Bahan aktif: asam Zoledronic
Zometa 4 mg bubuk dan pelarut untuk larutan infus
Mengapa Zometa digunakan? Untuk apa?
Bahan aktif Zometa adalah asam zoledronat, yang termasuk dalam kelompok zat yang disebut bifosfonat. Asam zoledronat bekerja dengan mengikat tulang dan memperlambat laju metabolisme. Digunakan untuk:
- Untuk mencegah komplikasi tulang, seperti patah tulang, pada pasien dewasa dengan metastasis tulang (penyebaran tumor dari lokasi tumor primer ke tulang).
- Untuk mengurangi jumlah kalsium dalam darah pada pasien dewasa yang terlalu tinggi karena adanya tumor. Tumor dapat mempercepat metabolisme tulang yang normal sehingga pelepasan kalsium dari tulang meningkat.Kondisi ini dikenal sebagai neoplastic hypercalcemia (TIH).
Kontraindikasi Ketika Zometa tidak boleh digunakan
Hati-hati mengikuti semua instruksi yang diberikan kepada Anda oleh dokter Anda.
Sebelum memulai pengobatan dengan Zometa, dokter Anda akan melakukan tes darah dan memeriksa respons Anda terhadap pengobatan secara berkala.
Zometa tidak boleh diberikan kepada Anda:
- jika Anda sedang menyusui.
- jika Anda alergi terhadap asam zoledronic, bifosfonat lain (kelompok zat yang dimiliki Zometa) atau bahan lain dari obat ini
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Zometa
Bicaralah dengan dokter Anda sebelum Anda diberikan Zometa:
- jika Anda pernah atau pernah memiliki masalah ginjal.
- jika Anda pernah atau pernah merasakan sakit, bengkak atau mati rasa di rahang atau perasaan berat di rahang atau gigi goyang. Dokter Anda mungkin menyarankan Anda menjalani pemeriksaan gigi sebelum memulai perawatan dengan Zometa.
- jika Anda sedang menjalani perawatan gigi atau akan menjalani operasi gigi, harap beri tahu dokter gigi Anda bahwa Anda sedang dirawat dengan Zometa dan beri tahu dokter Anda tentang perawatan gigi Anda.
Selama perawatan dengan Zometa, Anda harus menjaga kebersihan mulut yang baik (termasuk menyikat gigi secara teratur) dan menjalani pemeriksaan gigi rutin. Beri tahu dokter dan dokter gigi Anda segera jika Anda mengalami masalah dengan mulut atau gigi Anda seperti kendur, nyeri, bengkak atau luka atau cairan yang tidak sembuh-sembuh, karena ini mungkin merupakan tanda dari kondisi yang disebut osteonekrosis rahang.
Pasien yang menjalani kemoterapi dan/atau radioterapi, yang sedang mengonsumsi steroid, yang sedang menjalani operasi gigi, yang tidak menjalani perawatan gigi rutin, yang memiliki penyakit gusi, yang perokok, atau yang sebelumnya telah diobati dengan bifosfonat (digunakan untuk mengobati atau mencegah penyakit tulang) memiliki risiko lebih tinggi terkena osteonekrosis rahang.
Penurunan kadar kalsium darah (hipokalsemia), yang terkadang dapat menyebabkan kram otot, kulit kering, sensasi terbakar, telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan Zometa. Kasus detak jantung tidak teratur (aritmia jantung), kejang, kejang dan kontraksi otot (tetani) sekunder akibat hipokalsemia berat telah dilaporkan. Dalam beberapa keadaan hipokalsemia dapat mengancam jiwa. Jika salah satu dari ini berlaku untuk Anda, beri tahu dokter Anda segera. Jika ada kondisi hipokalsemia yang sudah ada sebelumnya, itu harus diobati sebelum memulai dosis pertama Zometa. Anda akan diberikan suplemen kalsium dan vitamin D yang cukup.
Pasien berusia 65 tahun ke atas
Zometa dapat diberikan kepada orang berusia 65 tahun ke atas. Tidak ada bukti bahwa tindakan pencegahan tambahan diperlukan.
Anak-anak dan remaja
Zometa tidak dianjurkan untuk digunakan pada remaja dan anak-anak di bawah usia 18 tahun.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Zometa
Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain. Sangat penting untuk memberi tahu dokter Anda jika Anda juga mengonsumsi:
- Aminoglikosida (obat yang digunakan untuk mengobati infeksi berat), kalsitonin (sejenis obat yang digunakan untuk mengobati osteoporosis pascamenopause dan hiperkalsemia), diuretik loop (sejenis obat yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi atau edema) atau obat lain yang menurunkan kadar kalsium, seperti kombinasi zat-zat ini dengan bifosfonat dapat menyebabkan penurunan besar konsentrasi kalsium dalam darah.
- Thalidomide (obat yang digunakan untuk mengobati jenis kanker darah tertentu yang melibatkan tulang) atau obat lain yang mungkin berbahaya bagi ginjal.
- Aclasta (obat yang selalu mengandung asam zoledronat dan yang digunakan untuk mengobati osteoporosis dan kondisi tulang non-kanker lainnya), atau bifosfonat lainnya, karena efek gabungan dari obat-obatan ini bila dikonsumsi bersama dengan Zometa tidak diketahui.
- Obat anti-angiogenik (digunakan untuk mengobati kanker), karena kombinasinya dengan Zometa telah dikaitkan dengan peningkatan risiko osteonekrosis rahang
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jika Anda sedang hamil, Anda tidak boleh diberikan Zometa. Beri tahu dokter Anda jika Anda hamil atau mencurigai kehamilan.
Jika Anda sedang menyusui, Anda tidak boleh diberikan Zometa.
Mintalah saran dokter Anda sebelum minum obat apa pun selama kehamilan atau jika Anda sedang menyusui.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Sangat jarang kasus kantuk dan kantuk dengan penggunaan Zometa.Oleh karena itu Anda harus sangat berhati-hati saat mengemudi, mengoperasikan mesin atau melakukan aktivitas lain yang memerlukan perhatian penuh.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Zometa: Posology
- Zometa hanya boleh diberikan oleh profesional kesehatan yang terlatih dalam penggunaan bifosfonat secara intravena, yaitu melalui pembuluh darah.
- Dokter Anda akan menyarankan Anda minum cukup air sebelum setiap perawatan untuk membantu mencegah dehidrasi.
- Ikuti dengan cermat semua instruksi lain yang diberikan oleh dokter, apoteker, atau perawat Anda.
Berapa banyak yang diberikan?
- Dosis tunggal yang biasa adalah 4 mg.
- Jika Anda memiliki masalah ginjal, dokter Anda akan memberi Anda dosis yang dikurangi berdasarkan tingkat keparahan masalah ginjal.
Seberapa sering Zometa diberikan
- Jika Anda sedang dirawat untuk pencegahan komplikasi tulang yang disebabkan oleh metastasis tulang, Anda akan diberikan infus Zometa setiap tiga hingga empat minggu.
- Jika Anda sedang dirawat untuk mengurangi jumlah kalsium dalam darah Anda, Anda biasanya hanya akan diberikan satu infus Zometa.
Bagaimana Zometa diberikan
- Zometa diberikan ke dalam vena sebagai infus yang berlangsung setidaknya 15 menit dan harus diberikan sebagai larutan intravena tunggal dalam jalur infus terpisah.
Pasien yang kadar kalsium darahnya tidak terlalu tinggi juga akan diberi resep suplemen kalsium dan vitamin D, untuk diminum setiap hari.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Zometa
Jika Anda telah diberikan dosis yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan, Anda harus dipantau dengan cermat oleh dokter Anda. Ini karena Anda mungkin mengalami kelainan elektrolit serum (misalnya kadar kalsium, fosfor, dan magnesium yang tidak normal) dan/atau perubahan fungsi ginjal, termasuk gangguan ginjal berat. Jika kadar kalsium Anda turun terlalu rendah, Anda mungkin perlu memberi Anda suplemen kalsium melalui infus.
