Bahan aktif: Clopidogrel
Plavix 75 mg tablet salut selaput
Sisipan paket Plavix tersedia untuk ukuran paket:- Plavix 75 mg tablet salut selaput
- Plavix 300 mg tablet salut selaput
Mengapa Plavix digunakan? Untuk apa?
Plavix mengandung clopidogrel dan termasuk dalam kelompok obat yang disebut agen antiplatelet. Trombosit adalah elemen mikroskopis darah yang menggumpal selama pembekuan darah. Dengan mencegah penggumpalan ini, obat antiplatelet mengurangi kemungkinan pembentukan gumpalan darah (fenomena yang disebut trombosis).
Plavix diambil oleh orang dewasa untuk mencegah pembentukan gumpalan darah (trombus) di pembuluh darah yang mengeras (arteri), suatu proses yang dikenal sebagai aterotrombosis, yang dapat menyebabkan kejadian aterotrombotik (seperti stroke, serangan jantung, atau kematian). Plavix telah diresepkan kepada Anda untuk membantu mencegah pembekuan darah dan untuk mengurangi risiko kejadian serius ini karena:
- Anda memiliki kondisi yang dikenal sebagai pengerasan arteri (juga disebut aterosklerosis), e
- Anda sebelumnya pernah mengalami serangan jantung, stroke, atau kondisi yang dikenal sebagai penyakit arteri perifer, atau
- Anda sebelumnya menderita nyeri dada parah yang dikenal sebagai 'angina tidak stabil' atau 'infark miokard' (serangan jantung). Untuk mengobati kondisi ini, dokter Anda mungkin telah memasang stent di arteri Anda yang tersumbat atau menyempit untuk mengembalikan aliran darah. Dokter Anda mungkin juga meresepkan asam asetilsalisilat (zat yang ditemukan dalam banyak obat yang digunakan untuk menghilangkan rasa sakit dan mengurangi demam, seperti juga untuk mencegah pembekuan darah),
- Anda memiliki detak jantung yang tidak teratur, suatu kondisi yang disebut 'atrial fibrillation', dan tidak dapat minum obat yang dikenal sebagai 'antikoagulan oral' (antagonis vitamin K) yang mencegah pembentukan dan pengembangan gumpalan baru yang sudah ada. Anda akan diberitahu bahwa "antikoagulan oral" lebih efektif daripada asam asetilsalisilat atau penggunaan gabungan Plavix dan asam asetilsalisilat dalam mengobati kondisi ini. Jika Anda tidak dapat menggunakan "antikoagulan oral" dan tidak mengalami peningkatan risiko perdarahan, dokter Anda mungkin telah meresepkan Plavix plus asam asetilsalisilat.
Kontraindikasi Ketika Plavix tidak boleh digunakan
Jangan minum Plavix
- Jika Anda alergi (hipersensitif) terhadap clopidogrel atau bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6).
- Jika Anda mengalami pendarahan aktif, seperti sakit maag atau pendarahan di area otak.
- Jika Anda memiliki penyakit hati yang parah.
Jika Anda merasa salah satu dari ini berlaku untuk Anda, atau jika Anda ragu sama sekali, konsultasikan dengan dokter Anda sebelum menggunakan Plavix.
Kewaspadaan Penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Plavix
Jika salah satu situasi yang disebutkan di bawah ini terjadi, beri tahu dokter Anda sebelum menggunakan Plavix:
- jika Anda memiliki risiko pendarahan seperti: - kondisi medis yang membuat Anda berisiko mengalami pendarahan internal (seperti "tukak lambung) - kelainan darah yang membuat Anda rentan terhadap pendarahan internal (pendarahan di dalam jaringan, organ, atau tubuh apa pun sendi) - cedera serius baru-baru ini - operasi baru-baru ini (termasuk operasi gigi) - operasi (termasuk operasi gigi) yang dijadwalkan untuk 7 hari ke depan
- jika Anda memiliki gumpalan di "arteri otak (stroke iskemik) yang telah terjadi dalam 7 hari terakhir
- jika Anda memiliki penyakit ginjal atau hati
- jika Anda pernah memiliki alergi atau reaksi terhadap obat apa pun yang digunakan untuk mengobati penyakit Anda
Saat Anda menggunakan Plavix:
- Anda harus memberi tahu dokter Anda jika Anda perlu menjalani operasi (termasuk operasi gigi)
- Anda harus segera memberi tahu dokter Anda jika Anda mengalami kondisi medis (juga dikenal sebagai Thrombotic Thrombocytopenic Purpura atau PTT) yang meliputi demam dan memar di bawah kulit yang tampak sebagai titik merah, dengan atau tanpa kelelahan ekstrem yang tidak dapat dijelaskan, kebingungan, kulit menguning. atau mata ( penyakit kuning) (lihat bagian 4 "Kemungkinan efek samping")
- Jika Anda memotong atau melukai diri sendiri, mungkin perlu waktu lebih lama dari biasanya untuk menghentikan pendarahan. Hal ini disebabkan cara kerja obat karena mencegah pembentukan gumpalan darah. Untuk luka dan cedera ringan, seperti memotong diri sendiri atau bercukur, ini biasanya tidak menjadi masalah. Namun, jika Anda khawatir dengan pendarahan Anda, Anda harus segera menghubungi dokter Anda (lihat bagian 4 'Kemungkinan efek samping')
- Dokter Anda mungkin memesan tes darah
Anak-anak dan remaja
Jangan berikan obat ini kepada anak-anak karena tidak efektif.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Plavix
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin mengonsumsi obat lain, bahkan yang diperoleh tanpa resep dokter.
Beberapa obat dapat mempengaruhi penggunaan Plavix atau sebaliknya.
Anda harus memberi tahu dokter Anda secara tepat jika Anda sedang mengonsumsi:
- antikoagulan oral, obat-obatan yang digunakan untuk mengurangi pembekuan darah,
- obat antiinflamasi nonsteroid, umumnya digunakan untuk mengobati kondisi nyeri dan/atau inflamasi pada otot atau sendi,
- heparin atau obat suntik lainnya yang digunakan untuk mengurangi pembekuan darah,
- omeprazole, esomeprazole atau cimetidine, obat-obatan yang digunakan untuk mengobati masalah perut,
- flukonazol, vorikonazol, siprofloksasin, atau kloramfenikol, obat-obatan yang digunakan untuk mengobati infeksi bakteri atau jamur,
- carbamazepine, atau oxcarbazepine, obat-obatan yang digunakan untuk mengobati beberapa bentuk epilepsi,
- tiklopidin, agen antiplatelet lainnya,
- inhibitor reuptake serotonin selektif (termasuk tetapi tidak terbatas pada fluoxetine atau fluvoxamine), obat-obatan yang biasanya digunakan untuk mengobati depresi,
- moclobemide, obat yang digunakan untuk mengobati depresi.
Jika Anda mengalami nyeri dada yang parah (angina tidak stabil atau serangan jantung), Anda mungkin telah diberi resep Plavix dalam kombinasi dengan asam asetilsalisilat, zat yang ditemukan dalam banyak obat yang digunakan untuk menghilangkan rasa sakit dan mengurangi demam. Penggunaan asam asetilsalisilat sesekali (tidak lebih dari 1.000 mg dalam 24 jam) umumnya tidak menimbulkan masalah, tetapi penggunaan jangka panjang dalam keadaan lain harus didiskusikan dengan dokter Anda.
Plavix dengan makanan dan minuman
Plavix dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Lebih baik tidak minum obat ini selama kehamilan.
Jika Anda hamil atau curiga sedang hamil, Anda harus memberi tahu dokter atau apoteker Anda sebelum mengonsumsi Plavix. Jika Anda hamil saat mengonsumsi Plavix, segera konsultasikan dengan dokter Anda, karena disarankan untuk tidak mengonsumsi Plavix selama kehamilan.
Anda tidak boleh menyusui saat minum obat ini.Jika Anda sedang menyusui atau berencana untuk menyusui, konsultasikan dengan dokter Anda sebelum minum obat ini.
Mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Plavix tidak mungkin memengaruhi kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin.
Plavix mengandung laktosa
Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki "intoleransi terhadap beberapa gula (misalnya laktosa), konsultasikan dengan dokter Anda sebelum minum obat ini.
Plavix mengandung minyak jarak terhidrogenasi
Hal ini dapat menyebabkan sakit perut atau diare.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Plavix : Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda.
Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda. Jika Anda pernah mengalami nyeri dada yang parah (angina tidak stabil atau serangan jantung), dokter mungkin memberi Anda 300 mg Plavix (1 tablet 300 mg atau 4 tablet 75 mg) sekali pada awal pengobatan. satu tablet Plavix 75 mg per hari, untuk diminum dengan atau tanpa makanan, dan pada waktu yang sama setiap hari.
Plavix harus dikonsumsi selama dianggap perlu oleh dokter.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda mengonsumsi Plavix terlalu banyak?
Jika Anda mengambil lebih banyak Plavix dari yang seharusnya
Hubungi dokter Anda atau ruang gawat darurat rumah sakit terdekat karena risiko peningkatan perdarahan.
Jika Anda lupa minum Plavix
Jika Anda lupa meminum satu dosis, tetapi ingat dalam waktu 12 jam dari waktu biasanya, segera minum satu tablet dan kemudian minum tablet berikutnya pada waktu yang biasa.
Jika sudah lebih dari 12 jam, cukup minum dosis normal pada waktu yang biasa, jangan minum dosis ganda untuk mengganti tablet yang terlupakan.
Untuk kemasan tablet 7, 14, 28 dan 84, Anda dapat memeriksa hari terakhir tablet Plavix diambil dengan memeriksa kalender yang tertera pada blister.
Jika Anda berhenti mengonsumsi Plavix
Jangan menghentikan pengobatan kecuali dokter Anda memberi tahu Anda. Sebelum menghentikannya, hubungi dokter atau apoteker Anda.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping dari Plavix
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Hubungi dokter Anda segera jika:
- demam, tanda-tanda infeksi atau kelemahan parah. Efek ini mungkin disebabkan oleh penurunan yang jarang terjadi pada beberapa sel darah
- tanda-tanda masalah hati seperti menguningnya kulit dan/atau mata (jaundice), dengan atau tanpa pendarahan yang muncul di bawah kulit sebagai titik-titik merah, dan/atau kebingungan (lihat bagian 2 "Peringatan dan tindakan pencegahan")
- pembengkakan di mulut atau gangguan kulit seperti ruam, gatal, kulit melepuh. Ini bisa menjadi tanda-tanda reaksi alergi.
Efek samping yang paling umum dilaporkan dengan Plavix adalah pendarahan. Pendarahan dapat memanifestasikan dirinya sebagai pendarahan di perut atau usus, memar, memar (pendarahan yang tidak biasa atau memar di bawah kulit), mimisan, darah dalam urin.Dalam beberapa kasus, pendarahan di mata, intrakranial, paru-paru dan sendi.
Jika Anda mengalami pendarahan berkepanjangan saat menggunakan Plavix
Jika Anda memotong atau melukai diri sendiri, mungkin diperlukan waktu lebih lama dari biasanya untuk menghentikan pendarahan. Hal ini disebabkan cara kerja obat karena mencegah pembentukan gumpalan darah. Untuk luka dan cedera ringan, seperti memotong diri sendiri atau bercukur, ini biasanya tidak menjadi masalah. Namun, jika Anda khawatir dengan pendarahan Anda, Anda harus segera menghubungi dokter Anda (lihat bagian 2 'Peringatan dan tindakan pencegahan').
Efek samping lainnya termasuk:
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 pasien):
Diare, sakit perut, gangguan pencernaan atau mulas.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 pasien):
Sakit kepala, tukak lambung, muntah, mual, sembelit, kelebihan gas di perut atau usus, ruam, gatal, pusing, kesemutan dan mati rasa.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1000 pasien):
Vertigo.
Efek samping yang sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 pasien):
Penyakit kuning sakit perut parah dengan atau tanpa sakit punggung; demam, kesulitan bernapas kadang-kadang disertai batuk; reaksi alergi umum (misalnya, sensasi panas yang meluas dengan malaise umum yang tiba-tiba hingga pingsan); pembengkakan di mulut; kulit melepuh; alergi kulit; rasa sakit di mulut (stomatitis); penurunan tekanan darah; kebingungan; halusinasi; nyeri sendi; nyeri otot; perubahan rasa.
Selain itu, dokter Anda mungkin telah mengidentifikasi perubahan dalam tes darah dan urin Anda.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini.
Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton dan blister setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Lihat kondisi penyimpanan yang tertera pada kemasan luar. Jika Plavix disediakan dalam blister PVC / PVDC / aluminium, simpan di bawah 30 ° C. Jika Plavix dipasok dalam lepuh aluminium / aluminium, produk obat tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
Jangan gunakan obat ini jika Anda melihat tanda-tanda kerusakan yang terlihat.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Komposisi dan bentuk farmasi
Apa isi Plavix?
Bahan aktifnya adalah clopidogrel. Tiap tablet mengandung 75 mg clopidogrel (sebagai hidrogen sulfat).
Bahan lainnya adalah (lihat bagian 2 "Plavix mengandung laktosa" dan "Plavix mengandung minyak jarak terhidrogenasi"):
- Inti tablet: manitol (E421), minyak jarak terhidrogenasi, selulosa mikrokristalin, makrogol 6000 dan hidroksipropilselulosa tersubstitusi rendah,
- Lapisan tablet: laktosa monohidrat (gula susu), hypromellose (E464), triacetin (E1518), oksida besi merah (E 172), titanium dioksida (E 171)
- Bahan pemoles: lilin carnauba.
Seperti apa Plavix dan isi paketnya
Plavix 75 mg tablet salut selaput berbentuk bulat, bikonveks, berwarna merah muda, dengan nomor "75" di satu sisi dan nomor "1171" di sisi lain. Plavix disediakan dalam karton yang berisi:
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 dan 100 tablet dalam PVC / PVDC / aluminium blister atau aluminium / aluminium blister,
- 50x1 tablet dalam lepuh PVC / PVDC / aluminium atau lepuh berlubang aluminium dosis tunggal. Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
PLAVIX 75 MG TABLET DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet salut selaput mengandung 75 mg clopidogrel (sebagai hidrogen sulfat).
Eksipien dengan efek yang diketahui:
setiap tablet salut selaput mengandung 3 mg laktosa dan 3,3 mg minyak jarak terhidrogenasi.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film
Merah muda, bulat, bikonveks dengan ukiran "75" di satu sisi dan "1171" di sisi lain.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Pencegahan kejadian aterotrombotik
Clopidogrel diindikasikan pada:
• Pasien dewasa dengan infark miokard (dari beberapa hari hingga kurang dari 35 hari), stroke iskemik (dari 7 hari hingga kurang dari 6 bulan) atau terbukti memiliki penyakit arteri perifer
• Pasien dewasa dengan sindrom koroner akut:
- sindrom koroner akut tanpa elevasi segmen ST (angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q), termasuk pasien yang menjalani pemasangan stent setelah intervensi koroner perkutan, dalam kombinasi dengan asam asetilsalisilat (ASA).
- sindrom koroner akut dengan elevasi segmen ST yang berhubungan dengan ASA pada pasien terapi obat kandidat untuk terapi trombolitik.
Pencegahan kejadian aterotrombotik dan tromboemboli pada fibrilasi atrium
Clopidogrel dalam kombinasi dengan ASA diindikasikan dalam pencegahan kejadian aterotrombotik dan tromboemboli, termasuk stroke pada pasien dewasa dengan fibrilasi atrium yang memiliki setidaknya satu faktor risiko untuk kejadian vaskular, tidak cocok untuk pengobatan dengan antagonis vitamin K. (AVK) dan yang memiliki risiko perdarahan rendah.
Untuk informasi lebih lanjut lihat bagian 5.1.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
• Penduduk dewasa dan lanjut usia
Clopidogrel diberikan sebagai dosis harian tunggal 75 mg.
Pada pasien dengan sindrom koroner akut:
- sindrom koroner akut tanpa elevasi segmen ST (angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q): Pengobatan clopidogrel harus dimulai dengan dosis tunggal 300 mg dan kemudian dilanjutkan pada 75 mg sekali sehari (dalam kombinasi dengan asam asetilsalisilat (ASA) 75 mg -325 mg per hari). Karena dosis ASA yang lebih tinggi telah berkorelasi dengan risiko perdarahan yang lebih tinggi, dianjurkan bahwa dosis ASA tidak melebihi 100 mg. Durasi pengobatan yang optimal belum ditetapkan secara formal. Data uji klinis mendukung penggunaan hingga 12 bulan dan manfaat maksimal terlihat pada 3 bulan (lihat bagian 5.1).
