ACTOS - LEAFLET PAKET - SELEBARAN

Utama / selebaran / 2021

Actos - Leaflet Paket

Indikasi Kontraindikasi Kewaspadaan penggunaan Interaksi Peringatan Dosis dan cara penggunaan Overdosis Efek yang tidak diinginkan Umur simpan dan penyimpanan Komposisi dan bentuk sediaan

Bahan aktif: Pioglitazone

Actos tablet 15 mg

Sisipan paket Actos tersedia untuk ukuran paket:

Actos tablet 15 mg
Actos tablet 30 mg
Actos 45 mg tablet

Mengapa Actos digunakan? Untuk apa?

Actos mengandung pioglitazone. Merupakan obat anti diabetes yang digunakan untuk mengobati diabetes melitus tipe 2 (tidak tergantung insulin), ketika metformin tidak sesuai atau tidak bekerja dengan baik. Diabetes tipe ini biasanya terjadi pada orang dewasa.

Actos membantu mengontrol kadar gula darah ketika Anda menderita diabetes tipe 2 dengan membantu tubuh Anda memanfaatkan insulin yang dihasilkannya dengan lebih baik. Dokter Anda akan memeriksa apakah Actos bekerja 3-6 bulan setelah memulai perawatan.

Actos dapat digunakan sendiri pada pasien yang tidak dapat menggunakan metformin, dan di mana terapi diet dan olahraga tidak menghasilkan kontrol gula darah, atau dapat ditambahkan ke terapi lain (seperti metformin, sulfonilurea "insulin), yang tidak tidak memberikan kontrol glukosa darah yang cukup.

Kontraindikasi Ketika Actos tidak boleh digunakan

Jangan ambil Actos

jika Anda hipersensitif (alergi) terhadap pioglitazone atau bahan lain dari Actos.
jika Anda memiliki gagal jantung atau pernah menderita gagal jantung di masa lalu.
jika Anda menderita masalah hati.
jika Anda menderita ketoasidosis diabetik (komplikasi diabetes yang menyebabkan penurunan berat badan yang cepat, mual atau muntah).
jika Anda pernah atau pernah menderita kanker kandung kemih (kanker kandung kemih).
jika Anda memiliki darah dalam urin Anda yang belum diperiksa oleh dokter Anda.

Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Actos

Berhati-hatilah dengan Actos

Beri tahu dokter Anda sebelum Anda mulai minum obat ini

jika Anda menahan air (retensi cairan) atau memiliki masalah dengan gagal jantung, terutama jika Anda berusia di atas 75 tahun. Anda juga harus memberi tahu dokter Anda jika Anda mengonsumsi obat antiinflamasi, yang juga dapat menyebabkan retensi cairan dan pembengkakan,
jika Anda memiliki penyakit mata diabetes tipe khusus yang disebut edema makula (pembengkakan bagian belakang mata).
jika Anda memiliki kista ovarium (sindrom ovarium polikistik) Kemungkinan hamil dapat meningkat, karena ovulasi dapat berlanjut saat Anda menggunakan Actos. Jika hal ini terjadi, gunakan kontrasepsi yang memadai untuk menghindari risiko kehamilan tidak terjadwal.
jika Anda memiliki masalah hati atau jantung. Sebelum Anda mulai mengonsumsi Actos, Anda akan diberikan tes darah untuk memeriksa fungsi hati Anda. Tes ini dapat diulang secara berkala. Beberapa pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 lama dan penyakit jantung atau stroke sebelumnya yang diobati dengan Actos dan insulin telah mengalami gagal jantung. Beri tahu dokter Anda sesegera mungkin jika Anda mengalami tanda-tanda gagal jantung seperti sesak napas yang tidak biasa atau kenaikan berat badan yang cepat atau pembengkakan lokal (edema).

Jika Anda menggunakan Actos dengan obat diabetes lainnya, gula darah Anda cenderung turun di bawah normal (hipoglikemia). Mungkin juga mengalami penurunan jumlah sel darah (anemia).

Patah tulang

Jumlah patah tulang yang lebih tinggi telah ditemukan pada pasien, terutama pada wanita yang memakai pioglitazone. Dokter Anda akan mempertimbangkan hal ini saat merawat diabetes Anda.

Anak-anak

Penggunaan pada anak di bawah usia 18 tahun tidak dianjurkan.

Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Actos

Mengambil Actos dengan obat lain

Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang atau baru saja mengonsumsi obat lain, termasuk obat yang diperoleh tanpa resep dokter.

Anda biasanya dapat terus minum obat lain saat Anda dirawat dengan Actos.

Namun, beberapa obat khususnya cenderung mempengaruhi jumlah gula dalam darah:

gemfibrozil (digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol)
rifampisin (digunakan untuk mengobati tuberkulosis dan infeksi lainnya)

Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan ini. Tingkat gula darah Anda akan diperiksa dan dosis Actos Anda mungkin perlu diubah.

Mengambil Actos dengan makanan dan minuman

Anda dapat mengambil tablet dengan atau tanpa makanan. Anda harus mengambil tablet dengan segelas air.

Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:

Kehamilan dan menyusui

Beri tahu dokter Anda jika

sedang hamil, jika Anda berpikir Anda mungkin atau berencana untuk hamil.
Anda sedang menyusui atau berencana untuk menyusui bayi Anda.

Dokter Anda akan menyarankan Anda untuk berhenti minum obat ini.

Mengemudi dan menggunakan mesin

Pioglitazone tidak berpengaruh pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin, tetapi berhati-hatilah jika Anda mengalami gangguan penglihatan.

Informasi penting tentang beberapa bahan Actos

Produk obat ini mengandung laktosa monohidrat. Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum mengambil Actos.

Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Actos: Posology

Satu pioglitazone tablet 15 mg harus diminum sekali sehari. Jika perlu, dokter Anda mungkin memberi tahu Anda untuk mengambil dosis yang berbeda. Jika Anda memiliki kesan bahwa efek Actos terlalu lemah, bicarakan dengan dokter Anda.

Ketika tablet Actos dikonsumsi bersamaan dengan obat lain yang digunakan untuk mengobati diabetes (seperti insulin, klorpropamid, glibenklamid, gliklazid, tolbutamida), dokter Anda akan memberi tahu Anda jika Anda perlu mengonsumsi dosis obat lain yang lebih rendah.

Dokter Anda akan meminta Anda untuk melakukan tes darah secara berkala selama perawatan dengan Actos. Ini untuk memeriksa fungsi normal hati.

