BETMIGA - LEAFLET PAKET - SELEBARAN

Utama / selebaran / 2021

Betmiga - Leaflet Paket

Indikasi Kontraindikasi Kewaspadaan penggunaan Interaksi Peringatan Dosis dan cara penggunaan Overdosis Efek yang tidak diinginkan Umur simpan dan penyimpanan Komposisi dan bentuk sediaan

Bahan aktif: Mirabegron

Betmiga 25 mg tablet lepas lambat
Betmiga 50 mg tablet lepas lambat

Mengapa Betmiga digunakan? Untuk apa?

Betmiga mengandung bahan aktif mirabegron. Ini adalah relaksan otot kandung kemih (yang disebut agonis reseptor adrenergik beta 3), yang mengurangi aktivitas kandung kemih yang terlalu aktif dan mengobati gejalanya.

Betmiga digunakan untuk mengobati gejala sindrom kandung kemih yang terlalu aktif pada orang dewasa, seperti:

kebutuhan mendadak untuk mengosongkan kandung kemih (disebut urgensi)
kebutuhan untuk mengosongkan kandung kemih lebih sering dari biasanya (disebut peningkatan frekuensi buang air kecil)
ketidakmampuan untuk mengontrol pengosongan kandung kemih (disebut inkontinensia urgensi).

Kontraindikasi Ketika Betmiga tidak boleh digunakan

Jangan mengambil Betmiga:

jika Anda alergi terhadap mirabegron atau salah satu bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6).
jika Anda memiliki tekanan darah sangat tinggi yang tidak terkontrol.

Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Betmiga

Bicaralah dengan dokter atau apoteker Anda sebelum menggunakan Betmiga:

jika Anda kesulitan mengosongkan kandung kemih atau jika Anda memiliki aliran urin yang lemah atau jika Anda menggunakan obat lain untuk kandung kemih yang terlalu aktif, seperti obat antimuskarinik
jika Anda memiliki masalah ginjal atau hati. Dokter Anda mungkin perlu mengurangi dosis Anda atau mungkin memberi tahu Anda untuk tidak menggunakan Betmiga, terutama jika Anda menggunakan obat lain seperti itrakonazol, ketokonazol, ritonavir atau klaritromisin. Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi obat lain.
jika Anda memiliki tekanan darah yang sangat tinggi yang tidak terkontrol.
jika Anda memiliki "kelainan EKG" (pelacakan aktivitas jantung) yang dikenal sebagai perpanjangan QT atau jika Anda menggunakan obat yang diketahui menyebabkan kelainan ini seperti: obat yang digunakan untuk mengobati gangguan irama jantung, seperti quinidine, sotalol, procainamide, ibutilide , flecainide, dofetilide dan amiodarone; obat yang digunakan untuk mengobati rinitis alergi; obat antipsikotik (obat yang digunakan untuk mengobati penyakit mental), seperti thioridazine, mesoridazine, haloperidol dan chlorpromazine; obat anti infeksi, seperti pentamidin, moksifloksasin, eritromisin.

Jika Anda mengalami tekanan darah tinggi, mirabegron dapat meningkatkan atau memperburuk tekanan darah Anda. Dianjurkan agar dokter Anda memeriksa tekanan darah Anda saat Anda mengambil mirabegron.

Anak-anak dan remaja

Jangan berikan obat ini kepada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun karena keamanan dan kemanjuran Betmiga pada kelompok usia ini belum terbukti.

Interaksi Obat atau makanan apa yang dapat mengubah efek Betmiga

Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda menggunakan, baru saja menggunakan atau mungkin menggunakan obat lain.

Betmiga dapat memengaruhi cara kerja beberapa obat lain, dan beberapa obat lain dapat memengaruhi cara kerja Betmiga.