Efek Samping Apa efek samping Zometa
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya. Yang paling umum biasanya ringan dan kemungkinan akan hilang dalam waktu singkat.
Beri tahu dokter Anda jika salah satu dari efek samping serius berikut terjadi:
Umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 pasien):
- Gagal ginjal parah (ini akan dipastikan oleh dokter Anda melalui beberapa tes darah tertentu).
- Kadar kalsium darah rendah.
Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 pasien):
- Nyeri pada mulut, gigi dan/atau rahang, pembengkakan atau luka yang tidak sembuh-sembuh di dalam mulut atau rahang, keluar cairan, mati rasa atau rasa berat pada rahang, atau goyangnya gigi, merupakan tanda-tanda lesi pada rahang (osteonekrosis) Jika Anda mengalami gejala tersebut selama atau setelah menghentikan pengobatan dengan Zometa, harap segera beri tahu dokter dan dokter gigi Anda.
- Irama jantung yang tidak teratur (fibrilasi atrium) telah diamati pada pasien yang diobati dengan asam zoledronat untuk osteoporosis pascamenopause.Saat ini tidak diketahui apakah asam zoledronat menyebabkan irama jantung yang tidak teratur ini, tetapi Anda harus memberi tahu dokter Anda jika Anda mendapatkan gejala-gejala ini setelah Anda diberikan asam zoledronat.
- Reaksi alergi yang parah: sesak napas, pembengkakan terutama pada wajah dan tenggorokan.
Langka (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 pasien):
- Sebagai konsekuensi dari kadar kalsium yang rendah: detak jantung tidak teratur (aritmia jantung sekunder akibat hipokalsemia).
Sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 pasien):
- Sebagai konsekuensi dari kadar kalsium yang rendah: kejang-kejang, mati rasa dan tetani (sekunder akibat hipokalsemia).
Beri tahu dokter Anda sesegera mungkin jika salah satu dari efek samping berikut terjadi:
Sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 pasien):
- Rendahnya kadar fosfat dalam darah.
Umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 pasien):
- Sakit kepala dan sindrom mirip flu dengan demam, kelelahan, lemas, mengantuk, menggigil, dan nyeri pada tulang, sendi dan/atau otot. Dalam kebanyakan kasus, tidak ada perawatan khusus yang diperlukan dan gejalanya hilang setelah waktu yang singkat (beberapa jam atau hari).
- Reaksi gastrointestinal, seperti mual dan muntah, serta kehilangan nafsu makan.
- Konjungtivitis.
- Rendahnya tingkat sel darah merah (anemia).
Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 pasien):
- Reaksi hipersensitivitas.
- Tekanan darah rendah.
- Sakit dada.
- Reaksi kulit (kemerahan dan bengkak) di tempat infus, ruam, gatal.
- Tekanan darah tinggi, sesak napas, pusing, gelisah, gangguan tidur, gangguan rasa, tremor, kesemutan atau mati rasa pada tangan atau kaki, diare, sembelit, sakit perut, mulut kering.
- Rendahnya kadar sel darah putih dan trombosit dalam darah.
- Rendahnya kadar magnesium dan kalium dalam darah. Dokter akan memantau mereka dan mengambil tindakan yang diperlukan.
- Pertambahan berat badan.
- Peningkatan keringat.
- Kantuk.
- Penglihatan kabur, kerusakan mata, kepekaan terhadap cahaya
- Tiba-tiba menggigil dengan pingsan, lemah atau pingsan.
- Kesulitan bernafas dengan mengi atau batuk.
- Urtikaria.
Langka (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 pasien):
- Detak jantung lambat.
- Kebingungan.
- Jarang, patah tulang paha yang tidak biasa dapat terjadi terutama pada pasien yang menjalani pengobatan osteoporosis jangka panjang. Hubungi dokter Anda jika Anda mengalami rasa sakit, kelemahan atau ketidaknyamanan di paha, pinggul atau selangkangan karena ini mungkin merupakan indikasi awal. fraktur femur.
- Penyakit paru interstisial (radang jaringan paru-paru).
- Gejala mirip flu yang meliputi radang sendi dan pembengkakan sendi.
- Kemerahan dan / atau pembengkakan mata yang menyakitkan.
Sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 pasien):
- Pingsan karena tekanan darah rendah.
- Nyeri hebat pada tulang, persendian dan/atau otot, terkadang melumpuhkan.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker atau perawat Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. efek samping yang dapat Anda bantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Dokter, apoteker, atau perawat Anda tahu cara menyimpan Zometa dengan benar (lihat bagian 6).
Apa isi Zometa
- Zat aktif dalam Zometa adalah asam zoledronat. Satu botol mengandung 4 mg asam zoledronat, setara dengan 4,264 mg asam zoledronat monohidrat.
- Bahan lainnya adalah: manitol, natrium sitrat.
Seperti apa tampilan Zometa dan isi paketnya
Zometa dipasok sebagai bubuk dalam botol. Satu botol mengandung 4 mg asam zoledronat.
Setiap paket berisi botol bubuk dengan ampul 5 ml air untuk injeksi yang akan digunakan untuk melarutkan bubuk.
Zometa disediakan dalam kemasan tunggal yang masing-masing berisi 1 atau 40 botol dan 1 atau 4 ampul dan sebagai multipak yang berisi 10 (10x 1 + 1) botol dan ampul.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
INFORMASI UNTUK STAF KESEHATAN
Bagaimana mempersiapkan dan mengelola Zometa
- Untuk menyiapkan larutan infus yang mengandung 4 mg asam zoledronat, tambahkan, dalam kondisi steril, 5 ml air untuk injeksi, menggunakan vial khusus yang disertakan dalam paket produk, ke vial yang berisi bubuk Zometa. Kocok vial dengan lembut. melarutkan bubuk.
- Encerkan lebih lanjut larutan Zometa yang dilarutkan (5 ml) dengan 100 ml larutan bebas kalsium atau larutan bebas kation divalen lainnya untuk infus. Jika dosis Zometa yang dikurangi diperlukan, pertama-tama tarik volume yang sesuai dari larutan yang dilarutkan (4 mg / 5 ml) seperti yang ditunjukkan di bawah ini dan kemudian encerkan lebih lanjut dalam 100 ml larutan untuk infus. Untuk menghindari potensi inkompatibilitas, larutan infus yang digunakan untuk pengenceran harus 0,9% b / v saline atau 5% b / v larutan glukosa.
Larutan Zometa yang dilarutkan tidak boleh dicampur dengan larutan yang mengandung kalsium atau kation divalen lainnya seperti larutan Ringer laktat.
Instruksi untuk persiapan Zometa dalam dosis yang dikurangi:
Tarik volume yang sesuai dari larutan yang dilarutkan (4 mg / 5 ml), sebagai berikut:
- 4,4 ml untuk dosis 3,5 mg
- 4,1 ml untuk dosis 3,3 mg
- 3,8 ml untuk dosis 3,0 mg
- Untuk sekali pakai saja.
Setiap solusi yang tidak terpakai yang tersisa harus dibuang. Hanya larutan bening, bebas dari partikel yang terlihat dan tidak berwarna, yang harus digunakan. Teknik aseptik harus diikuti selama persiapan infus.
- Dari sudut pandang mikrobiologi, larutan infus yang dilarutkan dan diencerkan harus digunakan segera setelah pembukaan pertama. Jika tidak segera digunakan, waktu dan kondisi penyimpanan yang digunakan sebelum digunakan adalah tanggung jawab pengguna dan biasanya tidak lebih dari 24 jam pada 2 ° C - 8 ° C. Larutan yang didinginkan harus dikembalikan pada suhu kamar sebelum administrasi.
- Larutan yang mengandung asam zoledronat harus diberikan sebagai infus tunggal yang berlangsung 15 menit dalam jalur infus terpisah. Status hidrasi pasien harus dinilai sebelum dan sesudah pemberian Zometa untuk memastikan mereka cukup terhidrasi.
