Bahan aktif: Apripitant
EMEND kapsul keras 125 mg
EMEND kapsul keras 80 mg
Sisipan paket Emend tersedia untuk ukuran paket: - EMEND kapsul keras 125 mg, kapsul keras EMEND 80 mg
- EMEND 125 mg bubuk untuk suspensi oral
Mengapa Emend digunakan? Untuk apa?
EMEND mengandung zat aktif aprepitant dan termasuk dalam kelompok obat yang disebut 'neurokinin 1 (NK1) receptor antagonists'. Otak memiliki "area khusus yang mengontrol mual dan muntah. EMEND bekerja dengan memblokir sinyal yang dikirim ke area itu, sehingga mengurangi mual dan muntah. Kapsul EMEND digunakan pada orang dewasa dan remaja berusia 12 tahun ke atas bersama-sama dengan orang lain. obat-obatan untuk mencegah mual dan muntah yang disebabkan oleh pengobatan kemoterapi (pengobatan kanker) yang merupakan pemicu mual dan muntah yang kuat dan sedang (misalnya cisplatin, siklofosfamid, doksorubisin atau epirubisin).
Kontraindikasi Ketika Emend tidak boleh digunakan
Jangan mengambil EMEND:
- jika Anda atau anak alergi terhadap aprepitant atau bahan lain dari obat ini
- dengan obat-obatan yang mengandung pimozide (zat yang digunakan untuk mengobati penyakit kejiwaan), terfenadine dan astemizole (digunakan untuk hay fever dan alergi lainnya), cisapride (digunakan untuk mengobati masalah pencernaan). Beri tahu dokter jika Anda atau anak sedang mengonsumsi obat-obatan ini karena terapi perlu diubah sebelum Anda atau anak mulai mengonsumsi EMEND.
Tindakan pencegahan untuk digunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Emend
Bicaralah dengan dokter, apoteker atau perawat Anda sebelum mengambil EMEND atau memberikan obat ini kepada anak Anda.
Sebelum pengobatan dengan obat ini, beritahu dokter Anda jika Anda atau anak memiliki penyakit hati karena hati penting untuk memecah obat di dalam tubuh.Oleh karena itu, dokter Anda mungkin perlu memeriksa kondisi hati Anda atau anak.
Anak-anak dan remaja
Jangan berikan EMEND kapsul 80 mg kepada anak di bawah usia 12 tahun, karena kapsul 80 mg belum diteliti pada populasi ini.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Emend
EMEND dapat mempengaruhi obat lain baik selama dan setelah perawatan dengan EMEND. Ada beberapa obat yang tidak boleh dikonsumsi dengan EMEND (seperti pimozide, terfenadine, astemizole, dan cisapride) atau yang memerlukan penyesuaian dosis (lihat juga: "Jangan minum EMEND").
Efek EMEND atau obat lain dapat dipengaruhi jika Anda atau anak Anda mengonsumsi EMEND bersama dengan obat lain termasuk yang tercantum di bawah ini. Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda atau anak Anda mengonsumsi obat-obatan berikut:
- obat KB yang mungkin termasuk pil KB, patch kulit, implan, dan beberapa alat kontrasepsi dalam rahim (IUD) yang melepaskan hormon mungkin tidak berfungsi dengan baik jika digunakan bersama dengan EMEND. Metode kontrasepsi non-hormonal lain atau tambahan harus digunakan selama pengobatan dengan EMEND dan hingga 2 bulan setelah penggunaan EMEND.
- siklosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus (imunosupresan)
- alfentanil, fentanyl (digunakan untuk mengobati rasa sakit)
- quinidine (digunakan untuk mengobati detak jantung tidak teratur)
- irinotecan, etoposide, vinorelbine, ifosfamide (obat yang digunakan untuk mengobati kanker)
- obat-obatan yang mengandung alkaloid turunan ergot seperti ergotamine dan diergotamine (digunakan untuk mengobati migrain)
- warfarin, acenocoumarol (antikoagulan; tes darah mungkin diperlukan)
- rifampisin, klaritromisin, telithromycin (antibiotik yang digunakan untuk mengobati infeksi)
- fenitoin (obat yang digunakan untuk mengobati kejang)
- carbamazepine (digunakan untuk mengobati depresi dan epilepsi)
- midazolam, triazolam, fenobarbital (obat yang digunakan untuk menenangkan atau membantu Anda tidur)
- St. John's wort (sediaan herbal yang digunakan untuk mengobati depresi)
- inhibitor protease (digunakan untuk mengobati infeksi HIV)
- ketoconazole kecuali sampo (digunakan untuk mengobati sindrom Cushing, yang ditandai dengan tubuh membuat terlalu banyak kortisol)
- itrakonazol, vorikonazol, posaconazole (antijamur)
- nefazodone (digunakan untuk mengobati depresi)
- kortikosteroid (seperti deksametason dan metilprednisolon)
- obat anti-kecemasan (seperti alprazolam)
- tolbutamide (obat yang digunakan untuk mengobati diabetes) Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda atau anak Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi, atau mungkin mengonsumsi obat lain.
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda atau anak Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi, atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Obat ini tidak boleh digunakan selama kehamilan kecuali diperlukan dengan jelas. Jika Anda atau bayi sedang hamil, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk memiliki bayi atau sedang menyusui, mintalah nasihat dokter Anda sebelum minum obat ini.
Untuk informasi tentang pengendalian kelahiran, lihat "Obat lain dan EMEND".
Tidak diketahui apakah EMEND diekskresikan dalam ASI; Oleh karena itu, menyusui tidak dianjurkan selama pengobatan dengan obat ini.Sebelum minum obat ini, penting untuk memberi tahu dokter Anda jika Anda atau anak sedang menyusui atau berpikir untuk menyusui.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Perlu diperhatikan bahwa beberapa orang merasa pusing dan mengantuk setelah mengonsumsi EMEND. Jika Anda atau anak Anda merasa pusing atau mengantuk, hindari mengemudi, bersepeda atau menggunakan mesin atau peralatan setelah meminum obat ini (lihat "Kemungkinan efek samping").
EMEND mengandung sukrosa
Kapsul EMEND mengandung sukrosa. Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda atau anak memiliki intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum minum obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Emend: Posology
Selalu minum obat ini atau berikan obat ini kepada anak Anda persis seperti yang dikatakan dokter, apoteker, atau perawat Anda. Jika Anda tidak yakin, tanyakan kepada dokter, apoteker, atau perawat Anda. Selalu minum EMEND bersama dengan obat lain untuk mencegah mual dan muntah. Setelah pengobatan dengan EMEND, dokter Anda mungkin meminta Anda atau anak Anda untuk terus minum obat lain termasuk kortikosteroid (seperti deksametason) dan "antagonis 5-HT3" (seperti "ondansetron) untuk mencegah mual dan muntah. Konsultasikan dengan dokter Anda, apoteker atau perawat jika Anda tidak yakin.
Dosis oral EMEND yang direkomendasikan adalah:
- Hari 1:
- satu kapsul 125 mg 1 jam sebelum memulai sesi kemoterapi
- Hari 2 dan 3:
- satu kapsul 80 mg setiap hari.
- Jika kemoterapi tidak diberikan, minum EMEND di pagi hari.
- Jika kemoterapi diberikan, ambil
EMEND 1 jam sebelum memulai sesi kemoterapi. EMEND dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
Telan kapsul utuh dengan cairan.