- Infark miokard akut elevasi segmen ST: clopidogrel harus diberikan sebagai dosis harian tunggal 75 mg dimulai dengan dosis pemuatan 300 mg dalam kombinasi dengan ASA, dengan atau tanpa trombolitik. Pada pasien di atas 75 tahun, clopidogrel harus dimulai tanpa dosis muatan. Terapi kombinasi harus dimulai sedini mungkin setelah timbulnya gejala dan dilanjutkan setidaknya selama 4 minggu. Manfaat menggabungkan clopidogrel dengan ASA lebih dari empat minggu belum dipelajari dalam pengaturan ini (lihat bagian 5.1).
Pada pasien dengan fibrilasi atrium, clopidogrel dapat diberikan sebagai dosis harian tunggal 75 mg. Pengobatan dengan ASA (75-100 mg setiap hari) harus dimulai dan dilanjutkan dalam kombinasi dengan clopidogrel (lihat bagian 5.1).
Jika dosis terlewatkan:
- dalam waktu 12 jam dari asupan yang dijadwalkan: pasien harus segera mengambil dosis dan mengambil dosis berikutnya pada waktu yang biasa.
- jika lebih dari 12 jam telah berlalu: pasien harus mengambil dosis berikutnya pada waktu yang biasa dan tidak boleh mengambil dosis ganda.
• Populasi anak
Clopidogrel tidak boleh digunakan pada anak-anak karena kekhawatiran kemanjuran. (lihat bagian 5.1)
• Gagal ginjal
Pengalaman terapi pada pasien dengan insufisiensi ginjal terbatas (lihat bagian 4.4).
• Insufisiensi hati
Pengalaman terapi pada pasien dengan disfungsi hati sedang yang mungkin memiliki diatesis hemoragik terbatas (lihat bagian 4.4).
Cara pemberian
Penggunaan lisan.
Tablet dapat diminum dengan atau tanpa makanan.
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bagian 2 atau bagian 6.1.
• Insufisiensi hati berat.
• Pendarahan patologis yang sedang berlangsung seperti misalnya. di hadapan ulkus peptikum, atau perdarahan intrakranial.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Perdarahan dan patologi hematologis
Karena risiko perdarahan dan reaksi hematologis yang merugikan, pelaksanaan hitung darah lengkap dan/atau tes lain yang sesuai harus segera dipertimbangkan setiap kali gejala klinis yang menunjukkan perdarahan terjadi selama pengobatan (lihat bagian 4.8).Seperti obat antiplatelet lainnya, clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang mungkin berisiko mengalami peningkatan perdarahan setelah trauma, pembedahan atau kondisi patologis lainnya dan pada pasien yang diobati dengan ASA, heparin, glikoprotein IIb / IIIa inhibitor. obat inflamasi (NSAID) termasuk inhibitor COX-2, atau inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI). Pasien harus dipantau secara ketat untuk setiap tanda perdarahan, termasuk perdarahan tersembunyi, terutama selama beberapa minggu pertama pengobatan dan/atau setelah prosedur atau pembedahan jantung invasif. Pemberian bersama clopidogrel dan antikoagulan oral tidak dianjurkan karena dapat menyebabkan peningkatan intensitas perdarahan (lihat bagian 4.5).
Jika pasien akan menjalani operasi elektif dimana aktivitas antiplatelet sementara tidak dianjurkan, penggunaan clopidogrel harus dihentikan 7 hari sebelum operasi Sebelum menjalani operasi apapun dan sebelum mengambil yang baru Obat Pasien harus memberitahu dokter dan dokter gigi mereka bahwa mereka sedang diobati dengan clopidogrel.Clopidogrel memperpanjang waktu perdarahan dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan lesi rawan perdarahan (terutama gastrointestinal dan intraokular).
Pasien harus diberi tahu bahwa penggunaan clopidogrel (sendiri atau dalam kombinasi dengan ASA) dapat memperpanjang perdarahan dan mereka harus memberi tahu dokter tentang perdarahan abnormal (lokalisasi atau durasi) yang mungkin terjadi.
Purpura trombositopenik trombotik (PTT)
Trombotik trombositopenik purpura (TTP) telah dilaporkan sangat jarang setelah penggunaan clopidogrel, kadang-kadang setelah paparan singkat.Hal ini ditandai dengan trombositopenia dan anemia hemolitik mikroangiopati yang berhubungan dengan atau dengan masalah neurologis, disfungsi ginjal atau demam.
TTP adalah kondisi yang berpotensi fatal yang memerlukan perawatan segera termasuk plasmapheresis.
Hemofilia didapat
Hemofilia didapat telah dilaporkan setelah penggunaan clopidogrel. Dalam kasus perpanjangan waktu parsial Thromboplastin Time (aPTT) teraktivasi terisolasi dengan atau tanpa perdarahan yang berkelanjutan, hemofilia didapat harus dipertimbangkan.Pasien dengan diagnosis pasti hemofilia didapat harus dikelola dan dirawat oleh spesialis medis.Pengobatan dengan clopidogrel harus dihentikan.
Stroke iskemik baru-baru ini
Karena kurangnya data, clopidogrel tidak dapat direkomendasikan selama 7 hari pertama setelah stroke iskemik akut.
Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetik: Ketika clopidogrel diberikan pada dosis yang dianjurkan pada pasien dengan metabolisme CYP2C19 yang buruk, pembentukan metabolit aktif clopidogrel berkurang dan efeknya pada fungsi trombosit kecil.Tes tersedia untuk mengidentifikasi genotipe CYP2C19 pasien.
Karena clopidogrel diubah menjadi metabolit aktifnya sebagian oleh CYP2C19, penggunaan produk obat yang menghambat aktivitas enzim ini diharapkan mengarah pada penurunan tingkat farmakologis metabolit aktif clopidogrel. Relevansi klinis dari interaksi ini tidak pasti. Sebagai tindakan pencegahan, penggunaan bersama inhibitor CYP2C19 kuat atau sedang harus dihindari (lihat bagian 4.5 untuk daftar inhibitor CYP2C19; lihat juga bagian 5.2).
Reaksi silang antara thienopyridines
Pasien harus dievaluasi untuk riwayat klinis hipersensitivitas terhadap thienopyridines (seperti clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) karena reaktivitas silang telah dilaporkan di antara thienopyridines (lihat bagian 4.8 "Efek yang tidak diinginkan"). Thienopyridines dapat menyebabkan reaksi alergi sedang hingga berat seperti ruam, angioedema atau reaksi silang hematologis seperti trombositopenia dan neutropenia. Pasien yang pernah mengalami reaksi alergi dan/atau hematologis sebelumnya terhadap satu thienopyridine mungkin memiliki peningkatan risiko mengembangkan yang sama atau "reaksi lain" terhadap thienopyridine lain. Pemantauan tanda-tanda hipersensitivitas pada pasien dengan alergi yang diketahui terhadap thienopyridine disarankan.
Gagal ginjal
Pengalaman terapeutik dengan clopidogrel terbatas pada pasien dengan insufisiensi ginjal.Oleh karena itu, clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini (lihat bagian 4.2).
Insufisiensi hati
Pengalaman terapeutik dengan clopidogrel terbatas pada pasien dengan disfungsi hati sedang yang mungkin mengalami diatesis perdarahan.Oleh karena itu, clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini (lihat bagian 4.2).
Eksipien
Plavix mengandung laktosa. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp-laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat.
Obat ini mengandung minyak jarak terhidrogenasi yang dapat menyebabkan sakit perut dan diare.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Antikoagulan oral: pemberian bersama clopidogrel dan antikoagulan oral tidak dianjurkan karena dapat menyebabkan peningkatan intensitas perdarahan (lihat bagian 4.4). Meskipun pemberian clopidogrel 75 mg / hari tidak mengubah farmakokinetik S-warfarin atau International Normalized Ratio (INR) pada pasien yang menjalani pengobatan jangka panjang dengan warfarin, pemberian bersama clopidogrel dan warfarin meningkatkan risiko perdarahan. efek independen pada hemostasis.
Inhibitor glikoprotein IIb / IIIa: clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menerima inhibitor glikoprotein IIb / IIIa bersamaan (lihat bagian 4.4).
