ACESISTEM - PAKET LEAFLET - SELEBARAN

Utama / selebaran / 2021

Acesistem - Paket Leaflet

Indikasi Kontraindikasi Kewaspadaan Penggunaan Interaksi Peringatan Dosis dan Cara Penggunaan Overdosis Efek yang Tidak Diinginkan Umur simpan dan penyimpanan

Bahan aktif: Enalapril (Enalapril maleate), Hydrochlorothiazide

Acesistem tablet 20 mg / 12,5 mg

Indikasi Mengapa Acesistem digunakan? Untuk apa?

Acesistem mengandung zat aktif enalapril dan hidroklorotiazid.

Enalapril termasuk dalam kelompok obat yang disebut angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE inhibitor), dan bekerja dengan melebarkan pembuluh darah untuk memudahkan jantung memompa darah ke seluruh bagian tubuh.

Hydrochlorothiazide termasuk dalam kelompok obat yang disebut diuretik dan bekerja dengan mendorong eliminasi lebih banyak air dan garam melalui ginjal, dengan konsekuensi menurunkan tekanan darah. Bersama-sama, enalapril dan hidroklorotiazid membantu mengurangi tekanan darah tinggi.

Acesistem diindikasikan untuk pengobatan tekanan darah tinggi (hipertensi) pada pasien yang tekanan darahnya tidak cukup terkontrol dengan enalapril saja.

Kontraindikasi Bila Acesistem tidak boleh digunakan

Jangan mengambil Acesistem:

jika Anda alergi terhadap enalapril, hidroklorotiazid atau bahan lain dari obat ini;
jika Anda pernah mengalami reaksi alergi, dengan pembengkakan pada wajah, bibir, lidah dan/atau tenggorokan, dengan kesulitan menelan dan bernapas, setelah pengobatan sebelumnya dengan penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE inhibitor);
jika Anda memiliki angioedema herediter atau idiopatik (yaitu tanpa penyebab yang jelas);
jika Anda alergi terhadap obat-obatan turunan sulfonamida (tanyakan kepada dokter Anda jika Anda tidak yakin apa obat turunan sulfonamida itu);
jika Anda tidak buang air kecil (anuria);
jika Anda memiliki gangguan fungsi ginjal yang parah;
jika Anda hamil lebih dari tiga bulan (Lebih baik menghindari ACESISTEM bahkan pada fase awal kehamilan, lihat bagian "Peringatan dan tindakan pencegahan" dan "Kehamilan dan menyusui");
jika Anda memiliki gangguan hati yang parah; jika Anda menderita diabetes atau gangguan fungsi ginjal dan Anda sedang dirawat dengan obat penurun tekanan darah yang mengandung aliskiren (lihat bagian "Obat lain dan ACESISTEM").

Kewaspadaan Penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Acesistem

Bicaralah dengan dokter atau apoteker Anda sebelum menggunakan Acesistem.

Beritahu dokter Anda:

jika Anda berusia di atas 70 tahun;
jika Anda merasa sedang hamil atau berencana untuk hamil karena ia akan meresepkan obat lain selain Acesistem. Acesistem tidak dianjurkan pada awal kehamilan, dan tidak boleh dikonsumsi jika Anda hamil lebih dari tiga bulan, karena dapat menyebabkan kerusakan serius pada bayi Anda jika digunakan pada tahap tersebut (lihat bagian "Jangan mengonsumsi Acesistem" dan "Kehamilan dan menyusui ");
jika Anda pernah atau pernah mengalami muntah dan/atau diare;
jika Anda sedang dirawat dengan diuretik (obat-obatan yang meningkatkan jumlah air dan garam yang dikeluarkan oleh ginjal);
jika Anda menggunakan jenis diuretik khusus yang disebut diuretik hemat kalium, jika Anda menggunakan suplemen kalium, obat yang meningkatkan kadar kalium dalam darah atau pengganti garam yang mengandung kalium (lihat bagian "Obat lain dan Acesistem");
jika Anda sedang menjalani diet rendah natrium;
jika Anda pernah atau pernah mengalami masalah hati (lihat bagian 2 "Jangan menggunakan Acesistem");
jika Anda mengalami "gagal ginjal atau sedang menjalani hemodialisis (lihat bagian 2" Jangan menggunakan Acesistem ");
jika Anda mengalami penyempitan atau penyumbatan pembuluh darah yang membawa darah ke ginjal (stenosis arteri ginjal bilateral atau stenosis arteri dari satu-satunya ginjal yang berfungsi);
jika Anda memiliki masalah ginjal karena diabetes (nefropati diabetik);
jika Anda baru saja menjalani transplantasi ginjal;
jika Anda sering buang air kecil;
jika Anda menggunakan kortikosteroid, hormon adrenokortikotropik (obat hormon);
jika Anda memiliki penyakit kolagen yang mempengaruhi pembuluh darah Anda (misalnya lupus eritematosus, rheumatoid arthritis), jika Anda sedang dirawat dengan obat-obatan yang menekan respon imun, jika Anda sedang mengonsumsi obat allopurinol atau procainamide, atau kombinasi dari kondisi ini ;
jika Anda memiliki atau pernah memiliki kondisi alergi, asma atau kondisi yang menyebabkan nyeri sendi, kemerahan pada kulit dan demam (systemic lupus erythematosus);
jika Anda pernah mengalami reaksi alergi yang mungkin terjadi misalnya dengan pembengkakan pada wajah, bibir, mulut atau tenggorokan (angioedema);
jika Anda memiliki masalah jantung atau otak, terutama:
- "gagal jantung.
- penyakit yang disebabkan oleh berkurangnya aliran darah di pembuluh darah jantung (penyakit kardiovaskular iskemik) atau penyakit yang disebabkan oleh gangguan sirkulasi darah di otak (penyakit serebrovaskular).
- penyempitan katup jantung (stenosis aorta) atau kondisi yang menyebabkan penebalan otot jantung (kardiomiopati hipertrofik).
- gagal jantung akut.
jika dokter Anda telah memberi tahu Anda bahwa keasaman darah Anda lebih tinggi dari biasanya (asidosis metabolik);
jika Anda menderita diabetes;
jika Anda mengalami dehidrasi;
jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan berikut yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi:
- 'antagonis reseptor angiotensin II' (AIIRA) (juga dikenal sebagai sartan - misalnya valsartan, telmisartan, irbesartan,), terutama jika Anda memiliki masalah ginjal terkait diabetes.
- aliskiren

Dokter Anda mungkin memeriksa fungsi ginjal Anda, tekanan darah dan jumlah elektrolit (misalnya kalium) dalam darah Anda secara berkala. Lihat juga informasi di bawah judul "Jangan menggunakan Acesistem". - jika Anda akan menjalani perawatan untuk mengurangi efek "alergi terhadap sengatan lebah atau tawon (pengobatan desensitisasi);

jika Anda akan menjalani perawatan untuk menghilangkan kolesterol dari darah Anda melalui mesin (low density lipoprotein apheresis - LDL);
jika Anda akan menjalani operasi atau anestesi. Ahli anestesi harus diberitahu bahwa Anda sedang dirawat dengan Acesistem;
jika Anda akan menjalani pemeriksaan untuk mengevaluasi fungsi kelenjar paratiroid (parathyroid function), karena pengobatan dengan Acesistem harus dihentikan sebelum pemeriksaan ini;

Beri tahu dokter Anda selama perawatan dengan Acesistem:

jika Anda menderita diabetes dan perhatikan hipoglikemia.
jika Anda mengembangkan reaksi alergi yang mungkin terjadi misalnya dengan pembengkakan pada wajah, bibir, mulut atau tenggorokan. Pasien kulit hitam memiliki risiko lebih tinggi untuk mengembangkan reaksi ini.
mengalami batuk kering dan persisten karena bisa jadi karena salah satu bahan aktif yang terkandung dalam Acesistem.
jika Anda memiliki gejala kadar garam yang berubah, mis. mulut kering, haus, kelemahan dan nyeri otot, kram otot, kelelahan, mengantuk, gelisah, tekanan darah rendah, peningkatan denyut jantung, penurunan produksi urin, dan gangguan lambung atau usus seperti mual dan muntah.
jika Anda memiliki tanda-tanda infeksi.

Jika Anda seorang pasien kulit hitam, penting bagi Anda untuk mengetahui bahwa obat-obatan seperti Acesistem mungkin kurang efektif dalam menurunkan tekanan darah Anda. Anak-anak dan remaja Acesistem tidak boleh diberikan kepada anak-anak dan remaja.

Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Acesistem?

Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda menggunakan, baru saja menggunakan atau mungkin menggunakan obat lain.