- Studi yang dilakukan pada jalur infus berbeda yang terdiri dari polivinil klorida, polietilen, dan polipropilena tidak menunjukkan ketidakcocokan dengan Zometa.
- Karena tidak ada data tentang kompatibilitas Zometa dengan zat lain yang diberikan secara intravena, Zometa tidak boleh dicampur dengan produk dan / atau zat obat lain dan harus selalu diberikan melalui jalur infus terpisah.
Cara menyimpan Zometa
- Jauhkan Zometa dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
- Jangan gunakan Zometa setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.
- Botol tertutup tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
- Larutan Zometa encer untuk infus harus segera digunakan untuk menghindari kontaminasi mikrobiologis.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
ZOMETA 4 MG POWDER DAN SOLVENT UNTUK SOLUSI INFUSI
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Satu botol mengandung 4 mg asam zoledronat, setara dengan 4,264 mg asam zoledronat monohidrat.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Bubuk dan pelarut untuk larutan infus
Bubuk putih hingga putih dan bening, pelarut tidak berwarna.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
• Pencegahan kejadian terkait tulang (patah tulang patologis, penghancuran tulang belakang, radioterapi atau pembedahan tulang, hiperkalsemia neoplastik) pada pasien dewasa dengan tumor ganas lanjut yang mengenai tulang.
• Pengobatan pasien dewasa dengan hiperkalsemia neoplastik (TIH).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Zometa hanya boleh diresepkan dan diberikan kepada pasien oleh profesional kesehatan yang berpengalaman dalam pemberian bifosfonat intravena. Pasien yang diobati dengan Zometa harus diberikan selebaran paket dan kartu pengingat pasien.
Dosis
Pencegahan kejadian terkait kerangka pada pasien dengan tumor ganas lanjut yang mempengaruhi tulang
Orang dewasa dan orang tua
Dosis yang dianjurkan dalam pencegahan kejadian terkait tulang pada pasien dengan keganasan lanjut yang mempengaruhi tulang adalah 4 mg asam zoledronat setiap 3 sampai 4 minggu.
Pasien juga harus diberikan suplemen kalsium oral 500 mg/hari dan vitamin D 400 IU/hari.
Keputusan untuk mengobati pasien dengan metastasis tulang untuk pencegahan kejadian tulang terkait harus memperhitungkan bahwa efek pengobatan terwujud dalam 2-3 bulan.
Pengobatan TIH
Orang dewasa dan orang tua
Dosis yang dianjurkan pada hiperkalsemia (kalsium terkoreksi albumin 12,0 mg/dL atau 3,0 mmol/L) adalah dosis tunggal asam zoledronat 4 mg.
Pasien dengan gangguan ginjal
TI:
Pada pasien TIH yang juga memiliki gangguan ginjal berat, pengobatan dengan Zometa hanya boleh dipertimbangkan setelah evaluasi risiko dan manfaat pengobatan. Dalam uji klinis, pasien dengan kreatinin serum> 400 mol / L atau> 4,5 mg / dL dikeluarkan. Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien TIH dengan nilai kreatinin serum
Pencegahan kejadian terkait tulang pada pasien dengan tumor ganas lanjut:
Kreatinin serum dan klirens kreatinin (CLcr) harus ditentukan sebelum memulai pengobatan dengan Zometa pada pasien dengan multiple myeloma atau metastasis tulang dari tumor padat. CLcr dihitung dari kreatinin serum menggunakan rumus Cockcroft-Gault. Zometa tidak direkomendasikan untuk pasien dengan gangguan ginjal berat sebelum memulai terapi, didefinisikan untuk populasi ini sebagai CLcr 265 mol / l atau> 3,0 mg / dl.
Pada pasien dengan metastasis tulang dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang, yang didefinisikan untuk populasi ini sebagai CLcr 30-60 ml / menit, dosis Zometa berikut direkomendasikan (lihat juga bagian 4.4):
* Dosis dihitung dengan asumsi AUC target 0,66 (mg • jam / L) (CLcr = 75 mL / menit). Dengan pemberian dosis yang dikurangi pada pasien dengan gangguan ginjal, nilai AUC yang sama dengan yang diamati pada pasien dengan bersihan kreatinin 75 ml / menit diharapkan dapat dicapai.
Setelah memulai terapi, kreatinin serum harus ditentukan sebelum setiap pemberian Zometa dan, jika terjadi perburukan fungsi ginjal, pengobatan harus dihentikan.Dalam studi klinis, perburukan fungsi ginjal didefinisikan sebagai berikut dilaporkan:
- Untuk pasien dengan nilai kreatinin serum dasar normal (
• Untuk pasien dengan nilai dasar kreatinin serum abnormal (> 1,4 mg/dL atau > 124 mol/L), terjadi peningkatan 1,0 mg/dL atau 88 mol/L.
Dalam studi klinis, pengobatan Zometa dilanjutkan hanya ketika kreatinin kembali ke dalam 10% dari baseline (lihat bagian 4.4). Pengobatan dengan Zometa harus dilanjutkan dengan kekuatan yang sama seperti yang digunakan sebelum menghentikan pengobatan.
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran asam zoledronat pada anak usia 1 tahun hingga 17 tahun belum ditetapkan. Data yang tersedia saat ini dijelaskan di bagian 5.1 tetapi tidak ada rekomendasi posologi yang dapat dibuat.
Cara pemberian
Penggunaan intravena.
Zometa 4 mg bubuk dan pelarut untuk larutan infus, dilarutkan dan kemudian diencerkan hingga 100 ml (lihat bagian 6.6) harus diberikan sebagai infus intravena tunggal selama tidak kurang dari 15 menit.
Pada pasien dengan gangguan ginjal ringan atau sedang, pengurangan dosis Zometa dianjurkan (lihat bagian "Posologi" di atas dan bagian 4.4).
Petunjuk untuk menyiapkan Zometa dalam dosis yang dikurangi
Tarik sesuai kebutuhan volume yang sesuai dari larutan yang dilarutkan (4 mg / 5 ml):
- 4,4 ml untuk dosis 3,5 mg
- 4,1 ml untuk dosis 3,3 mg
• 3,8 ml untuk dosis 3,0 mg
Untuk petunjuk tentang rekonstitusi dan pengenceran produk obat sebelum pemberian, lihat bagian 6.6. Jumlah yang ditarik dari larutan yang dilarutkan harus diencerkan dalam 100 ml larutan garam 0,9% b / v steril atau larutan glukosa 5% b / v. Dosis harus diberikan sebagai infus intravena tunggal yang berlangsung tidak kurang dari 15 menit.
Larutan Zometa yang dilarutkan tidak boleh dicampur dengan larutan infus yang mengandung kalsium atau kation divalen lainnya seperti larutan Ringer laktat, dan harus diberikan sebagai larutan intravena tunggal dalam jalur infus terpisah.
Pasien harus tetap terhidrasi dengan baik sebelum dan sesudah pemberian Zometa.
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitif terhadap zat aktif, terhadap bifosfonat lain atau terhadap salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1
• Menyusui (lihat bagian 4.6)
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Umum
Sebelum pemberian Zometa, pasien harus dievaluasi secara hati-hati untuk memastikan mereka cukup terhidrasi.
Hidrasi berlebihan harus dihindari pada pasien dengan risiko gagal jantung.
Selama terapi dengan Zometa, parameter metabolisme normal yang terkait dengan hiperkalsemia, seperti kadar kalsium, fosfat, dan magnesium serum, harus dipantau secara ketat. Jika terjadi hipokalsemia, hipofosfatemia, atau hipomagnesemia, terapi tambahan jangka pendek mungkin diperlukan. Pasien dengan hiperkalsemia yang tidak diobati umumnya memiliki beberapa derajat kerusakan ginjal, oleh karena itu pemantauan fungsi ginjal yang cermat harus dipertimbangkan.
