Bahan aktif: Exenatide
Bydureon 2 mg bubuk dan pelarut untuk suspensi lepas lama untuk injeksi
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT -
BYDUREON 2 MG POWDER DAN SOLVENT UNTUK SUSPENSI INJECTABLE DENGAN RELEASE PERPANJANGAN
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF -
Setiap vial mengandung 2 mg exenatide.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI -
Bubuk pelepasan berkepanjangan dan pelarut untuk suspensi untuk injeksi.
Bubuk: Bubuk putih hingga putih.
Pelarut: larutan bening, tidak berwarna kuning muda sampai coklat muda.
04.0 INFORMASI KLINIS -
04.1 Indikasi Terapi -
Bydureon diindikasikan untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2 dalam kombinasi dengan:
• Metformin
• Sulfonilurea
• Tiazolidinedion
• Metformin dan sulfonilurea
• Metformin dan thiazolidinedione
pada pasien dewasa yang belum mencapai kontrol glikemik yang memadai dengan dosis maksimum yang dapat ditoleransi dari terapi oral ini.
04.2 Posologi dan cara pemberian -
Dosis
Dosis yang dianjurkan adalah 2 mg exenatide seminggu sekali.
Pasien yang beralih dari eksenatida lepas segera (Byetta) ke eksenatida lepas lama (Bydureon) mungkin mengalami peningkatan sementara konsentrasi glukosa darah yang umumnya membaik dalam dua minggu pertama setelah memulai terapi.
Ketika exenatide pelepasan berkepanjangan ditambahkan ke metformin yang ada dan / atau terapi thiazolidinedione, dosis metformin dan / atau thiazolidinedione yang sedang berlangsung dapat dipertahankan. Ketika exenatide pelepasan berkepanjangan ditambahkan ke terapi dengan sulfonilurea, pengurangan dosis sulfonilurea harus dipertimbangkan untuk mengurangi risiko hipoglikemia (lihat bagian 4.4).
Exenatide pelepasan berkepanjangan harus diberikan seminggu sekali, pada hari yang sama setiap minggu. Hari pemberian mingguan dapat diubah jika perlu selama dosis berikutnya diberikan setidaknya satu hari kemudian (24 jam). Exenatide pelepasan berkepanjangan dapat diberikan kapan saja sepanjang hari, terlepas dari makanannya.
Jika dosis terlewatkan, itu harus diberikan sesegera mungkin. Untuk penyuntikan berikutnya, pasien dapat kembali ke hari penyuntikan yang dipilihnya, namun hanya satu suntikan yang harus diberikan dalam waktu 24 jam.
Penggunaan exenatide pelepasan berkepanjangan tidak memerlukan pemantauan kadar glukosa darah tambahan, namun pemantauan kadar glukosa darah sendiri mungkin diperlukan untuk menyesuaikan dosis sulfonilurea.
Jika pengobatan penurun glukosa yang berbeda dimulai setelah penghentian exenatide pelepasan berkepanjangan, perhatian harus diberikan pada eksenatida pelepasan berkepanjangan (lihat bagian 5.2).
populasi khusus
Warga senior
Tidak diperlukan penyesuaian dosis berdasarkan usia.Namun, karena fungsi ginjal umumnya menurun seiring bertambahnya usia, fungsi ginjal pasien harus dipertimbangkan (lihat pasien dengan gangguan ginjal). Pengalaman klinis pada pasien di atas 75 tahun sangat terbatas (lihat bagian 5.2).
Kerusakan ginjal
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal ringan (klirens kreatinin 50 hingga 80 ml / menit). Pengalaman klinis pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (klirens kreatinin 30 sampai 50 ml / menit) sangat terbatas (lihat bagian 5.2) Exenatide pelepasan berkepanjangan tidak dianjurkan pada pasien ini.
Exenatide pelepasan berkepanjangan tidak dianjurkan pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir atau gangguan ginjal berat (klirens kreatinin
Gangguan hati
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien dengan gangguan hati (lihat bagian 5.2).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran exenatide pelepasan berkepanjangan pada anak-anak dan remaja berusia kurang dari 18 tahun belum ditetapkan.Saat ini data yang tersedia dijelaskan di bagian 5.2, tetapi tidak ada rekomendasi posologi yang dapat dibuat.
Cara pemberian
Exenatide pelepasan berkepanjangan adalah untuk pemberian sendiri oleh pasien. Setiap kit untuk penggunaan satu orang dan hanya untuk penggunaan tunggal.
Sebelum memulai pengobatan exenatide pelepasan berkepanjangan, sangat disarankan agar pasien dan profesional non-kesehatan diinstruksikan oleh profesional perawatan kesehatan.
"Petunjuk Pengguna" yang dilampirkan pada paket harus diikuti dengan cermat.
Setiap dosis harus diberikan dengan injeksi subkutan ke perut, paha atau punggung atas lengan segera setelah suspensi bubuk dalam pelarut.
Untuk petunjuk tentang menangguhkan produk obat sebelum pemberian, lihat bagian 6.6 dan "Petunjuk untuk pengguna".
04.3 Kontraindikasi -
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan -
Exenatide pelepasan berkepanjangan tidak boleh digunakan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 atau untuk pengobatan ketoasidosis diabetikum.