Beri tahu dokter Anda jika Anda menggunakan atau harus menggunakan obat-obatan berikut:

obat lain untuk menurunkan tekanan darah karena dapat menurunkan tekanan darah lebih lanjut
diuretik (obat yang meningkatkan jumlah air dan garam yang dikeluarkan oleh ginjal) misalnya. furosemid
nitrogliserin, nitrat lain dan obat-obatan yang bekerja dengan memperlebar pembuluh darah (zat vasodilatasi)
obat yang digunakan untuk mengobati perubahan irama jantung, misalnya:
- kuinidin
- prokainamid
- amiodaron
- sotalol
obat untuk depresi (antidepresan)
obat-obatan yang digunakan pada gangguan jiwa berat (antipsikotik)
obat yang digunakan untuk anestesi
barbiturat (obat epilepsi)
obat-obatan untuk diabetes misalnya. insulin dan obat-obatan oral lainnya
obat-obatan yang mempertahankan kalium atau yang dapat meningkatkan kadar kalium:
- suplemen kalium
- pengganti garam yang mengandung potasium
- obat-obatan untuk menurunkan tekanan darah yang disebut hemat kalium misalnya. amiloride, eplerenone, triamterene, spironolactone
lithium (obat untuk gangguan mood)
obat antiinflamasi nonsteroid misalnya. l "asam asetilsalisilat
cholestyramine dan colestipol (obat untuk menurunkan kolesterol darah)
kortikosteroid, hormon adrenokortikotropik (obat hormon)
noradrenalin
obat-obatan yang mengendurkan otot, mis. tubokurarin
obat-obatan melawan kanker misalnya. siklofosfamid, metotreksat,
obat-obatan yang mempengaruhi jantung (digitalis glikosida misalnya digitalis)
pencahar
carbenoxolone (obat maag)
natrium aurothiomalate, digunakan dalam terapi emas dan diberikan melalui suntikan
analgesik opioid (obat yang digunakan untuk mengurangi rasa sakit)

Dokter Anda mungkin perlu mengubah dosis Anda dan/atau mengambil tindakan pencegahan lain:

jika Anda menggunakan antagonis reseptor angiotensin II (AIIRA) atau aliskiren (lihat juga informasi di bawah "Jangan menggunakan Acesistem dan" Peringatan dan tindakan pencegahan ")

Acesistem dengan makanan, minuman dan alkohol

Jangan minum alkohol saat menggunakan Acesistem, karena penurunan tajam tekanan darah dapat terjadi, terutama saat berdiri (hipotensi ortostatik).

Kebanyakan orang meminum Acesistem dengan segelas air.

Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:

Kehamilan dan menyusui

Jika Anda sedang hamil atau menyusui, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk memiliki bayi, mintalah nasihat dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat ini.

Kehamilan

Acesistem tidak dianjurkan pada awal kehamilan, dan tidak boleh dikonsumsi jika Anda hamil lebih dari tiga bulan, karena dapat menyebabkan bahaya serius pada bayi Anda jika digunakan pada saat itu. Beritahu dokter Anda jika Anda merasa sedang hamil. berencana untuk hamil karena Anda akan diberi resep obat lain selain Acesistem.

Waktunya memberi makan

Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang menyusui atau akan mulai menyusui Acesistem tidak dianjurkan selama menyusui kecuali dokter Anda menganggapnya sangat diperlukan.

Jika Anda ingin menyusui, dokter Anda mungkin akan meresepkan pengobatan lain selain Acesistem.

Mengemudi dan menggunakan mesin

Acesistem dapat menyebabkan pusing dan kelelahan, berhati-hatilah jika Anda harus mengemudi atau menggunakan mesin.

Acesistem mengandung laktosa (gula susu)

Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum mengambil produk obat ini.

Bagi yang melakukan kegiatan olahraga

Penggunaan obat tanpa kebutuhan terapeutik merupakan doping dan bagaimanapun juga dapat menentukan tes anti-doping yang positif.

Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Acesistem : Posology

Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.

Dokter Anda akan menentukan dosis Acesistem yang tepat, berdasarkan penyakit Anda dan obat-obatan lain yang Anda pakai. Sangat penting bagi Anda untuk terus menggunakan Acesistem selama dokter Anda memberi tahu Anda karena ini akan menjaga tekanan darah Anda tetap terkendali. Jangan minum lebih banyak tablet daripada yang disarankan dokter Anda.

Dosis awal pengobatan yang direkomendasikan adalah setengah tablet per hari.

Dosis biasa adalah 1 tablet per hari, jika perlu dokter Anda kemudian dapat memberitahu Anda untuk meningkatkan dosis menjadi 2 tablet per hari, dalam dosis tunggal.

Kebanyakan orang meminum obat ini dengan segelas air.

Jika Anda sedang dirawat dengan diuretik, dokter Anda akan memberitahu Anda untuk menghentikannya beberapa hari sebelum memulai pengobatan dengan Acesistem. Jika hal ini tidak memungkinkan, dokter akan memutuskan apakah akan memulai terapi dengan Acesistem dengan dosis yang lebih rendah.

Gunakan pada pasien dengan masalah ginjal

Penggunaan Acesistem tidak dianjurkan untuk penderita gangguan ginjal (gagal ginjal).

Jika Anda lupa mengonsumsi Acesistem

Jangan mengambil dosis ganda untuk mengganti tablet yang terlupakan.

Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.

Jika Anda berhenti mengonsumsi Acesistem

Jangan berhenti minum obat ini kecuali dokter Anda memberi tahu Anda.

Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.

Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda telah mengambil overdosis Acesistem?

Jika tertelan secara tidak sengaja dari dosis Acesistem yang berlebihan, segera beri tahu dokter Anda atau pergi ke rumah sakit terdekat.

Jika Anda (atau orang lain) mengonsumsi terlalu banyak obat ini, gejala berikut dapat terjadi:

penurunan tekanan darah yang berlebihan (hipotensi yang ditandai, terkait dengan blokade sistem renin-angiotensin);
linglung;
masalah sirkulasi yang parah (syok sirkulasi);
perubahan kadar garam darah (gangguan elektrolit seperti hipokalemia, hipokloremia, hiponatremia);
masalah ginjal yang parah (gagal ginjal);
peningkatan laju pernapasan (hiperventilasi);
peningkatan atau penurunan denyut jantung (takikardia, bradikardia);
peningkatan persepsi detak jantung (palpitasi);
pusing
kecemasan;
batuk;
kehilangan cairan (dehidrasi), karena buang air kecil yang berlebihan (diuresis).

Efek Samping Apa efek samping Acesistem?

Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.

Berhenti minum Acesistem dan hubungi dokter Anda segera jika Anda mengembangkan:

pembengkakan pada wajah, bibir, lidah dan/atau tenggorokan yang dapat menyebabkan kesulitan bernapas atau menelan
pembengkakan pada tangan, kaki, atau pergelangan kaki • gatal-gatal

Sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang)

Penglihatan kabur
Pusing
Batuk
Mual
Kelemahan otot

Umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang)

Diare, sakit perut
Kram otot
Sakit kepala
kelelahan
Depresi
Pingsan
Pengurangan atau peningkatan kadar kalium dalam darah
Peningkatan kolesterol dan lemak (trigliserida) dalam darah
Peningkatan kadar asam urat darah
Perubahan rasa
Penurunan tekanan darah, terutama saat berdiri
Gangguan irama jantung
Nyeri dada (angina pektoris)
Sakit dada
Kesulitan dalam bernafas
Ruam pada kulit, reaksi alergi
Pembengkakan pada wajah, lidah, bibir dan ekstremitas
Peningkatan kadar kreatinin darah

Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang)

Anemia
Penurunan kadar magnesium dalam darah
Siram
Encok
Nyeri pada persendian
Bersiul dan berdenging di telinga
Penurunan kadar gula darah
Gugup, kebingungan, insomnia, kantuk
Perubahan sensasi anggota badan atau bagian tubuh lainnya (parestesia)
Pusing
Serangan jantung, jantung berdebar
Kecelakaan serebrovaskular (TIA, "mini-stroke")
Sakit tenggorokan, perubahan suara (suara serak), pilek, asma
Peradangan pankreas (pankreatitis), muntah, sulit pencernaan, sembelit, kehilangan nafsu makan, iritasi lambung, mulut kering, cedera perut (tukak lambung), kelebihan gas di perut atau usus (perut kembung)
Perubahan motilitas usus (ileus)
Gatal-gatal, gatal, berkeringat
Rambut rontok
Gangguan fungsi ginjal, termasuk gagal ginjal, penimbunan zat dalam darah yang seharusnya dikeluarkan melalui ginjal (uremia), adanya protein dalam urin
Penurunan kadar natrium dalam darah
Hasrat seksual menurun, impotensi
Perasaan umum tidak enak badan (malaise), demam

Langka (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang)

Pengurangan sel darah putih
Penurunan jumlah trombosit dalam darah
Penurunan jumlah semua sel darah (pansitopenia)
Depresi sumsum tulang - penurunan jumlah sel darah yang disebabkan oleh kerusakan pada sistem yang menghasilkan sel darah
Pembesaran kelenjar getah bening
Penyakit pada sistem kekebalan tubuh (penyakit autoimun)
Penurunan kadar sel darah (hematokrit) dan kadar hemoglobin
Peningkatan kadar gula darah
Kelainan mimpi, gangguan tidur
Hilangnya sebagian motilitas dan sensasi otot volunter
Sirkulasi darah yang buruk di tungkai (fenomena Raynaud)
Masalah paru-paru, termasuk pneumonia, air di paru-paru (yang menyebabkan kesulitan bernafas), alveolitis yang disebabkan oleh alergi, pilek
Radang selaput lendir mulut, sariawan dan sariawan, radang lidah
Masalah hati termasuk gagal hati, radang hati (hepatitis), menguningnya kulit, selaput lendir dan mata (jaundice), radang kandung empedu dan kematian sel hati yang berpotensi fatal
Peningkatan kadar enzim hati (tanda kerusakan hati)
Peningkatan kadar bilirubin
Reaksi alergi parah dengan demam tinggi, bercak merah pada kulit (eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik, purpura), ruam kulit parah dengan hilangnya kulit dan rambut (dermatitis eksfoliatif), lupus eritematosus, ruam pada kulit yang mengelupas ( eritroderma), munculnya lepuh kecil berisi cairan pada kulit (pemfigus) • Penurunan produksi urin (oliguria) • Peradangan akut pada ginjal (nefritis interstisial)
Pembesaran payudara pada pria (ginekomastia)

Sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 orang)

Peningkatan kadar kalsium (hiperkalsemia)
Pembengkakan dari akumulasi cairan usus (angioedema usus).

Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia)

Sindrom karena sekresi abnormal hormon antidiuretik (SIADH)

Kemungkinan efek samping lainnya

Kompleks gejala yang mungkin termasuk:

demam
peradangan pada jenis membran tertentu yang melapisi beberapa organ (serositis)
radang pembuluh darah
nyeri pada otot, sendi dan tulang
Peningkatan ESR (terlihat dalam tes darah)
peningkatan jumlah jenis sel darah putih tertentu dalam darah (eosinofilia, leukositosis)
Reaksi kulit termasuk reaksi kulit terhadap sinar matahari

Pelaporan efek samping

Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional di "www.agenziafarmaco.it/it/responsabili". Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.

Kadaluwarsa dan Retensi

Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.

Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.

Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada paket setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.

Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.

Informasi lainnya

Apa isi Acesistem?

Bahan aktifnya adalah enalapril maleat dan hidroklorotiazid. Tiap tablet mengandung 20 mg enalapril maleat dan 12,5 mg hidroklorotiazid.
Bahan lainnya adalah natrium bikarbonat, laktosa monohidrat, oksida besi kuning, pati jagung, pati pregelatinisasi, magnesium stearat.

Deskripsi tampilan Acesistem dan isi paket

Setiap bungkus berisi lepuh 14 atau 28 tablet.

Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.

Informasi lebih lanjut tentang Acesistem tersedia di tab "Ringkasan Karakteristik". 01.0 NAMA PRODUK OBAT 02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF 03.0 BENTUK FARMASI 04.0 KHUSUS KLINIS 04.1 Indikasi terapi 04.2 Posologi dan cara pemberian 04.3 Kontraindikasi 04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang sesuai untuk penggunaan 04.5 Bentuk interaksi obat lain dan Kehamilan dan laktasi04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin04.8 Efek yang tidak diinginkan04.9 Overdosis05.0 SIFAT FARMAKOLOGI05.1 Sifat farmakodinamik05.2 Sifat farmakokinetik05.3 Data keamanan praklinis06.0 INFORMASI FARMASI 06.1 Eksipien 06.2 Ketidaksesuaian 06.3 Masa simpan 06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan 06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan 06.6 Petunjuk Penggunaan dan Penanganan 07.0 PEMEGANG OTORITAS MARKETING08 .0 NOMOR OTORITAS MARKETING 09.0 TANGGAL PERTAMA OTORISASI ATAU PEMBARUAN OTORISASI 10.0 TANGGAL REVISI TEKS 11.0 UNTUK RADIOPharmaceuticals, DATA LENGKAP DOSIMETRI RADIASI INTERNAL 12.0 UNTUK OBAT RADIO, PETUNJUK LEBIH LANJUT TENTANG PERSIAPAN DAN PENGENDALIAN ESTEMPORANEA

01.0 NAMA PRODUK OBAT

ACESISTEM 20 MG + 12,5 MG TABLET

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF

Tiap tablet mengandung enalapril maleat 20 mg dan hidroklorotiazid 12,5 mg.

Eksipien dengan efek yang diketahui:

Satu tablet mengandung 141,3 mg laktosa monohidrat.

Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.

03.0 FORMULIR FARMASI

Tablet.

04.0 INFORMASI KLINIS

04.1 Indikasi Terapi

Pengobatan hipertensi pada pasien yang kombinasi terapeutiknya diindikasikan.

04.2 Posologi dan cara pemberian

ACESISTEM mengandung 20 mg enalapril maleat, dan 12,5 mg hidroklorotiazid.

Dosis

Hipertensi

Dianjurkan untuk memulai terapi dengan tablet sehari.

Pada hipertensi dosis yang biasa diberikan adalah 1 tablet, diberikan sekali sehari, bila perlu dosis dapat ditingkatkan menjadi 2 tablet, diberikan sekali sehari.

Terapi diuretik sebelumnya

Pada pasien yang sudah diobati dengan diuretik, penggunaan enalapril dapat menyebabkan respons hipotensi yang nyata.Pada pasien ini, jika kombinasi diperlukan, penting untuk menghentikan diuretik beberapa hari sebelum pemberian enalapril. Jika ini tidak memungkinkan, penting untuk memulai terapi dengan enalapril pada dosis rendah (biasanya 2,5 mg). Dalam keadaan ini, kombinasi dosis tetap tidak tepat; dapat digunakan nanti ketika titrasi masing-masing komponen telah menunjukkan perlunya dosis yang ada dalam tablet ACESISTEM.

Dosis pada insufisiensi ginjal

Tiazid mungkin merupakan diuretik yang tidak tepat untuk digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal dan tidak efektif dengan nilai bersihan kreatinin 30 ml / menit atau kurang (yaitu dengan adanya gangguan ginjal sedang atau berat).

Pada pasien dengan klirens kreatinin > 30 e

Populasi pediatrik

Keamanan dan kemanjuran pada anak-anak belum ditetapkan.

Karena itu, penggunaan produk tidak dianjurkan pada usia anak-anak.

pasien lanjut usia

Dalam studi klinis, kemanjuran dan tolerabilitas enalapril maleat dan hidroklorotiazid yang diberikan secara bersamaan adalah serupa pada pasien usia lanjut dan pasien yang lebih muda.

04.3 Kontraindikasi

• Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1.

• Insufisiensi ginjal berat (klirens kreatinin 30 ml/menit).

• Anuria.

• Riwayat edema angioneurotik yang berhubungan dengan pengobatan sebelumnya dengan ACE inhibitor.

• Angioedema herediter atau idiopatik.

• Hipersensitivitas terhadap obat turunan sulfonamid.

• Kehamilan trimester kedua dan ketiga (lihat bagian 4.4 dan 4.6).

• Insufisiensi hati berat.

• Penggunaan ACESISTEM secara bersamaan dengan produk yang mengandung aliskiren dikontraindikasikan pada pasien dengan diabetes mellitus atau gangguan ginjal (laju filtrasi glomerulus GFR 2) (lihat bagian 4.5 dan 5.1).

04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan

Enalapril maleat-Hydrochlorothiazide

Hipotensi dan ketidakseimbangan hidroelektrolitik

Hipotensi simtomatik jarang diamati pada pasien hipertensi tanpa komplikasi.Pada pasien hipertensi yang diobati dengan ACESISTEM, hipotensi simtomatik lebih mungkin terjadi pada kasus penipisan volume darah pasien, misalnya setelah terapi dengan diuretik, diet rendah natrium, diare atau muntah (lihat bagian 4.5 dan 4.8).Pengukuran rutin elektrolit serum harus dilakukan pada interval yang tepat pada pasien ini.Perhatian khusus harus diberikan pada pasien dengan penyakit jantung atau serebrovaskular iskemik di mana hipotensi berlebihan dapat menyebabkan infark miokard atau kecelakaan serebrovaskular.Hipotensi simtomatik telah diamati pada pasien hipertensi dengan gagal jantung dengan atau tanpa gagal ginjal terkait.

Jika hipotensi terjadi, pasien harus ditempatkan dalam posisi terlentang dan, jika perlu, diberikan infus intravena dengan saline. Respon hipotensif sementara bukan merupakan kontraindikasi untuk pemberian dosis lebih lanjut, yang biasanya dapat diberikan tanpa kesulitan setelah peningkatan tekanan darah karena ekspansi volume.

Gangguan fungsi ginjal

ACESISTEM tidak boleh diberikan kepada pasien dengan insufisiensi ginjal (klirens kreatinin 30 ml / menit) sampai titrasi enalapril menunjukkan perlunya dosis yang ada dalam formulasi ini (lihat bagian 4.2).

Beberapa pasien hipertensi tanpa penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya telah mengembangkan peningkatan BUN dan kreatinin serum ketika enalapril diberikan bersamaan dengan diuretik (lihat Peringatan khusus dan tindakan pencegahan untuk digunakan, Enalapril Maleate, Gangguan fungsi ginjal; Hidroklorotiazid, Gangguan fungsi ginjal dalam paragraf 4.4). Jika ini terjadi, terapi ACESISTEM harus dihentikan. Keadaan ini seharusnya menunjukkan kemungkinan stenosis arteri renalis dasar (lihat Peringatan khusus dan tindakan pencegahan untuk digunakan, Enalapril Maleate, Hipertensi renovaskular dalam paragraf 4.4).

Hiperkalemia

Kombinasi enalapril dengan diuretik dosis rendah tidak dapat menyingkirkan kemungkinan hiperkalemia Peringatan khusus dan tindakan pencegahan untuk digunakan, Enalapril maleate, Hiperkalemia dalam paragraf 4.4).

Litium

Kombinasi lithium dengan enalapril dan diuretik umumnya tidak dianjurkan (lihat bagian 4.5).

Laktosa

ACESISTEM mengandung 141,3 mg laktosa per tablet. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.