Zometa mengandung zat aktif yang sama dengan Aclasta (asam zoledronic). Pasien yang diobati dengan Zometa tidak boleh diobati secara bersamaan dengan Aclasta atau bifosfonat lainnya, karena efek gabungan dari agen ini tidak diketahui.
Gagal ginjal
Pasien dengan TIH dan yang memiliki tanda-tanda perburukan fungsi ginjal harus dievaluasi dengan tepat, dengan mempertimbangkan apakah potensi manfaat pengobatan dengan Zometa lebih besar daripada risikonya.
Keputusan untuk mengobati pasien dengan metastasis tulang untuk pencegahan kejadian terkait tulang harus memperhitungkan fakta bahwa efek pengobatan mulai terlihat setelah 2-3 bulan.
Pengobatan dengan Zometa telah dikaitkan dengan laporan gangguan fungsi ginjal. Faktor-faktor yang dapat meningkatkan risiko memburuknya fungsi ginjal termasuk dehidrasi, gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya, beberapa program Zometa dan bifosfonat lainnya serta penggunaan obat nefrotoksik lainnya.Meskipun risikonya berkurang dengan pemberian asam zoledronat 4 mg selama 15 menit, bagaimanapun, memburuknya fungsi ginjal dapat terjadi. Memburuknya fungsi ginjal, perkembangan gagal ginjal dan dialisis telah dilaporkan pada pasien setelah dosis pertama atau setelah dosis tunggal 4 mg asam zoledronat. Peningkatan kreatinin serum juga dapat diamati pada beberapa pasien ketika Zometa diberikan jangka panjang dan pada dosis yang dianjurkan untuk pencegahan kejadian yang berhubungan dengan tulang, meskipun kasus tersebut lebih jarang terjadi.
Tingkat kreatinin serum pasien harus dinilai sebelum pemberian setiap dosis Zometa. Direkomendasikan bahwa pengobatan asam zoledronium dimulai pada dosis yang dikurangi pada pasien dengan metastasis tulang dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang. Pada pasien yang menunjukkan tanda-tanda kerusakan ginjal selama pengobatan, pengobatan dengan Zometa harus dihentikan. Zometa hanya boleh direset ketika nilai kreatinin serum kembali ke dalam 10% dari nilai dasar. Pengobatan dengan Zometa harus dilanjutkan dengan kekuatan yang sama seperti yang digunakan sebelum menghentikan pengobatan.
Mengingat potensi dampak asam zoledronat pada fungsi ginjal, kurangnya data keamanan klinis pada pasien dengan gangguan ginjal berat (didefinisikan dalam uji klinis sebagai kreatinin serum 400 mol / l atau 4,5 mg / dl untuk pasien dengan TIH dan 265 mol / L atau 3,0 mg / dL untuk pasien dengan kanker dan metastasis tulang) pada awal dan data farmakokinetik terbatas pada pasien dengan gangguan ginjal berat pada awal (klirens kreatinin
Insufisiensi hati
Karena data klinis yang tersedia pada pasien dengan gangguan hati berat terbatas, tidak mungkin untuk membuat rekomendasi khusus pada populasi pasien ini.
Osteonekrosis mandibula / maksila
Osteonekrosis rahang telah dilaporkan sebagai kejadian yang tidak biasa dalam uji klinis dan pada periode pasca pemasaran pada pasien yang menerima Zometa.
Inisiasi pengobatan atau pengobatan baru harus ditunda pada pasien dengan lesi jaringan lunak terbuka yang tidak sembuh pada rongga mulut, kecuali dalam situasi darurat medis.Sebelum memulai pengobatan bifosfonat pada pasien dengan faktor risiko yang menyertai, dianjurkan pemeriksaan gigi dengan prosedur pencegahan gigi yang tepat dan penilaian risiko manfaat individu.
Faktor risiko berikut harus dipertimbangkan ketika menilai risiko individu mengembangkan osteonekrosis rahang:
• potensi bifosfonat (risiko tertinggi untuk produk dengan potensi lebih besar), rute pemberian (risiko tertinggi untuk pemberian parenteral) dan dosis bifosfonat kumulatif.
• kanker, penyakit penyerta (misalnya anemia, koagulopati, infeksi), merokok.
• terapi bersamaan: kemoterapi, penghambat angiogenesis (lihat bagian 4.5), radioterapi pada leher dan kepala, kortikosteroid.
• riwayat penyakit gigi, kebersihan mulut yang buruk, penyakit periodontal, prosedur gigi invasif (misalnya pencabutan gigi) dan pemasangan gigi palsu yang buruk.
Semua pasien harus didorong untuk menjaga kebersihan mulut yang baik, untuk menjalani pemeriksaan gigi rutin dan untuk segera melaporkan setiap gejala mulut seperti gigi goyang, nyeri, pembengkakan atau luka yang tidak sembuh-sembuh, atau keluarnya cairan selama perawatan dengan Zometa. Selama perawatan, prosedur gigi invasif hanya boleh dilakukan setelah pertimbangan hati-hati dan dihindari di dekat pemberian asam zoledronat.Pada pasien yang telah mengembangkan osteonekrosis rahang selama terapi bifosfonat, operasi gigi dapat memperburuk kondisi.Untuk pasien memerlukan operasi gigi, tidak ada data yang tersedia untuk menunjukkan bahwa penghentian pengobatan bifosfonat mengurangi risiko osteonekrosis rahang.
Program manajemen untuk pasien yang mengalami osteonekrosis rahang harus dibuat dengan kerjasama yang erat antara dokter yang merawat dan dokter gigi atau ahli bedah mulut yang kompeten dalam osteonekrosis rahang. Penghentian sementara pengobatan asam zoledronat harus dipertimbangkan sampai kondisi teratasi dan faktor risiko yang menyertainya dikurangi jika memungkinkan.
Nyeri muskuloskeletal
Selama pengalaman pasca pemasaran, nyeri tulang, sendi dan / atau otot yang parah dan kadang-kadang melumpuhkan telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan Zometa. Namun, laporan ini jarang terjadi, gejala berkisar dari satu hari hingga beberapa bulan. Kebanyakan pasien mengalami "menghilangnya gejala setelah menghentikan" pengobatan. Sebuah subkelompok mengalami kekambuhan gejala ketika menerima pengobatan lebih lanjut dengan Zometa atau bifosfonat lain.
Fraktur femur atipikal
Fraktur subtrochanteric dan shaft femur atipikal telah dilaporkan, terutama pada pasien yang menjalani terapi bifosfonat jangka panjang untuk osteoporosis. Fraktur transversal atau oblique pendek ini dapat terjadi di mana saja di femur dari tepat di bawah trokanter minor hingga di atas garis supracondylar. Fraktur ini terjadi secara spontan atau setelah trauma minimal dan beberapa pasien mengalami nyeri paha atau selangkangan, sering dikaitkan dengan bukti pencitraan fraktur stres, berminggu-minggu atau berbulan-bulan sebelum fraktur pinggul terjadi. Fraktur sering bilateral; oleh karena itu pada pasien yang diobati dengan bifosfonat yang mengalami fraktur batang femur, femur kontralateral harus diperiksa. Penyembuhan terbatas dari fraktur ini juga telah dilaporkan. Pada pasien dengan dugaan fraktur femur atipikal, pertimbangan harus diberikan untuk penghentian terapi bifosfonat sambil menunggu penilaian pasien berdasarkan risiko manfaat individu.
Selama pengobatan dengan bifosfonat, pasien harus disarankan untuk melaporkan nyeri di paha, pinggul atau selangkangan dan setiap pasien yang menunjukkan gejala tersebut harus dievaluasi untuk fraktur femur yang tidak lengkap.
