Bahan aktif: Daptomycin
Cubicin 350 mg bubuk untuk larutan injeksi atau infus
Sisipan paket Cubicin tersedia untuk ukuran paket:- Cubicin 350 mg bubuk untuk larutan injeksi atau infus
- Cubicin 500 mg bubuk untuk larutan injeksi atau infus
Indikasi Mengapa Cubicin digunakan? Untuk apa?
Zat aktif dalam bubuk Cubicin untuk larutan injeksi atau infus adalah daptomycin. Daptomisin adalah antibakteri yang dapat menghentikan pertumbuhan beberapa bakteri. Cubicin digunakan pada orang dewasa dan anak-anak dan remaja (usia 1 hingga 17 tahun) untuk mengobati infeksi pada kulit dan jaringan subkutan (di bawah kulit). Hal ini juga digunakan pada orang dewasa untuk mengobati infeksi pada jaringan yang melapisi bagian dalam jantung (termasuk katup jantung) yang disebabkan oleh bakteri yang disebut Staphyloccocus aureus dan untuk mengobati infeksi darah yang disebabkan oleh bakteri yang sama ketika berhubungan dengan infeksi pada kulit. dan jaringan subkutan.
Tergantung pada jenis infeksi yang Anda miliki, dokter Anda mungkin juga meresepkan antibakteri lain saat Anda dirawat dengan Cubicin.
Kontraindikasi Bila Cubicin tidak boleh digunakan
Anda tidak boleh diberikan Cubicin
Jika Anda alergi terhadap daptomycin atau natrium hidroksida atau salah satu bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6) Jika ini terjadi pada Anda, beri tahu dokter atau perawat Anda.
Jika Anda merasa alergi, konsultasikan dengan dokter atau perawat Anda.
Kewaspadaan untuk menggunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Cubicin
Bicaralah dengan dokter atau perawat Anda sebelum Anda diberikan Cubicin.
- Jika Anda pernah atau pernah mengalami masalah ginjal. Dokter Anda mungkin perlu menyesuaikan dosis Cubicin Anda (lihat bagian 3 dari brosur paket ini).
- Pasien yang diobati dengan Cubicin terkadang mengalami nyeri otot atau nyeri atau kelemahan (lihat bagian 4 dari selebaran ini untuk informasi lebih lanjut). Dalam hal ini, harap beri tahu dokter Anda. Dokter Anda akan memastikan bahwa Anda menjalani tes darah dan akan memberi tahu Anda apakah akan terus menggunakan Cubicin atau tidak. Gejala, sebagai suatu peraturan, hilang dalam beberapa hari setelah Cubicin dihentikan.
- Jika Anda kelebihan berat badan. Ada kemungkinan bahwa kadar Cubicin dalam darah Anda lebih tinggi daripada yang terlihat pada orang dengan berat badan rata-rata, jadi Anda mungkin perlu dipantau lebih hati-hati untuk efek sampingnya.
Jika salah satu dari ini berlaku untuk Anda, beri tahu dokter atau perawat Anda sebelum Anda diberi Cubicin.
Beri tahu dokter Anda segera jika salah satu dari gejala berikut muncul:
- Reaksi alergi akut yang parah telah terjadi pada pasien yang diobati dengan hampir semua produk obat antibakteri, termasuk Cubicin. Beri tahu dokter atau perawat Anda segera jika Anda mengalami gejala yang mungkin menunjukkan reaksi alergi seperti mengi, kesulitan bernapas, pembengkakan pada wajah, leher dan tenggorokan, ruam kulit dan gatal-gatal, demam (lihat bagian 4 selebaran ini. ilustrasi untuk informasi lebih lanjut informasi).
- Kesemutan atau mati rasa yang tidak biasa di tangan atau kaki, kehilangan sensasi atau kesulitan bergerak. Jika ini terjadi, beri tahu dokter Anda yang akan memutuskan apakah akan melanjutkan perawatan.
- Diare, terutama jika Anda melihat darah atau lendir atau jika diare menjadi parah atau terus-menerus.
- Demam baru atau memburuk, batuk, kesulitan bernapas. Ini mungkin tanda-tanda penyakit paru-paru yang langka namun serius yang disebut pneumonia eosinofilik. Dokter Anda akan memeriksa kondisi paru-paru Anda dan memutuskan apakah Anda harus melanjutkan pengobatan dengan Cubicin atau tidak.
Cubicin dapat mengganggu tes laboratorium yang dilakukan untuk mengukur pembekuan darah. Hasilnya mungkin menunjukkan kesulitan pembekuan darah, meskipun sebenarnya tidak ada masalah sama sekali. Oleh karena itu penting bagi dokter Anda untuk mengingat bahwa Anda menggunakan Cubicin.Beri tahu dokter Anda bahwa Anda sedang dirawat dengan Cubicin.
Dokter Anda akan melakukan tes darah untuk memeriksa kondisi otot Anda baik sebelum memulai pengobatan dan sering selama pengobatan dengan Cubicin.
Anak-anak dan remaja
Kubisin tidak boleh diberikan kepada anak-anak di bawah usia satu tahun karena penelitian pada hewan menunjukkan bahwa efek samping yang serius dapat terjadi pada kelompok usia ini.
Gunakan pada orang tua
Orang di atas usia 65 dapat mengambil dosis yang sama seperti orang dewasa, asalkan mereka memiliki fungsi ginjal yang normal.
Interaksi Obat atau makanan apa yang dapat mengubah efek Cubicin?
Beri tahu dokter atau perawat Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.
Sangat penting bagi Anda untuk berkomunikasi jika Anda sedang merekrut:
- Obat-obatan yang disebut statin atau fibrat (untuk menurunkan kolesterol) atau siklosporin (obat yang digunakan dalam transplantasi untuk mencegah penolakan organ atau dalam kondisi lain seperti rheumatoid arthritis atau dermatitis atopik). Jika Anda menggunakan obat-obatan ini (dan obat lain yang dapat mempengaruhi otot Anda) saat Anda menggunakan Cubicin, risiko efek samping pada otot Anda mungkin lebih tinggi. Dokter Anda mungkin memutuskan untuk tidak meresepkan Cubicin atau berhenti menggunakan obat lain untuk jangka waktu tertentu.
- Analgesik yang disebut obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) atau inhibitor COX-2 (misalnya celecoxib). Ini bisa mengganggu efek Cubicin di ginjal.
- Antikoagulan oral (misalnya warfarin) yang merupakan obat yang mencegah pembekuan darah. Dokter Anda mungkin perlu memeriksa waktu pendarahan Anda.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Cubicin umumnya tidak diberikan kepada wanita hamil. Jika Anda sedang hamil atau menyusui, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk memiliki bayi, mintalah nasihat dokter atau apoteker Anda sebelum diberikan obat ini.
Jangan menyusui jika Anda menggunakan Cubicin, karena Cubicin dapat masuk ke dalam ASI dan akibatnya dapat mempengaruhi bayi.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Cubicin tidak memiliki efek yang diketahui pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin.
Dosis dan Cara Pemakaian Cara Pemakaian Cubicin : Dosis
Cubicin biasanya diberikan oleh dokter atau perawat Anda.Dosis yang diberikan tergantung pada berat badan Anda dan jenis infeksi yang sedang dirawat.Pada orang dewasa, dosis normal adalah 4 mg untuk setiap kilogram (kg) berat badan, diberikan sekali sehari untuk infeksi kulit atau 6 mg untuk setiap kg berat badan yang diberikan sekali sehari untuk "infeksi jantung atau" infeksi darah terkait dengan infeksi kulit atau jantung. Pada pasien dewasa, dosis ini disuntikkan langsung ke aliran darah (vena) baik sebagai infus yang berlangsung sekitar 30 menit atau sebagai suntikan yang berlangsung sekitar 2 menit. Dosis yang sama dianjurkan untuk orang yang berusia di atas 65 tahun, asalkan mereka memiliki fungsi ginjal yang normal.