Enalapril maleat

Blokade ganda sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Terdapat bukti bahwa penggunaan ACE inhibitor, penghambat reseptor angiotensin II atau aliskiren secara bersamaan meningkatkan risiko hipotensi, hiperkalemia, dan penurunan fungsi ginjal (termasuk gagal ginjal akut). Blokade ganda RAAS melalui kombinasi penggunaan ACE inhibitor, penghambat reseptor angiotensin II atau aliskiren tidak direkomendasikan (lihat bagian 4.5 dan 5.1).

Jika terapi blok ganda dianggap mutlak diperlukan, ini hanya boleh dilakukan di bawah pengawasan spesialis dan dengan pemantauan yang ketat dan sering terhadap fungsi ginjal, elektrolit, dan tekanan darah.

ACE inhibitor dan antagonis reseptor angiotensin II tidak boleh digunakan secara bersamaan pada pasien dengan nefropati diabetik.

Stenosis aorta / Kardiomiopati hipertrofik

Seperti semua vasodilator, ACE inhibitor harus diberikan dengan hati-hati pada pasien dengan obstruksi saluran keluar ventrikel kiri dan harus dihindari pada kasus syok kardiogenik dan obstruksi hemodinamik yang signifikan.

Gangguan fungsi ginjal

Gagal ginjal telah dilaporkan terkait dengan enalapril dan terutama terjadi pada pasien dengan gagal jantung berat atau penyakit ginjal yang mendasari, termasuk stenosis arteri ginjal.Jika dikenali segera dan diobati secara memadai, gagal ginjal terkait terapi enalapril biasanya reversibel (lihat bagian 4.2 dan Peringatan khusus dan tindakan pencegahan untuk penggunaan, Enalapril maleate-Hydrochlorothiazide, Gangguan fungsi ginjal; Hidroklorotiazid, Gangguan fungsi ginjal dalam paragraf 4.4).

Hipertensi renovaskular

Pada pasien dengan stenosis arteri ginjal bilateral atau stenosis arteri dari satu-satunya ginjal berfungsi yang diobati dengan ACE inhibitor, ada peningkatan risiko hipotensi dan gagal ginjal. Kehilangan fungsi ginjal dapat terjadi hanya dengan sedikit perubahan pada kreatinin serum. Pada pasien ini, terapi harus dimulai di bawah pengawasan medis yang ketat dan pemantauan fungsi ginjal.

Transplantasi ginjal

Tidak ada pengalaman dengan pemberian enalapril pada pasien dengan transplantasi ginjal baru-baru ini. Oleh karena itu, pengobatan dengan enalapril tidak dianjurkan.

Pasien yang menjalani hemodialisis

Penggunaan enalapril tidak diindikasikan pada pasien yang membutuhkan dialisis untuk insufisiensi ginjal.

Reaksi anafilaktoid telah dilaporkan pada pasien yang dialisis dengan membran fluks tinggi (misalnya AN 69) dan diobati pada waktu yang sama dengan inhibitor ACE. Untuk pasien tersebut, penggunaan jenis membran dialisis yang berbeda atau kelas agen antihipertensi yang berbeda harus dipertimbangkan.

Insufisiensi hati

Jarang, ACE inhibitor telah dikaitkan dengan sindrom yang dimulai dengan penyakit kuning kolestatik atau hepatitis dan berkembang menjadi nekrosis hati fulminan dan (kadang-kadang) kematian. Mekanisme sindrom ini tidak diketahui. Pasien yang memakai ACE inhibitor dan mengembangkan penyakit kuning atau peningkatan yang nyata pada enzim hati harus menghentikan ACE inhibitor dan menjalani tindak lanjut medis yang sesuai (lihat Peringatan khusus dan tindakan pencegahan untuk digunakan, Hydrochlorothiazide, Hepatopathy dalam paragraf 4.4).

Neutropenia / agranulositosis

Neutropenia / agranulositosis, trombositopenia dan anemia telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan ACE inhibitor. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal dan tidak ada faktor penyulit lainnya, neutropenia jarang terjadi. Enalapril harus digunakan dengan sangat hati-hati pada pasien dengan penyakit kolagen vaskular, terapi imunosupresif, pengobatan allopurinol atau procainamide atau kombinasi dari faktor-faktor komplikasi ini, terutama jika ada gangguan ginjal yang sudah ada. kasus belum merespon terapi antibiotik intensif. Ketika enalapril digunakan pada pasien ini, pemantauan berkala jumlah sel darah putih disarankan dan pasien harus diinstruksikan untuk melaporkan tanda-tanda infeksi.

Hiperkalemia

Peningkatan kalium serum telah diamati pada beberapa pasien yang diobati dengan ACE inhibitor, termasuk enalapril. Faktor risiko untuk terjadinya hiperkalemia termasuk gagal ginjal, perburukan fungsi ginjal, usia (> 70 tahun), diabetes mellitus, kejadian penyerta, terutama dehidrasi, gagal jantung akut, asidosis metabolik, dan penggunaan diuretik hemat kalium (mis. spironolactone, eplerenone, triamterene atau amiloride), suplemen kalium atau pengganti garam yang mengandung kalium; atau mengonsumsi obat lain yang berhubungan dengan peningkatan kalium serum (misalnya, heparin). Khususnya pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, penggunaan suplemen kalium, diuretik hemat kalium, atau pengganti garam yang mengandung kalium dapat menyebabkan peningkatan kalium serum yang signifikan.Hiperkalemia dapat menyebabkan aritmia yang serius dan terkadang fatal. Jika penggunaan enalapril secara bersamaan dan salah satu obat di atas dianggap tepat, mereka harus digunakan dengan hati-hati dan dengan pemantauan kalium serum yang sering (lihat Peringatan khusus dan tindakan pencegahan untuk digunakan, Enalapril maleate-Hydrochlorothiazide, Hiperkalemia; Hidroklorotiazid, efek metabolik dan endokrin bagian 4.4 dan bagian 4.5).

pasien diabetes

Pasien diabetes yang diobati dengan antidiabetik oral atau terapi awal insulin dengan ACE inhibitor harus disarankan untuk memantau secara ketat hipoglikemia, terutama selama bulan pertama penggunaan bersamaan (lihat Peringatan khusus dan tindakan pencegahan untuk penggunaan, Hydrochlorothiazide, Metabolik dan efek endokrin bagian 4.4 dan bagian 4.5).

Hipersensitivitas / edema angioneurotik

Edema angioneurotik pada wajah, ekstremitas, bibir, lidah, glotis dan / atau laring telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan inhibitor enzim pengubah angiotensin, termasuk enalapril maleat. Ini dapat terjadi kapan saja. selama perawatan. Dalam kasus seperti itu, ACESISTEM harus diberikan segera dihentikan dan pemantauan yang tepat dilakukan untuk memastikan resolusi gejala yang lengkap sebelum pasien dipulangkan.Bahkan dalam kasus di mana pembengkakan terbatas pada lidah saja, tanpa gangguan pernapasan, Pasien mungkin memerlukan observasi berkepanjangan karena pengobatan dengan antihistamin dan kortikosteroid mungkin tidak cukup. Sangat jarang, kematian telah dilaporkan karena angioedema yang berhubungan dengan edema laring atau edema lidah.Pada pasien yang melibatkan lidah, glotis o laring cenderung mengalami obstruksi jalan napas, terutama pada mereka yang memiliki riwayat operasi saluran napas.Jika ada keterlibatan lidah, glotis atau laring, yang kemungkinan menyebabkan "obstruksi jalan napas, terapi yang tepat seperti epinefrin 1: 1000 secara subkutan (0,3 hingga 0,5 ml) harus segera diberikan dan / atau pemeliharaan jalan napas paten. harus dipastikan.

Insiden angioedema yang lebih tinggi telah dilaporkan pada pasien kulit hitam yang diobati dengan ACE inhibitor daripada pasien kulit putih. Namun, pasien kulit hitam umumnya tampaknya memiliki peningkatan risiko angioedema.

Pasien dengan riwayat angioedema yang tidak terkait dengan terapi ACE inhibitor dapat meningkatkan risiko angioedema selama pengobatan dengan ACE inhibitor (lihat juga bagian 4.3).

Reaksi anafilaktoid selama desensitisasi terhadap hymenoptera

Jarang, pasien pada terapi ACE inhibitor telah melaporkan reaksi anafilaktoid yang mengancam jiwa selama desensitisasi dengan racun hymenoptera. Reaksi-reaksi ini dihindari dengan menghentikan sementara terapi ACE inhibitor sebelum setiap desensitisasi.

Reaksi anafilaktoid selama apheresis LDL

Jarang, pasien pada terapi ACE inhibitor telah melaporkan reaksi anafilaksis yang mengancam jiwa selama apheresis low-density lipoprotein (LDL) dengan dekstran sulfat. Reaksi-reaksi ini dihindari dengan menghentikan sementara terapi ACE inhibitor sebelum setiap sesi apheresis.

Batuk

Batuk telah dilaporkan dengan penggunaan ACE inhibitor. Biasanya batuk tidak produktif, persisten dan sembuh setelah penghentian terapi. Batuk yang diinduksi ACE inhibitor harus dipertimbangkan dalam diagnosis banding batuk.

Pembedahan / Anestesi

Enalapril memblokir pembentukan angiotensin II dan, oleh karena itu, mengganggu kemampuan untuk mengkompensasi melalui sistem renin-angiotensin pasien yang menjalani operasi besar atau anestesi dengan agen yang menyebabkan hipotensi.Hipotensi yang terjadi karena mekanisme ini dapat dikoreksi dengan ekspansi volume ( lihat bagian 4.5).