Jika Anda mengikuti diet diabetes, Anda harus melanjutkannya saat Anda mengonsumsi Actos.

Berat harus diperiksa secara berkala; jika berat badan Anda meningkat, beri tahu dokter Anda.

Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda telah mengambil terlalu banyak Actos

Jika Anda mengonsumsi lebih banyak tablet Actos dari yang seharusnya

Jika Anda secara tidak sengaja mengonsumsi terlalu banyak tablet, atau jika seseorang atau anak-anak mengonsumsi tablet Anda, segera bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda. Tingkat gula darah Anda mungkin turun di bawah tingkat normal dan mungkin meningkat karena " asupan gula. Dianjurkan untuk membawa gula batu, permen, biskuit atau jus buah manis.

Jika Anda lupa minum tablet Actos

Cobalah untuk mengambil Actos setiap hari seperti yang ditentukan.Namun, jika Anda lupa meminum satu dosis, lanjutkan dengan dosis berikutnya seperti biasa. Jangan mengambil dosis ganda untuk mengganti tablet yang terlupakan.

Jika Anda berhenti mengonsumsi Actos

Actos harus digunakan setiap hari untuk bekerja dengan baik. Jika Anda berhenti menggunakan Actos, gula darah Anda bisa naik. Bicaralah dengan dokter Anda sebelum menghentikan pengobatan.

Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.

Efek Samping Apa efek samping Actos

Seperti semua obat-obatan, Actos dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.

Secara khusus, efek samping serius berikut telah terjadi pada beberapa pasien:

Gagal jantung telah terjadi secara umum (1 sampai 10 pengguna dalam 100) pada pasien yang memakai Actos dalam kombinasi dengan insulin. Gejalanya adalah sesak napas yang tidak biasa atau penambahan berat badan yang cepat atau pembengkakan lokal (edema). Jika Anda mengalami salah satu dari gejala ini, terutama jika Anda berusia di atas 65 tahun, segera dapatkan bantuan medis.

Kasus yang jarang dari kanker kandung kemih (kanker kandung kemih) telah terjadi (1 sampai 10 dari 1000 pasien) pada pasien yang memakai Actos. Tanda dan gejala termasuk darah dalam urin, nyeri saat buang air kecil atau kebutuhan tiba-tiba untuk buang air kecil. Jika Anda mendapatkan gejala-gejala ini, bicarakan dengan dokter Anda sesegera mungkin.

Ada kasus yang sangat umum dari pembengkakan lokal (edema) pada pasien yang memakai Actos dalam kombinasi dengan insulin. Jika Anda mendapatkan efek samping ini, beri tahu dokter Anda sesegera mungkin.

Ada laporan umum (1 sampai 10 pengguna dalam 100) patah tulang pada wanita yang memakai Actos. Jika Anda mengalami efek samping ini, beri tahu dokter Anda sesegera mungkin.

Penglihatan kabur karena pembengkakan (atau cairan) bagian belakang mata (frekuensi tidak diketahui) juga telah dilaporkan pada pasien yang memakai Actos. Beritahu dokter Anda sesegera mungkin jika Anda melihat gejala ini untuk pertama kalinya. Beritahu dokter Anda sebagai sesegera mungkin bahkan jika Anda sudah memiliki penglihatan kabur dan gejalanya semakin parah.

Reaksi alergi telah dilaporkan (frekuensi tidak diketahui) pada pasien yang memakai Actos. Jika Anda memiliki reaksi alergi yang parah, termasuk gatal-gatal dan pembengkakan pada wajah, bibir, lidah atau tenggorokan yang dapat menyebabkan kesulitan bernapas atau menelan, hentikan penggunaan obat ini dan bicarakan dengan dokter Anda sesegera mungkin.

Efek samping lain yang terjadi pada beberapa pasien yang menggunakan Actos adalah:

umum (mempengaruhi 1 sampai 10 dari 100 pasien)

infeksi pernafasan
penglihatan tidak normal
penambahan berat badan
mati rasa

jarang (mempengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 1.000)

radang sinus (sinusitis)
sulit tidur (insomnia)

tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia)

peningkatan enzim hati.
reaksi alergi

Efek samping lain yang terjadi pada beberapa pasien saat mengonsumsi Actos bersamaan dengan obat antidiabetes lainnya adalah:

sangat umum (mempengaruhi lebih dari satu pasien dalam 10)

penurunan gula darah (hipoglikemia)

umum (mempengaruhi 1 sampai 10 dari 100 pasien)

sakit kepala
pusing
nyeri sendi
ketidakmampuan
sakit punggung
sesak napas
pengurangan kecil dalam jumlah sel darah merah dalam darah
perut kembung

jarang (mempengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 1.000)

gula dalam urin, protein dalam urin
peningkatan enzim
sensasi berputar (vertigo)
berkeringat
kelelahan
nafsu makan meningkat

Jika salah satu efek samping menjadi serius atau jika Anda melihat ada efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini, beri tahu dokter atau apoteker Anda.

Kadaluwarsa dan Retensi

Jauhkan dari jangkauan dan pandangan anak-anak.

Jangan gunakan Actos setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton dan pada blister setelah kata "EXP". Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan tersebut.

Produk obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.

Obat-obatan tidak boleh dibuang melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana membuang obat-obatan yang tidak lagi Anda gunakan. Ini akan membantu melindungi lingkungan.

Komposisi dan bentuk farmasi

Apa yang terkandung dalam Actos?

Bahan aktif dalam Actos adalah pioglitazone. Tiap tablet mengandung 15 mg pioglitazone (sebagai hidroklorida).
Bahan lainnya adalah laktosa monohidrat, hyprolose, carmellose calcium dan magnesium stearate.

Seperti apa Actos dan isi paketnya

Tablet Actos berwarna putih hingga putih pudar, bulat, cembung, dengan debossed "15" di satu sisi dan "ACTOS" di sisi lain. Tablet tersedia dalam kemasan blister, dalam kemasan 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 atau 196 tablet Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.

Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.