Beri tahu dokter Anda jika Anda menggunakan thioridazine (obat yang digunakan untuk mengobati penyakit mental), propafenone atau flecainide (obat yang digunakan untuk mengobati gangguan irama jantung), imipramine atau desipramine (obat yang digunakan untuk mengobati depresi). Obat-obatan khusus ini mungkin mengharuskan dokter Anda untuk menyesuaikan dosis Anda.
Beri tahu dokter Anda jika Anda menggunakan digoxin, obat yang digunakan untuk mengobati gagal jantung atau gangguan irama jantung. Kadar obat ini dalam darah diukur oleh dokter Anda. Jika kadar darah Anda tidak normal, dokter Anda mungkin ingin menyesuaikan dosis digoxin .
Beri tahu dokter Anda jika Anda menggunakan dabigatran etexilate (obat yang digunakan untuk mengurangi risiko penyumbatan pembuluh darah di otak atau tubuh yang disebabkan oleh pembentukan gumpalan pada pasien dewasa dengan irama jantung abnormal (fibrilasi atrium) dan dengan faktor risiko lainnya) . Obat ini mungkin memerlukan penyesuaian dosis oleh dokter Anda.

Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:

Kehamilan dan menyusui

Jika Anda hamil, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk hamil, Anda sebaiknya tidak menggunakan Betmiga.

Jika Anda sedang menyusui, mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum menggunakan obat ini. Obat ini kemungkinan besar masuk ke dalam ASI. Bersama dengan dokter Anda, Anda harus memutuskan apakah akan mengonsumsi Betmiga atau menyusui. Tidak mungkin melakukan keduanya.

Mengemudi dan menggunakan mesin

Tidak ada data yang tersedia yang menunjukkan bahwa obat ini mengganggu kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.

Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Betmiga : Posology

Selalu gunakan obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.

Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet 50 mg diminum sekali sehari. Jika Anda memiliki masalah ginjal atau hati, dokter Anda mungkin perlu mengurangi dosis Anda menjadi satu tablet 25 mg yang diminum sekali sehari. Minum obat ini dengan cairan dan telan seluruh tablet. Jangan merusak atau mengunyah tablet. Betmiga dapat dikonsumsi sebelum, selama atau setelah makan.

Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Betmiga

Jika Anda mengambil lebih banyak Betmiga dari yang seharusnya

Jika Anda telah mengonsumsi lebih banyak tablet daripada yang ditentukan, atau jika orang lain secara tidak sengaja meminum tablet Anda, segera hubungi dokter, apoteker, atau rumah sakit Anda.

Gejala overdosis mungkin termasuk detak jantung yang cepat, peningkatan denyut nadi, atau peningkatan tekanan darah.

Jika Anda lupa minum Betmiga

Jika Anda lupa meminum satu dosis, minumlah segera setelah Anda ingat, kecuali ada 6 jam atau kurang hingga dosis berikutnya. Kemudian lanjutkan minum obat pada waktu yang biasa.

Jangan mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan. Jika Anda lupa meminum lebih banyak dosis, hubungi dokter Anda dan ikuti sarannya.

Jika Anda berhenti minum Betmiga

Jangan berhenti minum Betmiga sebelum waktunya jika Anda tidak melihat efek langsungnya. Kandung kemih Anda mungkin perlu waktu untuk menyesuaikan diri. Tetap minum tablet Anda.

Jangan menghentikan pengobatan ketika kondisi kandung kemih Anda membaik. Menghentikan pengobatan dapat menyebabkan gejala sindrom kandung kemih yang terlalu aktif kembali.Jangan berhenti minum Betmiga tanpa terlebih dahulu berbicara dengan dokter Anda, karena gejala sindrom kandung kemih yang terlalu aktif dapat kembali.

Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.

Efek Samping Apa efek samping Betmiga

Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.

Efek samping yang paling serius mungkin termasuk detak jantung yang tidak teratur (fibrilasi atrium). Ini adalah efek samping yang tidak umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang), tetapi jika efek samping ini terjadi, hentikan penggunaan obat dan segera konsultasikan dengan dokter.