Asam asetilsalisilat (ASA) : ASA tidak mengubah penghambatan yang dimediasi clopidogrel dari agregasi trombosit yang diinduksi ADP; namun, clopidogrel mempotensiasi efek ASA pada agregasi platelet yang diinduksi kolagen. Namun, pemberian bersama ASA 500 mg dua kali sehari selama satu hari tidak secara signifikan memperpanjang waktu perdarahan yang diinduksi clopidogrel. Interaksi farmakodinamik mungkin terjadi antara clopidogrel dan asam asetilsalisilat, dengan peningkatan risiko perdarahan.Oleh karena itu, penggunaan bersamaan harus dilakukan dengan hati-hati (lihat bagian 4.4). Namun, clopidogrel dan ASA diberikan bersama hingga 1 tahun (lihat bagian 5.1).
Heparin: Dalam studi klinis yang dilakukan pada subyek sehat, setelah pemberian clopidogrel tidak ada modifikasi dosis heparin yang diperlukan dan juga tidak ada perubahan efek heparin pada koagulasi. Pemberian bersama heparin tidak berpengaruh pada penghambatan agregasi trombosit yang disebabkan oleh clopidogrel. Interaksi farmakodinamik mungkin terjadi antara clopidogrel dan heparin, dengan peningkatan risiko perdarahan.Oleh karena itu, penggunaan bersamaan harus dilakukan dengan hati-hati (lihat bagian 4.4).
Trombolitik: keamanan pemberian bersamaan clopidogrel, fibrin atau obat trombolitik spesifik non-fibrin dan heparin dipelajari pada pasien dengan infark miokard akut.
Insiden perdarahan yang signifikan secara klinis serupa dengan yang diamati ketika obat trombolitik dan heparin diberikan bersama-sama dengan ASA (lihat bagian 4.8).
NSAID: dalam sebuah studi klinis yang dilakukan pada sukarelawan sehat, pemberian clopidogrel dan naproxen secara bersamaan mengakibatkan peningkatan perdarahan gastrointestinal yang tersembunyi.
Namun, karena kurangnya studi interaksi dengan NSAID lainnya, saat ini tidak jelas apakah ada peningkatan risiko perdarahan gastrointestinal dengan semua NSAID. Akibatnya, pemberian bersama NSAID termasuk inhibitor COX-2 dan clopidogrel harus dilakukan dengan hati-hati (lihat bagian 4.4).
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs): Karena SSRI mempengaruhi aktivasi trombosit dan meningkatkan risiko perdarahan, pemberian SSRI bersama dengan clopidogrel harus dilakukan dengan hati-hati.
Terapi bersamaan lainnya:
Karena clopidogrel diubah menjadi metabolit aktifnya sebagian oleh CYP2C19, penggunaan produk obat yang menghambat aktivitas enzim ini diharapkan mengarah pada penurunan tingkat farmakologis metabolit aktif clopidogrel. Relevansi klinis dari interaksi ini tidak pasti. Sebagai tindakan pencegahan, penggunaan bersama inhibitor CYP2C19 kuat atau sedang harus dihindari (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Produk obat yang menghambat CYP2C19 termasuk omeprazole dan esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxicarbazepine dan chloramphenicol.
Inhibitor Pompa Proton (PPI)
Pemberian omeprazole, dosis tunggal 80 mg / hari, dan clopidogrel baik secara bersamaan dan terpisah 12 jam, menurunkan paparan metabolit aktif sebesar 45% (dosis pemuatan) dan 40% (dosis pemeliharaan). pengurangan penghambatan agregasi trombosit sebesar 39% (dosis pemuatan) dan 21% (dosis pemeliharaan) interaksi serupa.
Data kontradiktif tentang implikasi klinis dari interaksi farmakokinetik (PK) / farmakodinamik (PD) ini dalam hal kejadian kardiovaskular utama telah dilaporkan dalam studi klinis dan observasional. Sebagai tindakan pencegahan, penggunaan omeprazole dan esomeprazole secara bersamaan harus dihindari (lihat bagian 4.4).
Pengurangan yang kurang nyata dalam paparan metabolit diamati dengan pantoprazole dan lansoprazole.
Konsentrasi plasma dari metabolit aktif berkurang 20% (dosis pemuatan) dan 14% (dosis pemeliharaan) selama pengobatan bersamaan dengan pantoprazole 80 mg sekali sehari. Hal ini terkait dengan penurunan rata-rata penghambatan agregasi trombosit sebesar 15% dan 11%, masing-masing. Hasil ini menunjukkan bahwa clopidogrel dapat diberikan dengan pantoprazole.
Tidak ada bukti bahwa produk obat lain yang mengurangi keasaman lambung seperti H2 blocker (kecuali cimetidine yang merupakan inhibitor CYP2C19) atau antasida mengganggu aktivitas antiplatelet clopidogrel.
Obat-obatan lainnya:
Beberapa studi klinis lain telah dilakukan dengan clopidogrel dan terapi bersamaan lainnya untuk menyelidiki potensi interaksi farmakodinamik dan farmakokinetik.
Tidak ada interaksi farmakodinamik yang relevan yang diamati ketika clopidogrel diberikan dengan atenolol atau nifedipine sendiri atau dalam kombinasi. Selanjutnya, aktivitas farmakodinamik clopidogrel tidak dipengaruhi secara signifikan oleh pemberian fenobarbital atau estrogen secara bersamaan.
Farmakokinetik digoxin dan teofilin tidak terpengaruh oleh pemberian bersama dengan clopidogrel. Antasida tidak mengubah penyerapan clopidogrel.
Data dari studi CAPRIE menunjukkan bahwa fenitoin dan tolbutamida yang dimetabolisme oleh CYP2C9 dapat diberikan secara aman bersamaan dengan clopidogrel.
Selain informasi yang dijelaskan di atas tentang interaksi obat tertentu, studi interaksi dengan clopidogrel dan beberapa obat yang biasa diberikan kepada pasien dengan penyakit aterotrombotik belum dilakukan. Namun, pasien yang termasuk dalam uji klinis dengan clopidogrel menerima beberapa terapi bersamaan termasuk diuretik, beta blocker, ACE inhibitor, calcium channel blocker, agen penurun kolesterol, vasodilator koroner, obat antidiabetes (termasuk insulin), obat antiepilepsi dan antagonis glikoprotein IIb / IIIa tanpa bukti interaksi negatif yang signifikan secara klinis.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Karena tidak ada data klinis tentang paparan clopidogrel pada kehamilan yang tersedia, lebih baik untuk tidak menggunakan clopidogrel selama kehamilan sebagai tindakan pencegahan.
Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung sehubungan dengan kehamilan, perkembangan embrio/janin, persalinan atau perkembangan pascakelahiran (lihat bagian 5.3).
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah clopidogrel diekskresikan dalam ASI. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa clopidogrel diekskresikan dalam susu. Sebagai tindakan pencegahan, menyusui tidak boleh dilanjutkan selama pengobatan dengan Plavix.
Kesuburan
Dalam penelitian pada hewan, clopidogrel tidak menunjukkan gangguan kesuburan.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Clopidogrel tidak memiliki atau pengaruh yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Clopidogrel telah dievaluasi keamanannya pada lebih dari 44.000 pasien yang telah berpartisipasi dalam uji klinis, termasuk lebih dari 12.000 yang dirawat selama 1 tahun atau lebih. Dalam studi CAPRIE, clopidogrel dengan dosis 75 mg / hari, secara keseluruhan, sebanding dengan ASA 325 mg / hari tanpa memandang usia, jenis kelamin dan ras pasien. Reaksi merugikan yang relevan secara klinis diamati dalam studi CAPRIE, CURE, CLARITY , COMMIT dan ACTIVE-A dibahas di bawah ini.
Selain pengalaman uji klinis, reaksi merugikan telah dilaporkan secara spontan.
Pendarahan adalah reaksi yang paling sering dilaporkan baik dalam uji klinis dan pengalaman pasca-pemasaran, di mana itu terutama dilaporkan selama bulan pertama pengobatan.
Dalam studi CAPRIE pada pasien yang diobati dengan clopidogrel dan ASA, insiden keseluruhan dari setiap pola perdarahan adalah 9,3%.Insiden kasus yang parah serupa untuk clopidogrel dan ASA.
Dalam studi CURE, tidak ada perdarahan mayor yang berlebihan dengan clopidogrel plus ASA dalam 7 hari setelah pencangkokan bypass arteri koroner pada pasien yang menghentikan terapi selama lebih dari 5 hari sebelum operasi.Pada pasien yang tetap menjalani terapi dalam 5 hari sebelum operasi bypass, insidennya adalah 9,6% untuk clopidogrel plus ASA dan 6,3% untuk plasebo plus ASA.