Jika Anda lupa mengambil EMEND
Jika Anda atau anak melewatkan satu dosis, mintalah saran dari dokter Anda.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda telah mengambil terlalu banyak Emend
Jangan mengambil kapsul lebih dari yang direkomendasikan oleh dokter Anda. Jika Anda atau anak telah mengonsumsi terlalu banyak kapsul, segera hubungi dokter Anda.
Efek Samping Apa efek samping Emend
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Berhenti minum EMEND dan segera temui dokter jika Anda atau anak Anda melihat salah satu dari efek samping berikut, yang bisa serius dan Anda atau anak Anda mungkin memerlukan perawatan medis segera:
- gatal-gatal, ruam, gatal, kesulitan bernapas atau menelan (frekuensi tidak diketahui, tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia); ini adalah tanda-tanda reaksi alergi.
Efek samping lain yang telah dilaporkan tercantum di bawah ini.
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang) adalah:
- sembelit, gangguan pencernaan
- sakit kepala
- kelelahan
- kehilangan selera makan
- cegukan
- peningkatan jumlah enzim hati dalam darah.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang) adalah:
- pusing, mengantuk,
- jerawat, ruam
- kecemasan,
- bersendawa
- mual, muntah, mulas, sakit perut, mulut kering, angin
- peningkatan rasa sakit atau terbakar saat buang air kecil
- kelemahan, perasaan umum tidak sehat
- kemerahan / kemerahan pada wajah atau kulit
- detak jantung yang cepat atau tidak teratur
- demam dengan peningkatan risiko infeksi, penurunan sel darah merah.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang) adalah:
- kesulitan berpikir, kekurangan energi, perubahan rasa
- sensitivitas kulit terhadap matahari, keringat berlebih, kulit berminyak, lesi kulit, ruam gatal, sindrom Stevens-Johnson / nekrolisis epidermal toksik (reaksi kulit serius yang jarang terjadi)
- euforia (perasaan kebahagiaan yang luar biasa), disorientasi
- infeksi bakteri, infeksi jamur
- sembelit parah, sakit maag, radang usus kecil dan usus besar, lesi di mulut, gas usus
- sering buang air kecil, buang air kecil lebih banyak dari biasanya, memiliki gula atau darah dalam urin
- ketidaknyamanan dada, bengkak, perubahan cara Anda berjalan
- batuk, keluarnya lendir di tenggorokan, iritasi tenggorokan, bersin, sakit tenggorokan
- keluarnya cairan mata dan gatal-gatal
- berdenging di telinga
- kejang otot, kelemahan otot
- rasa haus yang berlebihan
- detak jantung lambat, penyakit jantung dan pembuluh darah
- penurunan sel darah putih, penurunan kadar natrium dalam darah, penurunan berat badan.
Pelaporan efek samping
Jika Anda atau anak mengalami efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda, Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional.
Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
<Informasi lainnya
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada karton setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Simpan dalam kemasan aslinya agar tidak lembab.
Jangan keluarkan kapsul dari lepuh sampai Anda akan meminumnya.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Lainnya "> Informasi Lainnya
Apa isi EMEND
Kapsul keras EMED 80 mg:
- Bahan aktifnya adalah aprepitant. Setiap kapsul mengandung 80 mg aprepitant.
- Bahan lainnya adalah: sukrosa, selulosa mikrokristalin (E 460), hidroksipropilselulosa (E 463), natrium lauril sulfat, gelatin, titanium dioksida (E 171), lak, kalium hidroksida dan oksida besi hitam (E 172).
Kapsul keras EMED 125 mg:
- Bahan aktifnya adalah aprepitant. Setiap kapsul keras 125 mg mengandung 125 mg aprepitant.
- Bahan lainnya adalah: sukrosa, selulosa mikrokristalin (E 460), hidroksipropilselulosa (E 463), natrium lauril sulfat, gelatin, titanium dioksida (E 171), lak, kalium hidroksida, oksida besi hitam (E 172), oksida besi merah ( E 172) dan oksida besi kuning (E 172).
Deskripsi seperti apa EMEND dan isi paketnya
Kapsul keras EMED 80 mg:
Kapsul keras 80 mg buram dengan tutup putih dan bodi dengan "461" dan "80 mg" dicetak secara radial pada bodi dengan tinta hitam.
Kapsul keras EMEND 80 mg tersedia dalam ukuran kemasan berikut:
- Aluminium blister berisi satu kapsul 80 mg
- Paket perawatan 2 hari berisi dua kapsul 80 mg
- 5 lepuh aluminium masing-masing berisi satu kapsul 80 mg
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Kapsul keras EMED 125 mg:
Kapsul keras 125 mg tidak tembus pandang dengan bodi putih dan tutup merah muda dengan tulisan "462" dan "125 mg" secara radial pada bodi dengan tinta hitam.
Kapsul keras EMEND 125 mg tersedia dalam ukuran kemasan berikut:
- Kemasan blister aluminium berisi satu kapsul 125 mg
- 5 lepuh aluminium masing-masing berisi satu kapsul 125 mg
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
EMEND KAPSUL KERAS
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap kapsul 125 mg mengandung aprepitant 125 mg. Tiap kapsul 80 mg mengandung 80 mg aprepitant.
Eksipien dengan efek yang diketahui
Setiap kapsul mengandung 125 mg sukrosa (dalam kapsul 125 mg).
Eksipien dengan efek yang diketahui
Setiap kapsul mengandung 80 mg sukrosa (dalam kapsul 80 mg).
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Kapsul keras.
Kapsul 125 mg tidak tembus pandang dengan bodi putih dan tutup merah muda dengan tulisan "462" dan "125 mg" secara radial pada bodi dengan tinta hitam. Kapsul 80 mg tidak tembus pandang dengan bodi putih dan tutup dengan "461" dan "80 mg" dicetak secara radial pada bodi dengan tinta hitam.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Pencegahan mual dan muntah yang terkait dengan kemoterapi kanker emetogenik tinggi dan sedang pada orang dewasa dan remaja dari 12 tahun.
EMEND 125 mg / 80 mg diberikan sebagai bagian dari terapi kombinasi (lihat bagian 4.2).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Dewasa
EMEND diberikan selama 3 hari sebagai bagian dari rejimen yang mencakup kortikosteroid dan antagonis 5-HT3. Dosis yang dianjurkan adalah 125 mg per oral sekali sehari satu jam sebelum memulai kemoterapi pada hari ke-1 dan 80 mg per oral sekali sehari pada hari ke-2 dan ke-3 di pagi hari.
Regimen berikut direkomendasikan pada orang dewasa untuk pencegahan mual dan muntah yang berhubungan dengan kemoterapi kanker emetogenik:
Regimen kemoterapi yang sangat emetogenik
Deksametason harus diberikan 30 menit sebelum pengobatan kemoterapi pada hari 1 dan di pagi hari pada hari 2 sampai 4. Dosis deksametason memperhitungkan interaksi obat.
Rejimen kemoterapi emetogenik sedang
Deksametason harus diberikan 30 menit sebelum pengobatan kemoterapi pada hari 1. Dosis deksametason memperhitungkan interaksi obat.