Hipokalsemia
Kasus hipokalsemia telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan Zometa. Aritmia jantung dan efek samping neurologis (termasuk kejang, hipoestesia dan tetani) sekunder untuk kasus hipokalsemia berat telah dilaporkan. Kasus hipokalsemia berat yang memerlukan rawat inap telah dilaporkan. Dalam beberapa keadaan, hipokalsemia dapat mengancam jiwa (lihat bagian 4.8) Perhatian khusus disarankan ketika Zometa diberikan dengan produk obat yang diketahui menyebabkan hipokalsemia, karena mungkin memiliki efek sinergis yang mengakibatkan hipokalsemia berat (lihat bagian 4.5) Kalsium serum harus diukur dan hipokalsemia diobati sebelum memulai terapi dengan Zometa. Pasien harus menerima "suplemen kalsium dan vitamin D yang cukup.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Dalam studi klinis, Zometa diberikan bersamaan dengan obat antikanker yang umum digunakan, diuretik, antibiotik dan analgesik, tanpa interaksi klinis yang signifikan yang diamati. In vitro Asam zoledronic telah terbukti tidak mengikat protein plasma dan tidak menghambat enzim sitokrom P450 (lihat bagian 5.2) tetapi tidak ada studi interaksi klinis spesifik dengan produk obat lain yang telah dilakukan.
Perhatian khusus disarankan jika bifosfonat diberikan dengan aminoglikosida, kalsitonin atau diuretik loop, karena produk obat ini mungkin memiliki efek aditif yang mengakibatkan penurunan kalsium untuk waktu yang lebih lama dari yang dibutuhkan (lihat bagian 4.4).
Perhatian disarankan ketika Zometa diberikan dengan produk obat berpotensi nefrotoksik lainnya. Perhatikan juga kemungkinan terjadinya hipomagnesemia selama pengobatan.
Pada pasien dengan multiple myeloma, risiko disfungsi ginjal dapat meningkat ketika Zometa digunakan dalam kombinasi dengan thalidomide.
Perhatian harus digunakan ketika Zometa diberikan dengan produk obat anti-angiogenik karena peningkatan insiden kasus ONJ telah diamati pada pasien yang diobati secara bersamaan dengan produk obat ini.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Tidak ada data yang memadai tentang penggunaan asam zoledronat pada wanita hamil. Studi reproduksi dengan asam zoledronat pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3). Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui. Zometa tidak boleh digunakan selama kehamilan. potensi melahirkan anak harus disarankan untuk menghindari hamil.
Kehamilan
Tidak diketahui apakah asam zoledronat diekskresikan dalam ASI. Zometa dikontraindikasikan pada wanita menyusui (lihat bagian 4.3).
Kesuburan
Asam zoledronat dipelajari pada tikus untuk mengetahui potensi efek samping pada kesuburan orang tua dan generasi F1. Ini menunjukkan efek farmakologis yang sangat jelas yang dianggap terkait dengan penghambatan senyawa pada metabolisme kalsium rangka, yang mengakibatkan hipokalsemia pada peripartum, efek dari kelas bifosfonat, distosia dan penutupan studi awal. Untuk alasan ini, hasil ini menghalangi penentuan definitif efek asam zoledronat pada kesuburan manusia.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Reaksi yang merugikan, seperti pusing dan mengantuk, dapat mempengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin, oleh karena itu harus berhati-hati dalam mengemudi dan menggunakan mesin selama perawatan dengan Zometa.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Dalam tiga hari pemberian Zometa, reaksi fase akut sering dilaporkan, dengan gejala termasuk nyeri tulang, demam, kelelahan, artralgia, mialgia, kekakuan dan radang sendi yang mengakibatkan pembengkakan sendi; gejala-gejala ini umumnya sembuh dalam beberapa hari (lihat deskripsi efek samping yang dipilih).
Berikut ini telah diidentifikasi sebagai risiko penting dengan penggunaan Zometa dalam indikasi yang disetujui:
gangguan ginjal, osteonekrosis rahang, reaksi fase akut, hipokalsemia, fibrilasi atrium, anafilaksis dan penyakit paru interstisial. Frekuensi untuk masing-masing risiko yang teridentifikasi ini ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel reaksi merugikan
Efek samping berikut, tercantum dalam Tabel 1, berasal dari studi klinis dan laporan pasca pemasaran setelah pemberian asam zoledronat 4 mg kronis:
Tabel 1
Reaksi yang merugikan diberi peringkat dalam urutan frekuensi menurun menggunakan konvensi berikut: Sangat umum (≥1 / 10), umum (≥1 / 100,
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Gangguan fungsi ginjal
Zometa telah dikaitkan dengan laporan disfungsi ginjal. Dalam analisis data keamanan yang dikumpulkan dari studi penting Zometa dalam pencegahan kejadian terkait tulang pada pasien dengan keganasan lanjut yang melibatkan tulang, frekuensi efek samping gangguan ginjal yang diduga terkait dengan penggunaan Zometa (reaksi merugikan) adalah berikut: multiple myeloma (3,2%), kanker prostat (3,1%), kanker payudara (4,3%), kanker paru-paru dan tumor padat lainnya (3,2%). Faktor-faktor yang dapat meningkatkan kemungkinan memburuknya fungsi ginjal termasuk dehidrasi, gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya, beberapa program Zometa atau bifosfonat lainnya, serta penggunaan obat nefrotoksik atau waktu infus yang lebih pendek daripada yang umumnya direkomendasikan. gagal ginjal dan dialisis telah dilaporkan pada pasien yang mengikuti dosis awal atau dosis tunggal asam zoledronat 4 mg (lihat bagian 4.4).
Osteonekrosis mandibula / maksila
Kasus osteonekrosis rahang telah dilaporkan, terutama pada pasien kanker yang diobati dengan produk obat yang menghambat resorpsi tulang, seperti Zometa (lihat bagian 4.4). Banyak dari pasien ini juga menerima kemoterapi dan kortikosteroid dan memiliki bukti infeksi lokal, termasuk osteomielitis. Sebagian besar laporan mengenai pasien kanker yang menjalani pencabutan gigi atau operasi gigi lainnya.
Fibrilasi atrium
Dalam 3 tahun, acak, studi terkontrol double-blind mengevaluasi kemanjuran dan keamanan asam zoledronat 5 mg sekali setahun versus plasebo dalam pengobatan osteoporosis pascamenopause (OPM), insiden keseluruhan fibrilasi atrium adalah 2,5% (96 dari 3,862) dan 1,9% (75 dari 3,852) masing-masing pada pasien yang menerima asam zoledronat 5 mg dan plasebo.Tingkat efek samping yang serius dari fibrilasi atrium masing-masing menjadi 1,3% (51 dari 3.862) dan 0,6% (22 dari 3.852). Ketidakseimbangan yang diamati dalam penelitian ini tidak diamati dalam penelitian lain dengan asam zoledronat, termasuk yang dengan Zometa (asam zoledronat) 4 mg setiap 3 -4 minggu pada pasien kanker.Mekanisme yang mendasari peningkatan insiden fibrilasi atrium dalam penelitian tunggal ini tidak diketahui .
Reaksi fase akut
Reaksi obat yang merugikan ini mencakup berbagai gejala termasuk demam, mialgia, sakit kepala, nyeri pada ekstremitas, mual, muntah, diare, artralgia, dan radang sendi yang mengakibatkan pembengkakan sendi. Waktu timbulnya adalah 3 hari setelah infus Zometa dan reaksinya juga disebut sebagai gejala "seperti flu" atau gejala "pasca-dosis".
Fraktur femur atipikal
Reaksi berikut telah dilaporkan selama pengalaman pasca-pemasaran (jarang frekuensi):
Fraktur subtrokanterik dan diafisis atipikal pada femur (reaksi merugikan kelas bifosfonat).