Efek samping lainnya termasuk:

Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang)

Detak jantung lebih cepat (takikardia)
Infeksi saluran yang membawa urin (infeksi saluran kemih) - Mual

Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang)

Infeksi kandung kemih (sistitis)
Kesadaran akan detak jantung (palpitasi)
Infeksi vagina
Gangguan pencernaan (dispepsia)
Infeksi lambung (gastritis)
Pembengkakan sendi
Gatal pada vulva atau vagina (gatal vulvovaginal)
Tekanan darah meningkat
Peningkatan enzim hati (GGT, AST dan ALT)
Gatal, ruam atau ruam (gatal-gatal, ruam, ruam makula, ruam papular, pruritus)

Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang)

Pembengkakan kelopak mata (edema kelopak mata)
Pembengkakan pada bibir (edema bibir)
Pembengkakan lapisan kulit yang lebih dalam, disebabkan oleh peningkatan cairan yang dapat mempengaruhi bagian tubuh manapun termasuk wajah, lidah atau tenggorokan dan dapat menyebabkan kesulitan bernafas.
Ruam kulit kecil keunguan (purpura)
Peradangan pembuluh darah kecil kebanyakan di kulit (leukocytoclastic vasculitis)
Ketidakmampuan untuk sepenuhnya mengosongkan kandung kemih (retensi urin)

Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia)

Insomnia

Betmiga mungkin mempersulit Anda untuk mengosongkan kandung kemih jika Anda mengalami obstruksi kandung kemih atau jika Anda sedang mengonsumsi obat lain untuk mengobati kandung kemih yang terlalu aktif.Hubungi dokter Anda segera jika Anda tidak dapat mengosongkan kandung kemih Anda.

Pelaporan efek samping

Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.

Kadaluwarsa dan Retensi

Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.

Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton, blister atau botol setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.

Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.

Setelah pertama kali membuka botol, tablet harus digunakan dalam waktu 6 bulan.

Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.

Komposisi dan bentuk farmasi

Apa isi Betmiga?

Bahan aktifnya adalah mirabegron. Tiap tablet mengandung mirabegron 25 mg atau 50 mg.
Bahan lainnya adalah: Inti tablet: Makrogol, hidroksipropilselulosa, butilhidroksitoluena, magnesium stearat. Lapisan: hypromellose, makrogol, oksida besi kuning (E172), oksida besi merah (E172) (hanya tablet 25 mg).

Deskripsi penampilan Betmiga dan isi paket

Betmiga 25 mg tablet salut selaput lepas lama adalah tablet coklat dan berbentuk oval, diukir dengan logo perusahaan dan "325" di sisi yang sama. Betmiga 50 mg tablet salut selaput rilis lama adalah tablet kuning dan berbentuk oval, diukir dengan logo perusahaan dan "355" di sisi yang sama.

Betmiga tersedia dalam kemasan alu-alu yang berisi 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 atau 200 tablet dan dalam botol high-density polyethylene (HDPE) dengan pengering silika gel dan penutup tahan anak, yang berisi 90 tablet.

Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan. Botol mungkin tidak tersedia di negara Anda.

Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.

Informasi lebih lanjut tentang Betmiga dapat ditemukan di tab "Ringkasan Fitur". 01.0 NAMA PRODUK OBAT 02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF 03.0 BENTUK FARMASI 04.0 KHUSUS KLINIS 04.1 Indikasi terapi 04.2 Posologi dan cara pemberian 04.3 Kontraindikasi 04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk penggunaan 04.5 Bentuk interaksi dan obat lainnya 04.5 Kehamilan dan interaksi obat lainnya laktasi 04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin 04.8 Efek yang tidak diinginkan 04.9 Overdosis 05.0 SIFAT FARMAKOLOGI 05.1 Sifat farmakodinamik 05.2 Sifat farmakokinetik 05.3 Data keamanan praklinis 06.0 KHUSUS FARMASI 06.1 Eksipien 06.2 Inkompatibilitas dan Sifat Kewaspadaan khusus untuk penyimpanan 06.3 Kewaspadaan khusus untuk penyimpanan 06.3 isi kemasan 06.6 Petunjuk Penggunaan dan Penanganan 07.0 PEMEGANG OTORITAS MARKETING 08.0 NOMOR OTORITAS MARKETING O 09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN OTORISASI 10.0 TANGGAL REVISI TEKS 11.0 UNTUK OBAT RADIO, DATA LENGKAP PADA DOSIMETRI RADIASI INTERN 12.0 UNTUK OBAT RADIO, INSTRUKSI DETAIL TAMBAHAN DAN PENGENDALIAN KUALITAS