Populasi pediatrik
Remaja (12 hingga 17 tahun)
EMEND diberikan selama 3 hari sebagai bagian dari rejimen yang mencakup antagonis 5-HT3. Dosis yang dianjurkan untuk kapsul EMEND adalah 125 mg per oral pada Hari 1 dan 80 mg per oral pada Hari 2 dan 3. EMEND diberikan per oral 1 jam sebelum kemoterapi pada Hari 1, 2 dan 3. Jika kemoterapi tidak diberikan pada hari ke 2 dan 3 , EMEND sebaiknya diberikan pada pagi hari. Lihat Ringkasan Karakteristik Produk (SmPC) antagonis 5-HT3 yang dipilih untuk informasi tentang dosis yang tepat Jika kortikosteroid, seperti deksametason, diberikan bersama dengan EMEND, dosis kortikosteroid harus diberikan pada 50% dari dosis biasa. dosis (lihat bagian 4.5 dan 5.1).
Keamanan dan kemanjuran kapsul 80 mg dan kapsul 125 mg belum ditunjukkan pada anak di bawah usia 12 tahun. Tidak ada data yang tersedia Untuk informasi tentang dosis yang tepat pada bayi, balita dan anak-anak dari 6 bulan hingga kurang dari 12 tahun usia, lihat ringkasan karakteristik produk bedak untuk suspensi oral.
Umum
Data efikasi pada kombinasi dengan kortikosteroid lain dan antagonis 5-HT3 terbatas Untuk informasi lebih lanjut tentang pemberian bersama dengan kortikosteroid, lihat bagian 4.5. Lihat Ringkasan Karakteristik Produk produk obat antagonis 5-HT3 yang diberikan.
populasi khusus
Lansia (≥ 65 tahun)
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk orang tua (lihat bagian 5.2).
Seks
Tidak diperlukan penyesuaian dosis berdasarkan jenis kelamin (lihat bagian 5.2).
Gangguan fungsi ginjal
Penyesuaian dosis tidak diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal atau untuk pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir yang menjalani hemodialisis (lihat bagian 5.2).
Gangguan fungsi hati
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien dengan gangguan hati ringan. Data terbatas pada pasien dengan gangguan hati sedang dan tidak ada data pada pasien dengan gangguan hati berat. Apripitant harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Cara pemberian
Kapsul keras harus ditelan utuh.
EMEND dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
Pemberian bersama dengan pimozide, terfenadine, astemizole atau cisapride (lihat bagian 4.5).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Pasien dengan gangguan hati sedang sampai berat
Ada data terbatas pada pasien dengan gangguan hati sedang dan tidak ada data pada pasien dengan gangguan hati berat. EMEND harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini (lihat bagian 5.2).
Interaksi dengan CYP3A4
EMEND harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menjalani terapi oral bersamaan dengan zat aktif yang dimetabolisme terutama oleh CYP3A4 dan dengan rentang terapi yang sempit, seperti siklosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, alkaloid turunan ergot, fentanil, dan quinidin (lihat bagian 4.5 Selanjutnya, pemberian bersamaan dengan irinotecan harus didekati dengan sangat hati-hati karena kombinasi tersebut dapat menyebabkan peningkatan toksisitas.
Pemberian bersamaan dengan warfarin (substrat CYP2C9)
Pada pasien yang menjalani terapi warfarin kronis, Rasio Normalisasi Internasional (INR) harus dipantau secara ketat selama pengobatan dengan EMEND dan selama 14 hari setelah setiap 3 hari pemberian EMEND (lihat bagian 4.5).
Pemberian bersamaan dengan kontrasepsi hormonal
Kemanjuran kontrasepsi hormonal dapat berkurang selama dan 28 hari setelah pemberian EMEND. Selama pengobatan dengan EMEND dan selama 2 bulan setelah pemberian dosis terakhir EMEND, metode kontrasepsi pengganti non-hormonal alternatif harus digunakan (lihat paragraf 4.5 ).
Eksipien
Kapsul EMEND mengandung sukrosa. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi fruktosa, malabsorpsi glukosa-galaktosa atau insufisiensi sukrase-isomaltase tidak boleh minum obat ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
L "aprepitant (125 mg / 80 mg) adalah substrat, inhibitor moderat dan penginduksi CYP3A4. L" aprepitant juga merupakan penginduksi CYP2C9. Ada penghambatan CYP3A4 selama pengobatan dengan EMEND. Setelah penghentian pengobatan, EMEND menyebabkan induksi ringan sementara CYP2C9, CYP3A4 dan glukuronidasi. Aperpitant tampaknya tidak berinteraksi dengan transport P-glikoprotein, seperti yang ditunjukkan oleh kurangnya interaksi antara aprepitant dan digoxin.
Efek aprepitant pada farmakokinetik zat aktif lainnya
penghambatan CYP3A4
Sebagai penghambat moderat CYP3A4, aprepitant (125 mg / 80 mg) dapat meningkatkan konsentrasi plasma zat aktif yang dimetabolisme CYP3A4 yang diberikan secara bersamaan. Paparan total dari substrat CYP3A4 yang diberikan secara bersamaan dapat meningkat menjadi sekitar 3 kali selama pengobatan 3 hari dengan EMEND; efek yang diharapkan dari aprepitant pada konsentrasi plasma substrat CYP3A4 yang diberikan secara intravena diharapkan lebih rendah. EMEND tidak boleh digunakan bersamaan dengan pimozide, terfenadine, astemizole atau cisapride (lihat bagian 4.3). Penghambatan CYP3A4 oleh aprepitant dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma zat aktif ini, yang berpotensi menyebabkan reaksi serius dan mengancam jiwa. Perhatian disarankan selama pemberian EMEND secara bersamaan dan zat aktif yang diberikan secara oral yang dimetabolisme terutama oleh CYP3A4 dan dengan rentang terapeutik yang sempit, seperti siklosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamine, ergotamine, fentanyl dan quinidine (lihat bagian 4.4).
Kortikosteroid
Deksametason: Dosis deksametason oral yang biasa harus dikurangi sekitar 50% bila diberikan bersama dengan rejimen terapi dengan EMEND 125 mg / 80 mg. Dosis deksametason dalam studi klinis mual dan muntah yang diinduksi kemoterapi dipilih dengan mempertimbangkan interaksi obat (lihat bagian 4.2). EMEND, diberikan sebagai rejimen 125 mg dengan 20 mg deksametason dalam kombinasi secara oral pada hari 1, dan EMEND diberikan dengan dosis 80 mg/hari dengan 8 mg deksametason dalam kombinasi secara oral pada hari ke 2 sampai 5 , meningkatkan AUC deksametason, substrat CYP3A4, sebanyak 2,2 kali lipat pada hari 1 dan 5.
Metilprednisolon: Dosis metilprednisolon intravena biasa harus dikurangi sekitar 25% dan dosis metilprednisolon oral biasa harus dikurangi sekitar 50% bila diberikan bersama dengan rejimen terapi dengan EMEND 125 mg / 80 mg. Ketika diberikan sebagai bagian dari rejimen 125 mg pada hari 1 dan 80 mg / hari pada hari 2 dan 3, EMEND meningkatkan AUC metilprednisolon, substrat CYP3A4, sebesar 1,3 kali pada hari 1 dan 2,5 kali pada hari 3, ketika metilprednisolon diberikan diberikan secara bersamaan secara intravena dengan dosis 125 mg pada hari 1 dan secara oral pada dosis 40 mg pada hari ke 2 dan 3.