Anak-anak dan remaja (1 sampai 17 tahun)
Dosis untuk anak-anak dan remaja (1 sampai 17 tahun) yang akan digunakan untuk pengobatan infeksi kulit tergantung pada usia pasien. Dosis yang dianjurkan menurut usia ditunjukkan pada tabel di bawah ini:
Jika Anda memiliki gangguan fungsi ginjal, Anda dapat menggunakan Cubicin lebih jarang, misalnya setiap hari. Jika Anda menjalani dialisis dan dosis Cubicin berikutnya akan diberikan pada hari dialisis, Anda biasanya akan diberikan Cubicin setelah akhir dialisis.
Sebagai aturan, pengobatan berlangsung dari 1 hingga 2 minggu untuk infeksi kulit. Untuk infeksi darah atau jantung dan infeksi kulit, dokter Anda akan memutuskan berapa lama perlu dirawat.
Instruksi terperinci untuk penggunaan dan penanganan dapat ditemukan di akhir selebaran paket ini.
Efek Samping Apa efek samping dari Cubicin?
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Efek samping yang paling serius dijelaskan di bawah ini:
Efek samping serius yang sangat jarang (dapat mempengaruhi kurang dari 1 dari 10.000 pasien)
Dalam beberapa kasus, reaksi hipersensitivitas (reaksi alergi parah termasuk anafilaksis, angioedema, ruam obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (DRESS)) telah dilaporkan selama pemberian Cubicin. Reaksi alergi yang parah ini memerlukan perhatian medis segera. Beri tahu dokter atau perawat Anda segera jika salah satu dari gejala berikut muncul:
- Nyeri dada atau sesak
- Ruam (kulit) dengan lepuh yang terkadang menyerang mulut dan alat kelamin,
- Bengkak di sekitar tenggorokan
- Detak jantung cepat atau lemah,
- Mengi,
- Demam,
- Menggigil atau gemetar
- Siram,
- Pusing
- Pingsan,
- Rasa logam di mulut.
Jika Anda melihat ada nyeri otot, nyeri tekan atau kelemahan yang tidak dapat dijelaskan, segera beri tahu dokter Anda. Dalam kasus yang sangat jarang (dilaporkan dalam waktu kurang dari 1 dari 10.000 pasien) masalah otot bisa serius, termasuk kerusakan otot (rhabdomyolysis) yang dapat menyebabkan kerusakan ginjal.
Efek samping serius dengan frekuensi tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia)
Penyakit paru-paru yang jarang tetapi berpotensi serius, yang disebut pneumonia eosinofilik, telah dilaporkan pada pasien yang diberi Cubicin, dalam banyak kasus setelah lebih dari 2 minggu pengobatan. Gejala mungkin termasuk kesulitan bernapas, batuk baru atau memburuk, atau demam baru atau memburuk. Jika Anda mengalami gejala-gejala ini, segera beri tahu dokter atau perawat Anda.
Efek samping yang paling sering dilaporkan dijelaskan di bawah ini:
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang)
- Infeksi jamur seperti kandidiasis oral,
- Infeksi saluran kemih,
- Penurunan jumlah sel darah merah (anemia),
- Pusing, cemas, sulit tidur,
- Sakit kepala,
- Demam, kelemahan (asthenia),
- Tekanan darah tinggi atau rendah,
- Sembelit, sakit perut,
- Diare, merasa mual atau muntah,
- Perut kembung,
- Kembung atau ketegangan perut,
- Ruam (kulit) atau gatal,
- Nyeri, gatal atau kemerahan di tempat infus,
- Nyeri pada lengan atau kaki,
- Peningkatan kadar enzim hati (liver) atau kreatinin fosfokinase (CPK) ditunjukkan dalam tes darah.
Efek samping lain yang mungkin terjadi setelah pengobatan dengan Cubicin dijelaskan di bawah ini:
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang)
- Kelainan darah (seperti peningkatan jumlah partikel kecil yang disebut trombosit, yang dapat meningkatkan kecenderungan darah untuk menggumpal atau meningkatkan kadar jenis sel darah putih tertentu),
- Nafsu makan menurun,
- Kesemutan atau mati rasa pada tangan atau kaki, perubahan rasa,
- Getaran,
- Perubahan irama jantung, kemerahan,
- Gangguan pencernaan (dispepsia), radang lidah,
- Ruam (kulit) yang berhubungan dengan gatal,
- Nyeri atau kelemahan otot, radang otot (myositis), nyeri sendi,
- Masalah ginjal
- Peradangan dan iritasi vagina,
- Nyeri atau kelemahan umum, kelelahan (fatigue),
- Tes darah menunjukkan peningkatan kadar gula darah, kreatinin serum, mioglobin atau laktat dehidrogenase (LDH), waktu perdarahan yang berkepanjangan atau ketidakseimbangan garam.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang)
- Menguningnya kulit dan mata,
- Pemanjangan waktu protrombin.
Frekuensi tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia)
Kolitis terkait dengan penggunaan antibakteri, termasuk kolitis pseudomembran (diare berat dan persisten yang mengandung darah dan / atau lendir, terkait dengan sakit perut atau demam).
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Efek samping yang dapat Anda bantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
- Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
- Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton dan label setelah EXP / EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
- Simpan di lemari es (2°C - 8°C)
Apa yang mengandung Cubicin?
- Bahan aktifnya adalah daptomycin. Satu botol bubuk mengandung 350 mg daptomycin.
- Komponen lainnya adalah natrium hidroksida.
Deskripsi Cubicin seperti apa dan isi paketnya
Bubuk kubisin untuk larutan injeksi atau infus disuplai sebagai lyophilisate kuning muda sampai coklat muda atau bubuk dalam botol kaca. Sebelum pemberian itu dicampur dengan pelarut untuk membentuk cairan.
Cubicin tersedia dalam kemasan yang berisi 1 vial atau 5 vial.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
CUBICIN 350 MG POWDER UNTUK SOLUSI UNTUK INJEKSI ATAU UNTUK INFUSI
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap vial mengandung 350 mg daptomycin.
Setelah dilarutkan dengan 7 ml larutan natrium klorida 9 mg / ml (0,9%), 1 ml mengandung 50 mg daptomycin.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Bedak untuk larutan injeksi atau infus.
Kuning pucat sampai coklat muda lyophilisate atau bubuk.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Kubisin diindikasikan untuk pengobatan infeksi berikut pada orang dewasa (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
- Infeksi kulit dan jaringan lunak dengan komplikasi (cSSTI).
- Endokarditis infektif jantung kanan (RIE) dari Stafilokokus aureus. Direkomendasikan bahwa keputusan untuk menggunakan daptomycin dibuat dengan mempertimbangkan kerentanan antibakteri organisme dan berdasarkan pendapat ahli Lihat bagian 4.4 dan 5.1.
- Bakteremia dari Stafilokokus aureus (SAB) bila dikaitkan dengan RIE atau cSSTI.
Daptomisin hanya aktif melawan bakteri Gram positif (lihat bagian 5.1). Pada infeksi campuran, di mana diduga adanya bakteri Gram-negatif dan / atau jenis anaerob tertentu, Cubicin harus diberikan bersamaan dengan satu atau lebih agen antibakteri yang sesuai.