01.0 NAMA PRODUK OBAT

BETMIGA 25 MG TABLET PERPANJANGAN YANG DIPERPANJANG

Produk obat tunduk pada pemantauan tambahan. Ini akan memungkinkan identifikasi cepat informasi keselamatan baru. Profesional perawatan kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan. Lihat bagian 4.8 untuk informasi tentang cara melaporkan reaksi merugikan.

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF

Tiap tablet mengandung mirabegron 25 mg.

Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.

03.0 FORMULIR FARMASI

Tablet rilis lama.

Tablet oval berwarna coklat, diukir dengan logo perusahaan dan "325" di sisi yang sama.

04.0 INFORMASI KLINIS

04.1 Indikasi Terapi

Pengobatan simtomatik urgensi, peningkatan frekuensi buang air kecil dan/atau inkontinensia urgensi yang mungkin terjadi pada pasien dewasa dengan sindrom overactive bladder (OAB).

04.2 Posologi dan cara pemberian

Dosis

Dewasa (termasuk pasien lanjut usia)

Dosis yang dianjurkan adalah 50 mg sekali sehari diminum dengan atau tanpa makanan.

populasi khusus

Gangguan ginjal dan hati

Betmiga belum diteliti pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (GFR 2 atau pasien yang membutuhkan hemodialisis) atau gangguan hati berat (Child-Pugh Kelas C) dan oleh karena itu tidak direkomendasikan untuk digunakan pada populasi pasien ini (lihat paragraf 4.4 dan 5.2).

Tabel berikut memberikan rekomendasi untuk dosis harian pada pasien dengan gangguan hati atau ginjal dengan ada atau tidak adanya inhibitor CYP3A yang kuat (lihat bagian 4.4, 4.5 dan 5.2).

Inhibitor CYP3A yang kuat Dengan tidak adanya inhibitor Dengan penghambat Gangguan ginjal Lembut 50 mg 25 mg Sedang 50 mg 25 mg Serius 25 mg Tidak direkomendasikan Gangguan hati Lembut 50 mg 25 mg Sedang 25 mg Tidak direkomendasikan

1. Ringan: laju filtrasi glomerulus (GFR) dari 60 hingga 89 mL / menit / 1,73m2; sedang: GFR 30 hingga 59 mL / menit / 1,73m2; parah: GFR 15 hingga 29 mL / menit / 1,73m2.

2. Ringan: Anak-Pugh Kelas A; Sedang: Anak-Pugh Kelas B.

3. Untuk inhibitor CYP3A ampuh lihat bagian 4.5.

Seks

Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan berdasarkan jenis kelamin.

Populasi pediatrik

Keamanan dan kemanjuran mirabegron pada anak di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan.

Tidak ada data yang tersedia.

Cara pemberian

Tablet harus diminum sekali sehari, dengan cairan, ditelan utuh dan tidak boleh dikunyah, dibagi atau dipecah.

04.3 Kontraindikasi

Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.

04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan

Gangguan ginjal

Betmiga belum diteliti pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (GFR 2 atau pada pasien yang membutuhkan hemodialisis) dan oleh karena itu tidak direkomendasikan untuk digunakan pada populasi pasien ini. Data pada pasien dengan gangguan ginjal berat (GFR 15 hingga 29 mL / menit / 1,73 m2) terbatas; berdasarkan studi farmakokinetik (lihat bagian 5.2) pada populasi ini pengurangan dosis hingga 25 mg dianjurkan. Penggunaan Betmiga tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan ginjal berat (GFR 15 hingga 29 mL / menit / 1,73 m2) yang secara bersamaan menerima inhibitor CYP3A kuat (lihat bagian 4.5).