Efek samping (ADR) terkait dengan hipokalsemia
Hipokalsemia adalah risiko penting yang diidentifikasi dengan Zometa dalam indikasi yang disetujui. Berdasarkan tinjauan kasus dari uji klinis dan penggunaan pasca pemasaran, ada cukup bukti untuk mendukung hubungan antara terapi Zometa, kejadian hipokalsemia yang dilaporkan dan perkembangan sekunder penyakit jantung. aritmia Ada juga bukti hubungan antara hipokalsemia dan kejadian neurologis sekunder yang dilaporkan dalam kasus ini termasuk kejang, hipoestesia dan tetani (lihat bagian 4.4).
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis
Pengalaman klinis dengan overdosis akut Zometa terbatas. Kesalahan pemberian dosis hingga 48 mg asam zoledronat telah dilaporkan. Pasien yang telah diobati dengan dosis yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan (lihat bagian 4.2) harus dipantau. dengan sangat hati-hati karena ginjal gangguan (termasuk gagal ginjal) dan kelainan elektrolit serum (termasuk kalsium, fosfor dan magnesium) telah diamati.Dalam kasus hipokalsemia, infus kalsium glukonat harus diberikan sesuai indikasi klinis.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Produk obat untuk pengobatan penyakit tulang, bifosfonat, kode ATC: M05BA08.
Asam zoledronic termasuk dalam kelas bifosfonat dan bekerja terutama pada tingkat tulang.Ini adalah penghambat penyerapan tulang osteoklastik.
Kerja selektif bifosfonat pada jaringan tulang adalah karena afinitasnya yang tinggi terhadap tulang yang termineralisasi tetapi mekanisme molekuler yang tepat yang menentukan penghambatan aktivitas osteoklastik belum diketahui.Penelitian jangka panjang pada hewan telah menunjukkan bahwa asam zoledronat menghambat resorpsi tulang tanpa merugikan. mempengaruhi pembentukan tulang, mineralisasi atau sifat mekanik.
Selain menjadi penghambat kuat resorpsi tulang, asam zoledronat juga memiliki beberapa sifat antikanker yang dapat berkontribusi pada kemanjurannya secara keseluruhan dalam pengobatan metastasis tulang.Sifat-sifat berikut telah ditunjukkan dalam studi praklinis:
• Hidup: penghambatan resorpsi tulang osteoklastik yang, dengan memodifikasi lingkungan mikro sumsum tulang, membuatnya kurang cocok untuk pertumbuhan sel tumor; aktivitas antiangiogenik dan penghilang rasa sakit.
• Dalam tabung: penghambatan proliferasi osteoblas, aktivitas sitostatik dan proapoptosis langsung pada sel tumor, efek sitostatik sinergis dengan obat antikanker lainnya, aktivitas penghambatan adhesi dan invasi.
Hasil uji klinis dalam pencegahan kejadian terkait kerangka pada pasien dengan tumor ganas lanjut yang mempengaruhi tulang
Dalam studi acak, double-blind, terkontrol plasebo pertama, asam zoledronat 4 mg dibandingkan dengan plasebo untuk pencegahan kejadian terkait kerangka (SRE) pada pasien kanker prostat dengan metastasis tulang. Asam zoledronat 4 mg secara signifikan mengurangi persentase pasien dengan setidaknya satu kejadian terkait skeletal (SRE), menunda waktu rata-rata untuk SRE pertama > 5 bulan, dan mengurangi kejadian tahunan kejadian > 5 bulan. morbiditas Analisis kejadian ganda menunjukkan penurunan 36% dalam risiko pengembangan SRE pada kelompok asam zoledronat 4 mg dibandingkan dengan plasebo. Pasien yang diobati dengan asam zoledronat 4 mg melaporkan peningkatan nyeri yang lebih sedikit dibandingkan pasien yang diobati dengan plasebo, dan perbedaannya mencapai signifikansi pada bulan ke 3, 9, 21 dan 24. Lebih sedikit pasien yang diobati dengan asam zoledronat 4 mg melaporkan patah tulang patologis. Efek pengobatan kurang menonjol pada pasien dengan lesi blastik. Hasil efikasi ditunjukkan pada Tabel 2.
Dalam studi kedua, yang termasuk tumor padat selain kanker payudara atau kanker prostat, asam zoledronat 4 mg secara signifikan mengurangi proporsi pasien dengan SRE, secara signifikan menunda waktu rata-rata untuk SRE pertama > 2 bulan dan mengurangi rasio morbiditas tulang. Analisis beberapa peristiwa menunjukkan pengurangan 30,7% dalam risiko pengembangan SRE pada kelompok asam zoledronat 4 mg dibandingkan dengan plasebo. Hasil efikasi ditunjukkan pada Tabel 3. Tabel 2: Hasil efikasi (pasien kanker prostat yang diobati dengan terapi hormon)
* Termasuk patah tulang belakang dan non-vertebral
** Termasuk semua peristiwa kerangka, jumlah total serta waktu untuk setiap peristiwa selama penelitian
NR Tidak tercapai
NA Tidak berlaku
Tabel 3: Hasil Khasiat (tumor padat selain kanker payudara atau prostat)
* Termasuk patah tulang belakang dan non-vertebral
** Termasuk semua acara kerangka, jumlah total serta waktu untuk setiap acara selama penelitian
NR Tidak tercapai
NA Tidak berlaku
Dalam studi ketiga, acak, double-blind fase III, asam zoledronat 4 mg dan pamidronat 90 mg yang diberikan setiap 3 sampai 4 minggu dibandingkan pada pasien dengan multiple myeloma atau kanker payudara dengan setidaknya satu lesi tulang. Hasilnya menunjukkan bahwa pengobatan dengan asam zoledronat 4 mg menghasilkan kemanjuran yang sebanding dengan yang diperoleh dengan pamidronat 90 mg untuk pencegahan SRE. Analisis beberapa kejadian menunjukkan penurunan 16% yang signifikan dalam risiko pengembangan SRE pada pasien yang diobati dengan asam zoledronat 4 mg dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan pamidronat.Hasil khasiat ditunjukkan pada Tabel 4.
Tabel 4: Hasil Khasiat (Penderita Kanker Payudara dan Multiple Myeloma)
* Termasuk patah tulang belakang dan non-vertebral
** Termasuk semua peristiwa kerangka, jumlah total serta waktu untuk setiap peristiwa selama penelitian
NR Tidak tercapai
NA Tidak berlaku
Asam zoledronat 4 mg juga dipelajari pada 228 pasien dengan metastasis tulang terdokumentasi dari kanker payudara dalam studi double-blind, acak, terkontrol plasebo untuk mengevaluasi efek asam zoledronat 4 mg pada rasio morbiditas kerangka (SRE), dihitung sebagai jumlah total kejadian terkait kerangka (SRE) (tidak termasuk hiperkalsemia dan dikoreksi untuk fraktur sebelumnya), dibagi dengan total waktu risiko. Para pasien mengambil 4 mg asam zoledronic atau plasebo setiap empat minggu selama satu tahun. Pasien didistribusikan secara merata antara kelompok perlakuan asam zoledronat dan plasebo.
Rasio SRE (kejadian / orang tahun) adalah 0,628 untuk asam zoledronat dan 1,096 untuk plasebo.Proporsi pasien dengan setidaknya satu SRE (tidak termasuk hiperkalsemia) adalah 29,8% pada kelompok perlakuan asam zoledronat dibandingkan dengan 49,6% pada kelompok plasebo ( p = 0,003) Pada kelompok perlakuan asam zoledronat, waktu rata-rata untuk timbulnya SRE pertama tidak tercapai selama durasi penelitian dan secara signifikan diperpanjang dibandingkan dengan plasebo (p = 0,007) Analisis kejadian ganda (rasio risiko = 0,59, p = 0,019) menunjukkan penurunan 41% dalam risiko pengembangan SRE pada kelompok asam zoledronat 4 mg dibandingkan dengan plasebo.