Kehamilan

Terapi ACE inhibitor tidak boleh dimulai selama kehamilan.

Pengobatan antihipertensi alternatif dengan profil keamanan yang terbukti untuk digunakan pada kehamilan harus digunakan untuk pasien yang merencanakan kehamilan kecuali terapi ACE inhibitor lanjutan dianggap penting Ketika kehamilan didiagnosis, pengobatan dengan ACE inhibitor harus segera dihentikan, dan jika sesuai, terapi alternatif harus dimulai (lihat bagian 4.3 dan 4.6).

Penggunaan enalapril tidak dianjurkan selama menyusui.

Perbedaan etnis

Seperti penghambat enzim pengubah angiotensin lainnya, enalapril tampaknya kurang efektif dalam menurunkan tekanan darah pada orang kulit hitam dibandingkan pada orang yang tidak berkulit hitam, mungkin karena prevalensi kondisi renin rendah yang lebih tinggi pada populasi hipertensi kulit hitam.

Hidroklorotiazid

Gangguan fungsi ginjal

Tiazid mungkin bukan diuretik yang tepat untuk pengobatan pasien dengan gangguan ginjal dan tidak efektif pada nilai bersihan kreatinin 30 ml / menit atau kurang (yaitu, gangguan ginjal sedang atau berat) (lihat bagian 4.2 dan Peringatan khusus dan tindakan pencegahan untuk penggunaan, Enalapril maleate-Hydrochlorothiazide, Gangguan fungsi ginjal; Enalapril maleat, Gangguan fungsi ginjal dalam paragraf 4.4).

Hepatopati

Tiazid harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau penyakit hati progresif, karena sedikit perubahan pada keseimbangan air dan elektrolit dapat memicu koma hepatik (lihat Peringatan khusus dan tindakan pencegahan untuk digunakan, Enalapril maleate, Gangguan hati di bagian 4.4).

Efek metabolik dan endokrin

Terapi tiazid dapat mengganggu toleransi glukosa. Dosis obat antidiabetes, termasuk insulin, mungkin perlu disesuaikan Peringatan khusus dan tindakan pencegahan untuk digunakan, Enalapril maleate, Pasien diabetes dalam paragraf 4.4).

Terapi dengan diuretik tiazid dapat dikaitkan dengan peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida; namun, pada dosis 12,5 mg hidroklorotiazid, efek minimal atau tidak dilaporkan. Selain itu, tidak ada efek klinis yang signifikan pada glukosa, kolesterol, trigliserida, natrium, magnesium atau kalium yang dilaporkan dalam uji klinis dengan 6 mg hidroklorotiazid.

Pada beberapa pasien, terapi thiazide dapat dikaitkan dengan perkembangan hiperurisemia dan / atau asam urat. Efek hiperurisemia ini tampaknya berhubungan dengan dosis dan tidak signifikan secara klinis pada dosis 6 mg hidroklorotiazid yang terkandung dalam NEOPREX. Selanjutnya, enalapril dapat meningkatkan ekskresi asam urat urin dan dengan demikian melemahkan efek hiperurisemia hidroklorotiazid.

Pengukuran berkala elektrolit serum harus dilakukan pada interval yang tepat, seperti halnya untuk setiap pasien yang diobati dengan diuretik.

Tiazid (termasuk hidroklorotiazid) dapat menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit (hipokalemia, hiponatremia, dan alkalosis hipokloremik).Tanda-tanda peringatan ketidakseimbangan elektrolit adalah xerostomia, haus, kelelahan otot, lesu, mengantuk, gelisah, nyeri otot atau kram oliguria, takikardia dan gangguan gastrointestinal seperti mual dan muntah.

Meskipun hipokalemia dapat terjadi selama penggunaan diuretik thiazide, terapi bersamaan dengan enalapril dapat mengurangi hipokalemia yang diinduksi diuretik. Risiko hipokalemia paling besar pada pasien dengan sirosis hati, pada pasien dengan diuresis yang nyata, pada pasien dengan asupan elektrolit oral yang tidak memadai, dan pada pasien yang diobati dengan terapi kortikosteroid atau ACTH secara bersamaan (lihat bagian 4.5).

Hiponatremia dapat terjadi pada pasien edema dalam kondisi iklim suhu tinggi. Kekurangan klorida biasanya ringan dan biasanya tidak memerlukan pengobatan.

Tiazid dapat menurunkan ekskresi kalsium urin dan menyebabkan peningkatan kalsium serum intermiten dan sedikit tanpa adanya gangguan metabolisme kalsium yang diketahui.Hiperkalsemia yang nyata mungkin merupakan tanda hiperparatiroidisme laten. Pengobatan thiazide harus dihentikan sebelum menguji fungsi paratiroid.

Tiazid telah terbukti meningkatkan ekskresi magnesium urin, yang dapat menyebabkan hipomagnesemia.

Tes anti doping

Hydrochlorothiazide yang terkandung dalam produk obat ini dapat memberikan hasil positif dalam tes anti-doping.

Hipersensitivitas

Pada pasien yang memakai tiazid, reaksi hipersensitivitas dapat terjadi dengan atau tanpa riwayat alergi atau asma bronkial. Eksaserbasi atau aktivasi lupus eritematosus sistemik telah dilaporkan dengan penggunaan tiazid.

04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya

Enalapril maleat-Hydrochlorothiazide

Obat antihipertensi lainnya

Penggunaan obat ini secara bersamaan dapat meningkatkan efek hipotensi enalapril dan hidroklorotiazid.Penggunaan bersamaan dengan nitrogliserin dan nitrat lainnya, atau vasodilator lainnya, selanjutnya dapat menurunkan tekanan darah.

Litium

Peningkatan reversibel dalam konsentrasi litium serum dan toksisitas litium telah dilaporkan selama pemberian litium dan ACE inhibitor secara bersamaan. Penggunaan bersama diuretik thiazide lebih lanjut dapat meningkatkan kadar lithium dan meningkatkan risiko toksisitas lithium dengan ACE inhibitor.

Penggunaan ACESISTEM dengan litium tidak dianjurkan, tetapi jika kombinasi diperlukan, pemantauan kadar litium serum harus dilakukan dengan cermat (lihat bagian 4.4).

Obat antiinflamasi nonsteroid

Pemberian NSAID secara kronis dapat mengurangi efek antihipertensi dari ACE inhibitor atau dapat menurunkan efek diuretik, natriuretik, dan antihipertensi dari diuretik.

Pemberian bersama NSAID (termasuk inhibitor COX-2) dan inhibitor ACE memiliki efek aditif pada peningkatan kalium serum, dan dapat menyebabkan penurunan fungsi ginjal. Efek ini biasanya reversibel. Jarang, gagal ginjal akut dapat terjadi. , terutama pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal (seperti orang tua atau pasien yang mengalami penurunan volume, termasuk pada terapi diuretik).

Enalapril maleat

Blokade ganda sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Data uji klinis menunjukkan bahwa blokade ganda sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) melalui penggunaan kombinasi ACE inhibitor, penghambat reseptor angiotensin II atau aliskiren dikaitkan dengan frekuensi efek samping yang lebih tinggi, seperti hipotensi, hiperkalemia, dan penurunan fungsi ginjal (termasuk gagal ginjal akut) dibandingkan dengan penggunaan agen tunggal yang aktif pada sistem RAAS (lihat bagian 4.3, 4.4 dan 5.1).

Diuretik hemat kalium atau suplemen kalium

ACE inhibitor melemahkan diuretik yang diinduksi kehilangan kalium. Diuretik hemat kalium (misalnya, spironolakton, triamteren, atau amilorida), suplemen kalium, atau pengganti garam yang mengandung kalium dapat menyebabkan peningkatan kalium serum yang signifikan. Jika penggunaan bersamaan diindikasikan karena menunjukkan hipokalemia, mereka harus digunakan dengan hati-hati dan dengan pemantauan kalium serum yang sering (lihat bagian 4.4).

Diuretik (tiazid atau diuretik loop)

Pengobatan sebelumnya dengan diuretik dosis tinggi dapat menyebabkan penurunan volume dan risiko hipotensi saat memulai terapi dengan enalapril (lihat bagian 4.2 dan 4.4). Efek hipotensi dapat dikurangi dengan penghentian diuretik, dengan peningkatan volume darah atau dengan asupan garam.

Antidepresan Trisiklik / Antipsikotik / Anestesi

Penggunaan bersamaan dari beberapa produk obat anestesi, antidepresan trisiklik dan antipsikotik dengan ACE inhibitor dapat mengakibatkan penurunan lebih lanjut pada tekanan darah (lihat bagian 4.4).

Simpatomimetik

Simpatomimetik dapat mengurangi efek antihipertensi dari ACE inhibitor.

Antidiabetes

Studi epidemiologis telah menyarankan bahwa pemberian ACE inhibitor dan produk obat antidiabetes (insulin, obat hipoglikemik oral) secara bersamaan dapat menyebabkan peningkatan efek penurunan glukosa darah dengan risiko hipoglikemia. Efek ini tampaknya lebih mungkin terjadi selama minggu-minggu pertama pengobatan gabungan. pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal (lihat bagian 4.8).

Alkohol

Alkohol meningkatkan efek hipotensi dari ACE inhibitor.

Asam asetilsalisilat, trombolitik dan beta-blocker

Enalapril dapat diberikan dengan aman bersamaan dengan asam asetilsalisilat (pada dosis kardiologis), trombolitik dan beta-blocker.