Informasi lebih lanjut tentang Actos dapat ditemukan di tab "Ringkasan Karakteristik". 01.0 NAMA PRODUK OBAT 02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF 03.0 BENTUK FARMASI 04.0 KHUSUS KLINIS 04.1 Indikasi terapi 04.2 Posologi dan cara pemberian 04.3 Kontraindikasi 04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk penggunaan 04.5 Bentuk interaksi dan obat lainnya 04.5 Kehamilan dan interaksi obat lainnya laktasi 04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin 04.8 Efek yang tidak diinginkan 04.9 Overdosis 05.0 SIFAT FARMAKOLOGI 05.1 Sifat farmakodinamik 05.2 Sifat farmakokinetik 05.3 Data keamanan praklinis 06.0 KHUSUS FARMASI 06.1 Eksipien 06.2 Inkompatibilitas dan Sifat Kewaspadaan khusus untuk penyimpanan 06.3 Kewaspadaan khusus untuk penyimpanan 06.3 isi kemasan 06.6 Petunjuk Penggunaan dan Penanganan 07.0 PEMEGANG OTORITAS MARKETING 08.0 NOMOR OTORITAS MARKETING O 09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN OTORISASI 10.0 TANGGAL REVISI TEKS 11.0 UNTUK OBAT RADIO, DATA LENGKAP PADA DOSIMETRI RADIASI INTERN 12.0 UNTUK OBAT RADIO, INSTRUKSI DETAIL TAMBAHAN DAN PENGENDALIAN KUALITAS

01.0 NAMA PRODUK OBAT

TABLET ACTOS 15 MG

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF

Tiap tablet mengandung 15 mg pioglitazone (sebagai hidroklorida).

Eksipien:

Tiap tablet mengandung 92,87 mg laktosa monohidrat (lihat bagian 4.4).

Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.

03.0 FORMULIR FARMASI

Tablet.

Tablet berwarna putih hingga putih pudar, bulat, cembung dan ditandai "15" di satu sisi dan "ACTOS" di sisi lain.

04.0 INFORMASI KLINIS

04.1 Indikasi Terapi

Pioglitazone diindikasikan sebagai pengobatan lini kedua atau ketiga untuk diabetes mellitus tipe 2, seperti yang dijelaskan di bawah ini:

dalam monoterapi

• pada pasien dewasa (khususnya pasien dengan kelebihan berat badan) yang tidak terkontrol dengan baik dengan diet dan olahraga yang pengobatannya dengan metformin tidak tepat karena kontraindikasi atau intoleransi.

Dalam terapi oral ganda dalam kombinasi dengan

• metformin, pada pasien dewasa (terutama pasien yang kelebihan berat badan) dengan kontrol glikemik yang tidak memadai meskipun dosis monoterapi metformin yang dapat ditoleransi maksimum

• sulfonilurea, hanya pada pasien dewasa yang menunjukkan intoleransi terhadap metformin atau yang dikontraindikasikan dengan metformin, dengan kontrol glikemik yang tidak memadai meskipun dosis monoterapi maksimum yang dapat ditoleransi dengan sulfonilurea

Dalam terapi oral tiga kali dalam kombinasi dengan

• metformin dan sulfonilurea, pada pasien dewasa (khususnya pasien dengan kelebihan berat badan) dengan kontrol glikemik yang tidak memadai meskipun terapi oral ganda

• Pioglitazone juga diindikasikan dalam kombinasi dengan insulin pada pasien dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2 yang tidak mencapai kontrol glikemik yang cukup dengan insulin, yang penggunaan metformin tidak tepat karena kontraindikasi atau intoleransi (lihat bagian 4.4).

Setelah memulai terapi pioglitazone, pasien harus dievaluasi ulang setelah 3-6 bulan untuk memverifikasi kecukupan respon terhadap pengobatan (misalnya, penurunan HbA1c). Pada pasien yang tidak merespon secara memadai, pengobatan pioglitazone harus dihentikan. Mengingat potensi risiko terapi berkepanjangan, resep harus mengkonfirmasi pada kunjungan berikutnya bahwa manfaat pengobatan pioglitazone dipertahankan (lihat bagian 4.4).

04.2 Posologi dan cara pemberian

Dosis

Pengobatan pioglitazone dapat dimulai dengan dosis awal 15 mg atau 30 mg sekali sehari. Dosis dapat ditingkatkan secara bertahap menjadi 45 mg sekali sehari.

Dalam kombinasi dengan insulin, dosis insulin saat ini dapat dipertahankan pada awal pengobatan dengan pioglitazone. Jika pasien melaporkan hipoglikemia, dosis insulin harus dikurangi.

populasi khusus

Warga senior

Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien lanjut usia (lihat bagian 5.2). Dokter harus memulai pengobatan dengan dosis terendah yang tersedia dan secara bertahap meningkatkannya, terutama ketika pioglitazone digunakan dalam kombinasi dengan insulin (lihat bagian 4.4 Retensi cairan dan gagal jantung).

Gagal ginjal

Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal (klirens kreatinin > 4 ml/menit) (lihat bagian 5.2). Tidak ada informasi yang tersedia pada pasien dialisis, oleh karena itu pioglitazone tidak boleh digunakan pada pasien tersebut.

Insufisiensi hati

Pioglitazone tidak boleh digunakan pada pasien dengan insufisiensi hati (lihat bagian 4.3 dan 4.4).

Populasi pediatrik

Keamanan dan kemanjuran Actos pada anak-anak dan remaja berusia kurang dari 18 tahun belum ditetapkan.

Tidak ada data yang tersedia.

Cara pemberian

Tablet pioglitazone diminum sekali sehari dengan atau tanpa makanan. Tablet harus ditelan dengan segelas air.

04.3 Kontraindikasi

Pioglitazone dikontraindikasikan pada pasien dengan:

• hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien.

• gagal jantung atau riwayat gagal jantung (NYHA stadium I sampai IV)

• gagal hati

• ketoasidosis diabetik

• kanker kandung kemih aktif atau riwayat kanker kandung kemih

• hematuria kotor yang sifatnya belum ditentukan

04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan

Retensi air dan gagal jantung

Pioglitazone dapat menyebabkan retensi cairan yang dapat memperburuk atau memicu gagal jantung. Ketika merawat pasien yang memiliki setidaknya satu faktor risiko untuk mengembangkan gagal jantung kongestif (misalnya infark miokard sebelumnya, penyakit arteri koroner simtomatik, atau orang tua), dokter harus memulai pengobatan dengan dosis terendah yang tersedia dan meningkatkan dosis secara bertahap. Pasien harus diobservasi untuk tanda dan gejala gagal jantung, penambahan berat badan atau edema; terutama mereka yang memiliki cadangan jantung berkurang.

