Bahan aktif: Allopurinol
ZYLORIC 100 mg Tablet
ZYLORIC 300 mg Tab
Mengapa Zyloric digunakan? Untuk apa?
KATEGORI FARMAKOTERAPEUTIK
Antigout - preparat yang menghambat pembentukan asam urat.
INDIKASI TERAPI
ZYLORIC diindikasikan untuk manifestasi klinis utama asam urat / deposisi urat. Ini termasuk: gout sendi, tofi dan / atau keterlibatan ginjal karena pengendapan kristal atau urolitiasis. Keadaan ini terjadi pada asam urat, litiasis urat dan nefropati asam urat akut, pada penyakit neoplastik dan mieloproliferatif dengan pergantian sel yang tinggi, di mana terdapat kadar urat yang tinggi, baik secara spontan atau sebagai akibat dari terapi sitotoksik dan pada gangguan enzim tertentu (terutama sindrom Lesch-Nyhan).
ZYLORIC juga diindikasikan untuk pencegahan dan pengobatan oxalocalcic lithiasis dengan adanya hyperuricemia dan / atau hyperuricuria.
Kontraindikasi Ketika Zyloric tidak boleh digunakan
Hipersensitivitas terhadap allopurinol atau salah satu eksipien ZYLORIC dikontraindikasikan dalam pengobatan serangan gout akut.
Kewaspadaan Penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengonsumsi Zyloric
Zyloric harus segera dihentikan ketika ruam kulit atau tanda dan gejala hipersensitivitas lainnya terjadi. Zyloric harus dihentikan segera dan permanen pada tanda-tanda pertama intoleransi.
Pengobatan dengan ZYLORIC (allopurinol) harus segera dihentikan begitu reaksi kulit atau tanda-tanda lain yang mungkin menunjukkan reaksi alergi muncul.
Reaksi kulit yang serius (sindrom hipersensitivitas, sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik) telah dilaporkan dengan penggunaan allopurinol, dan konjungtivitis (mata merah dan bengkak). Reaksi kulit yang parah ini sering didahului oleh gejala seperti flu seperti demam, sakit kepala, nyeri yang meluas. Ruam dapat berkembang menjadi munculnya lepuh difus atau pengelupasan kulit.
Reaksi kulit yang parah ini mungkin lebih sering terjadi pada individu keturunan Han Cina dan Thailand. Jika Anda mengalami ruam atau gejala kulit ini, Anda harus berhenti mengonsumsi allopurinol dan segera menghubungi dokter Anda.Risiko tertinggi reaksi kulit parah terjadi dalam 8 minggu pertama pengobatan.
Jika sindrom Stevens-Johnson atau nekrolisis epidermal toksik telah terjadi dengan penggunaan ZYLORIC, obat ini tidak boleh digunakan lagi.
Dalam kasus yang jarang terjadi, reaksi alergi memanifestasikan dirinya sebagai gangguan hipersensitivitas multi-organ tertunda (dikenal sebagai sindrom hipersensitivitas atau DRESS) dengan demam, vaskulitis, limfadenopati, pseudo-limfoma, artralgia, leukopenia, eosinofilia, hepatosplenomegali, tes fungsi hati abnormal dan intrahepatik. sindrom hilangnya saluran empedu, dalam berbagai kombinasi. Organ lain (misalnya hati, paru-paru, ginjal, pankreas, miokardium, dan usus besar) mungkin juga terlibat. Pada pasien dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, dianjurkan untuk melakukan tes fungsi hati secara berkala dan menggunakan dosis obat yang dikurangi dengan tepat.
Reaksi hipersensitivitas dapat terjadi lebih mudah pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal yang menggunakan ZYLORIC dan tiazid secara bersamaan. Oleh karena itu, dalam pengaturan klinis ini, kombinasi di atas harus diberikan dengan hati-hati dan pasien harus diawasi dengan ketat.
Hiperurisemia asimtomatik umumnya tidak dianggap sebagai indikasi penggunaan ZYLORIC. Perubahan diet dan cairan, bersama dengan pengobatan kondisi yang mendasarinya, dapat memperbaiki urisemia.
Pengobatan allopurinol tidak boleh dimulai sampai serangan gout akut sebelumnya telah benar-benar berakhir, karena pengobatan dengan allopurinol dapat menyebabkan serangan lebih lanjut. Jika serangan akut berkembang pada pasien yang diobati dengan allopurinol, terapi harus dilanjutkan dengan dosis yang sama, sedangkan serangan akut harus diobati dengan obat antiinflamasi yang sesuai.
Dalam kasus nyeri otot, disarankan untuk melakukan pengukuran kadar CPK dan indikator kerusakan otot lainnya.Pengubahan parameter ini melibatkan penghentian terapi.
Pada awal pengobatan dengan ZYLORIC, serangan akut gout juga dapat terjadi pada subjek dengan urisemia normal.Oleh karena itu, disarankan, pada awal pengobatan, untuk memberikan dosis pemeliharaan colchicine secara profilaksis. Dianjurkan juga untuk memulai pengobatan dengan dosis rendah (100 mg / hari) dan meningkatkannya dengan 100 mg setiap minggu sampai urisemia 6 mg / 100 ml tercapai dan tanpa melebihi dosis maksimum yang direkomendasikan (800 mg / hari) . Penggunaan colchicine atau obat anti inflamasi lainnya mungkin diperlukan dalam beberapa kasus untuk menekan serangan gout. Serangan biasanya menjadi lebih pendek dan kurang parah setelah beberapa bulan terapi. Mobilisasi urat dari deposit jaringan menyebabkan tingkat berfluktuasi. darah asam urat mungkin merupakan penjelasan yang mungkin untuk episode ini Bahkan dengan terapi yang memadai dengan ZYLORIC, mungkin diperlukan beberapa bulan untuk mencapai kontrol serangan akut.
Dianjurkan untuk mempertahankan asupan cairan seperti untuk menentukan volume urin harian minimal 2 liter, dengan urin netral atau sedikit basa untuk menghindari kemungkinan teoritis pembentukan batu xanthine dan untuk membantu mencegah pengendapan urat pada pasien yang memakai bersamaan. terapi urikosurik. Terapi yang memadai dengan ZYLORIC melibatkan pembubaran batu ginjal asam urat dengan risiko kecil menghalangi mereka di ureter.
Pada beberapa pasien dengan penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya atau dengan klirens asam urat yang rendah, peningkatan azotemia telah ditemukan selama terapi dengan ZYLORIC. Meskipun mekanisme yang bertanggung jawab untuk hal ini belum diidentifikasi, pasien dengan gangguan fungsi ginjal harus diamati secara hati-hati pada saat inisiasi. administrasi ZYLORIC.
Jika gangguan fungsi ginjal meningkat, dosis obat harus dikurangi atau pemberiannya dihentikan.
Di antara pasien yang disfungsi ginjalnya meningkat setelah memulai terapi ZYLORIC, ada penyakit penyerta seperti multiple myeloma atau gagal jantung kongestif.Gagal ginjal juga sering dikaitkan dengan nefropati gout dan jarang dengan reaksi hipersensitivitas terkait ZYLORIC. Allopurinol dan metabolit aktif utamanya oxipurinol dibersihkan oleh ginjal. Untuk alasan ini, perubahan fungsi ginjal memiliki efek besar pada dosis. Depresi sumsum tulang telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan ZYLORIC. Sebagian besar pasien ini menggunakan terapi bersamaan. mampu menghasilkan ini memengaruhi.
Ini terjadi antara 6 minggu dan 6 tahun setelah dimulainya terapi ZYLORIC.
Jarang, pasien individu yang diobati dengan ZYLORIC saja dapat mengembangkan depresi sumsum tulang dari berbagai tingkat, mempengaruhi satu atau lebih garis sel.
Dosis yang dikurangi harus digunakan pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau ginjal. Pasien yang dirawat karena hipertensi atau gagal jantung, misalnya dengan diuretik atau inhibitor ACE, mungkin memiliki insufisiensi ginjal secara bersamaan dan oleh karena itu allopurinol harus digunakan dengan hati-hati pada kelompok pasien ini.
Pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal atau dengan penyakit penyerta yang dapat mempengaruhi fungsi ginjal seperti hipertensi atau diabetes mellitus, fungsi ginjal harus dipantau secara berkala, khususnya nitrogen urea darah dan klirens kreatinin atau kreatinin dan mungkin menyesuaikan dosis ZYLORIC.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Zyloric
6-mercaptopurine dan azathioprine
Azathioprine dimetabolisme menjadi 6-mercaptopurine yang diinaktivasi oleh aksi xanthine oxidase. Pada pasien yang menerima 6-mercaptopurine atau azathioprine, pemberian bersamaan 300-600 mg ZYLORIC per hari memerlukan pengurangan dosis 6-mercaptopurine atau azathioprine menjadi seperempat dari dosis biasa. Ini karena penghambatan xantin oksidase menentukan perpanjangan aktivitas obat ini.
Dosis mercaptopurine atau azathioprine selanjutnya akan disesuaikan berdasarkan penilaian respon terapeutik dan munculnya efek toksik.
Vidarabine (adenin arabinosida)
Dengan adanya allopurinol, waktu paruh adenin arabinosida plasma meningkat.Perhatian khusus harus dilakukan ketika kedua produk digunakan secara bersamaan untuk menyoroti peningkatan efek toksik.
Salisilat dan urikosurik
Oxipurinol, metabolit utama allopurinol, yang juga aktif secara terapeutik, diekskresikan oleh ginjal dengan cara yang sama seperti urat.
Oleh karena itu agen dengan aktivitas urikosurik (seperti probenesid atau salisilat dosis tinggi) dapat mempercepat ekskresi oksipurinol.Hal ini dapat mengakibatkan penurunan aktivitas terapeutik ZYLORIC tetapi signifikansi klinisnya harus dinilai berdasarkan kasus per kasus. dasar.
Pemberian bersama agen urikosurik dan ZYLORIC dikaitkan dengan penurunan ekskresi oxypurines (hypoxanthine dan xanthine) dan peningkatan ekskresi asam urat dibandingkan dengan yang diamati dengan ZYLORIC saja.
Meskipun sampai saat ini tidak ada demonstrasi klinis pengendapan oksipurin ginjal pada pasien yang menerima ZYLORIC, sendiri atau dalam kombinasi dengan obat urikosurik, kemungkinan ini harus diingat berdasarkan kasus per kasus.
Klorpropamida
Jika ZYLORIC diberikan bersamaan dengan klorpropamid ketika fungsi ginjal buruk, mungkin ada peningkatan risiko aktivitas penurunan glukosa darah yang berkepanjangan karena allopurinol dan klorpropamid dapat bersaing untuk diekskresikan ke dalam tubulus ginjal.
antikoagulan kumarin
Ada laporan yang jarang tentang peningkatan efek warfarin dan antikoagulan kumarin lainnya bila diberikan bersamaan dengan allopurinol.Oleh karena itu semua pasien yang memakai antikoagulan harus dipantau secara ketat.
Fenitoin
Allopurinol dapat menghambat oksidasi hepatik fenitoin tetapi signifikansi klinisnya tidak jelas.
teofilin
Penghambatan metabolisme teofilin telah dilaporkan. Mekanisme interaksi dapat dijelaskan oleh fakta bahwa xantin oksidase terlibat dalam metabolisme teofilin pada manusia.
Kadar teofilin harus dipantau pada pasien yang memulai terapi allopurinol atau menggunakan dosis yang lebih tinggi.
Ampisilin / Amoksisilin
Peningkatan frekuensi reaksi kulit telah dilaporkan pada pasien yang memakai ampisilin atau amoksisilin bersama dengan ZYLORIC dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima kedua obat tersebut. Penyebab asosiasi ini tidak diketahui.
Namun, dianjurkan bahwa terapi alternatif untuk ampisilin atau amoksisilin digunakan pada pasien yang menerima allopurinol bila tersedia.
Siklofosfamid, doksorubisin, bleomisin, prokarbazin, mecloroetamine
Pada pasien dengan penyakit neoplastik, kecuali leukemia, peningkatan depresi sumsum tulang karena siklofosfamid dan sitotoksik lainnya telah dijelaskan dengan adanya ZYLORIC, namun dalam studi terkontrol pada pasien dengan terapi kombinasi.
ZYLORIC tidak meningkatkan toksisitas sumsum tulang dari siklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, procarbazine dan / atau mechlorethamine (mustine hidroklorida).
Siklosporin
Beberapa laporan menunjukkan bahwa konsentrasi plasma siklosporin dapat ditingkatkan selama pengobatan bersamaan dengan allopurinol.
Oleh karena itu, dalam hal pemberian kedua obat secara simultan, kemungkinan peningkatan toksisitas siklosporin harus diperhitungkan.
didanosin
Pada sukarelawan sehat dan pada pasien terinfeksi HIV yang diberikan ddI, nilai Cmax plasma dan AUC didanosine kira-kira dua kali lipat dengan allopurinol bersamaan (300 mg setiap hari) tanpa mempengaruhi waktu paruh terminal.Pengurangan dosis ddI mungkin diperlukan bila digunakan bersamaan dengan allupurinol.
Diuretik tiazid
Laporan bahwa penggunaan ZYLORIC dan diuretik thiazide secara bersamaan dapat berkontribusi pada peningkatan toksisitas allopurinol pada beberapa pasien telah ditinjau dalam upaya untuk menetapkan mekanisme dan hubungan sebab-akibat.
Tinjauan deskripsi kasus menunjukkan bahwa sebagian besar pasien menerima diuretik thiazide untuk hipertensi dan evaluasi yang mengecualikan gangguan ginjal sekunder untuk nefropati hipertensi sering tidak dilakukan.
Namun, pada pasien dengan insufisiensi ginjal, rekomendasi untuk menurunkan dosis ZYLORIC tidak diamati.
Meskipun mekanisme atau hubungan sebab-akibat belum ditetapkan, fungsi ginjal harus dipantau pada pasien yang menerima diuretik ZYLORIC dan thiazide, bahkan jika tidak ada insufisiensi ginjal, dan dosis harus diturunkan lebih lanjut pada pasien dengan terapi kombinasi jika terdeteksi. penurunan fungsi ginjal.
Tolbutamid
Konversi tolbutamide menjadi metabolit tidak aktif telah terbukti dikatalisis oleh xanthine oxidase hati tikus. Kemungkinan relevansi klinis dari pengamatan ini tidak diketahui.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
ZYLORIC mengandung laktosa: jika dipastikan intoleransi terhadap gula, hubungi dokter Anda sebelum minum obat.
Teratogenesis
Sebuah penelitian pada tikus yang diobati dengan dosis intraperitoneal 50 atau 100 mg / kg pada hari ke 10 atau 13 kehamilan mengungkapkan kelainan janin, namun pada penelitian serupa pada tikus yang diobati dengan 120 mg / kg pada hari ke-12 kehamilan tidak ada kelainan yang diamati. . . Penelitian besar dengan dosis oral allopurinol tinggi pada tikus hingga 100 mg / kg / hari, pada tikus hingga 200 mg / kg / hari dan pada kelinci hingga 150 mg / kg / hari dari hari kedelapan hingga keenam belas kehamilan dilakukan tidak terbukti teratogenisitas.
Sebuah studi in vitro menggunakan kultur kelenjar ludah janin tikus untuk mendeteksi embriotoksisitas menunjukkan bahwa allopurinol tidak diharapkan menyebabkan embriotoksisitas tanpa toksisitas ibu secara bersamaan.
Kehamilan dan kesuburan
Dalam sebuah penelitian yang dilakukan dengan allopurinol intraperitoneal dosis tinggi pada tikus, kelainan janin diamati, tetapi dalam penelitian lebih lanjut dengan allopurinol oral pada tikus dan kelinci, tidak ada kelainan yang diamati. Tidak ada cukup bukti yang tersedia mengenai keamanan ZYLORIC pada kehamilan manusia, meskipun telah digunakan secara luas selama bertahun-tahun tanpa konsekuensi yang merugikan.
Penggunaan pada kehamilan hanya dianjurkan bila tidak ada alternatif yang lebih aman dan bila penyakit itu sendiri menimbulkan risiko bagi ibu atau janin.