Auroterapi

Reaksi nitritoid (gejala yang meliputi kemerahan pada wajah, mual, muntah dan hipotensi) telah dilaporkan jarang pada pasien yang menerima injeksi emas (natrium aurothiomalate) dan terapi bersamaan dengan ACE inhibitor, termasuk enalapril.

Hidroklorotiazid

Relaksan otot non-depolarisasi

Tiazid dapat meningkatkan sensitivitas terhadap tubokurarin.

Alkohol, barbiturat, atau analgesik opioid

Potensiasi hipotensi ortostatik dapat terjadi.

Obat antidiabetes (oral dan insulin)

Penyesuaian dosis obat antidiabetes mungkin diperlukan (lihat bagian 4.8).

Resin cholestyramine dan colestipol

Kehadiran resin penukar anionik mengganggu penyerapan hidroklorotiazid. Dosis tunggal resin cholestyramine atau colestipol mengikat hidroklorotiazid dan mengurangi penyerapannya dari saluran pencernaan hingga 85% dan 43%, masing-masing.

Obat-obatan yang menyebabkan pemanjangan interval QT (misalnya quinidine, procainamide, amiodarone, sotalol)

Peningkatan risiko torsade de pointes.

Glikosida digitalis

Hipokalemia dapat mensensitisasi atau meningkatkan respons jantung terhadap efek toksik digitalis (misalnya, peningkatan iritabilitas ventrikel).

Kortikosteroid, ACTH

Peningkatan deplesi elektrolit, terutama hipokalemia.

Diuretik kaliuretik (misalnya furosemide), carbenoxolone, atau penyalahgunaan pencahar

Hydrochlorothiazide dapat meningkatkan hilangnya kalium dan / atau magnesium.

Amina pressor (misalnya, norepinefrin)

Efek amina pressor dapat dikurangi.

Obat sitostatik (misalnya, siklofosfamid, metotreksat)

Tiazid dapat mengurangi ekskresi ginjal dari obat sitotoksik dan mempotensiasi efek mielosupresifnya.

04.6 Kehamilan dan menyusui

Kehamilan

ACE inhibitor

Penggunaan ACE inhibitor tidak dianjurkan selama trimester pertama kehamilan (lihat bagian 4.4) Penggunaan ACE inhibitor dikontraindikasikan selama trimester kedua dan ketiga kehamilan (lihat bagian 4.3 dan 4.4).

Bukti epidemiologis tentang risiko teratogenisitas setelah paparan inhibitor ACE selama trimester pertama kehamilan belum meyakinkan; namun peningkatan kecil dalam risiko tidak dapat dikecualikan.

Untuk pasien yang merencanakan kehamilan, pengobatan antihipertensi alternatif dengan profil keamanan yang terbukti untuk digunakan pada kehamilan harus digunakan kecuali terapi ACE inhibitor lanjutan dianggap penting.

Ketika kehamilan didiagnosis, pengobatan dengan ACE inhibitor harus segera dihentikan, dan, jika sesuai, terapi alternatif harus dimulai.

Paparan ACE inhibitor selama trimester kedua dan ketiga diketahui menyebabkan toksisitas janin (penurunan fungsi ginjal, oligohidramnion, retardasi osifikasi tengkorak) dan toksisitas neonatus (gagal ginjal, hipotensi, hiperkalemia) pada wanita (lihat bagian 5.3).

Jika pajanan ACE inhibitor telah terjadi sejak trimester kedua kehamilan, pemeriksaan ultrasonografi fungsi ginjal dan tengkorak direkomendasikan Neonatus yang ibunya menggunakan ACE inhibitor harus dipantau secara ketat untuk hipotensi (lihat bagian 4.3 dan 4.4).

Hidroklorotiazid

Ada pengalaman terbatas dengan hidroklorotiazid selama kehamilan, terutama selama trimester pertama.Studi pada hewan tidak cukup.

Hidroklorotiazid melintasi plasenta. Berdasarkan mekanisme kerjanya, penggunaan hidroklorotiazid selama trimester kedua dan ketiga kehamilan dapat mengganggu perfusi plasenta janin dan dapat menyebabkan efek janin dan neonatus seperti penyakit kuning, gangguan keseimbangan elektrolit dan trombositopenia.

Hydrochlorothiazide tidak boleh digunakan untuk pengobatan edema gestasional, hipertensi gestasional atau preeklamsia karena risiko penurunan volume plasma dan hipoperfusi plasenta tanpa efek menguntungkan pada perjalanan penyakit.

Hydrochlorothiazide tidak boleh digunakan untuk pengobatan hipertensi pada wanita hamil kecuali dalam situasi yang jarang di mana tidak ada pengobatan lain yang dapat digunakan.

Waktunya memberi makan

Enalapril

Data farmakokinetik yang terbatas menunjukkan konsentrasi yang sangat rendah dalam ASI (lihat bagian 5.2).

Meskipun konsentrasi ini tampaknya tidak relevan secara klinis, penggunaan ACESISTEM dalam menyusui tidak dianjurkan untuk bayi prematur dan dalam beberapa minggu pertama setelah melahirkan, karena risiko hipotetis efek kardiovaskular dan ginjal dan karena tidak ada pengalaman klinis yang cukup.

Pada bayi yang lebih tua, jika dianggap perlu bagi ibu, ACESISTEM dapat dikonsumsi selama menyusui, tetapi dalam hal ini bayi harus diikuti untuk kemungkinan terjadinya efek samping.

Hidroklorotiazid

Hydrochlorothiazide diekskresikan dalam ASI dalam jumlah kecil. Diuretik tiazid dosis tinggi menyebabkan diuresis intens yang dapat menghambat produksi ASI. Penggunaan ACESISTEM saat menyusui tidak dianjurkan. Jika ACESISTEM diambil selama menyusui, dosis harus dijaga serendah mungkin.

04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin

Saat mengemudikan kendaraan atau menggunakan mesin, harus diperhatikan bahwa kadang-kadang pusing atau kelelahan dapat terjadi (lihat bagian 4.8).

04.8 Efek yang tidak diinginkan

Efek yang tidak diinginkan dilaporkan dalam uji klinis dan pengalaman pasca pemasaran dengan ACESISTEM, enalapril saja atau hidroklorotiazid saja, termasuk:

Sangat umum (> 1/10); Umum (> 1/100, 1 / 1.000, 1 / 10.000,

Gangguan pada darah dan sistem limfatik

Jarang: anemia (termasuk anemia aplastik dan hemolitik).

Jarang: neutropenia, trombositopenia, agranulositosis, depresi sumsum tulang, leukopenia, pansitopenia, limfadenopati.

Gangguan sistem kekebalan tubuh

Umum: hipersensitivitas, edema angioneurotik: edema angioneurotik pada wajah, ekstremitas, bibir, lidah, glotis dan / atau laring telah dilaporkan (lihat bagian 4.4).

Jarang: penyakit autoimun.

Patologi endokrin

Tidak diketahui: sindrom sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat (SIADH).

Gangguan metabolisme dan nutrisi

Umum: hipokalemia, hiperurisemia.

Jarang: hipoglikemia (lihat bagian 4.4), hipomagnesemia, asam urat *.

Sangat jarang: hiperkalsemia (lihat bagian 4.4).

Gangguan jiwa

Umum: depresi.

Jarang: kebingungan, insomnia, gugup, penurunan libido *.

Jarang: perubahan aktivitas mimpi, gangguan tidur.

Gangguan sistem saraf

Umum: sakit kepala, sinkop, gangguan rasa.

Jarang: mengantuk, parestesia.

Jarang: paresis (karena hipokalemia).

Gangguan mata

Sangat umum: penglihatan kabur.

Gangguan telinga dan labirin

Jarang: pusing, tinitus.

Patologi jantung

Umum: aritmia (gangguan irama jantung), angina pektoris, takikardia.

Jarang: palpitasi, infark miokard.

Patologi vaskular

Sangat umum: pusing.

Umum: hipotensi, hipotensi ortostatik.

Jarang: kecelakaan serebrovaskular, mungkin sekunder akibat hipotensi berlebihan pada pasien berisiko tinggi (lihat bagian 4.4), flushing.

Langka: Fenomena Raynaud.

Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum

Sangat umum: batuk.

Umum: dispnea.

Jarang: rinore, laringodinia dan suara serak, bronkospasme/asma.

Jarang: infiltrat paru, sindrom gangguan pernapasan (termasuk pneumonia dan edema paru), rinitis, alveolitis alergi / pneumonia eosinofilik.

Gangguan gastrointestinal

Sangat umum: mual.

Umum: diare, sakit perut.

Jarang: ileus, pankreatitis, muntah, dispepsia, sembelit, anoreksia, iritasi lambung, mulut kering, tukak lambung, perut kembung *.

Jarang: stomatitis, ulkus aftosa, glositis.

Sangat jarang: angioedema usus.

Gangguan Hepatobilier

Jarang: gagal hati, nekrosis hati (berpotensi fatal), hepatitis - hepatoseluler atau kolestatik, penyakit kuning, kolesistitis (terutama pada pasien dengan kolelitiasis yang sudah ada sebelumnya).

Gangguan kulit dan jaringan subkutan

Umum: ruam kulit (eksantema).

Jarang: diaforesis, pruritus, urtikaria, alopecia.

Jarang: Eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, dermatitis eksfoliatif, nekrolisis epidermal toksik, purpura, lupus eritematosus kulit, eritroderma, pemfigus.