Ada laporan pasca-pemasaran gagal jantung ketika pioglitazone digunakan dalam kombinasi dengan insulin atau pada pasien dengan riwayat gagal jantung. Pasien harus diobservasi untuk tanda dan gejala gagal jantung, penambahan berat badan dan edema ketika pioglitazone digunakan dalam kombinasi dengan insulin. Karena insulin dan pioglitazone berhubungan dengan retensi cairan, pemberian bersamaan dapat meningkatkan risiko edema. Ada juga laporan pasca-pemasaran edema perifer dan gagal jantung pada pasien dengan penggunaan bersama pioglitazone dan obat anti-inflamasi non-steroid, termasuk inhibitor COX-2 selektif. Pioglitazone harus dihentikan jika terjadi penurunan status jantung.

Sebuah studi hasil kardiovaskular pioglitazone dilakukan pada pasien kurang dari 75 tahun dengan diabetes mellitus tipe 2 dan penyakit makrovaskular utama yang sudah ada sebelumnya. Pioglitazone atau plasebo ditambahkan ke terapi antidiabetik dan kardiovaskular yang sedang berlangsung hingga 3,5 tahun. Penelitian ini menunjukkan adanya peningkatan laporan gagal jantung, namun hal ini tidak menyebabkan peningkatan angka kematian pada penelitian ini.

Warga senior

Penggunaan kombinasi pioglitazone dan insulin harus dipertimbangkan dengan hati-hati pada orang tua karena peningkatan risiko gagal jantung berat.

Mengingat risiko terkait usia (terutama kanker kandung kemih, patah tulang dan gagal jantung), keseimbangan manfaat dan risiko pada orang tua harus dipertimbangkan dengan cermat sebelum dan selama pengobatan dengan pioglitazone.

Kanker kandung kemih

Dalam meta-analisis uji klinis terkontrol kasus kanker kandung kemih dilaporkan lebih sering dengan pioglitazone (19 kasus dari 12.506 pasien, 0,15%) dibandingkan pada kelompok kontrol (7 kasus dari 10.212 pasien, 0,07%) HR = 2,64 (95 % CI; 1,11-6,31; P = 0,029). Setelah mengecualikan pasien yang mempelajari paparan obat kurang dari satu tahun pada saat diagnosis kanker kandung kemih, kasus pioglitazone adalah 7 (0,06%) sedangkan pada kelompok kontrol adalah 2 (0,02%) Data epidemiologi yang tersedia juga menunjukkan sedikit peningkatan risiko. kanker kandung kemih pada pasien diabetes yang diobati dengan pioglitazone, terutama pada pasien yang dirawat untuk waktu yang lebih lama dan dengan dosis kumulatif yang lebih tinggi.Risiko yang mungkin terjadi setelah perawatan jangka pendek tidak dapat dikecualikan.

Faktor risiko kanker kandung kemih harus dievaluasi sebelum memulai pengobatan dengan pioglitazone (risiko termasuk usia, merokok, paparan zat tertentu yang digunakan di tempat kerja atau kemoterapi seperti siklofosfamid atau radioterapi sebelumnya dengan paparan daerah panggul. ). Setiap hematuria berat harus diselidiki sebelum memulai terapi dengan pioglitazone.

Pasien harus segera berkonsultasi dengan dokter jika gejala seperti hematuria, disuria, atau urgensi buang air kecil terjadi selama pengobatan.

Pemantauan fungsi hati

Disfungsi hepatoseluler jarang dilaporkan selama pengalaman pasca-pemasaran (lihat bagian 4.8). Oleh karena itu dianjurkan bahwa pasien yang diobati dengan pioglitazone menjalani pemantauan enzim hati secara berkala. Enzim hati harus diperiksa sebelum memulai terapi. dengan pioglitazone pada semua pasien Pioglitazone terapi tidak boleh dimulai pada pasien dengan peningkatan kadar enzim hati dasar (ALT> 2,5 kali ULN) atau dengan bukti penyakit hati.

Setelah memulai terapi pioglitazone, direkomendasikan agar enzim hati dipantau secara berkala sesuai kebutuhan klinis Jika kadar ALT meningkat 3 kali batas atas normal selama terapi pioglitazone, kadar enzim hati harus dievaluasi ulang sesegera mungkin. Kadar ALT tetap> 3 kali batas atas normal, terapi harus dihentikan. Jika ada pasien yang mengalami gejala yang mengarah ke disfungsi hati, yang mungkin termasuk mual yang tidak dapat dijelaskan, muntah, sakit perut, kelelahan, anoreksia dan / atau urin gelap, enzim hati harus diperiksa.Keputusan apakah akan melanjutkan pengobatan pasien dengan pioglitazone harus dipandu oleh penilaian klinis sambil menunggu evaluasi laboratorium.Jika terjadi ikterus, produk obat harus dihentikan.

Penambahan berat badan

Dalam studi klinis dengan pioglitazone telah ada bukti kenaikan berat badan terkait dosis, yang mungkin disebabkan oleh akumulasi lemak dan dalam beberapa kasus terkait dengan retensi cairan. Dalam beberapa kasus, kenaikan berat badan bisa menjadi gejala gagal jantung, jadi berat badan harus dipantau secara hati-hati. Kontrol diet adalah bagian dari pengobatan diabetes. Pasien harus diberi tahu bahwa mereka harus benar-benar mengikuti diet yang dikontrol kalori.

Hematologi

Sedikit penurunan hemoglobin rata-rata (pengurangan relatif 4%) dan hematokrit (pengurangan relatif 4,1%) diamati selama terapi dengan pioglitazone, yang terdiri dari hemodilusi. Perubahan serupa diamati pada pasien yang diobati dengan metformin (pengurangan relatif hemoglobin 3-4% dan hematokrit 3,6-4,1%) dan pada tingkat yang lebih rendah pada mereka yang diobati dengan sulfonilurea dan insulin (pengurangan relatif hemoglobin 1-2% dan hematokrit 1). -3,2%) dalam studi terkontrol komparatif dengan pioglitazone.

Hipoglikemia

Sebagai konsekuensi dari peningkatan sensitivitas insulin, pasien yang menerima pioglitazone dalam terapi oral ganda atau tiga dengan sulfonilurea atau terapi ganda dengan insulin mungkin berisiko mengalami hipoglikemia terkait dosis, dan pengurangan dosis sulfonilurea mungkin diperlukan. .