Pedoman resmi tentang penggunaan yang tepat dari agen antibakteri harus dipertimbangkan.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Studi klinis pada pasien dilakukan dengan pemberian daptomycin sebagai infus 30 menit. Tidak ada pengalaman klinis pada pasien untuk pemberian daptomycin sebagai injeksi 2 menit. Metode pemberian ini hanya dipelajari pada sukarelawan sehat. Namun, jika dibandingkan dengan dosis yang sama yang diberikan melalui infus intravena selama 30 menit, tidak ada perbedaan yang signifikan secara klinis dalam farmakokinetik dan profil keamanan daptomycin (lihat juga bagian 4.8 dan 5.2).
Dosis
- cSSTI tanpa bakteremia bersamaan karena Stafilokokus aureus: Cubicin 4 mg / kg diberikan setiap 24 jam sekali selama 7-14 hari atau sampai infeksi teratasi (lihat bagian 5.1).
- cSSTI dengan bakteremia bersamaan karena Stafilokokus aureus: Cubicin 6 mg/kg diberikan setiap 24 jam sekali. Untuk penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal, lihat di bawah Durasi terapi mungkin perlu diperpanjang hingga lebih dari 14 hari tergantung pada kemungkinan risiko komplikasi pada masing-masing pasien.
- Diketahui atau diduga endokarditis infektif pada jantung kanan dari Stafilokokus aureus. Cubicin 6 mg / kg diberikan setiap 24 jam sekali. Untuk penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal lihat di bawah Durasi terapi harus sesuai dengan rekomendasi resmi yang tersedia.
Kubisin diberikan secara intravena dalam larutan natrium klorida 0,9% (lihat bagian 6.6). Frekuensi pemberian tidak boleh lebih dari sekali sehari.
Gangguan fungsi ginjal
Daptomisin dieliminasi terutama oleh ginjal.
Mengingat pengalaman klinis yang terbatas (lihat tabel dan penjelasan di bawah) Cubicin harus digunakan pada pasien dengan berbagai tingkat kerusakan ginjal (Cr Cl creatine phosphokinase (CPK) harus dipantau secara ketat pada semua pasien dengan berbagai tingkat kerusakan ginjal. lihat juga bagian 4.4 dan 5.2).
Penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal berdasarkan indikasi dan klirens kreatinin
Keamanan dan kemanjuran penyesuaian interval dosis belum dievaluasi dalam uji klinis terkontrol dan rekomendasi berasal dari studi farmakokinetik dan hasil pemodelan farmakokinetik (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Penyesuaian dosis yang sama dari data farmakokinetik sukarelawan dan pemodelan farmakokinetik direkomendasikan untuk pasien yang menjalani hemodialisis (HD) atau dialisis peritoneal rawat jalan berkelanjutan (CAPD). Bila memungkinkan, Cubicin harus diberikan pada akhir dialisis pada hari dialisis (lihat bagian 5.2).
Gangguan fungsi hati
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan ketika Cubicin diberikan kepada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (Child-Pugh Kelas B) (lihat bagian 5.2).Karena tidak ada data yang tersedia untuk pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh Kelas C), kehati-hatian diperlukan saat memberikan Cubicin pada populasi pasien ini.
pasien lanjut usia
Dosis yang dianjurkan harus diberikan kepada pasien usia lanjut, kecuali mereka yang mengalami gangguan ginjal berat (lihat di atas dan bagian 4.4).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran Cubicin pada anak-anak dan remaja berusia di bawah 18 tahun belum ditetapkan.Saat ini data yang tersedia dijelaskan di bagian 5.2, tetapi tidak ada rekomendasi posologi yang dapat dibuat.
Cara pemberian
Kubisin diberikan melalui infus intravena (lihat bagian 6.6) selama 30 menit atau dengan injeksi intravena (lihat bagian 6.6) selama 2 menit.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Umum
Jika wabah infeksi selain cSSTI atau RIE diidentifikasi setelah memulai terapi Cubicin, institusi terapi antibakteri alternatif yang telah terbukti efektif dalam mengobati jenis infeksi tertentu yang ada harus dipertimbangkan.
Reaksi anafilaksis dan hipersensitivitas
Reaksi anafilaksis dan hipersensitivitas telah dilaporkan dengan Cubicin. Jika reaksi alergi terhadap Cubicin terjadi, penggunaan harus dihentikan dan terapi yang tepat dilembagakan.
Radang paru-paru
Studi klinis telah menunjukkan bahwa Cubicin tidak efektif dalam pengobatan pneumonia. Cubicin karena itu tidak diindikasikan untuk pengobatan pneumonia.
RIE dari Stafilokokus aureus
Data klinis tentang penggunaan Cubicin dalam pengobatan RIE dari Stafilokokus aureus terbatas pada 19 pasien (lihat "Data dari uji klinis" di bagian 5.1).
Kemanjuran Cubicin pada pasien dengan infeksi katup prostetik atau endokarditis infektif jantung kiri belum dibuktikan.Stafilokokus aureus.
Infeksi dalam
Pasien dengan infeksi dalam harus menjalani intervensi bedah yang diperlukan (seperti debridement, pelepasan alat prostetik, operasi penggantian katup) tanpa penundaan.
Infeksi enterokokus
Tidak ada bukti yang cukup untuk membuat kesimpulan tentang kemungkinan kemanjuran klinis Cubicin melawan infeksi enterokokus, termasuk Enterococcus faecalis Dan Enterococcus faecium.
Selanjutnya, dosis daptomycin yang mungkin cukup untuk pengobatan infeksi enterokokus, dengan atau tanpa bakteremia, belum ditentukan. Kegagalan terapi daptomycin dalam pengobatan infeksi enterokokus, pada sebagian besar kasus yang berhubungan dengan bakteremia, telah dilaporkan. Dalam beberapa kasus, kegagalan terapi telah dikaitkan dengan pemilihan organisme dengan sensitivitas yang berkurang atau resistensi yang nyata terhadap daptomycin (lihat bagian 5.1).
Mikroorganisme yang tidak sensitif
Penggunaan antibakteri dapat meningkatkan proliferasi mikroorganisme yang tidak sensitif. Jika superinfeksi terjadi selama terapi, tindakan yang tepat harus diambil untuk pengobatannya.
Diare berhubungan dengan Clostridium difficile
Diare yang terkait dengan Cubicin telah dilaporkan Clostridium difficile (CDAD) (lihat bagian 4.8).
Dalam hal CDAD yang dicurigai atau dikonfirmasi, mungkin perlu untuk menghentikan penggunaan Cubicin dan memulai pengobatan yang tepat, seperti yang ditunjukkan secara klinis.
Interaksi dengan tes diagnostik
Pemanjangan palsu waktu protrombin (PT) dan peningkatan rasio normalisasi internasional (INR) diamati ketika reagen tromboplastin rekombinan tertentu digunakan untuk pengujian (lihat juga bagian 4.5).
Creatine phosphokinase dan miopati
Peningkatan kadar kreatin fosfokinase plasma (CPK, isoenzim MM) yang terkait dengan nyeri otot dan/atau kelemahan dan kasus miositis, mioglobinaemia, dan rhabdomyolisis telah dilaporkan selama terapi Cubicin (lihat juga bagian 4.5, 4.8 dan 5.3). Dalam uji klinis, peningkatan nyata CPK plasma hingga> 5 kali batas maksimum normal (ULN) tanpa gejala otot diamati lebih sering pada pasien yang diobati dengan Cubicin (1,9%) dibandingkan pada mereka yang diobati dengan obat-obatan.perbandingan (0,5%). Mengingat pengamatan ini, disarankan:
• untuk mengukur CPK plasma pada awal dan, setelah itu, secara berkala (setidaknya sekali seminggu) selama terapi pada semua pasien.