Dalam studi CLARITY, terjadi peningkatan perdarahan secara keseluruhan pada kelompok clopidogrel plus ASA dibandingkan dengan kelompok plasebo plus ASA. Insiden perdarahan besar serupa di seluruh kelompok.Hasil ini konsisten di seluruh subkelompok pasien yang ditentukan oleh karakteristik dasar dan jenis terapi fibrinolitik atau heparin.
Dalam studi COMMIT, tingkat keseluruhan perdarahan mayor non-serebral atau perdarahan otak rendah dan serupa pada kedua kelompok.
Dalam studi ACTIVE-A, tingkat keseluruhan perdarahan mayor lebih tinggi pada kelompok clopidogrel + ASA dibandingkan pada kelompok plasebo + ASA (6,7% vs 4,3%). Perdarahan mayor terutama berasal dari ekstrakranial pada kedua kelompok (5,3% pada kelompok clopidogrel + ASA; 3,5% pada kelompok plasebo + ASA), sebagian besar terjadi di saluran pencernaan (3,5% vs 1,8%). Kelebihan perdarahan intrakranial diamati pada kelompok clopidogrel + ASA dibandingkan dengan kelompok plasebo + ASA (1,4% vs 0,8%, masing-masing). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok dalam tingkat perdarahan fatal (1,1% pada kelompok clopidogrel + ASA dan 0,7% pada kelompok plasebo + ASA) dan stroke hemoragik (masing-masing 0,8% dan 0,6%).
Tabel reaksi merugikan
Reaksi merugikan yang diamati dalam studi klinis atau yang dilaporkan secara spontan ditunjukkan pada tabel di bawah ini. Frekuensi mereka didefinisikan menggunakan konvensi berikut: umum (≥1 / 100,
* Informasi mengenai clopidogrel dengan frekuensi "tidak diketahui".
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi obat adalah penting. Hal ini memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. "Lampiran V.
04.9 Overdosis
Overdosis clopidogrel dapat menyebabkan waktu perdarahan berkepanjangan dan komplikasi perdarahan konsekuen. Jika perdarahan diamati, terapi yang tepat harus dipertimbangkan.
Tidak ada penawar yang diketahui untuk aktivitas farmakologis clopidogrel. Ketika koreksi cepat dari waktu perdarahan yang berkepanjangan diperlukan, transfusi trombosit dapat membalikkan efek clopidogrel.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: agen antiplatelet, tidak termasuk heparin.
Kode ATC: B01AC / 04.
Mekanisme aksi
Clopidogrel adalah prodrug, salah satu metabolitnya adalah penghambat agregasi trombosit.
Clopidogrel harus dimetabolisme oleh enzim CYP450 untuk menghasilkan metabolit aktif yang menghambat agregasi trombosit.
Metabolit aktif clopidogrel secara selektif menghambat pengikatan adenosin difosfat (ADP) ke reseptor P2Y12 trombositnya, dan akibatnya menghambat aktivasi kompleks glikoprotein GPIIb-IIIa yang dimediasi ADP, dan dengan demikian agregasi trombosit terhambat.
Karena pengikatan ireversibel, trombosit yang terpapar clopidogrel terpengaruh selama sisa hidup mereka (sekitar 7-10 hari) dan pemulihan fungsi trombosit normal terjadi dengan perjalanan yang tergantung pada pergantian trombosit. Agregasi trombosit yang diinduksi oleh agonis selain ADP juga dihambat dengan menghalangi amplifikasi aktivasi trombosit akibat pelepasan ADP.
Karena metabolit aktif dihasilkan oleh aktivitas enzim CYP450, beberapa di antaranya bersifat polimorfik atau dapat dihambat oleh produk obat lain, tidak semua pasien akan memiliki penghambatan trombosit yang memadai.
Sifat farmakodinamik
Dosis berulang 75 mg per hari menghasilkan penghambatan yang nyata dari agregasi trombosit yang diinduksi ADP sejak hari pertama; penghambatan semakin meningkat hingga stabil antara hari ketiga dan ketujuh. Pada kondisi tunak ini rata-rata tingkat penghambatan yang diamati dengan dosis 75 mg per hari berkisar antara 40-60%. Agregasi trombosit dan waktu perdarahan secara bertahap kembali ke garis dasar biasanya dalam 5 hari setelah menghentikan pengobatan.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Keamanan dan kemanjuran clopidogrel dievaluasi dalam 5 studi double-blind yang melibatkan lebih dari 88.000 pasien: studi CAPRIE, membandingkan clopidogrel dan ASA, dan studi pembanding CURE, CLARITY, COMMIT dan ACTIVE-A. antara clopidogrel dan plasebo, keduanya diberikan dalam kombinasi dengan ASA dan terapi standar lainnya.
Infark miokard (MI) baru-baru ini, stroke baru-baru ini atau penyakit arteri perifer yang terdokumentasi
Studi CAPRIE melibatkan 19.185 pasien dengan aterotrombosis yang dimanifestasikan oleh infark miokard baru-baru ini (
Clopidogrel secara signifikan mengurangi kejadian kejadian iskemik baru (gabungan "titik akhir" infark miokard, stroke iskemik dan kematian vaskular) dibandingkan dengan ASA. Dalam analisis niat untuk mengobati, 939 kejadian diamati pada kelompok clopidogrel dan 1.020 kejadian dengan ASA, (pengurangan risiko relatif (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 hingga 16,4]; p = 0,045), yang sesuai, untuk setiap 1.000 pasien yang dirawat selama 2 tahun, dengan 10 pasien tambahan [CI: 0 hingga 20] yang dicegah dari kejadian iskemik baru. Analisis kematian total sebagai titik akhir sekunder menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara clopidogrel (5,8%) dan ASA (6,0%).
Dalam "analisis subkelompok yang dilakukan untuk kualifikasi patologi (infark miokard, stroke iskemik dan penyakit arteri perifer) manfaatnya tampak lebih konsisten (mencapai signifikansi statistik pada p = 0,003) pada pasien yang terdaftar untuk penyakit arteri perifer (terutama bagi mereka yang memiliki riwayat penyakit arteri perifer). infark miokard) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 hingga 36,2) dan kurang konsisten (tidak berbeda nyata dengan ASA) pada pasien stroke (RRR = 7,3%; CI: dari - 5,7 hingga 18,7 [p = 0,258]). terdaftar dalam penelitian atas dasar tunggal infark miokard baru-baru ini, clopidogrel secara numerik lebih rendah, tetapi tidak berbeda secara statistik dari ASA (RRR = - 4,0%; CI : - 22,5 hingga 11,7 [p = 0,639]) Selain itu, analisis subkelompok berdasarkan usia menunjukkan bahwa manfaat clopidogrel pada pasien di atas 75 tahun kurang dari yang terlihat pada pasien 75 tahun.
Karena studi CAPRIE tidak dirancang untuk mengevaluasi kemanjuran dalam subkelompok individu, tidak jelas apakah perbedaan dalam pengurangan risiko relatif untuk berbagai kondisi kualifikasi adalah nyata atau karena kebetulan.
Sindrom koroner akut
Studi CURE dilakukan pada 12.562 pasien dengan sindrom koroner akut tanpa elevasi segmen ST (angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q), yang memiliki onset episode nyeri dada terbaru atau gejala yang konsisten dengan iskemia dalam 24 jam. jam.Pasien diharuskan memiliki perubahan EKG yang konsisten dengan iskemia baru atau peningkatan enzim jantung atau troponin I atau T setidaknya 2 kali ULN. Pasien diacak untuk pengobatan clopidogrel (dosis pemuatan 300 mg diikuti 75 mg / hari, N = 6259 atau plasebo (N = 6303), keduanya diberikan dalam kombinasi dengan ASA (75-325 mg sekali sehari) dan terapi standar lainnya Pasien dirawat hingga satu tahun Dalam studi CURE, 823 pasien (6,6%) menerima bersamaan terapi antagonis reseptor GPIIb / IIIa. Heparin diberikan pada lebih dari 90% pasien dan persentase relatif Berdebar antara clopidogrel dan plasebo tidak secara signifikan dipengaruhi oleh terapi heparin bersamaan.