Waktunya memberi makan
Data menunjukkan bahwa allopurinol dan oxipurinol diekskresikan dalam ASI manusia. Konsentrasi 1,4 mg / liter allopurinol dan 53,7 mg / liter oxypurinol terdeteksi dalam susu seorang wanita yang mengonsumsi 300 mg allopurinol per hari.
Karena tidak ada data tentang efek allopurinol atau metabolitnya pada bayi yang disusui, pemberian ZYLORIC kepada ibu menyusui harus dilakukan dengan hati-hati.
Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Karena reaksi merugikan seperti mengantuk, pusing dan ataksia telah dilaporkan pada pasien yang memakai allopurinol, pasien harus berhati-hati sebelum mengemudi, mengoperasikan mesin atau melakukan aktivitas berbahaya sampai mereka cukup yakin bahwa allopurinol tidak memiliki pengaruh negatif pada kinerja mereka.
Dosis dan cara penggunaan Cara menggunakan Zyloric: Dosis
Pada orang dewasa, dosis harian rata-rata adalah 300 mg sekali sehari.
Ketika asam urat tinggi dan / atau nilai uricuria membuat dosis yang lebih tinggi diperlukan, dokter dapat meningkatkan dosis hingga maksimum 800 mg dibagi menjadi 2-3 pemberian setiap hari setelah makan.
Untuk mengurangi kemungkinan serangan gout akut, dianjurkan untuk memulai pengobatan dengan dosis rendah (100 mg) dengan peningkatan mingguan 100 mg sampai dosis pemeliharaan yang optimal tercapai.
Normalisasi tingkat uricemia dicapai dalam jangka waktu 1-3 minggu. Untuk pencegahan nefropati urat sekunder, akibat katabolisme nukleoprotein berlebihan pada penyakit neoplastik, pengobatan dengan ZYLORIC harus dilakukan, bila memungkinkan, sebelum terapi sitotoksik untuk mengoreksi hiperurisemia dan/atau hiperuriuria yang sudah ada sebelumnya.
Terapi dengan ZYLORIC dapat dipertahankan selama terapi antimitotik dan juga dapat diperpanjang tanpa batas dalam profilaksis hiperurisemia yang mungkin timbul selama krisis alami penyakit.Pada pengobatan berkepanjangan, dosis alopurinol 300-400 mg / hari adalah biasanya cukup untuk menormalkan kadar uricemia.
Karena allopurinol dan metabolitnya dieliminasi oleh ginjal, perpanjangan waktu paruh obat dalam plasma dapat terjadi jika fungsi organ ini buruk.
Untuk menghindari kemungkinan risiko konsekuensial, pengobatan dapat dimulai dengan dosis 100 mg allopurinol per hari, meningkatkan dosis hanya jika kadar urat urin atau serum tidak cukup berkurang. Sebagai alternatif pengobatan yang disarankan, dosis dapat didasarkan pada nilai bersihan kreatinin, sesuai dengan skema berikut:
Allopurinol dan metabolitnya dieliminasi dengan dialisis ginjal.Pada pasien yang menjalani hemodialisis dua atau tiga kali seminggu dosis 300-400 mg ZYLORIC dianjurkan segera setelah setiap dialisis.Tidak ada pemberian lebih lanjut harus diberikan antara sesi dialisis dan yang lainnya.
Pada pasien usia lanjut, perhatian khusus harus diberikan untuk mempertahankan dosis seminimal mungkin untuk mempertahankan kadar asam urat serum dan urin yang normal.
Pada anak laki-laki dan anak di bawah usia 15 tahun, dosisnya 10-20 mg/kg berat badan per hari, atau 100-400 mg per hari.
Namun, indikasi pada anak jarang (leukemia dan gangguan enzim tertentu seperti sindrom Lesch-Nyhan).
ZYLORIC sebaiknya selalu diminum pada waktu yang sama, setelah makan.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Zyloric
Gejala dan tanda
Asupan allopurinol hingga 22,5 g tanpa mengalami efek samping telah dilaporkan.Pada satu pasien yang menelan allopurinol 20 g, tanda dan gejala termasuk mual, muntah, diare dan pusing dilaporkan.Dia pulih setelah penerapan langkah-langkah dukungan umum.
Perlakuan
Penyerapan besar-besaran allopurinol dapat menyebabkan penghambatan aktivitas xanthine oxidase yang seharusnya tidak memiliki efek yang tidak diinginkan, di luar kemungkinan pengaruh pada obat yang diberikan secara bersamaan, terutama 6-mercaptopurine dan / atau azathioprine. Hidrasi yang adekuat untuk mempertahankan diuresis yang optimal memfasilitasi ekskresi allopurinol dan metabolitnya. Dialisis dapat digunakan jika dianggap perlu.
Efek Samping Apa efek samping Zyloric
Timbulnya efek yang tidak diinginkan dapat bervariasi sesuai dengan dosis yang diterima dan juga kemungkinan pemberian agen terapeutik lainnya secara bersamaan Kategori frekuensi yang ditetapkan untuk reaksi obat yang merugikan yang ditunjukkan di bawah ini adalah perkiraan: tidak ada data yang tersedia untuk sebagian besar reaksi. insidensi. Reaksi obat yang merugikan diidentifikasi melalui pemantauan pasca-pemasaran dianggap langka atau sangat jarang. Konvensi berikut digunakan untuk klasifikasi frekuensi:
- Sangat umum> 1/10 (> 10%)
- Umum> 1/100 dan 1% e
- Jarang> 1 / 1.000 dan 0,1% e
- Langka> 1 / 10.000 dan 0,01% e
Reaksi merugikan yang terkait dengan allopurinol jarang terjadi pada populasi yang diobati secara keseluruhan dan sebagian besar ringan dalam tingkat keparahan. Insiden lebih tinggi dengan adanya gangguan ginjal dan / atau hati.Infeksi dan infestasi
Sangat jarang: furunkulosis
Gangguan pada darah dan sistem limfatik
Sangat jarang: agranulositosis, anemia aplastik, trombositopenia, leukositosis, pansitopenia
Kasus yang sangat jarang dari trombositopenia, agranulositosis dan anemia aplastik telah dilaporkan, terutama pada subyek dengan insufisiensi ginjal dan / atau hati; ini menentukan kebutuhan untuk memberikan perhatian khusus pada kelompok pasien ini.
Gangguan sistem kekebalan tubuh
Jarang: reaksi hipersensitivitas dengan demam dan menggigil, sakit kepala, nyeri tubuh (gejala seperti flu) dan malaise umum
Sangat jarang: DRESS, limfadenopati angioimmunoblastik
Gangguan hipersensitivitas multi-organ (DRESS) telah dilaporkan, termasuk demam, ruam kulit, nyeri sendi, dan perubahan tes fungsi darah dan hati.
Syok anafilaksis telah dilaporkan sangat jarang. Karena reaksi tersebut dapat terjadi kapan saja selama pengobatan, allopurinol harus dihentikan SEGERA DAN PERMANEN.
Limfadenopati angioimunoblastik, yang tampaknya reversibel setelah penghentian allopurinol, telah dijelaskan sangat jarang setelah biopsi untuk limfadenopati umum.
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Sangat jarang: diabetes mellitus, hiperlipidemia
Gangguan jiwa
Sangat jarang: depresi
Gangguan sistem saraf
Sangat jarang: koma, kelumpuhan, ataksia, neuropati, parestesia, mengantuk, sakit kepala, perubahan rasa
Gangguan mata
Sangat jarang: katarak, gangguan penglihatan, perubahan makula
Gangguan telinga dan labirin
Sangat jarang: pusing
Patologi jantung
Sangat jarang: angina, bradikardia
Patologi vaskular
Sangat jarang: hipertensi
Gangguan gastrointestinal
Jarang: muntah, mual
Sangat jarang: hematemesis berulang, steatorrhea, stomatitis, perubahan alvus, perdarahan gastrointestinal.
Dalam uji klinis awal, kasus mual dan muntah dilaporkan. Data yang lebih baru menunjukkan bahwa reaksi ini bukanlah masalah yang signifikan dan dapat dihindari dengan mengonsumsi allopurinol setelah makan.