Selama pengobatan lanjutan dengan metilprednisolon, AUC metilprednisolon dapat menurun dalam waktu 2 minggu setelah dimulainya dosis EMEND, karena efek induksi aprepitant pada CYP3A4. Efek ini diharapkan lebih nyata dengan pemberian metilprednisolon oral.
Obat kemoterapi
Dalam studi farmakokinetik EMEND, ketika diberikan dengan rejimen 125 mg / hari pada hari 1 dan 80 mg / hari pada hari 2 dan 3, tidak mengubah farmakokinetik docetaxel yang diberikan secara intravena pada hari 1 atau vinorelbine yang diberikan secara intravena pada hari 1 atau hari 8. Karena efek EMEND pada farmakokinetik substrat CYP3A4 yang diberikan secara oral lebih unggul daripada efek EMEND pada farmakokinetik substrat CYP3A4 intravena, interaksi dengan produk obat kemoterapi yang diberikan ke Oral dimetabolisme terutama atau sebagian oleh CYP3A4 (misalnya etoposide , vinorelbine) tidak dapat dikecualikan. Perhatian disarankan dan pemantauan lebih lanjut diperlukan pada pasien yang menerima produk obat yang dimetabolisme terutama atau sebagian oleh CYP3A4 (lihat bagian 4.4) Peristiwa neurotoksisitas pasca pemasaran, potensi reaksi merugikan ifosfamid, telah dilaporkan dop atau pemberian bersamaan dengan aprepitant dan ifosfamid.
Imunosupresan
Selama rejimen 3 hari untuk pengobatan CINV, diharapkan terjadi peningkatan sementara yang diikuti dengan sedikit penurunan paparan imunosupresan yang dimetabolisme CYP3A4 (misalnya siklosporin, tacrolimus, everolimus, dan sirolimus). Perubahan tergantung pada paparan, tidak ada pengurangan dosis imunosupresan yang direkomendasikan selama pemberian bersama 3 hari dengan EMEND.
Midazolam
Efek potensial dari peningkatan konsentrasi midazolam atau benzodiazepin lain yang dimetabolisme melalui CYP3A4 (alprazolam, triazolam) harus dipertimbangkan ketika produk obat ini diberikan bersama dengan EMEND (125 mg / 80 mg).
EMEND meningkatkan AUC midazolam, substrat sensitif CYP3A4, sebesar 2,3 kali pada hari 1 dan 3,3 kali pada hari ke 5 ketika dosis tunggal midazolam 2 mg diberikan pada hari 1 dan hari ke 5 terapi dengan EMEND 125 mg pada hari ke-1 dan 80 mg/hari pada hari ke-2 sampai ke-5.
Pada penelitian lain dengan pemberian midazolam intravena, EMEND diberikan dengan dosis 125 mg pada hari ke-1 dan 80 mg/hari pada hari ke-2 dan ke-3, dan midazolam 2 mg diberikan secara intravena sebelum pemberian siklus terapi 3 hari. dengan EMEND dan pada hari ke 4, 8, dan 15. EMEND meningkatkan AUC midazolam sebesar 25% pada hari ke 4 dan menurunkan AUC midazolam sebesar 19% pada hari ke 8 dan 4% pada hari ke 15 Efek ini tidak dianggap penting secara klinis.
Pada penelitian ketiga dengan pemberian midazolam intravena dan oral, EMEND diberikan dengan dosis 125 mg pada hari ke-1 dan 80 mg/hari pada hari ke-2 dan ke-3 bersamaan dengan ondansetron 32 mg pada hari ke-1, deksametason 12 mg pada hari ke-1 dan ke-8. mg pada hari ke 2-4. Kombinasi ini (EMEND, ondansetron dan deksametason) menurunkan AUC midazolam oral sebesar 16% pada hari ke-6, 9% pada hari ke-8, 7% pada hari ke-15, dan 17% pada hari ke-22. Efek-efek ini tidak dianggap penting secara klinis.
Sebuah studi lebih lanjut diselesaikan dengan pemberian midazolam dan EMEND intravena.
2 mg midazolam intravena diberikan 1 jam setelah pemberian oral dosis tunggal EMEND 125 mg. AUC plasma midazolam meningkat 1,5 kali lipat. Efek ini tidak dianggap penting secara klinis.
Induksi
Sebagai penginduksi ringan CYP2C9, CYP3A4 dan glukuronidasi, aprepitant dapat menurunkan konsentrasi plasma substrat yang dibersihkan oleh jalur metabolisme ini dalam waktu dua minggu setelah inisiasi pengobatan. Efek ini baru terlihat setelah pengobatan 3 hari dengan EMEND berakhir. Untuk substrat CYP2C9 dan CYP3A4, induksi bersifat sementara dengan efek maksimum 3-5 hari setelah pengobatan 3 hari dengan EMEND selesai. Efeknya dipertahankan selama beberapa hari, kemudian perlahan-lahan berkurang dan tidak signifikan secara klinis. setelah dua minggu setelah penghentian pengobatan dengan EMEND. Induksi ringan glukuronidasi juga diamati dengan 80 mg aprepitant oral yang diberikan selama 7 hari. Ada kekurangan data mengenai efek pada CYP2C8 dan CYP2C19. Perhatian disarankan saat memberikan warfarin, acenocoumarol, tolbutamide, fenitoin atau zat aktif lainnya yang diketahui dimetabolisme oleh CYP2C9 dalam interval waktu ini.
Warfarin
Pada pasien dengan terapi warfarin kronis, waktu protrombin (INR) harus dipantau secara ketat selama pengobatan dengan EMEND dan selama 2 minggu setelah setiap kursus 3 hari EMEND untuk mual dan muntah akibat kemoterapi (lihat bagian 4.4). . Ketika dosis tunggal EMEND 125 mg diberikan pada hari ke-1 dan dosis 80 mg/hari diberikan pada hari ke-2 dan ke-3 pada orang sehat yang distabilkan dengan terapi warfarin kronis, tidak ada efek EMEND terhadap AUC R plasma (+ ) atau "(S-) warfarin ditentukan pada hari ke 3; c" adalah penurunan 34% dalam konsentrasi melalui S (-) warfarin (substrat CYP2C9), disertai dengan penurunan 14% pada INR 5 hari setelah menghentikan pengobatan dengan MEMPERBAIKI.
Tolbutamid
Bila diberikan dengan dosis 125 mg pada hari ke-1 dan 80 mg/hari pada hari ke-2 dan ke-3, EMEND menurunkan AUC tolbutamide (substrat CYP2C9) sebesar 23% pada hari ke-4, sebesar 28% pada hari ke-8, dan 15% pada hari ke 15, ketika dosis tunggal 500 mg tolbutamide diberikan secara oral sebelum pemberian kursus 3 hari EMEND dan pada hari ke 4, 8 dan 15.
Kontrasepsi hormonal
Kemanjuran kontrasepsi hormonal dapat berkurang selama dan selama 28 hari setelah pemberian EMEND. Metode alternatif kontrasepsi pengganti non-hormonal harus digunakan selama pengobatan dengan EMEND dan selama 2 bulan setelah pemberian dosis terakhir EMEND. .