Pada kelompok perlakuan asam zoledronat, ada peningkatan yang signifikan secara statistik dalam skor nyeri (dinilai dengan kuesioner Inventarisasi Nyeri Singkat (BPI)) mulai minggu ke-4 dan untuk semua evaluasi selanjutnya yang dilakukan selama penelitian dibandingkan dengan plasebo. Untuk asam zoledronat, skor nyeri secara konsisten di bawah baseline dan pengurangan nyeri dikaitkan dengan tren penurunan skor terapi nyeri.
Hasil uji klinis dalam pengobatan TIH
Studi klinis pada hiperkalsemia neoplastik (TIH) telah menunjukkan bahwa efek asam zoledronat ditandai dengan penurunan ekskresi kalsium dan kalsium urin. Dalam studi penemuan dosis fase I pada pasien dengan hiperkalsemia neoplastik (TIH) ringan hingga sedang, dosis efektif yang diuji kira-kira berkisar antara 1,2-2,5 mg.
Untuk memverifikasi efek asam zoledronat 4 mg dibandingkan dengan pamidronat pada dosis 90 mg, hasil dari dua uji klinis multisenter "penting" pada pasien dengan TIH dikumpulkan untuk "analisis yang telah ditentukan sebelumnya. Asam" zoledronat pada 8 mg , menunjukkan normalisasi konsentrasi kalsium serum yang lebih cepat pada hari ke 4 dan, pada 4 mg dan 8 mg, pada hari ke 7. Tingkat respons berikut diamati:
Tabel 5: Persentase pasien yang menunjukkan respons lengkap, (per hari) dalam studi yang dikumpulkan di TIH
Median waktu untuk normalisasi kalsium adalah 4 hari. Waktu rata-rata untuk kambuh (peningkatan baru dalam serum albumin kalsium terkoreksi 2,9 mmol / l) berkisar antara 30 hingga 40 hari pada pasien yang diobati dengan asam zoledronat dibandingkan dengan 17 hari pada pasien yang diobati dengan pamidronat 90 mg (p : 0,001 untuk dosis 4 mg dan 0,007 untuk dosis 8 mg). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara dua dosis asam zoledronat yang berbeda.
Dalam uji klinis, 69 pasien yang kambuh atau refrakter terhadap pengobatan awal (dosis 4 mg, asam zoledronat 8 mg atau pamidronat 90 mg) selanjutnya diobati dengan asam zoledronat 8 mg. Respon terhadap pengobatan pada pasien ini adalah sekitar 52%. Karena pasien ini dirawat lebih lanjut dengan dosis 8 mg saja, tidak ada data yang tersedia untuk memungkinkan perbandingan dengan dosis 4 mg.
Dalam studi klinis pada pasien dengan hiperkalsemia neoplastik (TIH), profil keamanan keseluruhan antara ketiga kelompok perlakuan (asam zoledronat 4 mg dan 8 mg dan pamidronat 90 mg) serupa dalam jenis dan tingkat keparahan.
Populasi pediatrik
Hasil studi klinis dalam pengobatan osteogenesis imperfecta parah, pada pasien anak-anak dari usia 1 hingga 17 tahun
Efek infus asam zoledronat intravena dalam pengobatan pasien anak (usia 1 hingga 17 tahun) dengan osteogenesis imperfekta berat (tipe I, III dan IV) dibandingkan dengan infus pamidronat intravena, dalam sebuah penelitian internasional. , multisenter, acak , label terbuka dengan 74 dan 76 pasien di setiap kelompok perlakuan, masing-masing. Periode pengobatan studi adalah 12 bulan, didahului dengan periode skrining 4-9 minggu di mana suplemen vitamin D dan kalsium diberikan setidaknya selama 2 minggu. Dalam program klinis, pasien berusia 1 hingga 3 tahun menerima 0,025 mg / kg asam zoledronat (hingga dosis tunggal maksimum 0,35 mg) setiap 3 bulan dan pasien berusia 3 hingga 17 tahun menerima 0,05 mg / kg asam zoledronat (hingga dosis tunggal maksimum 0,83 mg) setiap 3 bulan. Sebuah studi ekstensi dilakukan untuk mengevaluasi profil keamanan umum dan ginjal jangka panjang dari asam zoledronat yang diberikan sekali atau dua kali setahun, selama 12 bulan tambahan, pada anak-anak yang telah menyelesaikan satu tahun pengobatan dengan asam zoledronat atau pamidronat dalam studi utama .
Titik akhir utama dari penelitian ini adalah perubahan persen dari baseline dalam kepadatan mineral tulang belakang lumbar (BMD) setelah 12 bulan pengobatan.Efek yang diharapkan dari pengobatan pada BMD serupa, tetapi desain penelitian tidak cukup kuat untuk menetapkan non- kemanjuran rendah asam zoledronat. Secara khusus, tidak ada bukti yang jelas tentang kemanjuran pada kejadian patah tulang atau nyeri. Efek samping dengan fraktur tulang panjang pada ekstremitas bawah dilaporkan pada sekitar 24% (femur) dan 14% (tibia) pasien dengan osteogenesis imperfekta berat yang diobati dengan asam zoledronat, dibandingkan 12% dan 5% pasien yang diobati dengan pamidronat, terlepas dari jenis penyakit dan hubungan sebab akibat, tetapi insiden patah tulang secara keseluruhan sebanding antara pasien yang diobati dengan asam zoledronat dan pamidronat: 43% (32/74) vs 41% (31/76) Interpretasi risiko patah tulang dipersulit oleh fakta bahwa patah tulang adalah kejadian umum pada pasien dengan osteogenesis imperfekta berat sebagai bagian dari proses penyakit.
Jenis reaksi merugikan yang diamati pada populasi ini serupa dengan yang diamati sebelumnya pada orang dewasa dengan keganasan lanjut yang melibatkan tulang (lihat bagian 4.8).Reaksi merugikan, diurutkan berdasarkan frekuensi, disajikan pada Tabel 6. Reaksi merugikan diklasifikasikan menurut konvensi berikut: sangat umum (≥1 / 10), umum (≥1 / 100,
Tabel 6: Efek samping yang diamati pada pasien anak dengan osteogenesis imperfecta parah
1 Kejadian buruk yang terjadi dengan frekuensi
Pada pasien anak dengan osteogenesis imperfekta yang parah, asam zoledronat, dibandingkan dengan pamidronat, tampaknya terkait dengan risiko reaksi fase akut yang lebih jelas, hipokalsemia, dan takikardia yang tidak dapat dijelaskan, tetapi perbedaan ini berkurang setelah infus berikutnya.
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan asam zoledronat di semua subset populasi pediatrik untuk pengobatan hiperkalsemia neoplastik dan pencegahan kejadian terkait tulang pada pasien yang terkena dari tumor ganas lanjut yang melibatkan tulang (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
05.2 Sifat farmakokinetik
Studi farmakokinetik setelah infus intravena tunggal dan berulang 5 dan 15 menit 2, 4, 8 dan 16 mg asam zoledronat pada 64 pasien dengan metastasis tulang telah menunjukkan hasil berikut terlepas dari dosisnya.
Setelah memulai infus asam zoledronat, konsentrasi plasma asam zoledronat meningkat dengan cepat, memuncak pada akhir periode infus, diikuti dengan penurunan cepat ke konsentrasi.
Asam zoledronat, diberikan secara intravena, dieliminasi sesuai dengan proses yang terjadi dalam tiga fase: hilangnya obat secara cepat dari sirkulasi sistemik, dengan perjalanan bifasik, dengan waktu paruh plasma (t½α) 0,24 dan (t½β) 1 , 87 jam, diikuti oleh fase eliminasi lambat dengan waktu paruh eliminasi terminal (t½γ) 146 jam.Tidak ada akumulasi asam zoledronat dalam plasma setelah beberapa dosis diberikan setiap 28 hari. Asam zoledronat tidak dimetabolisme dan diekskresikan tidak berubah melalui ginjal. Setelah 24 jam pertama, 39 ± 16% dari dosis yang diberikan ada dalam urin, sedangkan sisanya terutama terikat pada jaringan tulang. Banyak yang dilepaskan dari jaringan tulang. perlahan ke dalam sirkulasi sistemik dan kemudian dieliminasi melalui ginjal. Pembersihan tubuh 5,04 ± 2,5 l / jam, terlepas dari dosis dan tidak dipengaruhi oleh jenis kelamin, usia, ras dan berat badan. Peningkatan waktu infus 5 hingga 15 menit menghasilkan 30 % penurunan konsentrasi asam zoledronat pada akhir infus tetapi tidak mengubah area di bawah kurva (konsentrasi plasma versus waktu).
