan oleh setiap individu yang terinfeksi dalam populasi yang sepenuhnya rentan (yaitu tidak pernah kontak dengan patogen baru yang muncul).
Parameter ini mengukur potensi penularan penyakit menular.
Sitokin pro-inflamasi muncul dari aktivitas sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh.
Dalam kondisi normal, mereka berfungsi untuk mengatur respon imun, peradangan dan hematopoiesis.
Lebih lanjut, data klinis dan penelitian lain menunjukkan bahwa kelebihan produksi sitokin pro-inflamasi yang terlihat pada infeksi SARS-CoV-2 yang parah dapat menyebar ke organ lain (misalnya jantung), menyebabkan disfungsi, dan mempengaruhi koagulasi. proses, menginduksi pembentukan trombus.
Ketika SARS-CoV-2 memicu produksi berlebihan sitokin pro-inflamasi, para ahli menyebut fenomena tersebut sebagai "sindrom badai sitokin".