Exenatide pelepasan berkepanjangan tidak boleh diberikan melalui injeksi intravena atau intramuskular.
Kerusakan ginjal
Pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir yang menjalani dialisis, dosis tunggal exenatide pelepasan segera menyebabkan peningkatan frekuensi dan tingkat keparahan reaksi merugikan gastrointestinal; Oleh karena itu, exenatide pelepasan berkepanjangan tidak dianjurkan pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir atau gangguan ginjal berat (klirens kreatinin
Ada kasus yang jarang dari gangguan ginjal dengan exenatide, termasuk peningkatan kreatinin, gangguan ginjal, memburuknya gagal ginjal kronis dan gagal ginjal akut, kadang-kadang membutuhkan hemodialisis. Beberapa dari kejadian ini terjadi pada pasien yang memiliki kejadian yang dapat mengubah status hidrasi, termasuk mual, muntah dan/atau diare dan/atau yang sedang dirawat dengan produk obat yang diketahui mengganggu status hidrasi/fungsi ginjal. Obat-obatan yang dikonsumsi secara bersamaan termasuk penghambat enzim pengubah angiotensin, antagonis angiotensin II, obat antiinflamasi nonsteroid dan diuretik, penghentian agen yang berpotensi bertanggung jawab atas kejadian ini, termasuk exenatide.
Penyakit gastrointestinal yang parah
Exenatide pelepasan berkepanjangan belum diteliti pada pasien dengan penyakit gastrointestinal yang parah, termasuk gastroparesis. Penggunaannya umumnya dikaitkan dengan reaksi merugikan gastrointestinal termasuk mual, muntah dan diare. Oleh karena itu, penggunaan exenatide pelepasan berkepanjangan tidak dianjurkan pada pasien dengan penyakit gastrointestinal yang parah.
Pankreatitis akut
Penggunaan agonis reseptor GLP-1 telah dikaitkan dengan risiko pengembangan pankreatitis akut. Kasus pankreatitis akut telah dilaporkan secara spontan dengan pelepasan exenatide yang berkepanjangan. Resolusi pankreatitis telah diamati dengan pengobatan suportif, tetapi telah dilaporkan. sangat jarang kasus pankreatitis nekrotikans atau hemoragik dan / atau kematian telah dilaporkan. Pasien harus diberitahu tentang gejala khas pankreatitis akut: nyeri perut yang parah dan persisten. Jika dicurigai pankreatitis, eksenatida pelepasan berkepanjangan harus dihentikan; jika pankreatitis akut dikonfirmasi , pengobatan exenatide pelepasan berkepanjangan tidak boleh dilanjutkan. Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan riwayat pankreatitis.
Obat-obatan yang digunakan secara bersamaan
Penggunaan exenatide pelepasan berkepanjangan dalam kombinasi dengan insulin, turunan D-fenilalanin (meglitinides), inhibitor alfa-glukosidase, inhibitor dipeptidyl peptidase-4 atau agonis reseptor GLP-1 lainnya belum dipelajari. Penggunaan exenatide pelepasan berkepanjangan dalam kombinasi dengan exenatide pelepasan segera belum dipelajari dan tidak dianjurkan.
Interaksi dengan warfarin
Kasus peningkatan INR (International Normalized Ratio), kadang-kadang dikaitkan dengan perdarahan, telah dilaporkan secara spontan selama penggunaan warfarin dan exenatide secara bersamaan (lihat bagian 4.5).
Hipoglikemia
Ketika exenatide pelepasan berkepanjangan digunakan dalam kombinasi dengan sulfonilurea dalam uji klinis, risiko hipoglikemia meningkat. Selain itu, dalam uji klinis, pasien dengan gangguan ginjal ringan yang menerima pengobatan dalam kombinasi dengan sulfonilurea memiliki peningkatan insiden hipoglikemia dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal. Untuk mengurangi risiko hipoglikemia yang terkait dengan penggunaan sulfonilurea, pengurangan dosis sulfonilurea harus dipertimbangkan.
Penurunan berat badan yang cepat
Penurunan berat badan yang cepat> 1,5 kg per minggu telah diamati pada pasien yang diobati dengan exenatide. Penurunan berat badan sebesar ini dapat memiliki konsekuensi yang berbahaya. Pasien dengan penurunan berat badan yang cepat harus dipantau untuk tanda dan gejala cholelithiasis.
Penghentian pengobatan
Setelah penghentian, efek pelepasan exenatide yang berkepanjangan dapat berlanjut karena kadar exenatide plasma menurun selama 10 minggu. Pilihan produk obat lain dan pilihan dosis harus dipertimbangkan dengan tepat, karena reaksi efek samping dapat berlanjut dan kemanjuran dapat bertahan setidaknya sebagian, sampai tingkat exenatide menurun.
Eksipien
Kandungan natrium: Produk obat ini mengandung kurang dari 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, yaitu pada dasarnya "bebas natrium".
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya -
Sulfonilurea
Dosis sulfonilurea mungkin memerlukan penyesuaian karena peningkatan risiko hipoglikemia terkait dengan terapi sulfonilurea (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Pengosongan lambung
Hasil penelitian yang menggunakan parasetamol sebagai penanda pengosongan lambung menunjukkan bahwa efek pelepasan berkepanjangan exenatide pada memperlambat pengosongan lambung adalah kecil dan tidak diharapkan menyebabkan penurunan yang signifikan secara klinis dalam tingkat dan tingkat penyerapan obat oral yang diberikan secara bersamaan. Oleh karena itu, tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk produk obat yang sensitif terhadap pengosongan lambung yang tertunda.