Jumlah pasien yang mengalami titik akhir primer (kematian kardiovaskular, infark miokard, atau stroke) adalah 582 (9,3%) pada kelompok clopidogrel dan 719 (11,4%) pada kelompok plasebo. , dengan pengurangan risiko relatif 20% (95%). CI 10% hingga 28%; p = 0,00009) untuk kelompok clopidogrel (17% pengurangan risiko relatif ketika pasien dirawat secara konservatif, 29% ketika menjalani angioplasti koroner transluminal perkutan (PTCA) dengan atau tanpa stent dan 10% ketika menjalani bypass arteri koroner grafting (CABG) Kejadian kardiovaskular baru (titik akhir primer) dicegah dengan pengurangan risiko relatif sebesar 22% (CI: 8,6 hingga 33,4), 32% (CI: 12,8 hingga 46,4), 4% (CI: -26,9 hingga 26,7), 6% (CI: -33,5 hingga 34,3) dan 14% (CI: -31,6 hingga 44,2), masing-masing selama interval studi 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, dan 9-12 bulan. Oleh karena itu, selain 3 bulan pengobatan, os disajikan dalam kelompok clopidogrel + ASA tidak lebih meningkat sementara risiko perdarahan tetap ada (lihat bagian 4.4).
Penggunaan clopidogrel dalam CURE dikaitkan dengan penurunan kebutuhan pengobatan trombolitik (RRR = 43,3%; CI: 24,3% menjadi 57,5%) dan inhibitor GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Jumlah pasien yang mengalami titik akhir ko-primer (kematian kardiovaskular, infark miokard, stroke atau iskemia refrakter) adalah 1.035 (16,5%) pada kelompok clopidogrel dan 1.187 (18,8%) pada kelompok plasebo, dengan pengurangan risiko relatif 14 % (95% CI 6% hingga 21%, p = 0,0005) untuk kelompok clopidogrel. Manfaat ini terutama ditentukan oleh penurunan yang signifikan secara statistik dalam "insiden infark miokard" [287 (4,6%) pada kelompok clopidogrel dan 363 ( 5,8%) pada kelompok plasebo] Tidak ada efek pada tingkat rawat inap ulang untuk angina tidak stabil.
Hasil yang diperoleh pada populasi dengan karakteristik yang berbeda (misalnya angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q, tingkat risiko rendah atau tinggi, diabetes, kebutuhan untuk revaskularisasi, usia, jenis kelamin, dll.) ditemukan konsisten dengan hasil " Primer Secara khusus, dalam analisis post-hoc dari 2.172 pasien (17% dari total populasi studi CURE) yang telah menjalani pemasangan stent (Stent-CURE), data menunjukkan RRR yang signifikan sebesar 26,2% mendukung clopidogrel lebih plasebo untuk titik akhir ko-primer (kematian kardiovaskular, infark miokard, stroke) dan RRR signifikan 23,9% untuk titik akhir ko-primer kedua (kematian kardiovaskular, infark miokard, stroke atau iskemia Selanjutnya, profil keamanan clopidogrel dalam hal ini subkelompok pasien tidak mengungkapkan masalah tertentu, sehingga hasil yang diperoleh subkelompok ini sejalan dengan hasil keseluruhan. ssivi studi.
Manfaat yang diamati dengan clopidogrel tidak tergantung pada penggunaan terapi kardiovaskular akut dan jangka panjang lainnya (seperti heparin / LMWH, antagonis glikoprotein IIb / IIIa, obat penurun lipid, beta blocker, dan ACE inhibitor). independen dari dosis ASA (75-325 mg sekali sehari).
Pada pasien dengan MI elevasi segmen ST akut, keamanan dan kemanjuran clopidogrel dievaluasi dalam 2 studi acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, CLARITY dan COMMIT.
Studi CLARITY mendaftarkan 3.491 pasien yang datang dalam waktu 12 jam setelah onset MI elevasi segmen ST dan merupakan kandidat untuk terapi trombolitik.Pasien menerima clopidogrel (300 mg dosis awal, diikuti oleh 75 mg / hari, n = 1752) atau plasebo (n = 1739), keduanya dalam kombinasi dengan ASA (150 hingga 325 mg dosis awal, diikuti oleh 75 -162 mg / hari) , obat fibrinolitik dan, jika perlu, heparin. Pasien diobservasi selama 30 hari. Titik akhir primer adalah terjadinya salah satu peristiwa berikut: oklusi arteri terkait infark, ditemukan pada angiografi pra-pemulangan, atau kematian, atau kekambuhan MI sebelum angiografi koroner. Untuk pasien yang tidak menjalani angiografi koroner, titik akhir primer adalah kematian atau kekambuhan MI pada hari ke-8 atau setelah keluar dari rumah sakit. Populasi pasien termasuk 19,7% wanita dan 29,2% pasien 65 tahun. Secara keseluruhan 99,7% pasien menerima fibrinolitik (fibrin spesifik: 68,7%, fibrin non-spesifik: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% beta blocker, 54,7% ACE inhibitor dan 63% statin.
Insiden titik akhir primer adalah lima belas persen (15,0%) pada pasien dalam kelompok clopidogrel dan 21,7% pada pasien dalam kelompok plasebo, dengan pengurangan absolut 6,7% dan pengurangan 36% risiko mendukung clopidogrel (95%). CI: 24, 47%, serangan jantung terkait parteri Manfaat ini konsisten di semua subkelompok yang telah ditentukan termasuk usia dan jenis kelamin, lokasi infark dan jenis subkelompok fibrinolitik, atau heparin yang digunakan.
Studi COMMIT dengan desain faktorial 2x2 mendaftarkan 45.852 pasien yang datang dalam waktu 24 jam dari onset gejala yang dicurigai MI, dengan dukungan untuk kelainan EKG (misalnya, elevasi segmen ST, penurunan segmen ST, atau penyumbatan), cabang kiri). Pasien menerima clopidogrel (75 mg / hari, n = 22,961) atau plasebo (n = 22,891), dalam kombinasi dengan ASA (162 mg / hari), selama 28 hari atau sampai keluar dari rumah sakit. kejadian pertama serangan jantung, stroke atau kematian Populasi termasuk 27,8% wanita, 58,4% pasien berusia 60 tahun (26% 70 tahun) dan 54,5% pasien menerima fibrinolitik.
Clopidogrel secara signifikan mengurangi risiko relatif kematian dari penyebab apa pun sebesar 7% (p = 0,029), dan risiko relatif dari kombinasi serangan jantung ulang, stroke atau kematian sebesar 9% (p = 0,002), dengan pengurangan absolut 0,5 % dan 0,9%, masing-masing. Manfaat ini konsisten dengan usia, jenis kelamin dan penggunaan atau fibrinolitik dan terlihat sedini 24 jam pertama.
Fibrilasi atrium
Studi ACTIVE-W dan ACTIVE-A, studi terpisah dalam program ACTIVE, termasuk pasien dengan fibrilasi atrium (AF) yang memiliki setidaknya satu faktor risiko untuk kejadian vaskular. Berdasarkan kriteria pendaftaran, dokter memasukkan pasien dalam studi ACTIVE-W jika mereka memenuhi syarat untuk pengobatan dengan antagonis vitamin K (AVK) (seperti warfarin). Studi ACTIVE-A termasuk pasien yang tidak dapat menerima pengobatan AVK karena mereka tidak mampu atau tidak mau menjalani pengobatan.
Studi ACTIVE-W menunjukkan bahwa pengobatan antikoagulan dengan antagonis vitamin K lebih efektif daripada pengobatan dengan clopidogrel dan ASA.
ACTIVE-A (n = 7,554) adalah studi multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo yang membandingkan clopidogrel 75mg / hari + ASA (N = 3.772) dengan plasebo + ASA (N = 3.782). Dosis ASA yang dianjurkan berkisar antara 75 sampai 100 mg/hari. Pasien dirawat hingga 5 tahun.
Pasien yang diacak untuk program ACTIVE diharuskan memiliki AF yang terdokumentasi, mis. AF permanen atau setidaknya 2 episode AF intermiten yang terjadi dalam 6 bulan terakhir dan harus memiliki setidaknya satu dari faktor risiko berikut:
• usia 75 tahun atau
• usia antara 55 dan 74 tahun e
- diabetes mellitus yang membutuhkan terapi obat o
- MI yang terdokumentasi sebelumnya atau penyakit jantung koroner yang terdokumentasi;
• sedang dirawat karena hipertensi sistemik;
• stroke sebelumnya, serangan iskemik transien (TIA) atau emboli sistemik non-SSP;
• disfungsi ventrikel kiri dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri
• arteriopati obliteratif perifer yang terdokumentasi.