Gangguan hati

Betmiga belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh Kelas C) dan oleh karena itu tidak dianjurkan untuk digunakan pada populasi pasien ini.Penggunaan Betmiga tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (Kelas B Child-Pugh ) yang secara bersamaan menerima inhibitor CYP3A kuat (lihat bagian 4.5).

Hipertensi

Betmiga belum dievaluasi pada pasien dengan hipertensi berat yang tidak terkontrol (tekanan darah sistolik 180 mmHg dan / atau tekanan darah diastolik 110 mmHg); oleh karena itu, penggunaan pada pasien ini tidak dianjurkan.Pada pasien dengan hipertensi stadium 2 (tekanan darah sistolik 160 mmHg dan / atau tekanan darah diastolik 100 mmHg) ada data yang terbatas.

Pasien dengan perpanjangan interval QT bawaan atau didapat

Dalam uji klinis, pemberian Betmiga pada dosis terapeutik tidak menyebabkan perpanjangan interval QT yang relevan secara klinis (lihat bagian 5.1), pasien yang menggunakan obat diketahui memperpanjang interval QT, oleh karena itu efek mirabegron pada pasien ini tidak diketahui. harus digunakan saat memberikan mirabegron pada pasien ini.

Pasien dengan obstruksi uretra serviks yang menggunakan obat antimuskarinik untuk OAB

Dalam pasca pemasaran, kasus retensi urin telah dilaporkan pada pasien yang memakai mirabegron pada subjek dengan obstruksi saluran keluar kandung kemih (BOO) dan pada subjek yang menggunakan obat antimuskarinik untuk mengobati OAB. Keamanan terkontrol pada pasien studi klinis dengan BOO tidak menunjukkan peningkatan retensi urin pada pasien diobati dengan Betmiga; di sisi lain, bagaimanapun, Betmiga harus diberikan dengan hati-hati pada pasien dengan BOO yang signifikan secara klinis.Betmiga juga harus diberikan dengan hati-hati pada pasien yang memakai obat antimuskarinik untuk pengobatan OAB.

04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya

Data in vitro

Mirabegron diangkut dan dimetabolisme melalui beberapa jalur. Mirabegron adalah substrat untuk sitokrom P450 CYP3A4, CYP2D6, butyrylcholinesterase, uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT), transporter membran ekstra-seluler P-glikoprotein (P-gp) dan transporter kation organik intra-seluler (OCT) OCT1, OCT2 dan OCT3 . Studi dengan mirabegron dalam mikrosom hati manusia dan CYP manusia rekombinan telah menunjukkan bahwa mirabegron adalah penghambat CYP2D6 moderat yang bergantung pada waktu dan penghambat lemah CYP3A. Pada konsentrasi tinggi mirabegron menghambat transpor obat yang dimediasi P-gp.

Data in vivo

Polimorfisme CYP2D6

Polimorfisme genetik CYP2D6 memiliki dampak minimal pada paparan plasma rata-rata terhadap mirabegron (lihat bagian 5.2) Interaksi mirabegron dengan inhibitor CYP2D6 yang diketahui tidak diharapkan dan belum dipelajari. Tidak ada penyesuaian dosis mirabegron yang diperlukan bila diberikan dengan inhibitor CYP2D6 atau pada pasien dengan metabolisme CYP2D6 yang buruk.

Interaksi antar obat

Efek obat yang diberikan bersama pada farmakokinetik mirabegron dan efek mirabegron pada farmakokinetik obat yang diberikan bersama dievaluasi dalam studi dosis tunggal dan dosis ulang. Sebagian besar interaksi obat telah dipelajari dengan pemberian mirabegron dengan dosis 100 mg sebagai tablet sistem absorpsi oral terkontrol (OCAS).