Dalam sebuah studi klinis, dosis tunggal kontrasepsi oral yang mengandung etinilestradiol dan norethindrone diberikan pada hari ke-1 sampai hari ke-21 dengan EMEND, dalam rejimen 125 mg pada hari ke-8 dan 80 mg/hari pada hari ke-9 dan ke-10 dengan ondansetron 32. intravena mg pada hari ke 8 dan deksametason oral diberikan dengan dosis 12 mg pada hari ke 8 dan 8 mg/hari pada hari ke 9, 10 dan 11. Selama hari ke 9 sampai 21 pada penelitian ini terjadi penurunan hingga 64% konsentrasi palung etinilestradiol dan penurunan hingga 60% dari konsentrasi melalui norethindrone.
Antagonis 5-HT3
Dalam studi interaksi klinis, aprepitant tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada farmakokinetik ondansetron, granisetron atau hidrodolasetron (metabolit aktif dolasetron).
Efek produk obat lain pada farmakokinetik aprepitant
Pemberian bersamaan EMEND dengan zat aktif yang menghambat aktivitas CYP3A4 (misalnya, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telitromisin, nefazodone, dan protease inhibitor) harus dipertimbangkan dengan hati-hati, karena kombinasi ini diharapkan menghasilkan peningkatan beberapa kali lipat dalam konsentrasi plasma aprepitant (lihat bagian 4.4).
Pemberian EMEND secara bersamaan dengan zat aktif penginduksi kuat aktivitas CYP3A4 (misalnya rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) harus dihindari karena kombinasi tersebut menyebabkan penurunan konsentrasi plasma aprepitant yang dapat mengakibatkan penurunan efikasi EMEND. EMEND dengan sediaan herbal yang mengandung St. John's wort (Hypericum perforatum) tidak dianjurkan.
Ketokonazol
Ketika diberikan sebagai dosis tunggal 125 mg aprepitant pada hari ke 5 dari terapi 10 hari dengan ketoconazole, inhibitor CYP3A4 yang kuat, dengan dosis 400 mg / hari, AUC aprepitant meningkat sekitar 5. dan rata-rata paruh terminal aprepitant meningkat sekitar 3 kali lipat.
Rifampisin
Ketika memberikan dosis tunggal 375 mg aprepitant pada hari ke-9 dari terapi 14 hari dengan 600 mg / hari rifampisin, penginduksi CYP3A4 yang kuat, "AUC yang mungkin berkurang sebesar 91% dan" waktu paruh terminal rata-rata menurun sebesar 68%.
Populasi pediatrik
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kontrasepsi pada pria dan wanita
Kemanjuran kontrasepsi hormonal dapat berkurang selama dan selama 28 hari setelah pemberian EMEND. Selama pengobatan dengan EMEND dan selama 2 bulan setelah pemberian dosis terakhir EMEND, metode kontrasepsi pengganti non-hormonal alternatif harus digunakan ( lihat bagian 4.4 dan 4.5).
Kehamilan
Tidak ada data klinis tentang penggunaan aprepitant selama kehamilan Potensi toksisitas reproduksi aprepitant belum sepenuhnya dicirikan karena tingkat paparan di atas paparan terapeutik pada dosis 125 mg tidak dapat dicapai dalam penelitian pada hewan / 80 mg pada manusia. Studi-studi ini tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung sehubungan dengan kehamilan, perkembangan embrio-janin, persalinan atau perkembangan pascakelahiran (lihat bagian 5.3). Efek potensial pada reproduksi perubahan regulasi neurokin tidak diketahui. EMEND tidak boleh digunakan selama kehamilan kecuali diperlukan dengan jelas.
Waktunya memberi makan
Aperpitant diekskresikan dalam susu tikus selama laktasi.Tidak diketahui apakah aprepitant diekskresikan dalam ASI; menyusui karena itu tidak dianjurkan selama terapi dengan EMEND.
Kesuburan
Potensi efek aprepitant pada kesuburan tidak sepenuhnya ditandai sebagai tingkat paparan terapeutik yang lebih tinggi pada manusia tidak dapat dicapai dalam penelitian pada hewan.Studi kesuburan ini tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung dalam kaitannya dengan kinerja kawin, kesuburan, embrio / perkembangan janin, atau jumlah dan motilitas sperma (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
EMEND mungkin sedikit memengaruhi kemampuan mengemudi, bersepeda, atau menggunakan mesin. Pusing dan kelelahan dapat terjadi setelah pemberian EMEND (lihat bagian 4.8).
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Profil keamanan aprepitant dievaluasi pada sekitar 6.500 orang dewasa di lebih dari 50 studi dan 184 anak-anak dan remaja dalam 2 studi klinis percontohan pediatrik.
Reaksi merugikan yang paling umum dilaporkan pada insiden yang lebih tinggi pada orang dewasa yang diobati dengan aprepitant dibandingkan dengan terapi standar pada pasien yang menerima kemoterapi sangat emetogenik (HEC) adalah: cegukan (4,6% berbanding 2,9%), peningkatan alanine amino transferase (ALT) (2,8% berbanding 1,1%), dispepsia (2,6% berbanding 2,0%), konstipasi (2,4% berbanding 2,0%), sakit kepala (2,0% berbanding 1,8%), dan penurunan nafsu makan (2,0% berbanding 0,5%). insiden pada pasien yang diobati dengan aprepitant dibandingkan dengan terapi standar pada pasien yang menerima kemoterapi emetogenik sedang (MEC) adalah kelelahan (1,4% versus 0,9%).
Efek samping yang paling umum dilaporkan dengan insiden yang lebih tinggi pada pasien anak yang diobati dengan aprepitant dibandingkan dengan rejimen kontrol bersamaan dengan pemberian kemoterapi kanker emetogenik adalah cegukan (3,3% vs 0,0%) dan flushing (1,1%).vs 0,0% ).
Tabel dengan daftar efek samping
Reaksi merugikan berikut diamati dalam analisis dari studi HEC dan MEC dengan insiden yang lebih tinggi dengan aprepitant daripada yang dilaporkan dengan terapi standar pada orang dewasa atau pasien anak atau dalam penggunaan pasca pemasaran. Kategori frekuensi yang diberikan dalam tabel didasarkan pada studi dan dilakukan pada orang dewasa; frekuensi yang diamati dalam studi pediatrik serupa atau lebih rendah, kecuali dinyatakan dalam tabel. Beberapa ADR yang kurang umum pada populasi orang dewasa tidak diamati dalam studi pediatrik.
Frekuensi didefinisikan sebagai: sangat umum (≥ 1/10); umum (≥ 1/100,
Mual dan muntah adalah parameter efikasi dalam 5 hari pertama setelah pengobatan kemoterapi dan hanya dilaporkan sebagai efek samping setelahnya.
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Profil reaksi merugikan pada orang dewasa dalam perpanjangan beberapa siklus studi dengan HEC dan MEC hingga 6 siklus tambahan kemoterapi umumnya serupa dengan yang diamati pada siklus 1.
Dalam studi klinis terkontrol aktif tambahan pada 1169 pasien dewasa yang menerima aprepitant dan HEC, profil reaksi yang merugikan umumnya serupa dengan yang terlihat pada studi HEC lainnya dengan aprepitant.
Efek samping tambahan diamati pada pasien dewasa yang diobati dengan aprepitant untuk mual dan muntah pasca operasi (PONV) pada insiden yang lebih tinggi daripada yang dilaporkan dengan ondansetron: nyeri perut bagian atas, kelainan auskultasi perut, konstipasi *, disartria, dispnea, hipoestesia, insomnia, miosis, mual, gangguan sensorik, ketidaknyamanan lambung, sub oklusi *, penurunan ketajaman visual, mengi.