Kompleks gejala telah dilaporkan yang mungkin mencakup beberapa atau semua kondisi berikut: demam, serositis, vaskulitis, mialgia / miositis, artralgia / artritis, antibodi antinuklear (ANA) positif, peningkatan ESR, eosinofilia, dan leukositosis. Ruam, fotosensitifitas, atau manifestasi dermatologis lainnya dapat terjadi.

Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung

Umum: kram otot .

Jarang: artralgia *.

Gangguan ginjal dan saluran kemih

Jarang: disfungsi ginjal, gagal ginjal, proteinuria.

Jarang: oliguria, nefritis interstisial.

Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara

Jarang: impotensi.

Jarang: ginekomastia.

Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi

Sangat umum: astenia.

Umum: nyeri dada, kelelahan.

Jarang: malaise, demam.

Tes diagnostik

Umum: hiperkalemia, peningkatan kreatinin serum, peningkatan kolesterol, peningkatan trigliserida.

Jarang: peningkatan uremia, hiponatremia.

Jarang: glukosa darah meningkat, enzim hati meningkat, bilirubin darah meningkat, hemoglobin menurun, hematokrit menurun.

* Diamati hanya dengan dosis 12,5 dan 25 mg hidroklorotiazid, seperti dosis yang ada dalam ACESISTEM.

Frekuensi kram otot yang didefinisikan sebagai umum mengacu pada dosis 12,5 dan 25 mg hidroklorotiazid, seperti dosis yang ada dalam ACESISTEM, sedangkan frekuensi kejadian didefinisikan sebagai tidak biasa jika mengacu pada dosis 6 mg hidroklorotiazid yang ada pada NEOPREX.

Pelaporan dugaan reaksi merugikan

Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. "alamat www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Overdosis

Tidak ada informasi spesifik yang tersedia tentang pengobatan overdosis ACESISTEM. Pengobatan bersifat simtomatik dan suportif. Pengobatan dengan ACESISTEM harus dihentikan dan pasien diawasi dengan ketat. Tindakan yang disarankan meliputi induksi muntah, pemberian arang aktif dan pencahar jika baru tertelan, dan koreksi dehidrasi, ketidakseimbangan elektrolit, dan hipotensi sesuai prosedur yang ditetapkan.

Enalapril maleat

Efek overdosis yang paling relevan yang dilaporkan hingga saat ini adalah hipotensi berat, yang terjadi kira-kira enam jam setelah menelan tablet, bersamaan dengan blokade sistem renin-angiotensin, dan pusing.Gejala yang terkait dengan overdosis ACE inhibitor mungkin termasuk syok peredaran darah, gangguan elektrolit , insufisiensi ginjal, hiperventilasi, takikardia, palpitasi, bradikardia, pusing, kecemasan dan batuk. Setelah menelan 300 mg dan 440 mg enalapril maleat, tingkat serum enalaprilat 100 dan 200 kali lebih tinggi, masing-masing, telah dilaporkan. yang biasanya terlihat setelah dosis terapeutik.

Infus saline intravena adalah pengobatan yang direkomendasikan untuk overdosis. Jika terjadi hipotensi, pasien harus ditempatkan pada posisi anti-shock. Jika tersedia, pengobatan dengan infus angiotensin II dan / atau katekolamin juga dapat dipertimbangkan. Jika tertelan baru-baru ini , ambil tindakan untuk menghilangkan enalapril maleat (misalnya, emesis, bilas lambung, pemberian adsorben dan natrium sulfat).Enalaprilat dapat dihilangkan dari sirkulasi umum dengan hemodialisis (lihat paragraf 4.4). Untuk bradikardia refrakter terapi, perawatan alat pacu jantung diindikasikan. Tanda-tanda vital, elektrolit serum dan konsentrasi kreatinin harus dipantau terus menerus.

Hidroklorotiazid

Tanda dan gejala yang paling sering diamati adalah yang disebabkan oleh deplesi elektrolit (hipokalemia, hipokloremia, hiponatremia) dan dehidrasi, sebagai akibat dari "diuresis berlebihan. Jika digitalis juga telah diberikan, hipokalemia dapat menonjolkan" aritmia jantung.

05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS

05.1 Sifat farmakodinamik

Kelompok farmakoterapi: Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE inhibitor) dan diuretik.

Kode ATC: C09BA02.

ACESISTEM (enalapril maleate / hydrochlorothiazide, MSD) adalah kombinasi dari penghambat enzim pengubah angiotensin (enalapril maleate) dan diuretik (hydrochlorothiazide); kombinasi ini memberikan ACESISTEM sifat antihipertensi dan diuretik.

Enalapril maleat secara kimia disebut sebagai (S) -1- [N- [1- (etoksikarbonil) -3-fenilpropil] -L-alanil] -L-prolin maleat (1: 1), sedangkan hidroklorotiazid adalah 6 -kloro- 7-sulfamoyl-3,4-dihydro- (2H) -1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioksida.

Enalapril maleat dan hidroklorotiazid telah digunakan sendiri atau bersamaan untuk pengobatan hipertensi.

Efek antihipertensi dari kedua agen ini bersifat aditif dan dipertahankan setidaknya selama 24 jam.

Komponen enalapril maleat ACESISTEM telah terbukti melemahkan kehilangan kalium yang terkait dengan hidroklorotiazid.

Enalapril maleat dan hidroklorotiazid memiliki jadwal pemberian dosis yang serupa. ACESISTEM menyajikan formulasi yang sesuai untuk pemberian enalapril maleat dan hidroklorotiazid secara bersamaan.

Mekanisme aksi

Enalapril maleat

Enzim pengubah angiotensin (ACE) adalah peptidil dipeptidase yang mengkatalisis konversi angiotensin I menjadi angiotensin II, zat yang bekerja dengan tekanan. Setelah penyerapan, enalapril dihidrolisis menjadi enalaprilat, yang menghambatnya. ACE. Penghambatan ACE menghasilkan penurunan kadar angiotensin II plasma, yang menyebabkan peningkatan aktivitas renin plasma (karena gangguan umpan balik negatif yang diberikan pada pelepasan renin) dan penurunan sekresi aldosteron. ACE identik dengan kininase II; akibatnya, enalapril juga dapat memblokir pemecahan bradikinin, suatu peptida vasodepresor kuat. Namun, peran terakhir dalam efek terapeutik enalapril masih harus dijelaskan. Mekanisme bagaimana enalapril menurunkan tekanan darah tampaknya terutama terdiri dari penekanan sistem renin-angiotensin-aldosteron, yang memainkan peran yang sangat penting dalam pengaturan tekanan darah. Enalapril memiliki tindakan antihipertensi bahkan pada pasien dengan hipertensi renin rendah.

Enalapril maleat - Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide adalah agen diuretik dan antihipertensi yang meningkatkan aktivitas renin plasma. Meskipun enalapril sendiri memiliki aktivitas antihipertensi bahkan pada pasien dengan hipertensi renin rendah, pemberian hidroklorotiazid secara bersamaan pada pasien ini menyebabkan penurunan tekanan darah yang lebih besar.

Enalapril maleat

Pemberian enalapril maleat pada pasien dengan hipertensi menghasilkan penurunan tekanan darah baik terlentang maupun berdiri tanpa peningkatan denyut jantung yang signifikan. Hipotensi postural simtomatik jarang terjadi. Pada beberapa pasien, mencapai penurunan tekanan darah yang optimal mungkin memerlukan beberapa minggu terapi. Penghentian tiba-tiba enalapril maleat tidak terkait dengan peningkatan tekanan darah yang cepat.

Penghambatan efektif aktivitas ACE biasanya terjadi 2-4 jam setelah pemberian oral enalapril dosis tunggal.Awitan aktivitas antihipertensi biasanya terlihat setelah satu jam dan aktivitas maksimal dicapai 4 -6 jam setelah pemberian.Durasi efeknya adalah dosis -terkait. Namun, telah ditunjukkan bahwa pada dosis yang direkomendasikan, efek antihipertensi dan hemodinamik dipertahankan setidaknya selama 24 jam.

Dalam studi hemodinamik pada pasien dengan hipertensi esensial, penurunan tekanan darah disertai dengan penurunan resistensi arteri perifer dengan sedikit peningkatan curah jantung dan sedikit atau tidak ada perubahan pada denyut jantung. Setelah pemberian enalapril maleat terjadi peningkatan aliran darah ginjal, sedangkan laju filtrasi glomerulus tetap tidak berubah. Pada pasien yang sudah memiliki laju filtrasi glomerulus yang rendah sebelum pengobatan, ini biasanya meningkat.

Pengobatan antihipertensi dengan enalapril menyebabkan penurunan yang signifikan pada hipertrofi ventrikel kiri, sambil mempertahankan kinerja sistolik ventrikel kiri.

Dua uji coba terkontrol secara acak besar (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone dan dalam kombinasi dengan Ramipril Global Endpoint Trial) dan VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) telah meneliti penggunaan kombinasi ACE inhibitor dengan antagonis reseptor angiotensin II.

ONTARGET adalah penelitian yang dilakukan pada pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskular atau serebrovaskular, atau diabetes mellitus tipe 2 yang terkait dengan bukti kerusakan organ. VA NEPHRON-D adalah penelitian yang dilakukan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan nefropati diabetik.

Studi-studi ini tidak menunjukkan efek menguntungkan yang signifikan pada hasil dan kematian ginjal dan / atau kardiovaskular, sementara peningkatan risiko hiperkalemia, cedera ginjal akut dan / atau hipotensi diamati dibandingkan dengan monoterapi.