Gangguan penglihatan

Kasus pasca-pemasaran onset baru atau memburuknya edema makula diabetik dengan penurunan ketajaman visual telah dilaporkan dengan thiazolidinediones, termasuk pioglitazone. Banyak dari pasien ini mengalami edema perifer secara bersamaan. Tidak jelas apakah ada hubungan langsung antara pioglitazone dan edema makula, tetapi dokter harus waspada terhadap kemungkinan edema makula jika pasien melaporkan gangguan ketajaman visual; pemeriksaan oftalmologi yang tepat harus dipertimbangkan.

Lainnya

Dalam "analisis kumulatif dari reaksi merugikan dari patah tulang yang dilaporkan dari uji klinis acak, terkontrol, double-blind di lebih dari 8.100 pasien yang diobati dengan pioglitazone dan 7.400 yang diobati dengan pembanding selama lebih dari 3,5 tahun, " peningkatan insiden patah tulang pada wanita.

Fraktur diamati pada 2,6% wanita yang diobati dengan pioglitazone dibandingkan dengan 1,7% wanita yang diobati dengan pembanding.Tidak ada peningkatan kejadian patah tulang yang diamati pada pria yang diobati dengan pioglitazone (1,3% ) dibandingkan dengan kelompok pembanding (1,5%).

Insiden fraktur yang dihitung adalah 1,9 patah tulang per 100 pasien-tahun pada wanita yang diobati dengan pioglitazone dan 1,1 patah tulang per 100 pasien-tahun pada wanita yang diobati dengan pembanding.Oleh karena itu, peningkatan risiko patah tulang untuk wanita dalam kumpulan data ini untuk pioglitazone adalah 0,8 patah tulang per 100 pasien -bertahun-tahun.

Dalam studi risiko kardiovaskular 3,5 tahun PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 patah tulang per 100 pasien-tahun) pasien wanita yang diobati dengan pioglitazone mengalami patah tulang dibandingkan dengan 23/905 (2,5%; 0,5 patah tulang per 100 pasien-tahun) pasien wanita yang diobati dengan pembanding. Tidak ada peningkatan kejadian patah tulang pada pria yang diobati dengan pioglitazone (1,7%) dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan pembanding (2,1%).

Beberapa studi epidemiologi telah menyarankan peningkatan risiko patah tulang yang serupa pada pria dan wanita.

Risiko patah tulang harus dipertimbangkan dalam terapi jangka panjang pada pasien yang diobati dengan pioglitazone.

Sebagai konsekuensi dari peningkatan kerja insulin, pengobatan dengan pioglitazone pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik dapat menyebabkan ovulasi untuk melanjutkan. Pasien-pasien ini mungkin berisiko untuk kehamilan. Pasien harus menyadari risiko kehamilan dan jika pasien ingin hamil atau jika terjadi kehamilan, pengobatan harus dihentikan (lihat bagian 4.6).

Pioglitazone harus digunakan dengan hati-hati selama pemberian bersama inhibitor (misalnya gemfibrozil) atau penginduksi (misalnya rifampisin) sitokrom P450 2C8. Kontrol glikemik harus dipantau secara ketat. Penyesuaian dosis pioglitazone dalam posologi yang direkomendasikan atau perubahan dalam pengobatan diabetes harus dipertimbangkan (lihat bagian 4.5).

Tablet Actos mengandung laktosa monohidrat dan oleh karena itu tidak boleh diberikan kepada pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa.

04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya

Studi interaksi telah menunjukkan bahwa pioglitazone tidak memiliki efek yang relevan baik pada farmakokinetik atau farmakodinamik digoxin, warfarin, phenprocoumon dan metformin. Pemberian bersama pioglitazone dengan sulfonilurea tampaknya tidak mempengaruhi farmakokinetik sulfonilurea. Studi pada manusia menunjukkan bahwa tidak ada induksi utama sitokrom P450, 1A, 2C8/9 dan 3A4 yang dapat diinduksi. in vitro menunjukkan tidak ada penghambatan subtipe sitokrom P450. Tidak ada interaksi yang diharapkan dengan produk obat yang dimetabolisme oleh enzim ini, misalnya. kontrasepsi oral, siklosporin, penghambat saluran kalsium, dan penghambat reduktase HMGCoA.

Pemberian bersama pioglitazone dengan gemfibrozil (inhibitor sitokrom P450 2C8) menghasilkan peningkatan AUC pioglitazone 3 kali lipat.Karena peningkatan efek samping terkait dosis mungkin terjadi, mungkin perlu untuk mengurangi dosis pioglitazone ketika gemfibrozil diberikan bersamaan.Pemantauan ketat kontrol glikemik harus dipertimbangkan (lihat bagian 4.4).Pemberian bersama pioglitazone dengan rifampisin (penginduksi sitokrom P450 2C8) menghasilkan penurunan 54% pada pioglitazone AUC. Dosis pioglitazone mungkin perlu ditingkatkan ketika rifampisin diberikan bersama. Pemantauan ketat kontrol glikemik harus dipertimbangkan (lihat bagian 4.4).

04.6 Kehamilan dan menyusui

Kehamilan

Tidak ada data manusia yang memadai untuk menentukan keamanan pioglitazone selama kehamilan.Penelitian pada hewan dengan pioglitazone telah menunjukkan perkembangan janin yang melambat. Pengamatan ini telah dikaitkan dengan aksi pioglitazone dalam mengurangi hiperinsulinemia ibu dan peningkatan resistensi insulin yang terjadi selama kehamilan sehingga mengurangi ketersediaan substrat metabolik untuk pertumbuhan janin.man tidak jelas dan pioglitazone tidak boleh digunakan pada kehamilan.

Waktunya memberi makan

Pioglitazone ditemukan dalam susu tikus menyusui. Tidak diketahui apakah pioglitazone masuk ke dalam ASI. Oleh karena itu, pioglitazone tidak boleh diberikan pada wanita menyusui.

Kesuburan

Tidak ada efek pada sanggama, pembuahan atau indeks kesuburan yang diamati dalam studi kesuburan hewan.