Studi interaksi mirabegron dengan metoprolol dan metformin menggunakan mirabegron segera rilis (IR) 160 mg.

Interaksi yang relevan secara klinis antara mirabegron dan produk obat yang menghambat, menginduksi atau merupakan substrat untuk salah satu isoenzim atau transporter CYP tidak diharapkan, kecuali untuk efek penghambatan mirabegron pada metabolisme substrat CYP2D6.

Efek inhibitor enzim

Paparan Mirabegron (AUC) meningkat 1,8 kali lipat dengan adanya inhibitor ketoconazole CYP3A / P-gp yang kuat pada sukarelawan sehat.Ketika Betmiga diberikan dalam kombinasi dengan inhibitor CYP3A dan / atau P-gp, tidak diperlukan penyesuaian dosis. Di sisi lain pada pasien dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang (GFR 30 hingga 89 mL / menit / 1,73 m2) atau gangguan hati sedang (Child-Pough Class A) secara bersamaan menerima inhibitor kuat CYP3A, seperti itrakonazol, ketokonazol, ritonavir dan klaritromisin, dosis harian yang dianjurkan adalah 25 mg sekali sehari dengan atau tanpa makanan (lihat bagian 4.2). Betmiga tidak direkomendasikan pada pasien dengan gangguan ginjal berat (GFR 15 hingga 29 mL / menit / 1,73 m2) atau pada pasien dengan gangguan hati sedang (Child-Pough Class B) yang menerima inhibitor CYP3A secara bersamaan (lihat bagian 4.2 dan 4.4).

Pengaruh penginduksi enzim

Zat yang merupakan penginduksi CYP3A atau P-gp mengurangi konsentrasi plasma mirabegron. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan ketika mirabegron diberikan dengan rifampisin atau penginduksi CYP3A atau P-gp lainnya pada dosis terapeutik.

Pengaruh mirabegron pada substrat CYP2D6

Pada sukarelawan sehat, potensi penghambatan mirabegron terhadap CYP2D6 sedang dan aktivitas CYP2D6 pulih dalam waktu 15 hari setelah penghentian mirabegron.Pemberian berulang dosis harian mirabegron IR menyebabkan peningkatan 90% dalam Cmax dan 229% AUC dari metoprolol dosis tunggal. Pemberian berulang dari dosis harian mirabegron menghasilkan peningkatan Cmax 79% dan AUC 241% dalam dosis tunggal desipramine.

Perhatian harus digunakan jika mirabegron diberikan bersama dengan produk obat dengan indeks terapi sempit dan dimetabolisme secara signifikan oleh CYP2D6, seperti thioridazine, antiaritmia Tipe C1 (misalnya flecainide, propafenone) dan antidepresan trisiklik (misalnya imipramine, desipramine). Perhatian juga harus digunakan jika mirabegron diberikan bersama dengan substrat CYP2D6 yang dosisnya akan dititrasi secara individual.

Pengaruh mirabegron pada pengangkut

Mirabegron adalah penghambat P-gp yang lemah. Pada sukarelawan sehat, mirabegron meningkatkan Cmax dan AUC sebesar 29% dan 27% dari substrat P-gp digoxin. Pada pasien yang mulai menggunakan kombinasi Betmiga dan digoxin, dosis digoxin yang lebih rendah harus diresepkan pada awalnya. .

Konsentrasi digoxin serum harus dipantau dan digunakan untuk titrasi dosis digoxin untuk mencapai efek klinis yang diinginkan Potensi penghambatan mirabgron terhadap P-gp ketika Betmiga dikombinasikan dengan substart sensitif terhadap P-gp harus dipertimbangkan P-gp, misalnya dabigatran .