Seperti bifosfonat lainnya, variabilitas antar-pasien dalam parameter farmakokinetik untuk asam zoledronat tinggi.
Tidak ada data farmakokinetik yang tersedia untuk asam zoledronat pada pasien dengan hiperkalsemia atau pada pasien dengan insufisiensi hati. In vitro, asam zoledronat tidak menghambat enzim sitokrom P450 manusia, tidak menunjukkan biotransformasi dan sejumlah feses dalam penelitian pada hewan, mendukung fakta bahwa tidak ada peran yang relevan untuk fungsi hati dalam farmakokinetik asam zoledronat.
Klirens ginjal asam zoledronat berkorelasi dengan klirens kreatinin, terhitung untuk klirens ginjal 75 ± 33% dari klirens kreatinin, yang rata-rata 84 ± 29 ml / menit (kisaran 22 hingga 143 ml / menit) pada 64 pasien kanker yang diteliti.Analisis populasi menunjukkan bahwa untuk pasien dengan bersihan kreatinin 20 ml / menit (gangguan ginjal berat), atau 50 ml / menit (gangguan ginjal sedang), pembersihan yang sesuai diprediksi untuk asam zoledronat harus sesuai dengan 37% atau 72% masing-masing dari pasien dengan klirens kreatinin 84 ml / menit. Hanya data farmakokinetik terbatas yang tersedia pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin).
Dalam studi in vitro, asam zoledronat menunjukkan afinitas rendah untuk komponen seluler darah manusia, dengan tingkat konsentrasi plasma rata-rata 0,59% pada kisaran 30 ng / mL hingga 5000 ng / mL. Ikatan protein plasma rendah, dengan fraksi bebas mulai dari 60% pada 2 ng / mL hingga 77% pada 2000 ng / mL asam zoledronat.
Kategori khusus pasien
Pasien anak
Data farmakokinetik terbatas pada anak-anak dengan osteogenesis imperfekta berat menunjukkan bahwa farmakokinetik asam zoledronat pada anak-anak usia 3 hingga 17 tahun serupa dengan pada orang dewasa ketika mempertimbangkan tingkat dosis yang sama (mg / kg). , berat badan, jenis kelamin, dan pembersihan kreatinin. tampaknya tidak mempengaruhi paparan sistemik asam zoledronic.
05.3 Data keamanan praklinis
Toksisitas akut
Dosis non-mematikan maksimum untuk pemberian intravena tunggal adalah 10 mg / kg berat badan pada tikus dan 0,6 mg / kg pada tikus.
Toksisitas subkronis dan kronis
Tolerabilitas asam zoledronic baik setelah pemberian subkutan pada tikus dan pemberian intravena pada anjing dengan dosis hingga 0,02 mg/kg/hari selama 4 minggu.Pemberian subkutan 0,001 mg/kg/hari pada tikus dan pemberian intravena 0,005 mg / kg setiap 2-3 hari pada anjing hingga 52 minggu ditoleransi dengan baik.
Temuan yang paling sering dalam studi dosis berulang adalah peningkatan jaringan tulang spons di metafisis tulang panjang pada hewan yang sedang berkembang pada kira-kira semua dosis, yang mencerminkan aktivitas farmakologi produk pada resorpsi tulang.
Margin keamanan untuk efek ginjal telah terbukti kecil dalam studi jangka panjang pada hewan pada dosis parenteral berulang tetapi tidak ada tingkat efek samping kumulatif (NOAELs) per dosis tunggal (1,6 mg / kg) dan studi dosis ganda hingga satu bulan. 0,06-0,6 mg / kg / hari) tidak menunjukkan konsekuensi ginjal pada dosis yang setara dengan atau melebihi dosis terapi maksimum pada manusia. Pemberian kelompok dosis berulang dalam jangka panjang dalam dosis terapeutik maksimum yang digunakan pada manusia untuk asam zoledronat menghasilkan efek toksik pada organ lain termasuk saluran pencernaan, hati, limpa dan paru-paru, serta di tempat suntikan.
Studi toksisitas fungsi reproduksi
Asam zoledronic terbukti teratogenik pada tikus setelah pemberian subkutan dosis 0,2 mg / kg. Toksisitas ibu diamati pada kelinci meskipun tidak ada efek teratogenik atau foetotoksik yang diamati. Pada dosis terendah yang diuji pada tikus (0 , 01 mg / kg berat badan) distosia diamati.
Mutagenesis dan karsinogenesis
Dalam uji mutagenisitas yang dilakukan, asam zoledronat terbukti tidak memiliki efek mutagenik atau potensi karsinogenik.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Botol bubuk: Mannitol
Natrium sitrat
Botol pelarut: Air untuk injeksi
06.2 Ketidakcocokan
Untuk menghindari potensi ketidakcocokan, larutan Zometa yang dilarutkan harus diencerkan dengan larutan garam 0,9% b / v atau 5% b / v glukosa.
Produk obat ini tidak boleh dicampur dengan larutan infus yang mengandung kalsium atau kation divalen lainnya seperti larutan Ringer laktat, dan harus diberikan sebagai larutan intravena tunggal dalam jalur infus terpisah.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
Setelah rekonstitusi dan pengenceran: Dari sudut pandang mikrobiologi, larutan infus yang dilarutkan dan diencerkan harus segera digunakan. Jika tidak segera digunakan, waktu dan kondisi penyimpanan yang digunakan sebelum digunakan adalah tanggung jawab pengguna dan biasanya tidak lebih dari 24 jam pada 2 C - 8 C. Larutan yang didinginkan harus dibawa ke suhu lingkungan sebelum pemberian.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
Untuk kondisi penyimpanan larutan yang dilarutkan untuk infus, lihat bagian 6.3.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Botol bubuk: 6 ml botol kaca tidak berwarna, kaca kelas hidrolitik tipe I (Ph. Eur.).
Botol pelarut: 5ml botol kaca tidak berwarna.
Satu bungkus berisi masing-masing 1 atau 4 botol dan 1 atau 4 ampul air untuk injeksi.
Multipak berisi 10 (10 bungkus 1 + 1) vial dan ampul air untuk injeksi.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Bubuk tersebut sebelumnya harus dilarutkan dalam 5 ml air untuk injeksi menggunakan vial khusus yang disertakan dalam kemasan produk. Pelarutan serbuk harus selesai sebelum mengambil larutan untuk pengenceran lebih lanjut. Jumlah larutan yang dilarutkan yang diperlukan harus diencerkan lebih lanjut dalam 100 ml larutan bebas kalsium untuk infus (0,9% b / v saline atau 5% b / v larutan glukosa).
Informasi tambahan tentang penanganan Zometa, termasuk panduan menyiapkan dosis yang dikurangi, disediakan di bagian 4.2.
Teknik aseptik harus diikuti selama persiapan infus.Hanya untuk sekali pakai.
Hanya larutan bening, bebas dari partikel yang terlihat dan tidak berwarna, yang harus digunakan.
Profesional perawatan kesehatan harus disarankan untuk tidak membuang Zometa yang tidak digunakan melalui sistem limbah rumah tangga.
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Novartis Europharm Limited
Taman Bisnis Frimley
Camberley GU16 7SR
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 20.03.2001
Tanggal pembaruan terakhir: 20.03.2006
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
D.CCE Juli 2015
.jpg)
---formaggio-vegetale-con-latte-di-semi-di-canapa.jpg)