04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin

Actos tidak memiliki atau efek yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin. Namun, pasien dengan gangguan penglihatan harus berhati-hati saat mengemudi atau mengoperasikan mesin

04.8 Efek yang tidak diinginkan

Reaksi merugikan dilaporkan lebih besar (> 0,5%) daripada plasebo dan di lebih dari satu kasus terisolasi pada pasien yang menerima pioglitazone dalam studi double-blind tercantum di bawah ini dalam terminologi MedDRA berdasarkan kelas organ sistem dan frekuensi absolut. Frekuensi didefinisikan sebagai: sangat umum (≥ 1/10), umum (≥ 1/100,

Reaksi yang merugikan Frekuensi reaksi merugikan terhadap pioglitazone oleh rejimen pengobatan Monoterapi Asosiasi dengan metformin dengan sulfonilurea dengan metformin dan sulfonilurea dengan insulin Infeksi dan infestasi infeksi saluran pernafasan atas umum umum umum umum umum Bronkitis umum Radang dlm selaput lendir luar biasa luar biasa luar biasa luar biasa luar biasa Gangguan pada darah dan sistem limfatik Anemia umum Gangguan sistem kekebalan tubuh Hipersensitivitas dan reaksi alergi tidak diketahui tidak diketahui tidak diketahui tidak diketahui tidak diketahui Gangguan metabolisme dan nutrisi Hipoglikemia luar biasa sangat umum umum nafsu makan meningkat luar biasa Gangguan sistem saraf hipoestesia umum umum umum umum umum Sakit kepala umum luar biasa Pusing umum Insomnia luar biasa luar biasa luar biasa luar biasa luar biasa Gangguan mata gangguan penglihatan 2 umum umum luar biasa edema makula 3 tidak diketahui tidak diketahui tidak diketahui tidak diketahui tidak diketahui Gangguan telinga dan labirin Pusing luar biasa Patologi jantung gagal jantung 4 umum Neoplasma jinak, ganas dan tidak spesifik (termasuk kista dan polip) Kanker kandung kemih luar biasa luar biasa luar biasa luar biasa luar biasa Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum Dispnea umum Gangguan gastrointestinal Perut kembung luar biasa umum Gangguan kulit dan jaringan subkutan Berkeringat luar biasa Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung patah tulang 5 umum umum umum umum umum Artralgia umum umum umum sakit punggung umum Gangguan ginjal dan saluran kemih Hematuria umum Glikosuria luar biasa Proteinuria luar biasa Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara disfungsi ereksi umum Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi Busung sangat umum Kelelahan luar biasa Tes diagnostik penambahan berat badan 6 umum umum umum umum umum peningkatan kreatin fosfokinase dalam darah umum peningkatan laktat dehidrogenase luar biasa peningkatan alanin aminotransferase 7 tidak diketahui tidak diketahui tidak diketahui tidak diketahui tidak diketahui

1 Reaksi hipersensitivitas telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan pioglitazone setelah pemasaran, termasuk anafilaksis, angioedema dan urtikaria.

2 Gangguan penglihatan telah dilaporkan terutama pada awal pengobatan dan berhubungan dengan perubahan glukosa darah karena perubahan sementara pada turgiditas dan indeks bias lensa seperti yang diamati dengan agen hipoglikemik lainnya

3 Edema dilaporkan pada 6-9% pasien yang diobati dengan pioglitazone selama satu tahun dalam uji klinis terkontrol. Tingkat edema pada kelompok pembanding (sulfonilurea, metformin) adalah 2-5%. Kasus edema umumnya ringan sampai sedang dan biasanya tidak memerlukan penghentian pengobatan.

4 Dalam uji klinis terkontrol insiden laporan gagal jantung dilaporkan dengan pengobatan pioglitazone adalah sama seperti pada kelompok plasebo, metformin dan sulfonilurea, tetapi meningkat ketika pioglitazone digunakan dalam terapi kombinasi dengan insulin.Dalam satu studi Hasil pada pasien dengan pra- penyakit makrovaskular utama yang ada, kejadian gagal jantung berat 1,6% lebih tinggi dengan pioglitazone dibandingkan dengan plasebo bila ditambahkan ke terapi yang termasuk insulin.Namun, hal ini tidak mengakibatkan peningkatan mortalitas dalam penelitian ini.Dalam penelitian ini, pada pasien yang menerima pioglitazone dan insulin, persentase yang lebih tinggi dari pasien dengan gagal jantung diamati pada mereka yang berusia 65 tahun, dibandingkan dengan pasien kurang dari 65 tahun (9 (7% berbanding 4,0%). Pada pasien yang mendapat terapi insulin tanpa pioglitazone, insiden gagal jantung adalah 8 , 2% pada pasien 65 tahun, dibandingkan dengan 4,0% pada pasien kurang dari 65 tahun. Gagal jantung telah dilaporkan selama pemasaran pioglitazone, dan lebih sering ketika pioglitazone digunakan dalam kombinasi dengan insulin atau pada pasien dengan riwayat gagal jantung.

5 Sebuah "analisis kumulatif dari reaksi merugikan dari patah tulang yang dilaporkan dari uji klinis acak, terkontrol pembanding, double-blind dilakukan di lebih dari 8.100 pasien yang diobati dengan pioglitazone dan 7.400 diobati dengan pembanding selama lebih dari 3,5 Insiden patah tulang yang lebih tinggi diamati pada wanita yang diobati dengan pioglitazone (2,6%) dibandingkan mereka yang diobati dengan pembanding (1,7%). Tidak ada peningkatan kejadian patah tulang pada pria yang diobati dengan pioglitazone (1,3%) dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan pembanding (1,5%).

Dalam studi PROactive 3,5 tahun, 44/870 (5,1%) pasien wanita yang diobati dengan pioglitazone mengalami patah tulang dibandingkan dengan 23/905 (2,5%) pasien wanita yang diobati dengan obat pembanding. Tidak ada peningkatan kejadian patah tulang pada pria yang diobati dengan pioglitazone (1,7%) dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan pembanding (2,1%).

6 Dalam studi terkontrol aktif, kenaikan berat badan rata-rata dengan pioglitazone yang diberikan sebagai monoterapi adalah 2 sampai 3 kg selama satu tahun.Hasil ini mirip dengan yang terlihat pada kelompok pembanding sulfonilurea.Pertambahan berat badan rata-rata adalah 1,5 kg dalam studi di mana pioglitazone dikombinasikan dengan metformin dan 2,8 kg dalam studi di mana pioglitazone dikombinasikan dengan sulfonilurea selama lebih dari satu tahun. Pada kelompok pembanding, penambahan sulfonilurea ke metformin menghasilkan peningkatan berat rata-rata 1,3 kg dan penambahan metformin ke sulfonilurea menghasilkan penurunan berat rata-rata 1,0 kg.

7 Dalam uji klinis dengan pioglitazone, kejadian peningkatan ALT 3 kali batas atas normal sama dengan plasebo tetapi lebih rendah dari yang diamati pada kelompok pembanding metformin atau sulfonilurea. Rata-rata kadar enzim hati menurun dengan pengobatan pioglitazone. peningkatan enzim hati dan disfungsi hepatoseluler telah terjadi dalam pengalaman pasca-pemasaran. Meskipun kejadian fatal telah dilaporkan dalam kasus yang sangat jarang, hubungan sebab akibat belum ditetapkan.