Gangguan Hepatobilier
Jarang: peningkatan asimtomatik nilai tes fungsi hati Langka: hepatitis (termasuk nekrosis hati dan hepatitis granulomatosa)
Disfungsi hati telah dilaporkan tanpa bukti nyata dari hipersensitivitas yang lebih umum.
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Umum: ruam
Jarang: sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik, angioedema, erupsi obat tetap
Sangat jarang: alopecia, perubahan warna rambut. Reaksi kulit adalah reaksi yang paling umum dan dapat terjadi kapan saja selama perawatan.
Pada reaksi kulit yang parah, ruam berkembang menjadi lepuh difus dan pengelupasan kulit, mulut, tenggorokan, hidung, borok genital, dan konjungtivitis. Ketika reaksi ini terjadi, segera hentikan penggunaan allopurinol dan beri tahu dokter Anda segera.
Angioedema telah diamati terjadi dengan dan tanpa tanda dan gejala reaksi hipersensitivitas yang lebih umum terhadap allopurinol.
Gangguan ginjal dan saluran kemih
Sangat jarang: hematuria, uremia
Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara
Sangat jarang: infertilitas pria, disfungsi ereksi, ginekomastia
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi
Sangat jarang: edema, malaise umum, asthenia, demam
Demam telah diamati terjadi dengan dan tanpa tanda dan gejala reaksi hipersensitivitas yang lebih umum terhadap allopurinol (lihat Gangguan sistem kekebalan).
Juga dilaporkan: diare, gastritis, dispepsia, nyeri perut intermiten, hepatomegali, penyakit kuning, hiperbilirubinemia, neuritis, gagal ginjal, miopati, epistaksis, ekimosis, necrotizing angiitis, perikarditis, gangguan pembuluh darah perifer, tromboflebitis, vasodilatasi, hiperkalsemia, hiperkalsemia hemoragik, kelenjar ludah pembesaran, edema lidah, anoreksia, bronkospasme, asma, faringitis, rinitis, iritis, konjungtivitis, ambliopia, kelumpuhan, neuritis optik, kebingungan, pusing, kelumpuhan ekstremitas bawah, penurunan libido, tinitus, insomnia, enuresis nokturnal, nefritis.
Serangan akut gout sendi dapat terjadi selama fase awal terapi dengan ZYLORIC, seperti halnya dengan urikosurik.
Oleh karena itu pengobatan pencegahan, setidaknya selama satu bulan, dengan anti-inflamasi atau colchicine dianjurkan (lihat "Dosis, Metode dan Waktu Pemberian" dan "Tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan").
Ketika pembentukan urat meningkat (misalnya neoplasma dan terapi terkait, sindrom Lesch-Nyhan) presipitasi xantin dapat terjadi di saluran kemih (lihat "Tindakan pencegahan yang tepat untuk penggunaan").
Albuminuria telah diamati pada pasien yang mengalami gout klinis setelah glomerulonefritis kronis atau pielonefritis kronis. Asupan cairan harus sedemikian rupa untuk memastikan volume urin yang memadai.
Kristal xantin telah diamati pada jaringan otot pasien yang menerima allopurinol tetapi ini tampaknya tidak memiliki signifikansi klinis.
Kepatuhan terhadap instruksi yang terkandung dalam selebaran paket mengurangi risiko efek yang tidak diinginkan.
Penting untuk memberi tahu dokter atau apoteker tentang efek yang tidak diinginkan, bahkan jika tidak dijelaskan dalam selebaran paket.
Kadaluwarsa dan Retensi
Kedaluwarsa: lihat tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.
Peringatan: jangan gunakan obat setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.
Tanggal kedaluwarsa mengacu pada produk dalam kemasan utuh, disimpan dengan benar.
Aturan konservasi
Simpan di tempat yang kering.
Komposisi dan bentuk farmasi
KOMPOSISI
ZYLORIC 100 mg Tablet
Satu tablet mengandung:
Bahan aktif: allopurinol 100 mg
Eksipien: laktosa, pati jagung, povidone, magnesium stearat.
ZYLORIC 300 mg Tablet
Satu tablet mengandung:
Bahan aktif: allopurinol 300 mg
Eksipien: laktosa, pati jagung, povidone, magnesium stearat.
BENTUK DAN ISI FARMASI
ZYLORIC 100 mg Tablet: kemasan blister 50 tablet yang dapat dibagi
ZYLORIC 300 mg Tablet: kemasan blister 30 tablet yang dapat dibagi
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
TABLET ZYLORIS
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
ZYLORIC tablet 300 mg
Satu tablet mengandung:
Bahan aktif: allopurinol 300 mg
ZYLORIC tablet 100 mg
Satu tablet mengandung:
Bahan aktif: allopurinol 100 mg
Untuk daftar eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
ZYLORIC diindikasikan untuk manifestasi klinis utama asam urat / deposisi urat. Ini termasuk: gout sendi, tofi dan / atau keterlibatan ginjal karena pengendapan kristal atau urolitiasis.
Keadaan ini terjadi pada asam urat, litiasis urat dan nefropati asam urat akut, pada penyakit neoplastik dan mieloproliferatif dengan pergantian sel yang tinggi, di mana terdapat kadar urat yang tinggi, baik secara spontan atau sebagai akibat dari terapi sitotoksik dan pada gangguan enzim tertentu (terutama sindrom Lesch-Nyhan).
ZYLORIC juga diindikasikan untuk pencegahan dan pengobatan oxalocalcic lithiasis dengan adanya hyperuricemia dan / atau hyperuricuria.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Pada orang dewasa, dosis harian rata-rata adalah 300 mg sekali sehari.
Ketika asam urat tinggi dan / atau nilai uricuria membuat dosis yang lebih tinggi diperlukan, dokter dapat meningkatkan dosis hingga maksimum 800 mg dibagi menjadi 2-3 pemberian setiap hari setelah makan.
Untuk mengurangi kemungkinan serangan gout akut, dianjurkan untuk memulai pengobatan dengan dosis rendah (100 mg) dengan peningkatan mingguan 100 mg sampai dosis pemeliharaan yang optimal tercapai.
Normalisasi tingkat uricemia dicapai dalam jangka waktu 1-3 minggu. Untuk pencegahan nefropati urat sekunder, akibat katabolisme nukleoprotein berlebihan pada penyakit neoplastik, pengobatan dengan ZYLORIC harus dilakukan, bila memungkinkan, sebelum terapi sitotoksik untuk mengoreksi hiperurisemia dan/atau hiperuriuria yang sudah ada sebelumnya.
Terapi dengan ZYLORIC dapat dipertahankan selama terapi antimitotik dan juga dapat diperpanjang tanpa batas dalam profilaksis hiperurisemia yang mungkin timbul selama krisis alami penyakit.Pada pengobatan berkepanjangan, dosis alopurinol 300-400 mg / hari adalah biasanya cukup untuk menormalkan kadar urikemik Karena allopurinol dan metabolitnya dieliminasi oleh ginjal, perpanjangan waktu paruh obat dalam plasma dapat terjadi jika fungsi organ ini buruk.
Untuk menghindari kemungkinan risiko konsekuensial, pengobatan dapat dimulai dengan dosis 100 mg allopurinol per hari, meningkatkan dosis hanya jika kadar urat urin atau serum tidak cukup berkurang.
Sebagai alternatif pengobatan yang disarankan, dosis dapat didasarkan pada nilai bersihan kreatinin, sesuai dengan skema berikut:
Allopurinol dan metabolitnya dieliminasi dengan dialisis ginjal.Pada pasien yang menjalani hemodialisis dua atau tiga kali seminggu dosis 300-400 mg ZYLORIC dianjurkan segera setelah setiap dialisis.Tidak ada pemberian lebih lanjut harus diberikan antara sesi dialisis dan yang lainnya.
Pada pasien usia lanjut, perhatian khusus harus diberikan untuk mempertahankan dosis seminimal mungkin untuk mempertahankan kadar asam urat serum dan urin yang normal.
Pada anak laki-laki dan anak di bawah usia 15 tahun, dosisnya 10-20 mg/kg berat badan per hari, atau 100-400 mg per hari. Namun, indikasi pada anak jarang (leukemia dan gangguan enzim tertentu seperti sindrom Lesch-Nyhan).