• untuk mengukur CPK lebih sering (misalnya setiap 2-3 hari setidaknya selama dua minggu pertama pengobatan) pada pasien yang memiliki risiko lebih tinggi mengalami miopati, misalnya pada pasien dengan berbagai tingkat kerusakan ginjal (klirens kreatinin HMG-CoA reduktase, fibrat, dan siklosporin).
• untuk mempertimbangkan, pada awal terapi daptomycin, kemungkinan pasien dengan nilai CPK yang melebihi 5 kali batas atas normal pada awal berada pada peningkatan risiko peningkatan lebih lanjut selama terapi dengan daptomycin , karena kemungkinan ini tidak dapat dikesampingkan ; jika daptomycin diberikan, pasien jenis ini harus dipantau lebih sering dari sekali seminggu.
• tidak memberikan Cubicin kepada pasien yang memakai obat lain yang berhubungan dengan miopati, kecuali manfaatnya bagi pasien dianggap lebih besar daripada risikonya.
• untuk membawa pasien ke pemeriksaan rutin selama terapi, untuk memastikan adanya tanda dan gejala yang mungkin menunjukkan miopati.
• untuk memantau kadar CPK setiap 2 hari pada pasien dengan nyeri yang tidak dapat dijelaskan, nyeri tekan, kelemahan dan kram otot; jika tingkat CPK melebihi 5 kali batas atas normal, Cubicin harus dihentikan dengan adanya gejala otot yang tidak dapat dijelaskan.
Neuropati perifer
Pasien yang menunjukkan tanda dan gejala yang menunjukkan neuropati perifer selama terapi Cubicin harus diselidiki dan pertimbangan harus diberikan untuk menghentikan pengobatan dengan daptomycin (lihat bagian 4.8 dan 5.3).
Pneumonia eosinofilik
Kasus pneumonia eosinofilik telah dilaporkan pada pasien yang diberikan Cubicin (lihat bagian 4.8). Pada sebagian besar kasus yang dilaporkan terkait dengan Cubicin, pasien mengalami demam, sesak napas dengan gagal napas hipoksia dan infiltrat paru difus. Sebagian besar kasus terjadi setelah lebih dari 2 minggu pengobatan dengan Cubicin dan membaik setelah penghentian Cubicin dan memulai terapi steroid. Kekambuhan pneumonia eosinofilik telah dilaporkan setelah pajanan ulang Pasien yang mengalami tanda dan gejala ini selama pengobatan dengan Cubicin harus menjalani pemeriksaan medis segera, termasuk, bila perlu, bilas bronkoalveolar untuk menyingkirkan penyebab lain (misalnya infeksi) bakteri, infeksi jamur, parasit , obat lain). Pengobatan dengan Cubicin harus segera dihentikan dan pengobatan steroid sistemik dimulai jika sesuai.
Gangguan fungsi ginjal
Kasus gangguan ginjal telah dilaporkan selama pengobatan dengan Cubicin. Adanya gangguan ginjal yang parah dapat, dengan sendirinya, mempengaruhi pasien terhadap peningkatan kadar daptomycin, yang, pada gilirannya, dapat meningkatkan risiko pengembangan miopati (lihat poin sebelumnya).
Pada pasien dengan klirens kreatinin
Sebelum memulai terapi dengan Cubicin, diperlukan kehati-hatian saat memberikan Cubicin kepada pasien yang sudah memiliki beberapa derajat gangguan ginjal (klirens kreatinin
Pemantauan fungsi ginjal juga direkomendasikan untuk pemberian bersama agen yang berpotensi nefrotoksik, terlepas dari status fungsi ginjal yang sudah ada sebelumnya (lihat juga bagian 4.5).
Kegemukan
Pada subjek obesitas dengan indeks massa tubuh (BMI)> 40 kg / m2 tetapi dengan bersihan kreatinin> 70 ml / menit, AUC0-∞ dari daptomycin secara signifikan lebih tinggi (rata-rata lebih besar dari 42%) dibandingkan dengan "kelompok kontrol yang identik. tidak gemuk. Mengingat fakta bahwa data tentang keamanan dan kemanjuran daptomycin pada pasien yang sangat gemuk terbatas, dianjurkan untuk berhati-hati dalam penggunaannya. 5.2).
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Metabolisme daptomycin tidak dimediasi, atau sedikit banyak, oleh sitokrom P450 (CYP450). Daptomisin tidak mungkin menghambat atau menginduksi metabolisme produk obat yang dimetabolisme oleh sistem P450.
Studi interaksi kubisin dilakukan dengan aztreonam, tobramycin, warfarin dan probenecid. Daptomisin tidak berpengaruh pada farmakokinetik warfarin atau probenesid, obat ini juga tidak mengubah farmakokinetik daptomycin. Farmakokinetik daptomycin tidak diubah secara signifikan oleh aztreonam.
Meskipun perubahan kecil dalam farmakokimetik daptomycin dan tobramycin diamati ketika diberikan secara bersamaan dengan infus intravena yang berlangsung 30 menit menggunakan 2 mg / kg dosis Cubicin, perubahan ini tidak signifikan secara statistik.
Pada dosis Cubicin yang disetujui, interaksi antara daptomycin dan tobramycin tidak diketahui. Perhatian dianjurkan ketika Cubicin diberikan bersama dengan tobramycin.
Pengalaman dengan pemberian Cubicin dan warfarin secara bersamaan terbatas. Tidak ada studi Cubicin telah dilakukan dengan antikoagulan selain warfarin. Aktivitas antikoagulan pada pasien yang menerima Cubicin dan warfarin harus dipantau sejak onset selama beberapa hari setelah terapi Cubicin dimulai.
Pengalaman dengan pemberian daptomycin secara bersamaan dan produk obat lain yang dapat memicu miopati (misalnya HGM-CoA reductase inhibitor) terbatas. Namun, beberapa kasus peningkatan yang nyata pada tingkat CPK dan rhabdomyolysis telah diamati pada pasien yang menggunakan salah satu dari obat-obatan ini secara bersamaan dengan Cubicin. Oleh karena itu dianjurkan bahwa penggunaan produk obat lain yang terkait dengan miopati untuk sementara dihentikan jika mungkin selama pengobatan dengan Cubicin, kecuali jika manfaat pemberian bersamaan lebih besar daripada risikonya.CPK harus diukur lebih sering dari sekali seminggu, dan pasien juga harus diperiksa. hati-hati dipantau untuk tanda-tanda atau gejala sugestif miopati. Lihat bagian 4.4, 4.8 dan 5.3.
Karena daptomycin dieliminasi terutama melalui filtrasi ginjal, kadar plasma dapat meningkat selama pemberian bersama produk obat yang mengurangi filtrasi ginjal (misalnya NSAID dan inhibitor COX-2). Interaksi farmakodinamik juga dapat terjadi selama pemberian bersama, yang disebabkan oleh efek ginjal yang tumpang tindih.Oleh karena itu, diperlukan kehati-hatian saat pemberian bersama daptomycin dan produk obat lain yang diketahui dapat mengurangi filtrasi ginjal.
Selama pengamatan pasca pemasaran, telah dilaporkan adanya interferensi antara daptomycin dan reagen tertentu yang digunakan dalam beberapa pengujian untuk menentukan waktu protrombin / rasio normalisasi internasional (TP/INR). Interferensi ini mengakibatkan pemanjangan TP yang salah dan peningkatan INR. Jika kelainan yang tidak dapat dijelaskan pada PT / INR diamati pada pasien yang menerima daptomycin, kemungkinan interaksi harus dipertimbangkan. in vitro dengan uji laboratorium. Kemungkinan hasil yang salah dapat diminimalkan dengan menunda pengumpulan spesimen untuk tes TP dan INR selama mungkin sampai konsentrasi plasma daptomycin berada pada level terendah (lihat bagian 4.4).