Ketika, setelah 14 minggu terapi exenatide pelepasan berkepanjangan, 1000 mg tablet parasetamol diberikan, tanpa memperhatikan makanan, tidak ada perubahan signifikan dalam AUC parasetamol yang diamati dibandingkan dengan periode kontrol.16% (puasa) dan 5% (makan) dan tmax meningkat dari sekitar 1 jam pada periode kontrol menjadi 1,4 jam (puasa) dan 1,3 jam (makan).
Studi interaksi berikut dilakukan menggunakan exenatide 10 mcg pelepasan segera tetapi tidak eksenatida pelepasan berkepanjangan:
Warfarin
Ketika warfarin diberikan 35 menit setelah pelepasan segera exenatide, penundaan tmax sekitar 2 jam diamati. Tidak ada efek signifikan secara klinis pada Cmax atau AUC yang diamati. Peningkatan nilai INR telah dilaporkan secara spontan selama penggunaan warfarin dan exenatide pelepasan berkepanjangan. INR harus diperiksa pada inisiasi terapi exenatide. pelepasan berkepanjangan pada pasien yang menerima warfarin dan / atau turunan kumarin (lihat bagian 4.4 dan 4.8).
Penghambat hidroksi metil glutaryl koenzim A (HMG CoA) reduktase
Lovastatin AUC dan Cmax masing-masing berkurang sekitar 40% dan 28%, dan tmax tertunda sekitar 4 jam ketika exenatide pelepasan segera diberikan dalam kombinasi dengan dosis tunggal lovastatin (40 mg ) dibandingkan dengan lovastatin yang diberikan sendiri. 30 minggu, uji klinis terkontrol plasebo dengan exenatide pelepasan segera, penggunaan exenatide secara bersamaan dengan inhibitor HMG CoA reduktase tidak terkait dengan perubahan profil lipid yang sesuai (lihat paragraf 5.1). Tidak diperlukan penyesuaian dosis yang telah ditentukan sebelumnya; namun, profil lipid harus dipantau dengan tepat.
Digoksin dan lisinopril
Tidak ada efek yang relevan secara klinis pada Cmax atau AUC yang diamati dalam studi interaksi tentang efek pelepasan segera exenatide pada digoxin dan lisinopril; namun, keterlambatan dalam tmax sekitar 2 jam diamati.
Etinilestradiol dan levonorgestrel
Pemberian kontrasepsi oral kombinasi (30 mikrogram etinilestradiol ditambah 150 mikrogram levonorgestrel) satu jam sebelum pelepasan segera exenatide tidak mengubah AUC, Cmax, atau Cmin etinilestradiol atau levonorgestrel. Pemberian kontrasepsi oral kombinasi 35 menit setelah exenatide tidak mengubah AUC, tetapi menghasilkan penurunan etinilestradiol Cmax 45% dan penurunan levonorgestrel Cmax 27-41% dan penundaan tmax 2-4 jam karena pengosongan lambung yang lebih lambat. Pengurangan Cmax memiliki relevansi klinis yang terbatas dan tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk kontrasepsi oral.
Populasi pediatrik
Studi interaksi dengan exenatide hanya dilakukan pada orang dewasa.
04.6 Kehamilan dan menyusui -
Wanita yang berpotensi melahirkan anak
Karena periode eliminasi yang lama dari exenatide pelepasan berkepanjangan, wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan kontrasepsi selama pengobatan dengan exenatide pelepasan yang berkepanjangan. Exenatide pelepasan berkepanjangan harus dihentikan setidaknya 3 bulan sebelum kehamilan yang direncanakan.
Kehamilan
Data dari penggunaan exenatide pelepasan berkepanjangan pada wanita hamil tidak memadai. Penelitian pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3). Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui. Exenatide pelepasan berkepanjangan tidak boleh digunakan selama kehamilan dan penggunaan insulin dianjurkan.
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah exenatide diekskresikan dalam ASI. Exenatide pelepasan berkepanjangan tidak boleh digunakan selama menyusui.
Kesuburan
Tidak ada studi kesuburan manusia telah dilakukan.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin -
Exenatide pelepasan berkepanjangan memiliki efek kecil pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin. Ketika exenatide pelepasan berkepanjangan digunakan dalam kombinasi dengan sulfonilurea, pasien harus disarankan untuk mengambil tindakan pencegahan yang diperlukan untuk menghindari terjadinya reaksi hipoglikemik saat mengemudi kendaraan atau menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan -
Ringkasan profil keamanan
Efek samping yang paling sering terjadi terutama gastrointestinal (mual yang merupakan reaksi paling sering dan terkait saat memulai pengobatan dan menurun dengan terapi lanjutan, dan diare), tempat suntikan (gatal, nodul, eritema), hipoglikemia (dengan sulfonilurea) dan sakit kepala. . Sebagian besar reaksi merugikan yang terkait dengan penggunaan exenatide pelepasan berkepanjangan memiliki intensitas ringan hingga sedang.