* Dilaporkan pada pasien yang menggunakan aprepitant dosis tinggi.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting, karena memungkinkan pemantauan terus menerus dari rasio manfaat / risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui Badan Obat Italia. , situs web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis
Dalam kasus overdosis, pengobatan dengan EMEND harus dihentikan, pasien dipantau dan tindakan suportif umum diambil. Karena efek antiemetik dari aprepitant, emesis yang diinduksi obat mungkin tidak efektif.
Apripitant tidak dapat dihilangkan dengan hemodialisis.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: antiemetik dan antimual, kode ATC: A04AD12
Aperpitant adalah antagonis zat P manusia selektif dengan afinitas tinggi untuk reseptor neurokinin 1 (NK1).
Perawatan 3 hari dengan aprepitant pada orang dewasa
Dalam 2 penelitian acak, tersamar ganda yang melibatkan total 1.094 pasien dewasa yang diobati dengan kemoterapi termasuk cisplatin 70 mg / m2, aprepitant dalam kombinasi dengan pengobatan ondansetron / deksametason (lihat bagian 4.2) dibandingkan dengan standar (plasebo plus ondansetron 32 mg intravena diberikan pada hari 1 ditambah deksametason 20 mg per oral pada hari 1 dan 8 mg dua kali sehari pada hari 2 dan 4). Meskipun dosis ondansetron intravena 32 mg digunakan dalam uji klinis, ini bukan lagi dosis yang dianjurkan. Lihat informasi produk untuk antagonis 5-HT3 terpilih untuk informasi dosis yang tepat.
Kemanjuran didasarkan pada penilaian ukuran gabungan berikut: respon lengkap (didefinisikan sebagai tidak ada episode emesis dan tidak ada penggunaan terapi penyelamatan) terutama selama siklus 1.Hasil dievaluasi untuk setiap studi individu dan untuk 2 studi yang dikumpulkan.
Ringkasan hasil studi utama berdasarkan analisis gabungan ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel 1
Persentase pasien dewasa yang menerima pengobatan kemoterapi yang sangat emetogenik
dan siapa yang merespon pengobatan berdasarkan kelompok dan fase perlakuan - Siklus 1
* Interval kepercayaan dihitung tanpa penyesuaian untuk jenis kelamin dan kemoterapi bersamaan yang sebelumnya termasuk dalam analisis utama rasio odds dan model logistik.
Satu pasien dalam kelompok perlakuan Apripitant memiliki data hanya pada fase akut dan dikeluarkan dari analisis fase keseluruhan dan fase tertunda; satu pasien dalam kelompok perlakuan Standar memiliki data hanya pada fase tertunda dan dikeluarkan dari analisis global dan dari analisis fase akut.
Perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kemanjuran juga diamati di masing-masing dari 2 studi individu.
Dalam 2 studi klinis yang sama, 851 pasien dewasa melanjutkan perpanjangan siklus ganda hingga 5 program kemoterapi tambahan.Kemanjuran terapi aprepitant tampaknya dipertahankan di semua program.
Dalam studi double-blind, acak dari total 866 pasien dewasa (864 wanita dan 2 pria) yang menerima pengobatan kemoterapi dengan siklofosfamid 750-1,500 mg / m2, atau siklofosfamid 500-1,500 mg / m2 dan doksorubisin (≤ 60 mg / m2 ) atau epirubicin (≤ 100 mg / m2), aprepitant dalam kombinasi dengan ondansetron / deksametason (lihat bagian 4.2) dibandingkan dengan terapi standar [plasebo plus ondansetron 8 mg oral (dua kali pada hari 1 dan setiap 12 jam pada hari ke 2 dan 3) ditambah deksametason 20 mg per oral pada hari ke-1].
Kemanjuran dinilai berdasarkan ukuran gabungan: respon lengkap (didefinisikan sebagai tidak ada episode emesis dan tidak ada penggunaan terapi penyelamatan) terutama selama siklus 1.
Ringkasan hasil studi utama ditunjukkan pada Tabel 2.
Meja 2
Persentase pasien dewasa yang menerima pengobatan kemoterapi emetogenik sedang dan menanggapi pengobatan berdasarkan kelompok dan fase pengobatan - Siklus 1
* Interval kepercayaan dihitung tanpa penyesuaian kategori usia (
Satu pasien dalam kelompok pengobatan Apripitant hanya memiliki data fase akut dan dikeluarkan dari analisis fase keseluruhan dan fase tertunda.
Dalam studi klinis yang sama, 744 pasien dewasa melanjutkan perpanjangan beberapa siklus hingga 3 program kemoterapi lebih lanjut.Kemanjuran terapi aprepitant tampaknya dipertahankan di semua program.
Dalam uji klinis multisenter, acak, double-blind, kelompok paralel kedua, pengobatan dengan aprepitant dibandingkan dengan terapi standar pada 848 pasien dewasa (652 wanita, 196 pria) yang menerima pengobatan kemoterapi dengan dosis oxaliplatin, carboplatin, epirubicin. , idarubicin, ifosfamid, irinotecan, daunorubicin, doxorubicin; siklofosfamid intravena; atau sitarabin intravena (> 1 g/m2). Pasien yang dirawat dengan aprepitant mendapatkan kemoterapi untuk berbagai jenis kanker yang terdiri dari 52% pasien kanker payudara, 21% dengan berbagai jenis kanker saluran cerna termasuk kanker kolorektal, 13% dengan kanker paru-paru dan 6% dengan berbagai jenis kanker ginekologi. Aperpitant dalam kombinasi dengan ondansetron / deksametason (lihat bagian 4.2) dibandingkan dengan terapi standar [plasebo dengan ondansetron oral 8 mg (dua kali pada hari 1, dan setiap 12 jam pada hari 2 dan 3) ditambah deksametason 20 mg secara oral pada hari 1].
Kemanjuran didasarkan pada penilaian titik akhir primer dan kunci sekunder berikut: tidak adanya muntah dalam periode total (0 hingga 120 jam pasca-kemoterapi), penilaian keamanan dan tolerabilitas pengobatan mual dan muntah yang diinduksi kemoterapi ( CINV) dengan aprepitant, dan respon lengkap (didefinisikan sebagai tidak adanya muntah dan terapi penyelamatan) dalam periode total (0 hingga 120 jam pasca-kemoterapi). Selanjutnya, tidak adanya mual yang signifikan dalam periode total (0 hingga 120 jam pasca-kemoterapi) adalah dievaluasi sebagai titik akhir eksplorasi, baik dalam fase akut maupun fase tertunda sebagai analisis post-hoc.
Ringkasan hasil studi utama ditunjukkan pada Tabel 3.
Tabel 3
Persentase Pasien Dewasa yang Merespon Berdasarkan Kelompok Perlakuan dan Tahap Studi 2 - Siklus 1 Kemoterapi Emetogenik Sedang
* Interval kepercayaan dihitung tanpa penyesuaian untuk jenis kelamin dan wilayah, yang dimasukkan dalam analisis utama menggunakan model logistik.
Manfaat terapi kombinasi dengan aprepitant di seluruh populasi penelitian terutama didorong oleh hasil yang diamati pada pasien dengan kontrol yang buruk dengan terapi standar serta pada wanita, meskipun hasilnya secara numerik lebih unggul tanpa memandang usia, jenis tumor atau jenis kelamin. Respon lengkap terhadap pengobatan terapi aprepitant dan standar dicapai masing-masing pada 209 dari 324 (65%) dan 161 dari 320 (50%) wanita dan 83 dari 101 (82%) dan 68 dari 87 (78%), pria.