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Tidak ada data klinis tentang kehamilan yang tersedia untuk daptomycin. Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung sehubungan dengan kehamilan, perkembangan embrio/janin, persalinan atau perkembangan pascakelahiran (lihat bagian 5.3).
Kubisin tidak boleh digunakan selama kehamilan kecuali benar-benar diperlukan, yaitu hanya jika manfaat yang diharapkan melebihi kemungkinan risikonya.
Waktunya memberi makan
Dalam studi kasus tunggal manusia, Cubicin diberikan secara intravena setiap hari selama 28 hari kepada ibu menyusui dengan dosis 500 mg / hari dan pada hari 27 sampel susu pasien dikumpulkan pada hari itu.Konsentrasi daptomycin tertinggi diukur pada ASI ditemukan 0,045 mcg / ml, yang sesuai dengan konsentrasi rendah.Oleh karena itu, sampai lebih banyak pengalaman diperoleh, menyusui harus dihentikan ketika Cubicin diberikan kepada wanita yang sedang menyusui.
Kesuburan
Tidak ada data klinis tentang kesuburan yang tersedia untuk daptomycin. Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung pada kesuburan (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada studi tentang kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah dilakukan.
Berdasarkan laporan reaksi obat yang merugikan, Cubicin dianggap tidak mungkin menyebabkan efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Dalam uji klinis, Cubicin diberikan kepada 2.011 subjek. Sebagai bagian dari penelitian ini, 1.221 subjek menerima dosis harian 4 mg / kg, di mana 1.108 adalah pasien dan 113 sukarelawan sehat; 460 subjek menerima dosis harian 6 mg / kg, 304 di antaranya adalah pasien dan 156 sukarelawan sehat .Reaksi yang merugikan (yaitu yang menurut peneliti mungkin, mungkin atau pasti terkait dengan produk obat) telah dilaporkan dengan frekuensi yang sama untuk Cubicin dan jadwal dosis pembanding.
Efek samping yang paling sering dilaporkan (dengan frekuensi umum (≥ 1/100, saluran kemih, infeksi candida, anemia, kecemasan, insomnia, pusing, sakit kepala, hipertensi, hipotensi, sakit gastrointestinal dan perut, mual, muntah, sembelit, diare, perut kembung) , perut kembung dan tegang, tes fungsi hati abnormal (peningkatan alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) atau alkaline phosphatase (ALP)), ruam, pruritus, nyeri pada ekstremitas, peningkatan serum creatine phosphokinase (CPK), reaksi pada tempat pemberian, pireksia, astenia.
Efek samping yang lebih jarang dilaporkan tetapi lebih serius termasuk reaksi hipersensitivitas, pneumonia eosinofilik, erupsi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (DRESS), angioedema dan rhabdomyolysis.
Tabel reaksi merugikan
Reaksi merugikan berikut dilaporkan selama terapi dan tindak lanjut, dengan frekuensi yang sesuai dengan sangat umum (≥ 1/10); umum (≥ 1/100,
Dalam setiap kelas frekuensi, efek yang tidak diinginkan dilaporkan dalam urutan keparahan yang menurun.
Tabel 1 Reaksi merugikan dari uji klinis dan laporan pasca pemasaran
* Berdasarkan laporan pasca pemasaran. Karena reaksi ini dilaporkan secara spontan dari populasi dengan ukuran yang tidak pasti, tidak mungkin untuk menentukan frekuensinya secara andal, yang oleh karena itu diklasifikasikan sebagai tidak diketahui.
** Lihat bagian 4.4.
1 Meskipun kejadian pasti pneumonia eosinofilik terkait daptomycin tidak diketahui, jumlah laporan spontan saat ini sangat rendah (
2 Dalam beberapa kasus miopati yang disertai dengan peningkatan CPK dan gejala otot, pasien juga mengalami peningkatan transaminase, kemungkinan terkait dengan efek muskuloskeletal. Pada sebagian besar kasus, peningkatan transaminase adalah Grade 1-3 dan sembuh setelah penghentian pengobatan.
3 Dimana data klinis dari pasien yang tersedia ditemukan bahwa sekitar 50% kasus terjadi dengan adanya gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya atau dengan adanya terapi bersamaan dengan produk obat yang diketahui menginduksi rhabdomyolysis.
Data tentang keamanan pemberian daptomycin dengan injeksi intravena 2 menit berasal dari dua studi farmakokinetik pada sukarelawan sehat. Berdasarkan hasil penelitian ini, kedua metode pemberian, injeksi intravena 2 menit dan infus intravena 30 menit, memiliki profil keamanan dan tolerabilitas yang serupa. Tidak ada perbedaan yang relevan dalam tolerabilitas lokal atau dalam sifat dan frekuensi reaksi yang merugikan.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. di "Lampiran V .
04.9 Overdosis
Dalam kasus overdosis, terapi suportif dianjurkan. Daptomycin secara perlahan dieliminasi dari tubuh dengan hemodialisis (sekitar 15% dari dosis yang diberikan dihilangkan selama 4 jam) atau dialisis peritoneal (sekitar 11% dari dosis yang diberikan dihilangkan selama 48 jam).
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: antibakteri untuk penggunaan sistemik, antibakteri lainnya.
Kode ATC: J01XX09.
Mekanisme aksi
Daptomycin adalah produk lipopeptida siklik alami, hanya aktif melawan bakteri Gram-positif.
Mekanisme aksi diberikan oleh kemampuan daptomycin untuk mengikat (dengan adanya ion kalsium) ke membran sel bakteri baik dalam fase proliferasi dan stasioner, menginduksi depolarisasi dan penghambatan cepat protein, DNA dan sintesis protein. . Tindakan ini menyebabkan kematian sel bakteri dengan lisis sel yang dapat diabaikan.
Hubungan PK / PD
In vitro Dan in vivo pada model hewan, daptomycin menunjukkan aksi bakterisida yang cepat dan bergantung pada konsentrasi terhadap organisme Gram-positif. Pada model hewan, AUC / MIC dan Cmax / MIC berkorelasi dengan kemanjuran dan perkiraan pembunuhan bakteri in vivo pada dosis tunggal setara dengan dosis 4 mg/kg/hari dan 6 mg/kg/hari pada manusia.
Mekanisme resistensi
Strain dengan penurunan sensitivitas terhadap daptomycin telah dilaporkan, terutama selama pengobatan pasien dengan infeksi yang sulit diobati dan / atau setelah pemberian untuk waktu yang lama. Secara khusus, pada pasien dengan Stafilokokus aureus, Enterococcus faecalisDan Enterococcus faecium, termasuk pasien dengan bakteremia, kasus kegagalan pengobatan telah dilaporkan terkait dengan pemilihan organisme dengan kerentanan yang berkurang atau resistensi yang nyata terhadap daptomycin.
Mekanisme resistensi terhadap daptomycin belum sepenuhnya diketahui.
Titik putus
Breakpoint konsentrasi hambat minimum (MIC) yang ditetapkan oleh EUCAST (Komite Eropa tentang Uji Kerentanan Antimikroba) untuk stafilokokus dan streptokokus (kecuali S. pneumonia) bersifat Sensitif 1 mg/l dan Resistant > 1 mg/l.
Kepekaan
Untuk spesies yang dipilih, prevalensi resistensi dapat bervariasi secara geografis dan dari waktu ke waktu, sehingga data tentang resistensi diinginkan, terutama dalam pengobatan infeksi berat. Jika sesuai, saran ahli harus dicari ketika prevalensi resistensi lokal sedemikian rupa sehingga kegunaan agen, setidaknya untuk beberapa jenis infeksi, dipertanyakan.