Sejak exenatide rilis segera telah dipasarkan, pankreatitis akut telah dilaporkan dengan frekuensi yang tidak diketahui dan gagal ginjal akut telah dilaporkan jarang (lihat bagian 4.4).
Tabel ringkasan reaksi merugikan
Frekuensi reaksi merugikan pelepasan berkepanjangan yang diidentifikasi dari uji klinis dan laporan spontan (tidak diamati dalam uji klinis, frekuensi tidak diketahui) dirangkum di bawah ini dalam Tabel 1.
Sumber data uji klinis exenatide meliputi 18 uji klinis terkontrol plasebo 21 uji klinis terkontrol aktif dan 2 uji klinis label terbuka. Terapi latar belakang termasuk diet dan olahraga, metformin, sulfonilurea, thiazolidinedione, atau kombinasi obat hipoglikemik oral.
Reaksi tercantum di bawah ini di bawah istilah MedDRA berdasarkan kelas organ sistem dan frekuensi absolut. Frekuensi didefinisikan sebagai: sangat umum (≥1 / 10), umum (≥1 / 100,
Tabel 1: Reaksi merugikan dari exenatide pelepasan berkepanjangan yang diidentifikasi dari studi klinis dan laporan spontan
Insiden berdasarkan studi efikasi dan keamanan jangka panjang yang dilengkapi dengan eksenatida pelepasan berkepanjangan total n = 2868 (pasien yang diobati dengan sulfonilurea n = 1002).
² Insiden berdasarkan data pelaporan spontan dengan exenatide pelepasan berkepanjangan (penyebut tidak diketahui).
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Hipoglikemia
Insiden hipoglikemia meningkat ketika exenatide pelepasan berkepanjangan digunakan dalam kombinasi dengan sulfonilurea (24,0% melawan 5,4%) (lihat bagian 4.4). Untuk mengurangi risiko hipoglikemia yang terkait dengan penggunaan sulfonilurea, pengurangan dosis sulfonilurea dapat dipertimbangkan (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Exenatide pelepasan berkepanjangan dikaitkan dengan insiden episode hipoglikemik yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan insulin basal pada pasien yang juga menerima terapi metformin (3% melawan 19%) dan juga pada pasien yang menerima terapi metformin terkait sulfonilurea (20% melawan 42%).
Dalam 11 studi exenatide pelepasan berkepanjangan, sebagian besar episode (99,9% n = 649) hipoglikemia adalah minor dan diselesaikan dengan pemberian karbohidrat oral. Hanya satu pasien yang melaporkan episode hipoglikemik mayor karena ia memiliki nilai glukosa darah rendah (2,2 mmol/L) dan memerlukan bantuan dengan terapi karbohidrat oral untuk mengatasi kejadian tersebut.
Mual
Reaksi merugikan yang paling sering dilaporkan adalah mual. Pada pasien yang diobati dengan exenatide pelepasan berkepanjangan, umumnya 20% melaporkan setidaknya satu episode mual dibandingkan dengan 34% pasien yang diobati dengan exenatide pelepasan segera. Sebagian besar episode mual ringan sampai sedang. Dengan terapi lanjutan, frekuensi menurun pada sebagian besar pasien yang awalnya mengalami mual.
Insiden penghentian karena efek samping selama 30 minggu uji klinis terkontrol adalah 6% pada pasien yang diobati dengan eksenatida lepas lama, 5% pada pasien yang diobati dengan eksenatida lepas segera. mual dan muntah.Penghentian karena mual atau muntah adalah
Reaksi di tempat suntikan
Selama 6 bulan fase terkontrol studi, reaksi di tempat suntikan dilaporkan pada frekuensi yang lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan exenatide pelepasan berkepanjangan dibandingkan pada pasien yang diobati dengan pembanding (16%). melawan kisaran 2-7%). Reaksi di tempat suntikan ini umumnya ringan dan biasanya tidak menyebabkan penarikan diri dari penelitian. Pasien dapat diobati untuk meredakan gejala sambil melanjutkan pengobatan. Tempat suntikan yang berbeda harus digunakan setiap minggu untuk suntikan berikutnya. Dalam pengalaman pasca pemasaran, kasus abses dan selulitis di tempat suntikan telah dilaporkan.
Nodul subkutan kecil di tempat suntikan telah diamati sangat sering dalam studi klinis, konsisten dengan sifat yang diketahui dari formulasi manik polimer poli (D, L-laktida-co-glikolida). Sebagian besar nodul individu tidak menunjukkan gejala, tidak mengganggu partisipasi penelitian, dan sembuh dalam 4-8 minggu.
Imunogenisitas
Konsisten dengan potensi imunogenisitas obat protein dan peptida, pasien dapat mengembangkan antibodi anti-exenatide setelah pengobatan exenatide pelepasan berkepanjangan. Pada kebanyakan pasien yang mengembangkan antibodi, titer antibodi menurun seiring waktu.
Kehadiran antibodi (titer tinggi atau rendah) tidak memprediksi kontrol glukosa darah untuk pasien individu.