Hasil ini juga relevan untuk ACE inhibitor dan antagonis reseptor angiotensin II lainnya, mengingat sifat farmakodinamiknya yang serupa.

Oleh karena itu, ACE inhibitor dan antagonis reseptor angiotensin II tidak boleh digunakan secara bersamaan pada pasien dengan nefropati diabetik.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) adalah penelitian yang bertujuan untuk memverifikasi keuntungan penambahan aliskiren pada terapi standar ACE inhibitor atau antagonis reseptor angiotensin II pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan penyakit ginjal kronis. , penyakit kardiovaskular, atau keduanya. Penelitian dihentikan lebih awal karena peningkatan risiko efek samping. Kematian kardiovaskular dan stroke keduanya secara numerik lebih sering pada kelompok aliskiren daripada kelompok plasebo, dan efek samping serius yang menarik (hiperkalemia, hipotensi dan disfungsi ginjal) dilaporkan lebih sering pada kelompok aliskiren daripada kelompok plasebo.

Enalapril maleat - Hydrochlorothiazide

Dalam studi klinis, besarnya penurunan tekanan darah yang diamati dengan kombinasi enalapril maleat dan hidroklorotiazid lebih besar daripada yang diamati dengan salah satu komponen yang digunakan sendiri. Selanjutnya, efek antihipertensi ACESISTEM dipertahankan setidaknya selama 24 jam.

05.2 Sifat farmakokinetik

Enalapril maleat

Enalapril maleat yang diberikan secara oral diserap dengan cepat, mencapai konsentrasi serum puncak dalam waktu satu jam setelah pemberian. Berdasarkan pemulihan urin, persentase enalapril yang diserap setelah pemberian oral adalah sekitar 60%. Setelah diserap, enalapril dengan cepat dan ekstensif dihidrolisis menjadi enalaprilat, penghambat enzim pengubah angiotensin yang poten. Konsentrasi serum puncak enalaprilat terjadi 3-4 jam setelah dosis oral enalapril maleat. Ekskresi enalapril terutama melalui ginjal. Senyawa utama yang ada dalam urin adalah enalaprilat, yang menyumbang 40% dari dosis, dan enalapril tidak berubah. Selain konversi ke enalaprilat, belum ada bukti metabolisme yang signifikan dari enalapril. .

Profil konsentrasi serum enalaprilat menunjukkan fase terminal yang berkepanjangan, jelas terkait dengan pengikatan ACE. Pada subjek dengan fungsi ginjal normal, keadaan keseimbangan konsentrasi serum tercapai pada hari keempat terapi dengan enalapril maleat. Waktu paruh. efektif akumulasi enalaprilat setelah beberapa dosis oral enalapril maleat adalah 11 jam. Penyerapan oral enalapril maleat tidak dipengaruhi oleh adanya makanan di saluran pencernaan.

Tingkat penyerapan dan hidrolisis enalapril serupa untuk semua dosis dalam kisaran terapeutik yang direkomendasikan.

Waktunya memberi makan

Setelah dosis tunggal 20 mg oral pada 5 wanita postpartum, nilai puncak susu enalapril rata-rata adalah 1,7 mcg / L (kisaran 0,54 hingga 5,9 mcg / L) 4 hingga 6 jam setelah dosis postpartum. Puncak rata-rata enalaprilat adalah 1,7 mcg / L (kisaran 1,2 hingga 2,3 mcg / L); puncak terjadi pada waktu yang berbeda selama periode 24 jam. Dengan menggunakan data tingkat puncak ASI, perkiraan jumlah maksimum yang tertelan oleh bayi yang disusui secara eksklusif adalah sekitar 0,16% dari dosis yang disesuaikan dengan berat badan ibu.

Seorang wanita yang telah mengambil dosis oral 10 mg per hari enalapril selama 11 bulan memiliki tingkat puncak susu enalapril 2 mcg / L 4 jam pasca dosis dan tingkat puncak enalaprilat sekitar 0,75 mcg / L. 9 jam setelah dosis. Jumlah total enalapril dan enalaprilat yang diberikan dalam susu selama periode 24 jam adalah 1,44 mcg / L dan 0,63 mcg / L, masing-masing. Tingkat enalaprilat dalam susu tidak terdeteksi (

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid tidak dimetabolisme tetapi dengan cepat dieliminasi oleh ginjal.Dengan pemantauan kadar plasma selama setidaknya 24 jam, waktu paruh plasma diamati bervariasi pada kisaran 5,6-14,8 jam. Setidaknya 61% dari dosis oral dihilangkan tidak berubah dalam waktu 24 jam. Hidroklorotiazid melintasi sawar plasenta tetapi tidak melintasi sawar darah otak.

Enalapril maleat - Hydrochlorothiazide

Beberapa dosis enalapril maleat dan hidroklorotiazid secara bersamaan memiliki sedikit atau tidak ada efek pada bioavailabilitas masing-masing obat ini. Tablet kombinasi ini bioekuivalen dengan pemberian bersamaan dari dua komponen terpisah.

05.3 Data keamanan praklinis

Enalapril maleat

Keamanan enalapril telah dipelajari secara ekstensif pada tikus, tikus, anjing dan monyet untuk menetapkan toksisitas umumnya.

Toksisitas akut

LD50 oral sekitar 2.000 mg/kg pada mencit dan mencit.

Toksisitas subakut dan kronis

Tikus: pada tikus yang dirawat hingga 1 tahun dengan 10-30-90 mg / kg / hari ada sedikit penurunan rata-rata kenaikan berat badan di semua tingkat dosis; nilai azotemia meningkat pada tikus yang diobati dengan 30 atau 90 mg / hari kg / hari, bagaimanapun, tidak ada perubahan histologis ginjal yang bergantung pada obat yang ditemukan.

Anjing: Anjing yang dirawat hingga 1 tahun dengan 15 mg / kg / hari tidak menunjukkan perubahan ketergantungan obat.

monyet: kera yang dirawat selama satu bulan dengan 30 mg / kg / hari tidak menunjukkan perubahan ketergantungan obat.

Studi teratogenik dilakukan pada tikus dan kelinci dan efek enalapril pada reproduksi dan perkembangan pascakelahiran pada tikus dievaluasi.Enalapril diberikan pada tikus hamil dengan dosis hingga 1.200 mg / kg / hari (2.000 kali dosis maksimum manusia) dari hari ke-6 sampai hari ke-17 kehamilan dan tidak ditemukan bukti kematian embrio atau teratogenisitas.

Tidak ada efek merugikan pada aktivitas reproduksi yang ditemukan pada tikus jantan dan betina yang diobati dengan dosis enalapril 10 hingga 90 mg / kg / hari. Baik enalapril, maupun enalaprilat, atau enalapril yang terkait dengan hidroklorotiazid bersifat mutagenik. dalam uji mutagen mikroba Ames dengan atau tanpa aktivasi metabolik. Kombinasi enalapril dan hidroklorotiazid negatif dalam uji elusi alkali in vitro pada hepatosit tikus dan uji aberasi kromosom in vitro.Tidak ada efek karsinogenik yang terlihat setelah 106 minggu pemberian enalapril pada tikus, dengan dosis hingga 90 mg / kg / hari (150 kali dosis harian maksimum untuk manusia).

Enalapril juga diberikan selama 94 minggu pada mencit jantan dan betina dengan dosis masing-masing hingga 90 dan 180 mg/kg/hari (150 dan 300 kali dosis harian maksimum manusia) dan tidak ditemukan bukti karsinogenisitas.

Hidroklorotiazid

Dalam studi toksikologi akut dan kronis, hidroklorotiazid telah terbukti memiliki toksisitas yang relatif rendah.Dalam studi toksikologi hewan akut, LD50 pada tikus lebih besar dari 10.000 mg / kg dalam suspensi per os dan 884 mg / kg intravena. Pada tikus, LD50 akut lebih besar dari 10.000 mg / kg dalam suspensi secara oral dan 3.130 mg / kg dalam suspensi secara intraperitoneal. Pada kelinci LD50 intravena akut adalah 461 mg / kg dan pada anjing sekitar 1.000 mg / kg. Anjing mentolerir hingga 2.000 mg / kg secara oral tanpa tanda-tanda toksisitas. Dalam studi toksikologi oral kronis pada tikus yang menggunakan dosis hingga 2.000 mg / kg / hari selama 5 hari seminggu selama 26 minggu, tidak ada tanda-tanda efek obat atau perubahan terkait obat post-mortem yang diamati. Hidroklorotiazid diberikan pada tikus dalam penelitian dua liter, tikus dalam penelitian generasi ke-2, dan kelinci dengan tes kehamilan positif.Tidak satu pun dari penelitian ini menunjukkan efek teratogenik hidroklorotiazid. Keturunan dibesarkan untuk menyapih atau jatuh tempo tidak menunjukkan tanda-tanda efek terkait pengobatan.

Enalapril maleat - Hydrochlorothiazide

LD50 akut hidroklorotiazid yang diberikan secara intraperitoneal pada tikus lebih rendah ketika enalapril diberikan secara oral satu jam sebelum pengobatan. Namun, variasi ini sedikit dan pada dosis yang tidak akan signifikan secara klinis. Tidak ada yang diamati. Tanda toksisitas oral akut enalapril pada tikus. tikus pra-perawatan dengan hidroklorotiazid oral.