* menunjukkan spesies yang diyakini aktivitasnya telah ditunjukkan secara memuaskan dalam studi klinis.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Dalam dua uji klinis infeksi kulit dan jaringan lunak yang rumit, 36% pasien yang diobati dengan Cubicin memenuhi kriteria untuk sindrom respons inflamasi sistemik (SIRS). Jenis infeksi yang paling umum diobati adalah infeksi luka (38% pasien), sementara 21% memiliki abses besar.Ketika memutuskan apakah akan menggunakan Cubicin, batasan populasi pasien yang dirawat ini harus dipertimbangkan.
Dalam label terbuka, uji klinis terkontrol secara acak pada 235 pasien dengan Stafilokokus aureus (yaitu setidaknya satu kultur darah positif untuk Stafilokokus aureus sebelum menerima dosis pertama) 19 dari 120 pasien yang diobati dengan Cubicin memenuhi kriteria untuk RIE. Dari 19 pasien ini, 11 terinfeksi Stafilokokus aureus sensitif terhadap methicillin dan 8 dari Stafilokokus aureus resisten terhadap methicillin. Tingkat keberhasilan pada pasien dengan RIE dijelaskan pada tabel di bawah ini.
Kegagalan untuk menanggapi pengobatan karena infeksi diamati Stafilokokus aureus persisten atau kambuh pada 19/120 (15,8%) pasien yang diobati dengan Cubicin; pada 9/53 (16,7%) pasien yang diobati dengan vankomisin dan pada 2/62 (3,2%) pasien yang diobati dengan penisilin semi-sintetik anti-stafilokokus. Sebagai bagian dari non-respon ini, enam pasien yang diobati dengan Cubicin dan satu pasien yang diobati dengan vankomisin terinfeksi denganStafilokokus aureus dan telah mengembangkan MIC daptomycin yang meningkat selama atau setelah terapi (lihat "Mekanisme Resistensi" di atas). Sebagian besar pasien yang tidak menanggapi terapi, karena infeksi Stafilokokus aureus persisten atau kambuh, memiliki infeksi yang dalam dan belum menjalani operasi yang diperlukan.
05.2 "Sifat farmakokinetik
Farmakokinetik daptomycin biasanya linier dan tidak tergantung waktu pada dosis mulai dari 4 hingga 12 mg / kg diberikan sebagai dosis harian tunggal sebagai infus intravena 30 menit hingga 14 hari pada sukarelawan sehat. Konsentrasi steady state dicapai pada dosis harian ketiga.
Dalam kisaran dosis terapeutik yang disetujui (4 hingga 6 mg / kg), daptomycin yang diberikan melalui injeksi intravena 2 menit juga menunjukkan farmakokinetik proporsional dosis.
Pada sukarelawan sehat, paparan yang sebanding (AUC dan Cmax) ditemukan setelah pemberian daptomycin dengan injeksi intravena 2 menit atau infus intravena 30 menit.
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa daptomycin tidak diserap secara signifikan dengan pemberian oral.
Distribusi
Pada sukarelawan dewasa yang sehat, volume distribusi daptomycin dalam keadaan mapan adalah sekitar 0,1 L / kg dan tidak bergantung pada dosis. Studi distribusi jaringan pada tikus menunjukkan bahwa daptomycin tampaknya melewati sawar darah otak dan plasenta hanya minimal setelah pemberian dosis tunggal atau ganda.
Daptomycin mengikat protein plasma manusia secara reversibel dalam konsentrasi yang independen. Pada sukarelawan sehat dan pasien yang diobati dengan daptomycin, pengikatan protein rata-rata 90%, termasuk subjek dengan gangguan ginjal.
Biotransformasi
Dalam studi in vitro, daptomycin tidak dimetabolisme oleh enzim mikrosomal hati manusia.
Studi in vitro dengan hepatosit manusia menunjukkan bahwa daptomycin tidak menghambat atau menginduksi aktivitas isoform sitokrom P450 manusia berikut: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 dan 3A4. Daptomycin tidak mungkin menghambat atau menginduksi metabolisme produk obat yang dimetabolisme dari sistem P450.
Setelah infus dengan daptomycin-14C pada orang dewasa yang sehat, radioaktivitas plasma mirip dengan konsentrasi yang ditentukan oleh titrasi mikrobiologi. Metabolit tidak aktif terdeteksi dalam urin sebagaimana ditentukan oleh perbedaan antara konsentrasi radioaktif total dan konsentrasi aktif mikrobiologis. Dalam studi lain, tidak ada metabolit yang diamati dalam plasma, sementara jumlah yang dapat diabaikan dari tiga metabolit oksidatif dan satu senyawa tak dikenal ditemukan dalam urin. Tempat metabolisme tidak diidentifikasi.
Eliminasi
Daptomisin terutama diekskresikan melalui ginjal. Pada manusia, pemberian bersama probenesid dan daptomycin tidak berpengaruh pada farmakokinetik daptomycin; pengamatan ini menunjukkan sekresi tubular aktif daptomycin yang rendah atau tidak ada.
Setelah pemberian intravena, pembersihan plasma daptomycin adalah sekitar 7-9 ml / jam / kg, sedangkan pembersihan ginjal adalah 4-7 ml / jam / kg.
Dalam studi keseimbangan massa menggunakan bahan radiolabel, 78% dari dosis yang diberikan terdeteksi dari urin berdasarkan total radioaktivitas, sedangkan deteksi urin terhadap daptomycin yang tidak berubah adalah sekitar 50% dari dosis. Sekitar 5% dari dosis. Radiolabeller yang diberikan adalah diekskresikan dalam feses.
populasi khusus
Warga senior
Setelah pemberian Cubicin dosis tunggal 4 mg / kg intravena sebagai infus 30 menit, klirens total rata-rata daptomycin adalah sekitar 35% lebih rendah dan rata-rata AUC0-∞ lebih tinggi sekitar 58% pada subyek lansia (usia 75 tahun) dibandingkan dengan subyek muda yang sehat (usia 18 sampai 30 tahun) Tidak ada perbedaan Cmax Kemungkinan besar perbedaan yang ditemukan adalah karena penurunan normal fungsi ginjal diamati pada populasi lansia.
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan berdasarkan usia saja.Namun, fungsi ginjal harus dievaluasi dan dosis harus dikurangi dengan adanya gangguan ginjal berat.
Anak-anak dan remaja (usia
Farmakokinetik daptomycin setelah dosis tunggal 4 mg / kg Cubicin dievaluasi dalam tiga kelompok pasien anak dengan infeksi Gram positif yang terbukti atau dicurigai (2-6 tahun, 7-11 tahun dan 12-17 tahun). Farmakokinetik daptomycin setelah dosis tunggal 4mg / ml pada remaja berusia 12-17 tahun umumnya serupa dengan yang terlihat pada subjek dewasa sehat dengan fungsi ginjal normal dengan kecenderungan AUC dan Cmax yang lebih rendah pada remaja. Pada kelompok yang lebih muda (2-6 tahun dan 7-11 tahun) total clearance lebih tinggi dibandingkan pada remaja, menghasilkan paparan yang lebih rendah (Cmax dan AUC) dan waktu paruh eliminasi yang lebih pendek. Khasiat tidak dievaluasi dalam penelitian ini.
Studi lain dilakukan untuk mengevaluasi farmakokinetik daptomycin setelah dosis tunggal 8 mg / kg atau 10 mg / kg Cubicin sebagai infus 1 atau 2 jam pada subjek anak usia 2 hingga 6 tahun, dengan infeksi Gram positif yang terbukti atau dicurigai yang sudah menerima terapi antibakteri standar.