ZYLORIC sebaiknya selalu diminum pada waktu yang sama, setelah makan.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitif terhadap allopurinol atau salah satu eksipien.
ZYLORIC dikontraindikasikan dalam pengobatan serangan gout akut.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Zyloric harus segera dihentikan ketika ruam kulit atau tanda dan gejala hipersensitivitas lainnya terjadi. Zyloric harus dihentikan segera dan permanen pada tanda-tanda pertama intoleransi.
Sindrom hipersensitivitas, sindrom Stevens-Johnson (SJS), nekrolisis epidermal toksik (TEN)
Reaksi hipersensitivitas terhadap allopurinol dapat bermanifestasi dalam cara yang sangat berbeda, termasuk ruam makulo-papular, sindrom hipersensitivitas (juga dikenal sebagai DRESS), sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik (SSJ / TEN).
Reaksi-reaksi ini adalah diagnosis klinis; penampilan mereka membentuk dasar untuk keputusan klinis. Jika reaksi tersebut terjadi sewaktu-waktu selama pengobatan, allopurinol harus segera dihentikan. Re-challenge tidak boleh dilakukan pada pasien dengan sindrom hipersensitivitas dan SSJ/TEN. Kortikosteroid mungkin berguna untuk mengatasi reaksi hipersensitivitas kulit.
Pasien harus diberitahu tentang tanda dan gejala dan dipantau secara ketat untuk reaksi kulit. Risiko tertinggi mengembangkan SJS dan TEN terjadi pada delapan minggu pertama pengobatan.
Jika gejala atau tanda-tanda SJS atau TEN terjadi (misalnya ruam kulit progresif sering dengan lesi lepuh atau mukosa), pengobatan dengan ZYLORIC harus dihentikan.
Hasil terbaik dalam pengelolaan SJS dan TEN diperoleh dengan diagnosis dini dan penghentian segera terapi dengan obat yang dicurigai.Penghentian dini dikaitkan dengan prognosis yang lebih baik.
Jika pasien telah mengembangkan SJS atau TEN dengan penggunaan ZYLORIC, ZYLORIC tidak boleh lagi digunakan pada pasien ini.
Dalam kasus yang jarang terjadi, reaksi alergi memanifestasikan dirinya sebagai gangguan hipersensitivitas multi-organ tertunda (dikenal sebagai sindrom hipersensitivitas atau DRESS) dengan demam, vaskulitis, limfadenopati, pseudo-limfoma, artralgia, leukopenia, eosinofilia, hepatosplenomegali, tes fungsi hati abnormal dan intrahepatik. sindrom hilangnya saluran empedu dalam berbagai kombinasi. Organ lain (misalnya hati, paru-paru, ginjal, pankreas, miokardium, dan usus besar) mungkin juga terlibat. Jika anoreksia, penurunan berat badan atau pruritus terjadi pada pasien yang menerima ZYLORIC, tes fungsi hati harus dimasukkan dalam evaluasi diagnostik.
Pada pasien dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, dianjurkan untuk melakukan tes fungsi hati secara berkala dan menggunakan dosis obat yang dikurangi dengan tepat.
Reaksi hipersensitivitas dapat terjadi lebih mudah pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal yang menggunakan ZYLORIC dan tiazid secara bersamaan.
Oleh karena itu, dalam pengaturan klinis ini, kombinasi di atas harus diberikan dengan hati-hati dan pasien harus diawasi dengan ketat.
Alel HLA-B * 5801
Alel HLA-B * 5801 telah terbukti terkait dengan risiko mengembangkan sindrom hipersensitivitas terkait allopurinol dan SJS / TEN. Frekuensi alel HLA-B * 5801 sangat bervariasi antar kelompok etnis: hingga 20% pada populasi Cina Han, sekitar 12% pada populasi Korea, dan 1-2% pada individu keturunan Jepang atau Eropa. alat skrining untuk memutuskan apakah akan memulai pengobatan allopurinol atau tidak, belum ditetapkan. Jika pasien diketahui pembawa HLA-B * 5801, penggunaan allupurinol dapat dipertimbangkan jika manfaatnya dianggap lebih besar daripada risikonya. Kewaspadaan tambahan diperlukan untuk tanda-tanda sindrom hipersensitivitas atau SJS / TEN dan pasien harus diberitahu kebutuhan untuk menghentikan pengobatan segera pada munculnya gejala pertama.
Hiperurisemia asimtomatik umumnya tidak dianggap sebagai indikasi penggunaan ZYLORIC. Perubahan diet dan cairan, bersama dengan pengobatan kondisi yang mendasarinya, dapat memperbaiki urisemia.
Pengobatan allopurinol tidak boleh dimulai sampai serangan gout akut sebelumnya telah benar-benar berakhir, karena pengobatan dengan allopurinol dapat menyebabkan serangan lebih lanjut. Jika serangan akut berkembang pada pasien yang diobati dengan allopurinol, terapi harus dilanjutkan dengan dosis yang sama, sedangkan serangan akut harus diobati dengan obat antiinflamasi yang sesuai.
Pada awal pengobatan dengan ZYLORIC, serangan akut gout dapat terjadi bahkan pada subjek dengan urisemia normal.Oleh karena itu, dianjurkan untuk memberikan dosis pemeliharaan colchicine sebagai profilaksis pada awal pengobatan. Dianjurkan juga untuk memulai pengobatan dengan dosis rendah (100 mg / hari) dan meningkatkannya dengan 100 mg setiap minggu sampai urisemia 6 mg / 100 ml tercapai dan tanpa melebihi dosis maksimum yang direkomendasikan (800 mg / hari) . Penggunaan colchicine atau obat anti inflamasi lainnya mungkin diperlukan dalam beberapa kasus untuk menekan serangan gout. Serangan biasanya menjadi lebih pendek dan kurang parah setelah beberapa bulan terapi. Mobilisasi urat dari deposit jaringan menyebabkan fluktuasi kadar asam urat dalam darah. mungkin penjelasan yang mungkin untuk episode ini.
Bahkan dengan terapi yang memadai dengan ZYLORIC, dapat memakan waktu berbulan-bulan untuk mencapai kontrol serangan akut.
Dianjurkan untuk mempertahankan asupan cairan seperti untuk menentukan volume urin harian minimal 2 liter, dengan urin netral atau sedikit basa untuk menghindari kemungkinan teoritis pembentukan batu xanthine dan untuk membantu mencegah pengendapan urat pada pasien yang memakai bersamaan. terapi urikosurik.
Terapi yang memadai dengan ZYLORIC melibatkan pembubaran batu ginjal asam urat dengan risiko kecil menghalangi mereka di ureter.
Peningkatan nitrogen urea darah telah dilaporkan pada beberapa pasien dengan penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya atau pembersihan urat yang rendah selama terapi dengan ZYLORIC.
Meskipun mekanisme yang bertanggung jawab untuk ini belum diidentifikasi, pasien dengan gangguan fungsi ginjal harus diamati dengan hati-hati pada awal pemberian ZYLORIC. Jika gangguan fungsi ginjal meningkat, dosis obat harus dikurangi atau dihentikan.
Di antara pasien yang disfungsi ginjalnya meningkat setelah memulai terapi ZYLORIC, ada penyakit penyerta seperti multiple myeloma atau gagal jantung kongestif.Gagal ginjal juga sering dikaitkan dengan nefropati gout dan jarang dengan reaksi hipersensitivitas terkait ZYLORIC.
Allopurinol dan metabolit aktif utamanya oxipurinol dibersihkan oleh ginjal.Untuk alasan ini, perubahan fungsi ginjal memiliki efek besar pada dosis.
Depresi sumsum tulang telah dilaporkan pada pasien yang menerima ZYLORIC. Sebagian besar pasien ini menggunakan terapi bersamaan yang mampu menghasilkan efek ini.
Ini terjadi antara 6 minggu dan 6 tahun setelah dimulainya terapi ZYLORIC.
Jarang, pasien individu yang diobati dengan ZYLORIC saja dapat mengembangkan depresi sumsum tulang dari berbagai tingkat, mempengaruhi satu atau lebih garis sel.