Dalam uji klinis exenatide pelepasan berkepanjangan, sekitar 45% pasien memiliki titer antibodi anti-exenatide yang rendah pada akhir penelitian. Persentase keseluruhan pasien dengan antibodi positif konsisten di semua uji klinis. Secara keseluruhan, tingkat kontrol glikemik (HbA1c) sebanding dengan yang terlihat pada pasien tanpa respon antibodi. Dalam studi fase 3, rata-rata, 12% pasien memiliki titer antibodi yang lebih tinggi. Dalam beberapa di antaranya, respons glikemik terhadap pelepasan eksenatida yang berkepanjangan tidak ada pada akhir periode penelitian yang terkontrol; 2,6% pasien tidak menunjukkan perbaikan glukosa darah dengan titer antibodi yang lebih tinggi, sedangkan 1,6% tidak menunjukkan perbaikan dengan antibodi negatif.
Pasien yang telah mengembangkan antibodi anti-exenatide cenderung memiliki lebih banyak reaksi di tempat suntikan (misalnya: kemerahan pada kulit dan gatal-gatal), tetapi, di sisi lain, mengalami efek samping dengan kejadian dan jenis yang sama dengan pasien yang tidak. mengembangkan antibodi anti-exenatide.
Untuk pasien yang diobati dengan exenatide pelepasan berkepanjangan, kejadian reaksi imunogenik potensial di tempat suntikan (paling sering pruritus dengan atau tanpa eritema) selama studi 30 minggu dan dua studi 26 minggu adalah sekitar 9%. lebih jarang pada pasien antibodi negatif (4%) dibandingkan pada pasien antibodi positif (13%), dengan insiden yang lebih tinggi pada mereka dengan titer antibodi yang lebih tinggi.
Pemeriksaan sampel antibodi-positif tidak menunjukkan reaktivitas silang yang signifikan dengan peptida endogen serupa (glukagon atau GLP-1).
Penurunan berat badan yang cepat
Dalam studi klinis 30 minggu, sekitar 3% pasien (n = 4/148) yang diobati dengan exenatide pelepasan berkepanjangan mengalami setidaknya satu periode penurunan berat badan yang cepat (penurunan berat badan terdeteksi antara 2 kontrol berturut-turut dalam penelitian ini. lebih besar dari 1,5 kg/minggu).
Peningkatan denyut jantung
Peningkatan rata-rata denyut jantung (HR) sebesar 2,6 denyut per menit (bpm) dari baseline (74 bpm) diamati dalam studi klinis exenatide pelepasan berkepanjangan yang dikumpulkan. Lima belas persen pasien yang diobati dengan exenatide pelepasan berkepanjangan mengalami peningkatan rata-rata HR 10 bpm; sekitar 5% sampai 10% dari subyek dalam kelompok perlakuan lain mengalami peningkatan rata-rata HR 10 bpm.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat Tenaga kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional di alamat www. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis -
Efek overdosis exenatide (berdasarkan studi klinis exenatide pelepasan segera) termasuk mual parah, muntah parah dan penurunan glukosa darah yang cepat. Jika terjadi overdosis, pengobatan suportif yang tepat harus dimulai tergantung pada tanda dan gejala klinis yang dialami pasien.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGI -
05.1 "Sifat farmakodinamik -
Kelompok farmakoterapi: Obat-obatan yang digunakan pada diabetes, hipoglikemik lainnya, tidak termasuk insulin.
Kode ATC: A10BX04.
Mekanisme aksi
Exenatide adalah agonis reseptor glukagon-like-peptide-1 (GLP-1) yang menunjukkan banyak aksi antihiperglikemik dari glukagon-like-peptide-1 (GLP-1). Urutan asam amino exenatide sebagian tumpang tindih dengan GLP-1 manusia. Exenatide menunjukkan in vitro untuk mengikat reseptor GLP-1 manusia dan mengaktifkannya dengan mekanisme aksi yang dimediasi oleh AMP siklik dan / atau jalur pensinyalan intraseluler lainnya.
Exenatide meningkatkan sekresi insulin dari sel beta pankreas dengan cara yang bergantung pada glukosa. Saat gula darah turun, sekresi insulin melambat. Ketika exenatide digunakan dalam kombinasi dengan metformin dan / atau thiazolidinedione, tidak ada peningkatan kejadian hipoglikemia yang diamati dibandingkan dengan plasebo dalam kombinasi dengan metformin dan / atau thiazolidinedione, ini mungkin karena mekanisme insulinotropic yang bergantung pada glukosa ini (lihat paragraf 4.4) .
Exenatide menekan sekresi glukagon yang diketahui meningkat secara tidak tepat pada pasien diabetes tipe 2. Konsentrasi glukagon yang lebih rendah mengakibatkan penurunan output glukosa hepatik. Namun, exenatide tidak mengubah respons glukagon normal dan respons hormonal lainnya terhadap hipoglikemia.
Exenatide memperlambat pengosongan lambung dan akibatnya mengurangi tingkat di mana glukosa yang diperkenalkan dengan makanan muncul dalam sirkulasi.
Pemberian exenatide telah terbukti mengurangi asupan makanan sebagai akibat dari penurunan nafsu makan dan peningkatan rasa kenyang.
Efek farmakodinamik
Exenatide meningkatkan kontrol glikemik melalui efek berkepanjangan pada puasa dan penurunan glukosa darah postprandial pada pasien dengan diabetes tipe 2. Tidak seperti GLP-1 endogen, exenatide pelepasan berkepanjangan memiliki profil farmakokinetik dan farmakodinamik pada pria yang sesuai untuk pemberian seminggu sekali.