Setelah pemberian dosis tunggal 8 dan 10 mg / kg, paparan rata-rata (AUC0-∞) masing-masing adalah sekitar 429 dan 550 mcg * jam / ml, mirip dengan paparan yang diamati pada orang dewasa untuk dosis 4 mg / kg kg. pada kondisi tunak (495 mcg * jam / ml). Farmakokonetik daptomycin tampak linier selama rentang dosis yang dipelajari.Waktu paruh, pembersihan dan volume distribusi serupa untuk kedua dosis.
Kegemukan
Dibandingkan dengan subyek non-obesitas, paparan sistemik terhadap daptomycin, yang diukur dengan AUC, sekitar 28% lebih tinggi pada subyek obesitas sedang (BMI 25-40 kg / m2) dan 42% pada mereka yang sangat obesitas (Indeks massa tubuh> 40 kg / m2). Namun, tidak diyakini bahwa penyesuaian dosis diperlukan hanya atas dasar obesitas.
Seks
Tidak ada perbedaan terkait jenis kelamin yang signifikan secara klinis yang diamati dalam farmakokinetik daptomycin.
Gangguan fungsi ginjal
Setelah pemberian daptomycin dosis tunggal 4 mg / kg atau 6 mg / kg intravena sebagai infus 30 menit untuk pasien dengan berbagai tingkat kerusakan ginjal, dengan penurunan fungsi ginjal (klirens kreatinin) total clearance (CL) daptomycin menurun, sementara paparan sistemik (AUC) meningkat.
Berdasarkan data farmakokinetik dan pemodelan, daptomycin AUC pada hari pertama setelah pemberian dosis 6 mg / kg pada pasien hemodialisis atau dialisis peritoneal rawat jalan berkelanjutan adalah 2 kali lipat lebih tinggi daripada yang diamati pada pasien dengan fungsi ginjal normal yang menerima dosis yang sama. Pada hari kedua pemberian dosis 6 mg / kg untuk pasien hemodialisis atau dialisis peritoneal rawat jalan terus menerus, AUC daptomycin kira-kira 1,3 kali lebih tinggi dari yang diamati setelah dosis kedua 6 mg / kg pada pasien dengan normal. fungsi ginjal. Berdasarkan hal tersebut di atas, daptomycin direkomendasikan untuk diberikan kepada pasien yang menjalani hemodialisis atau dialisis peritoneal rawat jalan berkelanjutan setiap 48 jam, dengan dosis yang direkomendasikan untuk jenis infeksi yang diobati (lihat bagian 4.2).
Gangguan fungsi hati
Pada subjek dengan gangguan hati sedang (klasifikasi gangguan hati Child-Pugh B), farmakokinetik daptomycin tidak berubah dibandingkan dengan jenis kelamin, usia dan berat badan sukarelawan sehat yang identik setelah pemberian dosis tunggal 4 mg / kg. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan ketika daptomycin diberikan kepada pasien dengan gangguan hati sedang. Farmakokinetik daptomycin pada pasien dengan gangguan hati berat (klasifikasi Child-Pugh C) belum dievaluasi.
05.3 Data keamanan praklinis
Dalam studi yang relevan secara klinis (14-28 hari), pemberian daptomycin dikaitkan dengan perubahan muskuloskeletal degeneratif / regeneratif ringan pada tikus dan anjing.
Perubahan mikroskopis pada otot rangka minimal (mempengaruhi sekitar 0,05% miofiber) dan disertai dengan peningkatan CPK pada dosis yang lebih tinggi. Tidak ada fibrosis atau rhabdomyolysis yang diamati. Bergantung pada durasi penelitian, semua efek pada otot, termasuk perubahan mikroskopis, sepenuhnya reversibel dalam 1-3 bulan setelah pemberian dosis dihentikan. Tidak ada perubahan fungsional atau patologis pada otot polos atau otot jantung yang diamati.
Pada tikus dan anjing dosis terendah (LOEL) di mana miopati diamati sesuai dengan tingkat paparan 0,8 hingga 2,3 kali tingkat terapeutik pada manusia pada dosis 6 mg / kg (dengan infus intravena selama 30 menit. ) untuk pasien dengan normal fungsi ginjal Karena sifat farmakokonetik (lihat bagian 5.2) sebanding, margin keamanan dari kedua metode pemberian sangat mirip.
Sebuah studi anjing menunjukkan bahwa miopati tulang berkurang setelah dosis sekali sehari dibandingkan dengan dosis harian total yang sama yang diberikan dalam cara fraksional, menunjukkan bahwa efek miopati pada hewan terutama terkait dengan interval antara dosis.
Efek neuroperipheral diamati pada dosis yang lebih tinggi daripada yang terkait dengan efek muskuloskeletal pada tikus dan anjing dewasa, dan terutama terkait dengan Cmax plasma. Perubahan neuroperiferik ditandai dengan degenerasi aksonal minimal atau ringan dan sering dikaitkan dengan perubahan fungsional. Efek mikroskopis dan fungsional sepenuhnya reversibel dalam waktu 6 bulan setelah pemberian dosis. Margin keamanan untuk efek neuroperipheral pada tikus dan anjing adalah 8 dan 6 kali lipat, masing-masing, berdasarkan perbandingan nilai Cmax di NOAEL, dengan Cmax dicapai pada dosis harian tunggal 6 mg / kg melalui 30 menit infus intravena pada pasien dengan fungsi ginjal normal.
Hasil studi in vitro dan beberapa studi in vivo dirancang untuk menjelaskan mekanisme miotoksisitas daptomycin menunjukkan bahwa target toksisitas adalah membran plasma sel otot yang berkontraksi secara spontan. Belum diketahui komponen permukaan sel spesifik mana yang menjadi target langsung daptomycin. Kerusakan/kehilangan mitokondria juga diamati; Namun, peran dan signifikansi bukti ini pada patologi keseluruhan masih harus ditetapkan. Bukti ini tidak terkait dengan efek pada kontraksi otot.
Tidak seperti anjing dewasa, anjing remaja tampaknya lebih sensitif terhadap lesi neuroperipheral daripada miopati skeletal. Anjing remaja mengembangkan lesi neuroperipheral dan neurospinal pada dosis yang lebih rendah daripada yang terkait dengan toksisitas muskuloskeletal.
Tes toksisitas reproduksi tidak menunjukkan bukti efek pada kesuburan, embrio-janin atau perkembangan pascakelahiran. Namun, daptomycin dapat melewati sawar plasenta pada tikus hamil (lihat bagian 5.2). Ekskresi daptomycin dalam susu hewan menyusui belum diteliti.
Studi karsinogenisitas jangka panjang pada hewan pengerat belum dilakukan. Daptomycin terbukti non-mutagenik dan non-klastogenik dalam serangkaian tes genotoksisitas in vivo Dan in vitro.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Natrium hidroksida
06.2 Ketidakcocokan
Cubicin secara fisik atau kimia tidak cocok dengan larutan yang mengandung glukosa. Produk obat ini tidak boleh dicampur dengan produk obat lain kecuali yang disebutkan dalam bagian 6.6.
06.3 Masa berlaku
3 tahun
Setelah rekonstitusi: Stabilitas kimia-fisik dalam penggunaan larutan yang dilarutkan dalam vial telah dibuktikan selama 12 jam pada 25 ° C dan hingga 48 jam pada 2 ° C - 8 ° C. Stabilitas kimia telah ditetapkan. larutan dalam kantong infus adalah 12 jam pada suhu 25°C atau 24 jam pada suhu 2°C - 8°C.