Rata-rata skor CHADS2 adalah 2,0 (kisaran 0-6).
Kriteria eksklusi utama untuk pasien terdiri dari ulkus peptikum yang didokumentasikan dalam 6 bulan sebelumnya; perdarahan intraserebral sebelumnya; trombositopenia yang signifikan (jumlah trombosit)
Tujuh puluh tiga persen (73%) pasien yang terdaftar dalam studi ACTIVE-A tidak memenuhi syarat untuk mengambil AVK setelah evaluasi medis, ketidakmampuan untuk mematuhi pemantauan INR (International Normalized Ratio), kecenderungan untuk jatuh atau menderita trauma kepala, atau perdarahan spesifik risiko; untuk 26% pasien, keputusan dokter didasarkan pada keengganan pasien untuk menggunakan VKA.
41,8% dari populasi penelitian adalah wanita. Usia rata-rata adalah 71 tahun, 41,6% pasien berusia 75 tahun.Secara total, 23% pasien diobati dengan antiaritmia, 52,1% dengan beta blocker, 54,6% dengan ACE inhibitor dan 25% dengan statin.
Jumlah pasien yang mencapai titik akhir primer (waktu untuk stroke pertama, MI, emboli sistemik non-SSP, atau kematian vaskular) adalah 832 pasien (22,1%) pada clopidogrel + ASA dan 924 pasien (24,4%) pada plasebo + ASA kelompok (pengurangan risiko relatif 11,1%; 95% CI 2,4% -19,1%; p = 0,013), terutama karena pengurangan besar stroke terjadi pada 296 pasien (7,8%) yang diobati dengan clopidogrel + ASA dan 408 pasien (10,8%) diobati dengan plasebo + ASA (pengurangan risiko relatif 28,4%; 95% CI, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
Populasi pediatrik
Dalam studi dosis tambahan terhadap 86 bayi baru lahir atau bayi hingga usia 24 bulan dengan risiko trombosis (PICOLO), clopidogrel dievaluasi pada dosis berturut-turut 0,01, 0,1 dan 0,2 mg / kg pada neonatus, dan pada bayi dan 0,15 mg / kg pada neonatus saja. Dosis 0,2 mg / kg mencapai rata-rata persen penghambatan 49,3% (agregasi trombosit yang diinduksi oleh 5mcM ADP), sebanding dengan orang dewasa yang menerima Plavix 75 mg / hari Dalam studi acak, double-blind, kelompok paralel (CLARINET ), 906 pasien anak (neonatus dan bayi) dengan penyakit jantung bawaan sianotik yang dilemahkan dengan pirau arteri paru sistemik diacak untuk menerima clopidogrel 0,2 mg / kg (n = 467) atau plasebo (n = 439) dengan terapi latar belakang bersamaan hingga saat ini dari fase bedah kedua.Rerata waktu antara implantasi shunt paliatif dan pemberian pertama obat studi adalah 20 hari. Sekitar 88% pasien menerima ASA bersamaan (antara 1 dan 23 mg / kg / hari).Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok untuk titik akhir primer komposit kematian, trombosis shunt, atau intervensi jantung terkait sebelum usia 120 hari setelah kejadian yang dianggap bersifat trombotik (89 [19,1%] untuk kelompok clopidogrel dan 90 [20,5%] untuk kelompok plasebo) (lihat bagian 4.2). tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat perdarahan antara kelompok. Dalam tindak lanjut keamanan jangka panjang dari penelitian ini, 26 pasien dengan shunt yang masih dipasang pada usia satu tahun menerima clopidogrel hingga usia 18 bulan. Tidak ada masalah keamanan yang dicatat selama periode tindak lanjut yang panjang ini.
Studi CLARINET dan PICOLO dilakukan dengan menggunakan larutan clopidogrel. Dalam studi bioavailabilitas relatif pada orang dewasa, larutan yang mengandung clopidogrel menunjukkan tingkat penyerapan yang sebanding dan tingkat penyerapan metabolit utama yang beredar (tidak aktif) yang sedikit lebih tinggi daripada tablet berlisensi.
05.2 Sifat farmakokinetik
Penyerapan
Setelah dosis oral tunggal dan berulang 75 mg / hari, clopidogrel cepat diserap. Kadar puncak obat dalam plasma (sekitar 2,2-2,5 ng/mL setelah dosis tunggal 75 mg oral) terjadi kira-kira 45 menit setelah pemberian. Penyerapan setidaknya 50% berdasarkan ekskresi urin dari metabolit clopidogrel.
Distribusi
Dalam vitratau, clopidogrel dan metabolit utamanya (tidak aktif) berikatan secara reversibel dengan protein plasma manusia (masing-masing 98% dan 94%). Ikatan tidak jenuh in vitro pada rentang konsentrasi yang luas.
Biotransformasi
Clopidogrel dimetabolisme secara ekstensif oleh hati. In vitro Dan in vivo, clopidogrel dimetabolisme oleh dua jalur metabolisme utama: satu dimediasi esterase yang mengarah ke hidrolisis menjadi turunan asam karboksilat yang tidak aktif (85% dari metabolit yang beredar), dan satu dimediasi oleh beberapa sitokrom P450. Clopidogrel pertama kali dimetabolisme menjadi metabolit menengah 2-okso -clopidogrel Transformasi selanjutnya dari metabolit antara 2-oxo-clopidogrel mengarah pada pembentukan metabolit aktif, turunan tiol dari clopidogrel. In vitro jalur metabolisme ini dimediasi oleh CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Metabolit tiol aktif yang diisolasi in vitratau, ia mengikat secara cepat dan ireversibel ke reseptor trombosit, dengan konsekuensi penghambatan agregasi trombosit.
Setelah pemberian clopidogrel dosis tunggal 300 mg, Cmax metabolit aktif dua kali lebih tinggi setelah pemberian dosis pemeliharaan 75 mg selama 4 hari. Cmax diamati sekitar 30 sampai 60 menit setelah pemberian.
Eliminasi
Pada manusia, setelah dosis oral clopidogrel berlabel 14C, sekitar 50% diekskresikan dalam urin dan sekitar 46% di feses dalam waktu 120 jam setelah pemberian dosis.Setelah dosis tunggal 75 mg, clopidogrel memiliki waktu paruh sekitar 6 Waktu paruh eliminasi metabolit utama yang beredar (tidak aktif) adalah delapan jam setelah pemberian dosis tunggal dan berulang.
Farmakogenetik
CYP2C19 terlibat dalam pembentukan metabolit aktif dan metabolit antara 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetik metabolit aktif clopidogrel dan efek antiplatelet, yang diukur dengan metode agregasi trombosit ex vivo, bervariasi menurut genotipe CYP2C19. Alel CYP2C19 * 1 bertanggung jawab untuk metabolisme yang berfungsi penuh sementara alel CYP2C19 * 2 dan CYP2C19 * 3 tidak berfungsi.Alel CYP2C19 * 2 dan CYP2C19 * 3 merupakan mayoritas alel yang terganggu pada metabolisme miskin Kaukasia ( 85%) dan di Asia (99%).Alel lain yang terkait dengan tidak adanya atau berkurangnya metabolisme lebih jarang dan termasuk CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 dan * 8. Metabolisme yang buruk akan memiliki dua alel yang tidak berfungsi Frekuensi yang dipublikasikan untuk CYP2C19 genotipe milik metaboliser miskin adalah sekitar 2% untuk Kaukasia, 4% untuk Hitam dan 14% untuk Cina Tes tersedia untuk mengidentifikasi genotipe CYP2C19 pasien.