Sebuah studi farmakodinamik dengan exenatide telah menunjukkan pada pasien dengan diabetes tipe 2 (n = 13) pemulihan fase pertama sekresi insulin dan peningkatan fase kedua sekresi insulin dalam menanggapi pemberian bolus glukosa intravena.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Hasil uji klinis jangka panjang exenatide pelepasan berkepanjangan disajikan di bawah ini; penelitian ini melibatkan 1628 subjek (804 diobati dengan exenatide lepas lama), 54% pria dan 46% wanita, 281 subjek (141 diobati dengan exenatide lepas lama) berusia 65 tahun.
Kontrol glikemik
Dalam dua penelitian, eksenatida lepas lama 2 mg sekali seminggu dibandingkan dengan eksenatida lepas segera 5 mcg dua kali sehari selama 4 minggu diikuti dengan eksenatida lepas segera 10 mcg dua kali sehari. Satu penelitian berlangsung 24 minggu (n = 252) dan penelitian lainnya berlangsung 30 minggu (n = 295) dan diikuti oleh fase ekstensi label terbuka di mana semua pasien diobati dengan 2 mg exenatide pelepasan berkepanjangan sekali seminggu selama tambahan 22 minggu (n = 243) Dalam kedua penelitian, penurunan HbA1c terbukti pada kedua kelompok perlakuan sedini pengukuran HbA1c pertama (setelah 4 atau 6 minggu) setelah dimulainya pengobatan.
Exenatide pelepasan berkepanjangan menghasilkan penurunan HbA1c yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan pasien yang menerima exenatide pelepasan segera (Tabel 2).
Efek yang relevan secara klinis pada HbA1c terlihat pada pasien dengan pelepasan berkepanjangan dan dua kali sehari yang diobati dengan exenatide di kedua penelitian, terlepas dari latar belakang terapi antidiabetes.
Lebih banyak pasien yang diobati dengan exenatide lepas lama dibandingkan pasien yang diobati dengan exenatide lepas cepat mencapai penurunan HbA1c 7% atau
Baik pasien yang diobati dengan eksenatida lepas lama dan lepas segera mencapai penurunan berat badan dari awal, meskipun perbedaan antara kedua kelompok pengobatan tidak signifikan.
Penurunan lebih lanjut dalam HbA1c dan penurunan berat badan yang berkelanjutan dari waktu ke waktu diamati setidaknya selama 52 minggu pada pasien yang menyelesaikan studi terkontrol 30 minggu dan studi ekstensi yang tidak terkontrol. ) mencapai peningkatan yang sama pada HbA1c -2,0% pada akhir 22 minggu perpanjangan dari awal seperti halnya pasien yang diobati dengan exenatide pelepasan berkepanjangan selama 52 minggu.
Tabel 2: Hasil dari dua studi exenatide pelepasan berkepanjangan melawan exenatide pelepasan segera dalam kombinasi dengan diet dan olahraga saja, metformin dan / atau sulfonilurea dan metformin dan / atau thiazolidinedione (maksud untuk mengobati sampel pasien)
ES = kesalahan standar, CI = selang kepercayaan, * p
Sebuah studi 26 minggu dilakukan di mana 2 mg exenatide pelepasan berkepanjangan dibandingkan dengan insulin glargine sekali sehari. Exenatide pelepasan berkepanjangan menunjukkan variasi yang lebih besar dalam HbA1c daripada insulin glargine. Dibandingkan dengan pengobatan insulin glargine, pengobatan exenatide pelepasan berkepanjangan secara signifikan mengurangi berat badan rata-rata dan dikaitkan dengan lebih sedikit kejadian hipoglikemik (Tabel 3).
Tabel 3: Hasil dari studi 26 minggu exenatide pelepasan berkepanjangan melawan insulin glargine dalam kombinasi dengan metformin saja atau metformin dan sulfonilurea (maksud untuk mengobati sampel pasien)
ES = kesalahan standar, CI = selang kepercayaan, * p
Insulin glargine diukur pada konsentrasi glukosa target 4,0-5,5 mmol / L (72-100 mg / dL). Dosis insulin glargine rata-rata pada awal pengobatan adalah 10,1 IU / hari dengan peningkatan hingga 31,1 IU / hari untuk pasien yang diobati dengan insulin glargine.
Hasil pada minggu ke 156 konsisten dengan yang dilaporkan sebelumnya dalam laporan sementara pada minggu ke 26. Pengobatan dengan exenatide pelepasan berkepanjangan secara persisten dan secara signifikan meningkatkan kontrol glikemik dan kontrol berat badan, dibandingkan dengan pengobatan dengan insulin glargine. Hasil keamanan setelah 156 minggu konsisten dengan yang dilaporkan pada 26 minggu.
Dalam studi tersamar ganda selama 26 minggu, exenatide pelepasan berkepanjangan dibandingkan dengan dosis harian maksimum sitagliptin dan pioglitazone pada subjek yang juga menggunakan metformin. Semua kelompok perlakuan mengalami penurunan HbA1 yang signifikan dari awal.Exenatide pelepasan berkepanjangan menunjukkan keunggulan dalam hal perubahan HbA1c dari awal dibandingkan sitagliptin dan pioglitazone.