Untuk infus intravena 30 menit, periode penyimpanan total (larutan yang dilarutkan dalam botol dan larutan encer dalam kantong infus; lihat bagian 6.6) pada 25 ° C tidak boleh melebihi 12 jam (atau 24 jam pada 2 ° C - 8 ° C ).
Untuk injeksi intravena 2 menit, periode penyimpanan larutan yang dilarutkan dalam botol (lihat bagian 6.6) tidak boleh melebihi 12 jam pada 25 ° C (atau 48 jam pada 2 ° C - 8 ° C).
Namun, dari sudut pandang mikrobiologi, obat harus segera digunakan.
Produk obat ini tidak mengandung bahan pengawet atau bakteriostatik. Jika tidak segera digunakan, pengguna bertanggung jawab atas periode penyimpanan yang digunakan, yang, sebagai aturan, tidak boleh melebihi 24 jam pada 2 ° C - 8 ° C, kecuali rekonstitusi / pengenceran dilakukan dalam kondisi yang dikontrol dan divalidasi secara aseptik.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Simpan di lemari es (2°C - 8°C).
Untuk kondisi penyimpanan setelah rekonstitusi dan setelah rekonstitusi dan pengenceran lihat bagian 6.3.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Botol kaca bening tipe I sekali pakai 10 ml dengan tutup karet tipe I dan tutup aluminium dengan tutup plastik kuning.
Tersedia dalam kemasan berisi 1 vial atau 5 vial.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Daptomisin dapat diberikan secara intravena sebagai infus 30 menit atau sebagai injeksi 2 menit (lihat bagian 4.2 dan 5.2). Persiapan larutan infus memerlukan pengenceran lebih lanjut, seperti yang dijelaskan di bawah ini.
Pemberian Cubicin melalui infus intravena selama 30 menit
Konsentrasi Cubicin 50 mg / ml untuk infus diperoleh dengan menyusun kembali liofilisasi dengan 7 ml larutan natrium klorida 9 mg / ml (0,9%) untuk injeksi.
Dibutuhkan sekitar 15 menit untuk liofilisat larut. Obat yang sepenuhnya dilarutkan memiliki penampilan yang jelas dan mungkin ada beberapa gelembung atau busa di sekitar tepi botol.
Untuk menyiapkan Cubicin untuk infus intravena, instruksi berikut harus diikuti: Teknik aseptik harus digunakan selama rekonstitusi Cubicin terliofilisasi.
1. Lepaskan tutup polipropilen untuk memperlihatkan bagian tengah sumbat karet. Keluarkan 7 ml larutan natrium klorida 9 mg/ml (0,9%) untuk injeksi ke dalam spuit dan injeksikan perlahan ke dalam vial dengan memasukkan jarum ke bagian tengah sumbat karet dengan ujung mengarah ke dinding vial.
2. Kocok vial dengan gerakan memutar lembut untuk memastikan produk benar-benar basah oleh cairan, lalu diamkan selama 10 menit.
3. Terakhir, kocok vial dengan gerakan memutar lembut selama beberapa menit sampai diperoleh larutan jernih yang dilarutkan. Pengocokan yang kuat atau pengocokan vial harus dihindari untuk mencegah buih.
4. Sebelum digunakan, larutan yang dilarutkan harus diperiksa dengan cermat untuk memastikan bahwa produk benar-benar larut dan diperiksa dengan mata telanjang untuk melihat tidak adanya partikulat. Warna larutan Cubicin yang dilarutkan dapat bervariasi dari kuning pucat hingga coklat muda.
5. Larutan yang dilarutkan kemudian harus diencerkan dengan larutan natrium klorida 9 mg / ml (0,9%) untuk infus intravena (volume tipikal 50 ml).
6. Balikkan vial agar larutan mengalir ke stopper. Dengan menggunakan spuit baru, masukkan jarum ke dalam vial terbalik. Dengan menjaga vial terbalik, pertahankan ujung jarum di bagian bawah larutan sambil menarik larutan ke dalam spuit.
Sebelum melepas jarum dari vial, tarik plunger kembali ke ujung tabung spuit untuk menarik semua larutan dari vial terbalik.
7. Ganti jarum infus dengan jarum infus baru.
8. Keluarkan udara, gelembung besar dan larutan berlebih sampai dosis yang dibutuhkan diperoleh.
9. Larutan yang telah dilarutkan dan diencerkan kemudian harus disuntikkan secara perlahan secara intravena selama 30 menit seperti yang dijelaskan pada bagian 4.2.
Agen berikut telah terbukti kompatibel bila ditambahkan ke larutan yang mengandung Cubicin untuk infus: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin dan lidokain.
Pemberian Cubicin melalui injeksi intravena selama 2 menit
Air tidak boleh digunakan untuk rekonstitusi Cubicin untuk injeksi intravena. Kubisin hanya boleh dilarutkan dengan 9 mg / ml (0,9%) natrium klorida.
Konsentrasi Cubicin 50 mg / ml untuk injeksi diperoleh dengan menyusun kembali liofilisasi dengan 7 ml larutan natrium klorida 9 mg / ml (0,9%) untuk injeksi.
Dibutuhkan sekitar 15 menit untuk liofilisat larut. Obat yang dilarutkan sepenuhnya jelas dalam penampilan dan mungkin memiliki beberapa gelembung atau busa di sekitar tepi botol.
Untuk menyiapkan Cubicin untuk injeksi intravena, instruksi berikut harus diikuti: Teknik aseptik harus digunakan selama rekonstitusi Cubicin terliofilisasi.
1. Lepaskan tutup polipropilen untuk memperlihatkan bagian tengah sumbat karet. Keluarkan 7 ml larutan natrium klorida 9 mg/ml (0,9%) untuk injeksi ke dalam spuit dan injeksikan perlahan ke dalam vial dengan memasukkan jarum ke bagian tengah sumbat karet dengan ujung mengarah ke dinding vial.
2. Kocok vial dengan gerakan memutar lembut untuk memastikan produk benar-benar basah oleh cairan, lalu diamkan selama 10 menit.
3. Terakhir, kocok vial dengan gerakan memutar lembut selama beberapa menit sampai diperoleh larutan jernih yang dilarutkan. Pengocokan yang kuat atau pengocokan vial harus dihindari untuk mencegah buih.
4. Sebelum digunakan, larutan yang dilarutkan harus diperiksa dengan cermat untuk memastikan bahwa produk benar-benar larut dan diperiksa dengan mata telanjang untuk melihat tidak adanya partikulat. Warna larutan Cubicin yang dilarutkan dapat bervariasi dari kuning pucat hingga coklat muda.
5. Balikkan vial agar larutan mengalir ke stopper. Dengan menggunakan spuit baru, masukkan jarum ke dalam vial terbalik. Jaga agar vial terbalik menempatkan ujung jarum di bagian bawah larutan sambil menarik larutan ke dalam spuit. Sebelum melepas jarum dari vial, tarik plunger kembali ke ujung tabung spuit untuk menarik semua larutan dari vial terbalik.
6. Ganti jarum dengan jarum baru untuk injeksi intravena.
7. Keluarkan udara, gelembung besar dan larutan berlebih sampai dosis yang dibutuhkan diperoleh.
8. Solusi yang dilarutkan harus disuntikkan perlahan secara intravena selama 2 menit seperti yang dijelaskan pada bagian 4.2.
Botol Cubicin hanya untuk sekali pakai.
Dari sudut pandang mikrobiologi, produk obat harus segera digunakan (lihat bagian 6.3).
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Novartis Europharm Limited
Jalan Wimblehurst
Horsham
Sussex Barat, RH12 5AB
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/05/328/001
037151014
UE / 1/05/328/003
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 19 Januari 2006
Tanggal pembaruan terakhir: 19 Januari 2011
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
D.CCE April 2015