Dosis yang dikurangi harus digunakan pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau ginjal. Pasien yang dirawat karena hipertensi atau gagal jantung, misalnya dengan diuretik atau inhibitor ACE, mungkin memiliki insufisiensi ginjal secara bersamaan dan oleh karena itu allopurinol harus digunakan dengan hati-hati pada kelompok pasien ini.
Pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal atau dengan penyakit penyerta yang dapat mempengaruhi fungsi ginjal seperti hipertensi atau diabetes mellitus, fungsi ginjal harus dipantau secara berkala, khususnya nitrogen urea darah dan klirens kreatinin atau kreatinin dan mungkin menyesuaikan dosis ZYLORIC.
Obat ini mengandung laktosa: Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase, atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
Jika terjadi gangguan otot, pengukuran kadar CPK dan indikator kerusakan otot lainnya harus dilakukan. Perubahan parameter ini melibatkan penghentian terapi.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
6-mercaptopurine dan azathioprine
Azathioprine dimetabolisme menjadi 6-mercaptopurine yang diinaktivasi oleh aksi xanthine oxidase. Pada pasien yang menerima 6-mercaptopurine atau azathioprine, pemberian bersamaan 300-600 mg ZYLORIC per hari memerlukan pengurangan dosis 6-mercaptopurine atau azathioprine menjadi sekitar sepertiga atau seperempat dari dosis biasa. Ini karena penghambatan xantin oksidase menentukan perpanjangan aktivitas obat ini.
Dosis mercaptopurine atau azathioprine selanjutnya akan disesuaikan berdasarkan evaluasi respon terapeutik dan munculnya efek toksik.
Vidarabine (Adenina Arabinoside)
Dengan adanya allopurinol, waktu paruh adenin arabinosida plasma meningkat.Perhatian khusus harus dilakukan ketika kedua produk digunakan secara bersamaan untuk menyoroti peningkatan efek toksik.
Salisilat dan urikosurik
Oxipurinol, metabolit utama allopurinol, yang juga aktif secara terapeutik, diekskresikan oleh ginjal dengan cara yang sama seperti urat.
Oleh karena itu, agen urikosurik (seperti probenesid atau salisilat dosis tinggi) dapat mempercepat ekskresi oksipurinol Hal ini dapat mengakibatkan penurunan aktivitas terapeutik ZYLORIC tetapi signifikansi klinisnya harus dinilai berdasarkan kasus per kasus. .
Pemberian bersama agen urikosurik dan ZYLORIC dikaitkan dengan penurunan ekskresi oxypurines (hypoxanthine dan xanthine) dan peningkatan ekskresi asam urat dibandingkan dengan yang diamati dengan ZYLORIC saja.
Meskipun sampai saat ini tidak ada demonstrasi klinis pengendapan oksipurin ginjal pada pasien yang menerima ZYLORIC, sendiri atau dalam kombinasi dengan obat urikosurik, kemungkinan ini harus diingat berdasarkan kasus per kasus.
Klorpropamida
Jika ZYLORIC diberikan bersamaan dengan klorpropamid ketika fungsi ginjal buruk, mungkin ada peningkatan risiko aktivitas penurunan glukosa darah yang berkepanjangan karena allopurinol dan klorpropamid dapat bersaing untuk diekskresikan ke dalam tubulus ginjal.
antikoagulan kumarin
Ada laporan yang jarang tentang peningkatan efek warfarin dan antikoagulan kumarin lainnya bila diberikan bersamaan dengan allopurinol.Oleh karena itu semua pasien yang memakai antikoagulan harus dipantau secara ketat.
Fenitoin
Allopurinol dapat menghambat oksidasi hepatik fenitoin tetapi signifikansi klinisnya tidak jelas.
teofilin
Penghambatan metabolisme teofilin telah dilaporkan. Mekanisme interaksi dapat dijelaskan oleh fakta bahwa xantin oksidase terlibat dalam metabolisme teofilin pada manusia.
Kadar teofilin harus dipantau pada pasien yang memulai terapi allopurinol atau menggunakan dosis yang lebih tinggi.
Ampisilin / Amoksisilin
Peningkatan frekuensi reaksi kulit telah dilaporkan pada pasien yang memakai ampisilin atau amoksisilin bersama dengan ZYLORIC dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima kedua obat tersebut. Penyebab asosiasi ini tidak diketahui.
Namun, dianjurkan bahwa terapi alternatif untuk ampisilin atau amoksisilin digunakan pada pasien yang menerima allopurinol bila tersedia.
Siklofosfamid, doksorubisin, bleomisin, prokarbazin, mecloroetamine
Pada pasien dengan penyakit neoplastik selain leukemia, peningkatan depresi sumsum tulang dari siklofosfamid dan sitotoksik lainnya telah dijelaskan dengan adanya ZYLORIC, namun dalam studi terkontrol pada pasien dengan limfoma dalam terapi kombinasi, ZYLORIC tidak meningkatkan toksisitas sumsum tulang dari siklofosfamid. , doxorubicin, bleomycin, procarbazine dan / atau mecloroetamine (mustine hidroklorida).
Siklosporin
Beberapa laporan menunjukkan bahwa konsentrasi plasma siklosporin dapat ditingkatkan selama pengobatan bersamaan dengan allopurinol.Oleh karena itu, dalam hal pemberian kedua obat secara simultan, kemungkinan peningkatan toksisitas siklosporin harus diperhitungkan.
didanosin
Pada sukarelawan sehat dan pada pasien terinfeksi HIV yang diberikan ddI, nilai Cmax plasma dan AUC didanosine kira-kira dua kali lipat dengan allopurinol bersamaan (300 mg setiap hari) tanpa mempengaruhi waktu paruh terminal.Pengurangan dosis ddI mungkin diperlukan bila digunakan bersamaan dengan allupurinol.
Diuretik tiazid
Laporan bahwa penggunaan ZYLORIC dan diuretik thiazide secara bersamaan dapat berkontribusi pada peningkatan toksisitas allopurinol pada beberapa pasien telah ditinjau dalam upaya untuk menetapkan mekanisme dan hubungan sebab-akibat.
Tinjauan deskripsi kasus menunjukkan bahwa sebagian besar pasien menerima diuretik thiazide untuk hipertensi dan evaluasi yang mengecualikan gangguan ginjal sekunder untuk nefropati hipertensi sering tidak dilakukan.
Namun, pada pasien dengan insufisiensi ginjal, rekomendasi untuk menurunkan dosis ZYLORIC tidak diamati.
Meskipun mekanisme atau hubungan sebab-akibat belum ditetapkan, fungsi ginjal harus dipantau pada pasien yang menerima diuretik ZYLORIC dan thiazide, bahkan jika tidak ada insufisiensi ginjal, dan dosis harus diturunkan lebih lanjut pada pasien dengan terapi kombinasi jika terdeteksi. penurunan fungsi ginjal.
Tolbutamid
Konversi tolbutamide menjadi metabolit tidak aktif telah terbukti dikatalisis oleh xanthine oxidase hati tikus. Kemungkinan relevansi klinis dari pengamatan ini tidak diketahui.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Teratogenesis
Sebuah penelitian pada tikus yang diobati dengan dosis intraperitoneal 50 atau 100 mg / kg pada hari ke 10 atau 13 kehamilan mengungkapkan kelainan janin, namun pada penelitian serupa pada tikus yang diobati dengan 120 mg / kg pada hari ke-12 kehamilan tidak ada kelainan yang diamati. . . Studi besar dengan dosis oral allopurinol tinggi pada tikus hingga 100 mg / kg / hari, pada tikus hingga 200 mg / kg / hari dan pada kelinci hingga 150 mg / kg / hari dari hari kedelapan hingga keenam belas kehamilan dilakukan tidak terbukti teratogenisitas. Sebuah studi in vitro dilakukan dengan menggunakan kelenjar ludah janin dari tikus berbudaya untuk mendeteksi embriotoksisitas menunjukkan bahwa allopurinol tidak diharapkan menyebabkan embriotoksisitas tanpa toksisitas ibu bersamaan.