Exenatide pelepasan berkepanjangan menunjukkan penurunan berat badan yang jauh lebih besar daripada sitagliptin. Pasien yang diobati dengan pioglitazone mengalami peningkatan berat badan (Tabel 4).
Tabel 4: Hasil dari studi 26 minggu exenatide pelepasan berkepanjangan melawan sitagliptin dan melawan pioglitazone dalam kombinasi dengan metformin (maksud untuk mengobati sampel pasien)
ES = kesalahan standar, CI = selang kepercayaan, * p
Berat badan
Penurunan berat badan dari awal diamati pada semua studi exenatide pelepasan berkepanjangan. Penurunan berat badan ini diamati pada pasien yang diobati dengan exenatide pelepasan berkepanjangan terlepas dari apakah mual terjadi meskipun pengurangan lebih besar pada kelompok mual (pengurangan rata-rata dari -2,9 kg menjadi -5,2 kg).kg dengan adanya mual dibandingkan dengan penurunan rata-rata dari -2,2 kg menjadi -2,9 kg tanpa mual).
Proporsi pasien yang mengalami penurunan berat badan dan HbA1c berkisar antara 70 hingga 79% (proporsi pasien yang mengalami penurunan HbA1c berkisar antara 88% hingga 96%).
Glukosa darah plasma / serum
Pengobatan exenatide pelepasan berkepanjangan menghasilkan penurunan yang signifikan dalam plasma puasa / glukosa serum, pengurangan ini diamati sedini 4 minggu. Pengurangan lebih lanjut diamati pada konsentrasi postprandial. Peningkatan glukosa plasma / serum puasa dipertahankan selama 52 minggu.
Fungsi sel beta
Studi klinis dengan exenatide pelepasan berkepanjangan telah menunjukkan peningkatan fungsi sel beta, menggunakan metode pengukuran seperti "penilaian model homeostasis" (HOMA-B).Durasi efek pada fungsi sel beta dipertahankan selama 52 minggu.
Tekanan darah
Penurunan tekanan darah sistolik (dari 2,9 mmHg menjadi 4,7 mmHg) diamati dalam studi exenatide pelepasan berkepanjangan. Dalam studi perbandingan dengan exenatide pelepasan segera pada 30 minggu, baik pelepasan jangka panjang dan pelepasan segera secara signifikan mengurangi tekanan darah sistolik dari awal (masing-masing 4,7 ± 1,1 mmHg dan 3,4 ± 1,1 mmHg) dan perbedaan antara perawatan tidak signifikan. Peningkatan tekanan darah dipertahankan selama 52 minggu.
Lipid puasa
Exenatide pelepasan berkepanjangan tidak menunjukkan efek buruk pada parameter lipid.
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah menunda kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan exenatide pelepasan berkepanjangan pada satu atau lebih subset populasi pediatrik dengan diabetes mellitus tipe 2 (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
05.2 "Sifat farmakokinetik -
Karakteristik penyerapan exenatide mencerminkan karakteristik pelepasan berkelanjutan dari formulasi pelepasan berkelanjutan dari exenatide. Setelah diserap ke dalam sirkulasi, exenatide didistribusikan dan dieliminasi sesuai dengan sifat farmakokinetik sistemik yang diketahui (seperti yang dijelaskan dalam bagian ini).
Penyerapan
Setelah pemberian mingguan exenatide lepas lambat 2 mg, konsentrasi exenatide rata-rata melebihi konsentrasi efektif (~ 50 pg / mL) dalam 2 minggu dengan peningkatan bertahap konsentrasi exenatide plasma rata-rata selama 6-7 minggu Konsentrasi exenatide sekitar 300 pg / mL dipertahankan menunjukkan bahwa kondisi tunak telah tercapai. Konsentrasi eksenatida yang stabil dipertahankan selama interval waktu satu minggu antara dosis dengan fluktuasi minimal (puncak dan palung) dari konsentrasi terapeutik rata-rata ini.
Distribusi
Rata-rata volume distribusi exenatide setelah pemberian subkutan dari dosis tunggal exenatide adalah 28 L.
Biotransformasi dan eliminasi
Studi non-klinis telah menunjukkan bahwa exenatide dihilangkan terutama oleh filtrasi glomerulus dengan degradasi proteolitik berikutnya. Rata-rata clearance exenatide adalah 9 l / jam. Karakteristik farmakokinetik exenatide ini tidak tergantung pada dosis. Sekitar 10 minggu setelah penghentian terapi exenatide pelepasan berkepanjangan, konsentrasi plasma exenatide turun di bawah konsentrasi minimum yang dapat dideteksi.
populasi khusus
Kerusakan ginjal
Analisis farmakokinetik populasi pasien dengan gangguan ginjal yang menerima 2 mg long-release exenatide menunjukkan bahwa mungkin ada peningkatan paparan sistemik masing-masing sekitar 74% dan 23% (prediksi median pada setiap kelompok), pada pasien dengan sedang (N = 10) dan gangguan ginjal ringan (N = 56) dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal (N = 84).