Populasi pediatrik
Dalam uji klinis acak, double-blind, terkontrol aktif pada 302 anak dan remaja (usia 6 bulan hingga 17 tahun) yang diobati dengan kemoterapi emetogenik sedang atau tinggi, rejimen aprepitant dibandingkan dengan rejimen kontrol untuk pencegahan CINV. Kemanjuran rejimen aprepitant dinilai dalam satu siklus (siklus 1) Pasien memiliki kesempatan untuk menerima aprepitant label terbuka pada siklus berikutnya (siklus opsional 2-6); dalam siklus opsional ini, bagaimanapun, kemanjuran belum dievaluasi.Regimen aprepitant untuk remaja berusia 12-17 tahun (n = 47) melibatkan pemberian kapsul EMEND 125 mg secara oral pada hari 1 dan pemberian 80 mg / hari pada hari ke-2 dan 3 dalam kombinasi dengan ondansetron pada hari 1. Regimen aprepitant untuk anak 6 bulan sampai kurang dari 12 tahun (n = 105) terdiri dari pemberian bubuk EMEND untuk suspensi oral 3,0 mg / kg (sampai 125 mg) secara oral pada hari 1 dan 2,0 mg / kg (sampai 80 mg) secara oral pada hari 2 dan 3 dalam kombinasi dengan ondansetron pada hari 1. Regimen kontrol pada remaja usia 12-17 tahun (n = 48) dan anak usia 6 bulan hingga kurang dari 12 tahun (n = 102) terdiri dari pemberian plasebo sebagai pengganti aprepitant pada hari 1, 2 dan 3 dikombinasikan dengan ondansetron pada hari 1. EMEND atau plasebo dan ondansetron diberikan masing-masing 1 jam dan 30 menit sebelum pada awal kemoterapi. Pemberian deksametason intravena diizinkan dalam konteks rejimen antiemetik untuk pasien anak dari kedua kelompok usia, atas kebijaksanaan dokter. Pengurangan (50%) dari dosis deksametason diperlukan untuk pasien anak yang diobati dengan aprepitant. Tidak ada pengurangan dosis yang direncanakan untuk pasien anak yang diobati dengan rejimen kontrol. Dari pasien anak, 29% dalam rejimen aprepitant dan 28% dalam rejimen kontrol menggunakan deksametason sebagai komponen dari rejimen siklus 1.
Aktivitas antiemetik EMEND dinilai untuk jangka waktu 5 hari (120 jam) setelah inisiasi kemoterapi pada hari 1. Titik akhir primer adalah respons lengkap selama fase tertunda (25-120 jam setelah inisiasi) kemoterapi) dalam siklus 1 Rangkuman hasil utama penelitian disajikan pada Tabel 4.
Tabel 4
Jumlah (%) pasien anak dengan respon lengkap dan tidak ada muntah menurut kelompok perlakuan dan fase - Siklus 1 (populasi yang ingin diobati)
Estimasi waktu muntah pertama setelah memulai kemoterapi lebih lama dengan aprepitant (perkiraan waktu rata-rata episode muntah pertama 94,5 jam) dibandingkan dengan kelompok kontrol (perkiraan waktu rata-rata episode muntah pertama 26,0 jam).
Sebuah "analisis kemanjuran dalam subpopulasi dalam siklus 1 menunjukkan bahwa, terlepas dari kategori usia, jenis kelamin, penggunaan deksametason untuk profilaksis antiemetik dan" emetogenisitas kemoterapi, rejimen aprepitant memungkinkan untuk kontrol yang lebih baik, dibandingkan dengan rejimen kontrol untuk titik akhir respons lengkap.
05.2 Sifat farmakokinetik
Aperpitant menunjukkan farmakokinetik non-linear, baik klirens maupun bioavailabilitas absolut menurun dengan meningkatnya dosis.
Penyerapan
Bioavailabilitas oral absolut rata-rata aprepitant adalah 67% untuk kapsul 80 mg dan 59% untuk kapsul 125 mg. Konsentrasi plasma puncak rata-rata (Cmax) aprepitant terjadi sekitar 4 jam (tmax). Pemberian kapsul secara oral dengan sarapan standar sekitar 800 Kkal menghasilkan peningkatan hingga 40% pada AUC aprepitant.Peningkatan ini tidak dianggap relevan secara klinis.
Farmakokinetik aprepitant tidak linier pada seluruh rentang dosis klinis. Pada dewasa muda yang sehat, peningkatan AUC0-? antara 80 mg dan 125 mg dalam dosis tunggal yang diberikan kepada individu yang diberi makan itu 26% lebih tinggi dari proporsionalitas dosis.
Setelah pemberian oral EMEND 125 mg dosis tunggal pada hari 1 dan 80 mg sekali sehari pada hari 2 dan 3, AUC0-24 jam (rata-rata ± SD) adalah 19,6 ± 2, 5 mcg • jam / mL dan 21,2 ± 6,3 mcg • jam / mL masing-masing pada hari 1 dan 3. Cmax adalah 1,6 ± 0,36 mcg / mL dan 1,4 ± 0, 22 mcg / mL pada hari 1 dan 3, masing-masing.
Distribusi
Aperpitant sangat terikat dengan protein, rata-rata 97%.Volume distribusi keadaan tunak rata-rata geometrik (Vdss) kira-kira 66 L pada manusia.
Biotransformasi
Aperpitant dimetabolisme secara ekstensif Pada orang dewasa muda yang sehat, sekitar 19% dari radioaktivitas yang ada dalam plasma disebabkan oleh aprepitant dalam waktu 72 jam setelah pemberian dosis 100 mg [14C] -fosaprepitant, suatu prodrug dari aprepitant. metabolit dalam plasma Dua belas metabolit aprepitant telah diidentifikasi dalam plasma manusia, hanya sedikit bukti aktivitas in vitro dengan mikrosom hati manusia menunjukkan bahwa aprepitant dimetabolisme terutama melalui CYP3A4 dengan kontribusi kecil potensial dari CYP1A2 dan CYP2C19.
Eliminasi
Aperpitant tidak diekskresikan tidak berubah dalam urin. Metabolit diekskresikan dalam urin dan feses melalui ekskresi bilier. Setelah dosis tunggal 100 mg intravena [14C] -fosaprepitant, prodrug aprepitant, untuk orang sehat, 57% dari radioaktivitas ditemukan dalam urin dan 45% di feses.
Pembersihan plasma aprepitant tergantung pada dosis, menurun dengan meningkatnya dosis dan berkisar dari sekitar 60 hingga 72 mL / menit dalam jendela terapi.Waktu paruh terminal sekitar 9 hingga 13 jam.
Farmakokinetik dalam populasi khusus
Warga senior: Setelah pemberian oral aprepitant dosis tunggal 125 mg pada hari 1 dan 80 mg sekali sehari pada hari ke 2 sampai 5, AUC0-24 jam aprepitant adalah 21% lebih tinggi pada hari 1 dan 36% pada hari ke 5 pada lansia (≥ 65 tahun) dibandingkan dengan dewasa muda.Cmax 10% lebih tinggi pada hari 1 dan 24% lebih tinggi pada hari ke-5 pada lansia dibandingkan pada dewasa muda Perbedaan ini tidak dianggap signifikan secara klinis.Tidak diperlukan penyesuaian dosis EMEND pada pasien usia lanjut.