Kehamilan dan kesuburan
Dalam sebuah penelitian yang dilakukan dengan allopurinol intraperitoneal dosis tinggi pada tikus, kelainan janin diamati, tetapi dalam penelitian lebih lanjut dengan allopurinol oral pada tikus dan kelinci, tidak ada kelainan yang diamati. Tidak ada cukup bukti yang tersedia mengenai keamanan ZYLORIC pada kehamilan manusia, meskipun telah digunakan secara luas selama bertahun-tahun tanpa konsekuensi yang merugikan.
Penggunaan pada kehamilan hanya dianjurkan bila tidak ada alternatif yang lebih aman dan bila penyakit itu sendiri menimbulkan risiko bagi ibu atau janin.
Waktunya memberi makan
Data menunjukkan bahwa allopurinol dan oxipurinol diekskresikan dalam ASI manusia. Konsentrasi 1,4 mg / liter allopurinol dan 53,7 mg / liter oxypurinol terdeteksi dalam susu seorang wanita yang mengonsumsi 300 mg allopurinol per hari.
Karena tidak ada data tentang efek allopurinol atau metabolitnya pada bayi yang disusui, pemberian ZYLORIC kepada ibu menyusui harus dilakukan dengan hati-hati.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Karena reaksi merugikan seperti mengantuk, pusing dan ataksia telah dilaporkan pada pasien yang memakai allopurinol, pasien harus berhati-hati sebelum mengemudi, mengoperasikan mesin atau melakukan aktivitas berbahaya sampai mereka cukup yakin bahwa allopurinol tidak memiliki pengaruh negatif pada kinerja mereka.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Timbulnya efek yang tidak diinginkan dapat bervariasi sesuai dengan dosis yang diterima dan juga kemungkinan pemberian agen terapeutik lainnya secara bersamaan.
Kategori frekuensi yang ditetapkan untuk reaksi obat yang merugikan di bawah ini adalah perkiraan: untuk sebagian besar reaksi, tidak ada data yang sesuai untuk menghitung kejadian. Reaksi obat yang merugikan yang diidentifikasi melalui pemantauan pasca-pemasaran dianggap jarang atau sangat jarang. Konvensi berikut adalah digunakan untuk klasifikasi frekuensi:
Sangat umum 1 / 10 (≥10%)
Umum 1/100 e
Jarang 1 / 1.000 dan
Langka 1 / 10.000 e
Sangat langka
Reaksi merugikan yang terkait dengan allopurinol jarang terjadi pada populasi yang diobati secara keseluruhan dan sebagian besar ringan dalam tingkat keparahan. Insiden lebih tinggi dengan adanya gangguan ginjal dan / atau hati.
Infeksi dan infestasi
Sangat jarang: furunkulosis
Gangguan pada darah dan sistem limfatik
Sangat jarang: agranulositosis, anemia aplastik, trombositopenia, leukositosis, pansitopenia
Kasus yang sangat jarang dari trombositopenia, agranulositosis dan anemia aplastik telah dilaporkan, terutama pada subyek dengan insufisiensi ginjal dan / atau hati; ini menentukan kebutuhan untuk memberikan perhatian khusus pada kelompok pasien ini.
Gangguan sistem kekebalan tubuh
Jarang: reaksi hipersensitivitas
Sangat jarang: Sindrom hipersensitivitas atau DRESS, limfadenopati angioimmunoblastik
Reaksi hipersensitivitas yang serius, termasuk sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik, jarang dilaporkan (lihat Gangguan kulit dan jaringan subkutan).
Gangguan hipersensitivitas tertunda multi-organ (dikenal sebagai sindrom hipersensitivitas atau DRESS) dengan demam, ruam, vaskulitis, limfadenopati, pseudo-limfoma, artralgia, leukopenia, eosinofilia, hepatosplenomegali, tes fungsi hati abnormal dan sindrom hilangnya saluran empedu intrahepatik, bermanifestasi dalam bentuk berbagai kombinasi. Organ lain mungkin juga terlibat (misalnya hati, paru-paru, ginjal,
pankreas, miokardium, dan usus besar). Jika reaksi tersebut terjadi setiap saat selama pengobatan, pengobatan allupyrinol harus dihentikan segera dan permanen.
Ketika reaksi hipersensitivitas umum terjadi, perubahan ginjal dan / atau hati umumnya hadir, terutama ketika hasilnya fatal.
Syok anafilaksis telah dilaporkan sangat jarang. Limfadenopati angioimunoblastik, yang tampaknya reversibel setelah penghentian allopurinol, telah dijelaskan sangat jarang setelah biopsi untuk limfadenopati umum.
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Sangat jarang: diabetes mellitus, hiperlipidemia
Gangguan jiwa
Sangat jarang: depresi
Gangguan sistem saraf
Sangat jarang: koma, kelumpuhan, ataksia, neuropati, parestesia, mengantuk, sakit kepala, perubahan rasa
Gangguan mata
Sangat jarang: katarak, gangguan penglihatan, perubahan makula
Gangguan telinga dan labirin
Sangat jarang: pusing
Patologi jantung
Sangat jarang: angina, bradikardia
Patologi vaskular
Sangat jarang: hipertensi
Gangguan gastrointestinal
Jarang: muntah, mual
Sangat jarang: hematemesis berulang, steatorrhea, stomatitis, perubahan alvus, perdarahan gastrointestinal.
Dalam uji klinis awal, kasus mual dan muntah dilaporkan. Data yang lebih baru menunjukkan bahwa reaksi ini bukanlah masalah yang signifikan dan dapat dihindari dengan mengonsumsi allopurinol setelah makan.
Gangguan Hepatobilier
Jarang: peningkatan asimtomatik dalam nilai tes fungsi hati
Jarang: hepatitis (termasuk nekrosis hati dan hepatitis granulomatosa)
Disfungsi hati telah dilaporkan tanpa bukti nyata dari hipersensitivitas yang lebih umum.
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Umum: ruam
Jarang: sindrom Stevens-Johnston (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik (TEN), angioedema, erupsi obat tetap
Sangat jarang: alopecia, perubahan warna rambut.
Reaksi kulit adalah reaksi yang paling umum dan dapat terjadi kapan saja selama perawatan. Mereka bisa gatal, makulopapular, terkadang bersisik, terkadang purpura, dan jarang eksfoliatif. Allopurinol harus dihentikan SEGERA ketika reaksi tersebut terjadi.Setelah pemulihan dari reaksi ringan, jika diinginkan, allopurinol dapat diperkenalkan kembali dengan dosis rendah (misalnya 50 mg / hari) dan ditingkatkan secara bertahap. Jika ruam muncul kembali, allopurinol harus PASTI dihentikan karena reaksi hipersensitivitas yang lebih parah dapat terjadi.
Risiko reaksi kulit yang parah seperti SJS dan TEN tidak konstan dari waktu ke waktu tetapi tampaknya terbatas pada 8 minggu pertama pengobatan dan lebih tinggi pada pasien yang menggunakan allopurinol 200 mg atau lebih. Pada periode ini, perkiraan risiko berlebih dari reaksi kulit yang parah ini adalah 1,5 kasus/minggu per satu juta pasien yang terpapar obat tersebut.
Angioedema telah diamati terjadi dengan dan tanpa tanda dan gejala reaksi hipersensitivitas yang lebih umum terhadap allopurinol.
Gangguan ginjal dan saluran kemih
Sangat jarang: hematuria, uremia
Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara
Sangat jarang: infertilitas pria, disfungsi ereksi, ginekomastia
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi
Sangat jarang: edema, malaise umum, asthenia, demam
Demam telah diamati terjadi dengan dan tanpa tanda dan gejala reaksi hipersensitivitas yang lebih umum terhadap allopurinol (lihat Gangguan sistem kekebalan).
Juga dilaporkan: diare, gastritis, dispepsia, nyeri perut intermiten, hepatomegali, penyakit kuning, hiperbilirubinemia, neuritis, gagal ginjal, miopati, epistaksis, ekimosis, necrotizing angiitis, perikarditis, gangguan pembuluh darah perifer, tromboflebitis, vasodilatasi, hiperkalsemia, hiperkalsemia hemoragik, kelenjar ludah pembesaran, edema lidah, anoreksia, bronkospasme, asma, faringitis, rinitis, iritis, konjungtivitis, ambliopia, kelumpuhan, neuritis optik, kebingungan, pusing, kelumpuhan ekstremitas bawah, penurunan libido, tinitus, insomnia, enuresis nokturnal, nefritis.