Sebuah studi cross-over dari 40 subyek sehat, 10 subyek untuk masing-masing dari 4 kelompok metabolisme CYP2C19 (ultra-cepat, ekstensif, menengah dan lambat), mengevaluasi respon farmakokinetik dan antiplatelet menggunakan clopidogrel 300 mg diikuti oleh 75 mg / hari dan 600 mg dilanjutkan dengan 150mg/hari selama 5 hari (steady state) untuk masing-masing kelompok. Tidak ada perbedaan substansial dalam paparan metabolit aktif dan penghambatan rata-rata agregasi trombosit (PAH) antara metabolisme ultra-cepat, ekstensif, dan menengah.Pada metabolisme yang buruk, paparan metabolit aktif menurun sebesar 63%, 71% dibandingkan dengan metabolisme ekstensif. Respon antiplatelet setelah rejimen dosis 300 mg / 75 mg clopidogrel menurun pada metabolisme yang buruk dengan rata-rata PAH (5 M ADP) sebesar 24% (24 jam) dan 37% (hari 5) dibandingkan dengan " PAH yang ditemukan pada metabolisme ekstensif oleh 39% (24 jam) dan 58% (hari 5) dan yang diamati pada metaboliser antara sebesar 37% (24 jam) dan 60% (hari 5).
Ketika metabolisme yang buruk menerima rejimen dosis 600 mg / 150 mg, paparan metabolit aktif lebih tinggi daripada paparan yang terlihat pada kelompok clopidogrel 300 mg / 75 mg. Selain itu, PAH adalah 32% (24 jam) dan 61% (hari 5), nilai yang lebih tinggi daripada yang diamati pada kelompok metabolisme buruk yang diobati dengan rejimen dosis 300 mg / 75 mg dan serupa dengan kelompok lain. metabolisme CYP2C19 yang diobati dengan rejimen dosis 300 mg / 75 mg Hasil dari studi klinis tidak menetapkan dosis yang tepat untuk populasi pasien ini.
Konsisten dengan hasil di atas, meta-analisis termasuk 6 studi dengan total 335 subjek yang diobati dengan clopidogrel pada kondisi mapan, menunjukkan penurunan paparan metabolit aktif sebesar 28% untuk metabolisme menengah dan 72% untuk metabolisme menengah. sementara penghambatan agregasi trombosit (5 M ADP) menurun dengan perbedaan PAH masing-masing 5,9% dan 21,4% dibandingkan dengan metabolisme ekstensif.
Pengaruh genotipe CYP2C19 pada hasil klinis pada pasien yang diobati dengan clopidogrel belum dievaluasi dalam uji klinis prospektif, acak, dan terkontrol. Namun, ada sejumlah analisis retrospektif untuk mengevaluasi efek ini pada pasien yang diobati dengan clopidogrel yang memiliki hasil genotipe. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) dan ACTIVE-A (n = 601), dan sejumlah kohort yang diterbitkan studi.
Dalam studi TRITON-TIMI 38 dan dalam 3 studi kohort (Collet, Sibbing, Giusti) kelompok gabungan pasien dengan metabolisme menengah dan lambat melaporkan insiden yang lebih tinggi dari kejadian kardiovaskular (kematian, infark miokard dan stroke) atau trombosis stent dibandingkan. menjadi metabolit ekstensif.
Dalam studi CHARISMA dan studi kohort (Simon), peningkatan insiden kejadian diamati hanya pada metaboliser yang buruk dibandingkan dengan metaboliser ekstensif.
Dalam studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A dan dalam salah satu studi kohort (Trenk) tidak ada peningkatan kejadian kejadian yang diamati berdasarkan status metaboliser.
Tak satu pun dari analisis ini berukuran cukup untuk mendeteksi perbedaan hasil metabolisme yang buruk.
populasi khusus
Farmakokinetik metabolit aktif clopidogrel tidak diketahui pada populasi khusus ini.
Gagal ginjal
Setelah dosis harian berulang 75 mg / hari clopidogrel pada subjek dengan disfungsi ginjal berat (klirens kreatinin 5 hingga 15 ml / menit), penghambatan agregasi trombosit yang diinduksi ADP lebih rendah (25%) daripada yang diamati pada subjek sehat, namun, perpanjangan waktu perdarahan mirip dengan yang terlihat pada subyek sehat yang menerima clopidogrel 75 mg / hari. Selain itu, tolerabilitas klinis baik pada semua pasien.
Insufisiensi hati
Setelah dosis berulang clopidogrel 75 mg / hari selama 10 hari pada pasien dengan gangguan hati berat, penghambatan agregasi trombosit yang diinduksi ADP serupa dengan yang diamati pada subyek sehat.
Rata-rata perpanjangan waktu perdarahan juga serupa antara kedua kelompok.
Balapan
Prevalensi alel CYP2C19 yang mengarah pada penurunan dan aktivitas metabolisme CYP2C19 menengah bervariasi menurut ras / etnis (lihat Farmakogenetika). Dari literatur, data terbatas tersedia pada populasi Asia untuk mengevaluasi implikasi klinis dari genotipe CYP ini pada kejadian klinis.
05.3 Data keamanan praklinis
Dalam studi non-klinis pada tikus dan babun, modifikasi parameter hati adalah efek yang paling sering diamati.Hal ini terjadi untuk dosis setidaknya 25 kali lebih tinggi dari dosis klinis yang sesuai 75 mg / hari. diberikan kepada manusia, dan merupakan konsekuensi dari mempengaruhi enzim metabolisme hati. Tidak ada efek clopidogrel pada enzim metabolisme hati yang diamati pada manusia pada dosis terapeutik.
Pada dosis yang sangat tinggi, tolerabilitas lambung yang buruk (gastritis, erosi lambung dan / atau muntah) telah dilaporkan pada tikus dan babon.
Tidak ada efek karsinogenik yang diamati setelah pemberian clopidogrel pada tikus selama 78 minggu dan pada tikus selama 104 minggu hingga dosis 77 mg / kg / hari (mewakili setidaknya 25 kali paparan yang terjadi pada dosis klinis 75 mg / hari. pada manusia).
Clopidogrel dievaluasi dalam serangkaian studi genotoksisitas di vitro dan masuk hidupatau, tidak menunjukkan aktivitas genotoksik.
Clopidogrel tidak menunjukkan efek apapun pada kesuburan pada tikus jantan dan betina dan tidak menunjukkan efek teratogenik pada tikus atau kelinci. Ketika diberikan kepada tikus menyusui, clopidogrel menyebabkan sedikit keterlambatan dalam perkembangan keturunannya. Studi farmakokinetik spesifik yang dilakukan dengan clopidogrel berlabel telah menunjukkan bahwa senyawa utama dan metabolitnya diekskresikan dalam susu. Akibatnya, efek langsung (toksisitas ringan) atau tidak langsung (kelezatan yang buruk) tidak dapat dikecualikan.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Inti:
manitol (E421);
makrogol 6000;
selulosa mikrokristalin;
minyak jarak terhidrogenasi;
hidroksipropilselulosa tersubstitusi rendah.
Lapisan:
hypromellose (E464);
laktosa monohidrat;
triasetin (E1518);
titanium dioksida (E171);
oksida besi merah (E172).
Agen pemoles:
lilin carnauba.
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Dalam lepuh PVC / PVDC / aluminium, simpan di bawah 30 ° C.
Dalam lepuh aluminium / aluminium, produk obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
PVC / PVDC / aluminium blister atau aluminium / aluminium blister dalam kotak karton yang berisi 7, 14, 28, 30, 84, 90 dan 100 tablet salut selaput.
Lepuh PVC / PVDC / aluminium atau lepuh dosis tunggal berlubang aluminium dalam kotak karton berisi tablet berlapis film 50x1.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Perancis
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
EU / 1/98/069 / 001a - Karton 28 tablet berlapis film dalam blister PVC / PVDC / Al
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Karton dari 28 tablet berlapis film dalam aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 002a - Karton tablet berlapis film 50x1 dalam blister PVC / PVDC / Al
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Karton tablet berlapis film 50x1 dalam aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 003a - Karton 84 tablet berlapis film dalam lepuh PVC / PVDC / Al
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Karton dari 84 tablet berlapis film dalam aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 004a - Karton berisi 100 tablet berlapis film dalam blister PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 004b - Karton 100 tablet berlapis film dalam aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 005a - Karton berisi 30 tablet berlapis film dalam blister PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 005b - Karton berisi 30 tablet berlapis film dalam aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 006a - Karton 90 tablet berlapis film dalam blister PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 006b - Karton 90 tablet berlapis film dalam aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 007a - Karton dari 14 tablet berlapis film dalam blister PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 007b - Karton dari 14 tablet berlapis film dalam aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 011a - Karton 7 tablet berlapis film dalam blister PVC / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 011b - Karton 7 tablet berlapis film dalam aluminium / aluminium blister
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 15 Juli 1998
Tanggal pembaruan terakhir: 15 Juli 2008
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
D.CCE Oktober 2015
-e-sali.jpg)