04.9 Overdosis

Dalam uji klinis, pasien menggunakan pioglitazone dengan dosis lebih tinggi dari dosis maksimum yang direkomendasikan yaitu 45 mg per hari. Dosis maksimum yang dilaporkan 120 mg / hari selama empat hari dan selanjutnya 180 mg / hari selama tujuh hari tidak terkait dengan gejala apa pun.

Hipoglikemia dapat terjadi dalam kombinasi dengan sulfonilurea atau insulin. Dalam kasus overdosis, tindakan suportif simtomatik dan umum harus diambil.

05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS

05.1 Sifat farmakodinamik

Kelompok farmakoterapi: obat yang digunakan pada diabetes, obat yang menurunkan glukosa darah, tidak termasuk insulin; Kode ATC: A10BG03.

Efek pioglitazone dapat dimediasi oleh pengurangan resistensi insulin.Pioglitazone tampaknya bertindak dengan mengaktifkan reseptor spesifik di nukleus (reseptor gamma teraktivasi untuk proliferasi peroksisom) yang mengarah pada peningkatan sensitivitas insulin pada sel hati, lemak, dan otot rangka pada hewan. Pengobatan pioglitazone telah terbukti mengurangi produksi glukosa hati dan meningkatkan ketersediaan glukosa perifer dalam kasus resistensi insulin.

Puasa dan kontrol glikemik postprandial meningkat pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2. Peningkatan kontrol glikemik ini dikaitkan dengan penurunan konsentrasi insulin plasma puasa dan postprandial. Sebuah studi klinis yang dilakukan dengan pioglitazone vs monoterapi gliklazid diperpanjang hingga dua tahun untuk menilai waktu kegagalan pengobatan (didefinisikan sebagai HbA1c 8,0% setelah enam bulan pertama terapi). Analisis Kaplan-Meier menunjukkan waktu yang lebih singkat untuk kegagalan pengobatan pada pasien yang diobati dengan gliklazid daripada mereka yang diobati dengan pioglitazone.Pada dua tahun, kontrol glikemik (didefinisikan sebagai HbA1c

Dalam studi terkontrol plasebo, pasien dengan kontrol glikemik yang tidak memadai meskipun terapi insulin dioptimalkan selama 3 bulan secara acak diberi pioglitazone atau plasebo selama 12 bulan. Pasien yang diobati dengan pioglitazone mengalami penurunan rata-rata HbA1c sebesar 0,45% dibandingkan dengan mereka yang melanjutkan insulin saja, dan pengurangan dosis insulin pada kelompok pioglitazone.

Analisis HOMA menunjukkan bahwa pioglitazone meningkatkan fungsi sel beta serta meningkatkan sensitivitas terhadap insulin. Studi klinis yang berlangsung dua tahun telah menunjukkan pemeliharaan efek ini.

Dalam uji klinis satu tahun, pioglitazone secara konsisten menyebabkan penurunan rasio albumin / kreatinin yang signifikan secara statistik dari awal.

Efek pioglitazone (monoterapi 45 mg vs plasebo) dievaluasi dalam penelitian kecil selama 18 minggu pada pasien dengan diabetes tipe 2. Pioglitazone dikaitkan dengan penambahan berat badan yang signifikan. Lemak visceral berkurang secara signifikan, sementara terjadi peningkatan massa lemak ekstra-abdomen Perubahan distribusi lemak tubuh dengan pioglitazone disertai dengan peningkatan sensitivitas insulin. Dalam sebagian besar uji klinis, penurunan trigliserida plasma total dan kadar asam lemak bebas dan peningkatan kadar kolesterol HDL diamati dibandingkan dengan plasebo, dengan peningkatan kecil tetapi tidak signifikan secara klinis pada kadar kolesterol LDL.

Dalam uji klinis yang berlangsung hingga dua tahun, pioglitazone mengurangi trigliserida plasma total dan asam lemak bebas, dan meningkatkan kadar kolesterol HDL dibandingkan dengan plasebo, metformin dan gliclazide. Pioglitazone tidak menyebabkan peningkatan kadar kolesterol LDL yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan plasebo, sementara pengurangan diamati dengan metformin dan gliclazide. Dalam studi 20 minggu, selain mengurangi trigliserida puasa, pioglitazone mengurangi hipertrigliseridemia postprandial dengan efek pada trigliserida yang diserap dan disintesis di hati.Efek ini tidak tergantung pada efek pioglitazone pada glukosa darah dan secara statistik berbeda secara signifikan dari glibenklamid.

Dalam PROactive, sebuah studi hasil kardiovaskular, 5238 pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan penyakit makrovaskular utama yang sudah ada sebelumnya diacak untuk pioglitazone atau plasebo di samping terapi antidiabetik dan kardiovaskular yang sedang berlangsung hingga 3,5 tahun. Populasi penelitian memiliki usia rata-rata 62 tahun; durasi rata-rata diabetes adalah 9,5 tahun. Sekitar sepertiga pasien menggunakan insulin dalam kombinasi dengan metformin dan / atau sulfonilurea. Agar memenuhi syarat, pasien harus memiliki satu atau lebih dari kondisi berikut: infark miokard, stroke, operasi jantung perkutan atau cangkok bypass arteri koroner, sindrom koroner akut, penyakit arteri koroner, atau penyakit arteri obstruktif perifer Hampir setengah dari pasien memiliki infark miokard sebelumnya dan sekitar 20% memiliki stroke.Sekitar setengah dari populasi penelitian memiliki setidaknya dua kriteria inklusi pada riwayat kardiovaskular. Hampir semua subjek (95%) menggunakan produk obat kardiovaskular (beta blocker, ACE inhibitor, antagonis angiotensin II, calcium channel blocker, nitrat, diuretik, aspirin, statin, fibrat).

Meskipun penelitian tidak memenuhi titik akhir primer, yang merupakan titik akhir gabungan dari semua penyebab kematian, infark miokard non-fatal, stroke, sindrom koroner akut, amputasi kaki utama, revaskularisasi koroner dan kaki, hasilnya menunjukkan bahwa ada tidak ada masalah kardiovaskular jangka panjang dengan penggunaan pioglitazone. Namun, insiden edema, penambahan berat badan dan gagal jantung meningkat. Tidak ada peningkatan kematian akibat gagal jantung yang diamati.