Serangan akut gout sendi dapat terjadi selama fase awal terapi dengan ZYLORIC, seperti halnya dengan urikosurik. Oleh karena itu pengobatan pencegahan, setidaknya selama satu bulan, dengan anti-inflamasi atau colchicine dianjurkan (lihat bagian 4.2 dan bagian 4.4).
Ketika pembentukan urat meningkat (misalnya neoplasma dan terapi terkait, sindrom Lesch-Nyhan), pengendapan xanthine di saluran kemih dapat terjadi (lihat bagian 4.4).
Albuminuria telah diamati pada pasien yang mengalami gout klinis setelah glomerulonefritis kronis atau pielonefritis kronis. Asupan cairan harus sedemikian rupa untuk memastikan volume urin yang memadai.
Kristal xantin telah diamati pada jaringan otot pasien yang menerima allopurinol tetapi ini tampaknya tidak memiliki signifikansi klinis.
04.9 Overdosis
Gejala dan tanda
Asupan allopurinol hingga 22,5 g tanpa mengalami efek samping telah dilaporkan.Pada satu pasien yang menelan allopurinol 20 g, tanda dan gejala termasuk mual, muntah, diare dan pusing dilaporkan.Dia pulih setelah penerapan langkah-langkah dukungan umum.
Perlakuan
Penyerapan besar-besaran allopurinol dapat menyebabkan penghambatan aktivitas xanthine oxidase yang seharusnya tidak memiliki efek yang tidak diinginkan, di luar kemungkinan pengaruh pada obat yang diberikan secara bersamaan, terutama 6-mercaptopurine dan / atau azathioprine. Hidrasi yang memadai untuk mempertahankan diuresis yang optimal memfasilitasi ekskresi allopurinol dan metabolitnya.
Dialisis dapat digunakan jika dianggap perlu.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Antigout - preparat yang menghambat pembentukan asam urat.
Kode ATC: M04AA01.
Mekanisme aksi
Allopurinol menghambat xantin oksidase.
Allopurinol dan metabolit utamanya oksipurinol mengurangi kadar asam urat plasma dan urin dengan menghambat xantin oksidase, enzim yang mengkatalisis oksidasi hipoksantin menjadi xantin dan yang terakhir menjadi asam urat.
Efek farmakodinamik
Selain penghambatan katabolisme purin, pada beberapa pasien hiperurisemia, tetapi tidak semuanya, hal itu menyebabkan penurunan sintesis de novo purin melalui mekanisme retroinhibisi hipoksantin-guanin-fosforibosiltransferase.
05.2 Sifat farmakokinetik
Penyerapan
Allopurinol aktif untuk pemberian oral dan cepat diserap dari saluran pencernaan bagian atas.Allopurinol terdeteksi dalam darah 30-60 menit setelah pemberian. Perkiraan bioavailabilitas berkisar dari 67% hingga 90%. Kadar puncak plasma biasanya terjadi kira-kira 1,5 jam setelah pemberian allopurinol secara oral tetapi menurun dengan cepat dan hampir tidak dapat dideteksi setelah 6 jam. Kadar puncak oxypurinol dalam plasma umumnya terjadi 3 sampai 5 jam setelah pemberian allopurinol secara oral dan jauh lebih bertahan dari waktu ke waktu.
Distribusi
Allopurinol terikat buruk pada protein plasma dan oleh karena itu perubahan ikatan protein tidak dianggap secara signifikan mengubah pembersihan.Volume distribusi yang jelas kira-kira 1,6 liter / kg, menunjukkan penyerapan jaringan yang relatif besar.Konsentrasi jaringan allopurinol belum dilaporkan pada manusia tetapi kemungkinan bahwa baik allopurinol dan oxipurinol hadir dalam konsentrasi yang lebih tinggi di hati dan mukosa usus, di mana aktivitas xanthine oxidase meningkat.
Metabolisme
Metabolit utama allopurinol adalah oksipurinol. Metabolit lain dari allopurinol termasuk allopurinol riboside dan oxipurinol-7-riboside.
Eliminasi
Sekitar 20% dari dosis alopurinol yang tertelan diekskresikan dalam feses. Eliminasi allopurinol terjadi terutama melalui konversi metabolik menjadi oxipurinol oleh xanthine oxidase dan aldehyde oxidase. Kurang dari 10% obat yang tidak berubah diekskresikan dalam urin. Allopurinol memiliki waktu paruh plasma berkisar antara 0,5 hingga 1 , Sekitar 5 jam.
Oxipurinol adalah inhibitor xanthine oxidase yang kurang kuat dibandingkan allopurinol, tetapi waktu paruh plasmanya jauh lebih lama. Diperkirakan bervariasi pada manusia dari 13 sampai 30 jam.Dengan demikian, penghambatan efektif xantin oksidase selama 24 jam dicapai dengan dosis oral tunggal allopurinol setiap hari.Pasien dengan fungsi ginjal normal secara bertahap mengakumulasi oxypurinol sampai mencapai plasma steady-state. , dengan dosis allopurinol 300 mg per hari, umumnya memiliki konsentrasi plasma oxypurinol 5-10 mg/liter.
Oxipurinol dieliminasi tidak berubah dalam urin tetapi memiliki waktu paruh eliminasi yang lama karena mengalami reabsorpsi tubulus. Nilai dari 13,6 jam hingga 29 jam waktu paruh eliminasi telah dilaporkan. Variabilitas besar dalam nilai ini dapat dijelaskan oleh perubahan desain penelitian dan/atau klirens kreatinin pada pasien.
Populasi pasien khusus
Gagal ginjal
Pembersihan allopurinol dan oxipurinol berkurang secara signifikan pada pasien dengan fungsi ginjal yang buruk: menghasilkan kadar plasma yang tinggi selama terapi kronis. Pasien dengan insufisiensi ginjal (nilai bersihan kreatinin 10-20 ml / menit) memiliki konsentrasi plasma oxypurinol sekitar 30 mg / liter setelah pengobatan jangka panjang dengan allopurinol 300 mg per hari. Konsentrasi ini kira-kira sesuai dengan yang akan dicapai pada pasien dengan fungsi ginjal normal dengan dosis 600 mg / hari. Oleh karena itu, pengurangan dosis allopurinol diperlukan pada pasien dengan insufisiensi ginjal.
Warga senior
Perubahan kinetik obat tidak diharapkan kecuali karena penurunan fungsi ginjal (lihat farmakokinetik pada pasien dengan insufisiensi ginjal).
05.3 Data keamanan praklinis
Mutagenesis
Studi sitogenesis telah menunjukkan bahwa allopurinol tidak menginduksi penyimpangan kromosom dalam sel darah manusia in vitro pada konsentrasi hingga 100 mcg / ml ed in vivo pada dosis hingga 600 mg / hari untuk jangka waktu rata-rata 40 bulan.
Allopurinol tidak menghasilkan senyawa nitrous in vitro, juga tidak berdampak negatif pada transformasi limfosit in vitro. Bukti dari studi biokimia dan sitologi lainnya sangat menunjukkan bahwa allopurinol tidak memiliki efek merugikan pada DNA pada setiap tahap siklus sel dan tidak bersifat mutagenik.
Karsinogenesis
Tidak ada bukti karsinogenisitas yang ditunjukkan pada tikus dan tikus yang diobati dengan allopurinol hingga 2 tahun.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
laktosa, pati jagung, povidone, magnesium stearat
06.2 Ketidakcocokan
Inkompatibilitas dengan obat lain tidak diketahui.
06.3 Masa berlaku
5 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Simpan di tempat yang kering.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
ZYLORIC 100 mg Tablet: Paket blister berisi 50 tablet yang dapat dibagi
ZYLORIC 300 mg Tablet: Paket blister berisi 30 tablet yang dapat dibagi
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Teofarma S.r.l. - Via F.lli Cervi, 8 - 27010 Valle Salimbene (PV)
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
ZYLORIC 100 mg Tablet A.I.C.: 021259015
ZYLORIC 300 mg Tablet A.I.C.: 021259027
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Desember 1968 / Mei 2010
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
Penetapan AIFA 10 Februari 2015