Insufisiensi hati
Studi farmakokinetik belum dilakukan pada pasien dengan gangguan hati. Exenatide dieliminasi terutama melalui ginjal; oleh karena itu, disfungsi hati tidak diharapkan untuk mengubah konsentrasi plasma exenatide.
Jenis kelamin, ras, dan berat badan
Jenis kelamin, ras dan berat badan tidak memiliki pengaruh yang relevan secara klinis pada sifat farmakokinetik exenatide.
Warga senior
Data pada pasien lanjut usia terbatas, tetapi tidak menunjukkan adanya perubahan nyata pada paparan exenatide dengan bertambahnya usia hingga sekitar 75 tahun.
Dalam studi farmakokinetik exenatide segera pada pasien dengan diabetes tipe 2, pemberian exenatide (10 mikrogram) menghasilkan peningkatan rata-rata AUC exenatide sebesar 36% pada 15 subjek lansia berusia 75 hingga 85 tahun dibandingkan dengan 15 subjek berusia antara 45 tahun. dan 65 tahun mungkin berhubungan dengan penurunan fungsi ginjal pada kelompok usia yang lebih tua (lihat bagian 4.2).
Populasi pediatrik
Dalam studi farmakokinetik dengan exenatide pelepasan segera pada 13 pasien dengan diabetes tipe 2 berusia 12 hingga 16 tahun, pemberian exenatide (5 mikrogram) sebagai dosis tunggal menghasilkan nilai AUC rata-rata yang sedikit lebih rendah (16% lebih rendah) dan Cmax ( 25% lebih rendah) dibandingkan yang terlihat pada pasien dewasa Tidak ada studi farmakokinetik dengan exenatide pelepasan berkepanjangan telah dilakukan pada populasi anak.
05.3 Data keamanan praklinis -
Data non-klinis mengungkapkan tidak ada bahaya khusus bagi manusia berdasarkan studi konvensional farmakologi keselamatan, toksisitas dosis berulang atau genotoksisitas yang dilakukan dengan pelepasan segera atau pelepasan jangka panjang.
Dalam studi karsinogenisitas 104 minggu dengan exenatide pelepasan berkepanjangan, peningkatan yang signifikan secara statistik dalam insiden tumor sel C tiroid (adenoma dan / atau karsinoma) diamati pada tikus pada semua dosis (1,4 hingga 26 kali paparan klinis pada manusia). dengan exenatide pelepasan berkepanjangan).Relevansi temuan ini untuk manusia saat ini tidak diketahui.
Penelitian pada hewan dengan exenatide tidak menunjukkan efek berbahaya langsung pada kesuburan; dosis tinggi exenatide menyebabkan efek tulang dan mengurangi perkembangan janin dan neonatus.
06.0 INFORMASI FARMASI -
06.1 Eksipien -
Debu
poli (D, L-laktida-ko-glikolida);
sukrosa.
Pelarut
natrium kroskarmelosa;
natrium klorida;
polisorbat 20;
natrium dihidrogen fosfat monohidrat;
dinatrium fosfat heptahidrat;
air untuk injeksi.
06.2 Ketidakcocokan "-
Dengan tidak adanya studi kompatibilitas, produk obat ini tidak boleh dicampur dengan produk obat lain.
06.3 Masa berlaku "-
3 tahun.
Setelah penangguhan
Suspensi harus disuntikkan segera setelah pencampuran bubuk dan pelarut.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan -
Simpan di lemari es (2°C - 8°C).
Jangan membeku.
Sebelum digunakan, kit dapat disimpan hingga 4 minggu pada suhu di bawah 30°C.
Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari cahaya.
Untuk kondisi penyimpanan setelah pencampuran produk obat, lihat bagian 6.3.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan -
Bubuk dikemas dalam botol kaca Tipe I 3 ml yang ditutup dengan cakram karet klorobutil dan segel aluminium dengan tutup plastik flip-off.
Pelarut dikemas dalam spuit 1,5 ml tipe I gelas yang telah diisi sebelumnya yang ditutup dengan tutup karet bromobutil dan pendorong karet.
Setiap kit dosis tunggal berisi satu vial dengan 2 mg exenatide, satu spuit yang sudah diisi sebelumnya dengan pelarut 0,65 ml, satu konektor vial dan dua jarum suntik (satu cadangan).
Paket 4 kit dosis tunggal dan multipak berisi 12 kit dosis tunggal (3 paket x 4). Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan -
Pasien harus disarankan untuk membuang jarum dengan aman, dengan jarum masih dimasukkan setelah setiap injeksi. Pasien tidak perlu menyimpan komponen kit sekali pakai.
Pelarut harus diperiksa secara visual sebelum digunakan. Pelarut hanya boleh digunakan jika jernih dan bebas partikel. Setelah suspensi, campuran hanya boleh digunakan jika tampak putih hingga keputihan dan keruh.
Exenatide pelepasan berkepanjangan harus disuntikkan segera setelah suspensi bubuk dalam pelarut.
Exenatide pelepasan berkepanjangan tidak boleh digunakan jika telah dibekukan.
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG "OTORISASI PEMASARAN" -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Swedia
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN -
UE / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN OTORISASI -
Tanggal otorisasi pertama: 17 Juni 2011
Tanggal perpanjangan terakhir: 17 Juni 2016
10.0 TANGGAL REVISI TEKS -
Februari 2016