Seks: Setelah pemberian oral aprepitant dosis tunggal 125 mg, Cmax aprepitant adalah 16% lebih tinggi pada wanita dibandingkan pada pria. Waktu paruh aprepitant adalah 25% lebih pendek pada wanita dibandingkan pada pria dan tmax dicapai pada waktu yang hampir bersamaan. Perbedaan ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Tidak diperlukan penyesuaian dosis EMEND berdasarkan jenis kelamin.
Gangguan hati: Gangguan hati ringan (Child-Pugh kelas A) tidak mempengaruhi farmakokinetik aprepitant sampai batas yang relevan secara klinis. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien dengan gangguan hati ringan. Berdasarkan data yang tersedia saat ini tidak mungkin untuk menyimpulkan efek gangguan hati sedang (Child-Pugh kelas B) pada farmakokinetik aprepitant.Tidak ada data klinis atau farmakokinetik pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh kelas C). ). ).
Gangguan ginjal: Dosis tunggal 240 mg aprepitant diberikan kepada pasien dengan gangguan ginjal berat (CrCl
Pada pasien dengan gangguan ginjal berat, AUC total aprepitant (tidak terikat dan terikat protein) menurun 21% dan Cmax menurun 32% dibandingkan dengan orang sehat. Pada pasien ESRD yang menjalani hemodialisis, AUC0- dari total aprepitant menurun 42% dan Cmax menurun 32%. Karena penurunan sederhana dalam ikatan protein aprepitant pada pasien dengan penyakit ginjal, AUC obat aktif farmakologis yang tidak terikat tidak berubah secara signifikan pada pasien dengan gangguan ginjal dibandingkan dengan orang sehat.Pengobatan hemodialisis yang dilakukan 4 atau 48 jam setelah pemberian tidak berpengaruh signifikan pada farmakokinetik aprepitant; kurang dari 0,2% dari dosis ditemukan dalam dialisat.
Tidak ada penyesuaian dosis EMEND yang diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal atau untuk pasien dengan ESRD yang menjalani hemodialisis.
Populasi pediatrik: Dalam konteks kursus 3 hari, pemberian kapsul aprepitant (125/80/80-mg) untuk pasien remaja (usia 12-17 tahun) menghasilkan AUC0-24 jam lebih besar dari 17 mcg • h / mL pada hari 1 dengan konsentrasi (Cmin) pada akhir hari 2 dan 3 di atas 0,4 mcg/mL pada sebagian besar pasien. Konsentrasi plasma puncak rata-rata (Cmax) adalah sekitar 1,3 mcg / mL pada hari 1 dan dicapai setelah sekitar 4 jam. Dalam konteks kursus 3 hari, pemberian bubuk aprepitant untuk suspensi oral (3/2/2-mg / kg) pada pasien 6 bulan hingga kurang dari 12 tahun menghasilkan AUC0-24 jam yang lebih tinggi pada 17 mcg • h/mL pada hari ke-1 dengan konsentrasi (Cmin) pada akhir hari ke-2 dan ke-3 di atas 0,1 mcg/mL pada sebagian besar pasien. Konsentrasi plasma puncak rata-rata (Cmax) adalah sekitar 1,2 mcg / mL pada hari 1 dan dicapai antara 5 dan 7 jam.
Analisis farmakokinetik populasi pemberian aprepitant kepada pasien anak (usia 6 bulan sampai 17 tahun) menunjukkan bahwa jenis kelamin dan ras tidak memiliki efek klinis yang signifikan terhadap farmakokinetik aprepitant.
Hubungan antara konsentrasi dan efek
Studi Positron Emission Tomography (PET) pada pria muda yang sehat menggunakan pelacak yang sangat spesifik untuk reseptor NK1 telah menunjukkan bahwa aprepitant menembus otak dan menempati reseptor NK1 dengan dosis dan tingkat tergantung konsentrasi dalam plasma. kursus terapi 3 hari dengan EMEND pada orang dewasa menghasilkan hunian reseptor NK1 otak lebih besar dari 95%.
05.3 Data keamanan praklinis
Data non-klinis mengungkapkan tidak ada bahaya bagi manusia berdasarkan studi konvensional toksisitas dosis tunggal dan berulang, genotoksisitas, potensi karsinogenik, toksisitas reproduksi dan toksisitas perkembangan.Namun perlu dicatat bahwa paparan sistemik pada hewan pengerat adalah serupa atau bahkan lebih rendah dari paparan terapeutik pada manusia dengan dosis 125 mg/80 mg. Secara khusus, meskipun tidak ada efek buruk pada tingkat paparan manusia yang diamati dalam studi reproduksi, paparan hewan tidak cukup untuk membuat penilaian risiko manusia yang memadai.
Dalam studi toksisitas remaja pada tikus yang diobati dari hari ke-10 hingga hari ke-63 pascakelahiran, aprepitant menginduksi "pembukaan vagina awal pada wanita mulai dari 250 mg / kg tawaran dan menunda pemisahan kulup pada hewan betina. jenis kelamin jantan mulai dari 10 mg / kg tawaran Ada tidak ada margin untuk paparan yang relevan secara klinis Tidak ada bukti efek terkait pengobatan pada perkawinan, kesuburan atau kelangsungan hidup embrio-janin, juga tidak ada perubahan patologis pada organ reproduksi. Dalam studi toksisitas remaja pada anjing yang dirawat dari hari ke-14 hingga hari ke-42 pascakelahiran, penurunan berat testis dan ukuran sel Leydig diamati pada pria dengan dosis 6 mg / kg / hari dan penambahan berat badan rahim, hipertrofi rahim dan serviks dan edema jaringan vagina diamati pada spesimen wanita mulai dari 4 mg / kg / hari. Tidak ada "margin untuk" paparan aprepitant yang relevan secara klinis. Untuk pengobatan jangka pendek sesuai dengan rejimen dosis yang direkomendasikan, data ini dianggap tidak relevan secara klinis.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Isi kapsul
Sukrosa
Selulosa mikrokristalin (E 460)
Hidroksipropilselulosa (E 463)
Natrium lauril sulfat
Cangkang kapsul (125 mg)
Jeli
Titanium dioksida (E 171)
Oksida besi merah (E 172)
Oksida besi kuning (E 172)
Cangkang kapsul (80 mg)
Jeli
Titanium dioksida (E 171)
Tinta cetak
Lak
Potasium hidroksida
Oksida besi hitam (E 172)
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
4 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi dari kelembapan.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Berbagai jenis kemasan tersedia termasuk formulasi yang berbeda.
Aluminium blister dengan satu kapsul 80 mg.
Aluminium blister dengan dua kapsul 80 mg.
5 lepuh aluminium masing-masing dengan satu kapsul 80 mg.
Aluminium blister dengan satu kapsul 125 mg.
5 lepuh aluminium masing-masing dengan satu kapsul 125 mg.
Aluminium blister dengan satu kapsul 125 mg dan dua kapsul 80 mg.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus untuk pembuangan.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Jalan Hertford, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/03/262/001
UE / 1/03/262/002
UE/1/03/262/003
UE/1/03/262/004
UE/1/03/262/005
UE / 1/03/262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 11 November 2003
Tanggal pembaruan terakhir: 22 September 2008
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
23 Maret 2016