Populasi pediatrik

European Medicines Agency telah membebaskan MAH dari kewajiban untuk menyerahkan hasil studi dengan Actos di semua subset populasi anak dengan Diabetes Mellitus Tipe 2. Lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik.

05.2 Sifat farmakokinetik

Penyerapan

Setelah pemberian oral, pioglitazone cepat diserap dan konsentrasi plasma puncak pioglitazone tidak berubah umumnya dicapai 2 jam pasca dosis. Peningkatan proporsional dalam konsentrasi plasma diamati untuk dosis mulai dari 2 hingga 60 mg. Steady state dicapai setelah 4-7 hari pemberian. Dosis berulang tidak mengakibatkan akumulasi obat atau metabolit. Penyerapan tidak dipengaruhi oleh asupan makanan. Bioavailabilitas absolut lebih besar dari 80%.

Distribusi

Perkiraan volume distribusi pada manusia adalah 0,25 l / kg.

Pioglitazone dan semua metabolit aktif secara ekstensif terikat pada protein plasma (> 99%).

Biotransformasi

Pioglitazone dimetabolisme secara ekstensif oleh hati melalui hidroksilasi gugus metilen alifatik. Ini terjadi terutama melalui sitokrom P450 2C8, meskipun isoform lain mungkin terlibat pada tingkat yang lebih rendah. Tiga dari enam metabolit yang teridentifikasi aktif (M-II, M-III dan M-IV). Ketika aktivitas, konsentrasi dan pengikatan protein diperhitungkan, pioglitazone dan metabolit M-III berkontribusi sama terhadap kemanjuran. Atas dasar ini, kontribusi M-IV terhadap kemanjuran kira-kira tiga kali lipat dari pioglitazone, sedangkan kemanjuran relatif M-II minimal.

Pendidikan in vitro belum menunjukkan bahwa pioglitazone menghambat setiap subtipe sitokrom P450. Tidak ada induksi isoenzim utama yang dapat diinduksi dari P450 pada manusia, 1A, 2C8/9 dan 3A4.

Studi interaksi telah menunjukkan bahwa pioglitazone tidak memiliki efek yang relevan baik pada farmakokinetik atau farmakodinamik digoxin, warfarin, phenprocoumon dan metformin. Pemberian pioglitazone secara bersamaan dengan gemfibrozil (penghambat sitokrom P450 2C8) atau rifampisin (penginduksi sitokrom P450 2C8) masing-masing menyebabkan peningkatan atau penurunan konsentrasi plasma pioglitazone (lihat bagian 4.5).

Eliminasi

Setelah pemberian oral pioglitazone berlabel radio pada manusia, sebagian besar zat berlabel ditemukan dalam tinja (55%) dan sejumlah kecil dalam urin (45%).Pada hewan, hanya sejumlah kecil pioglitazone yang tidak berubah dapat dideteksi Dalam urin atau feses Waktu paruh eliminasi plasma rata-rata pada manusia adalah 5-6 jam untuk pioglitazone yang tidak berubah, dan 16-23 jam untuk metabolit aktif totalnya.

Warga senior

Farmakokinetik kondisi mapan serupa pada pasien berusia 65 tahun ke atas dan pada subjek muda.

Pasien dengan insufisiensi ginjal

Pada pasien dengan insufisiensi ginjal, konsentrasi plasma pioglitazone dan metabolitnya lebih rendah daripada yang diamati pada subjek dengan fungsi ginjal normal, tetapi dengan pembersihan oral yang serupa untuk produk obat induk. Dengan demikian konsentrasi pioglitazone bebas (tidak terikat) tidak berubah.

Pasien dengan insufisiensi hati

Konsentrasi plasma total pioglitazone tidak berubah tetapi dengan peningkatan volume distribusi. Akibatnya pembersihan intrinsik berkurang, terkait dengan fraksi pioglitazone tidak terikat yang lebih tinggi.

05.3 Data keamanan praklinis

Dalam studi toksikologi, ekspansi volume plasma dengan hemodilusi, anemia dan hipertrofi jantung eksentrik reversibel terjadi secara konsisten setelah pemberian berulang pada tikus, tikus, anjing dan monyet. Selain itu, peningkatan deposisi dan infiltrasi lemak diamati. Hasil ini diamati di seluruh spesies pada konsentrasi plasma 4 kali paparan klinis. Penurunan pertumbuhan janin terjadi pada penelitian dengan pioglitazone pada hewan. Hal ini disebabkan oleh aksi pioglitazone dalam menurunkan hiperinsulinemia ibu dan peningkatan resistensi insulin yang terjadi selama kehamilan sehingga mengurangi ketersediaan substrat metabolik untuk pertumbuhan janin.

Pioglitazone tidak memiliki potensi genotoksik dalam serangkaian tes genotoksisitas yang dilakukan in vivo dan secara invitro. Peningkatan insiden hiperplasia (pria dan wanita) dan tumor (pria) dari epitel kandung kemih diamati pada tikus yang diobati dengan pioglitazone hingga 2 tahun.

Telah dihipotesiskan bahwa pembentukan dan keberadaan batu saluran kemih dengan iritasi dan hiperplasia berikutnya adalah dasar mekanistik dari respons tumorigenik yang diamati pada tikus jantan.

Sebuah studi mekanistik 24 bulan pada tikus jantan menunjukkan bahwa pemberian pioglitazone mengakibatkan peningkatan insiden perubahan hiperplastik di kandung kemih. Pengasaman diet secara signifikan mengurangi, tetapi tidak menghilangkan, kejadian tumor. Kehadiran mikrokristal memperburuk respon hiperplastik tetapi tidak dianggap sebagai penyebab utama perubahan hiperplastik.Relevansi bagi manusia dari efek tumorigenik yang diamati pada tikus jantan tidak dapat dikesampingkan.

Tidak ada respon tumorigenik pada kedua jenis kelamin tikus. Hiperplasia kandung kemih tidak diamati pada anjing atau monyet yang diobati dengan pioglitazone hingga 12 bulan.

Dalam model hewan poliposis adenomatosa familial (FAP), pengobatan dengan dua thiazolidinediones lainnya meningkatkan multiplisitas kanker usus besar. Relevansi temuan ini tidak diketahui.

Penilaian Risiko Lingkungan: Penggunaan klinis pioglitazone diperkirakan tidak berdampak pada lingkungan.