Interaksi lainnya

Tidak ada interaksi yang relevan secara klinis yang diamati ketika mirabegron diberikan bersama dengan dosis terapi solifenacin, tamsulosin, warfarin, metformin atau produk obat kontrasepsi oral kombinasi yang mengandung etinilestradiol dan levonorgestrel. Penyesuaian dosis tidak dianjurkan.

Peningkatan paparan mirabegron yang disebabkan oleh interaksi obat-obat dapat dikaitkan dengan peningkatan denyut nadi.

04.6 Kehamilan dan menyusui

Kehamilan

Ada data terbatas dari penggunaan Betmiga pada wanita hamil Penelitian pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3) Betmiga tidak dianjurkan selama kehamilan dan pada wanita yang berpotensi melahirkan anak yang tidak menggunakan tindakan kontrasepsi.

Waktunya memberi makan

Mirabegron diekskresikan dalam susu hewan pengerat dan oleh karena itu diharapkan ada dalam ASI (lihat bagian 5.3). Tidak ada penelitian yang dilakukan untuk menyelidiki dampak mirabegron pada produksi ASI pada manusia, kehadirannya dalam ASI atau efeknya pada bayi yang disusui. Betmiga tidak boleh diberikan selama menyusui.

Kesuburan

Tidak ada efek terkait pengobatan mirabegron pada kesuburan yang diamati pada hewan (lihat bagian 5.3). Efek mirabegron pada kesuburan manusia belum ditetapkan.

04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin

Betmiga tidak memiliki atau pengaruh yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.

04.8 Efek yang tidak diinginkan

Ringkasan profil keamanan

Keamanan Betmiga dievaluasi pada 8.433 pasien dengan OAB, di antaranya 5.648 telah menerima setidaknya satu dosis mirabegron selama fase 2/3 dari program klinis, dan 622 pasien telah menerima Betmiga setidaknya selama 1 tahun (365 hari). Dalam tiga studi Fase 3, double-blind, terkontrol plasebo, selama 12 minggu, 88% pasien telah menyelesaikan pengobatan dengan Betmiga dan 4% telah menghentikannya karena efek samping.Kebanyakan reaksi bersifat ringan hingga sedang.

Efek samping yang paling umum dilaporkan pada pasien yang diobati dengan Betmiga 50 mg selama tiga studi Fase 3, double-blind, terkontrol plasebo, selama 12 minggu adalah takikardia dan infeksi saluran kemih. Frekuensi takikardia adalah 1,2% pada pasien yang menerima Betmiga 50 mg. Takikardia menyebabkan penghentian pengobatan pada 0,1% pasien yang menerima Betmiga 50 mg. Frekuensi infeksi saluran kemih adalah 2,9% pada pasien yang menerima Betmiga 50 mg. Infeksi saluran kemih tidak menyebabkan penghentian pengobatan pada pasien yang menerima Betmiga 50 mg. Efek samping yang serius termasuk fibrilasi atrium (0,2%).

Reaksi merugikan yang diamati selama 1 tahun (jangka panjang) studi zat aktif (antagonis muskarinik) serupa dalam jenis dan tingkat keparahan dengan yang diamati dalam tiga studi fase 3 terkontrol plasebo double-blind selama 12 minggu.

Tabel reaksi merugikan

Tabel di bawah ini mencantumkan reaksi merugikan yang diamati selama tiga studi fase 3 12 minggu, double-blind, terkontrol plasebo.

Frekuensi reaksi merugikan didefinisikan sebagai berikut: sangat umum (≥1 / 10); umum (≥1 / 100,

Dalam kelompok frekuensi yang sama, reaksi merugikan terdaftar dalam urutan keparahan yang menurun.

Klasifikasi Organ Sistem menurut MedDRA umum Luar biasa Langka Infeksi dan infestasi Infeksi saluran kemih Infeksi vagina Sistitis Gangguan mata Edema kelopak mata Patologi jantung Takikardia Debaran jantung Fibrilasi atrium Gangguan gastrointestinal Dispepsia Edema bibir Radang perut Gangguan kulit dan jaringan subkutan Urtikaria Vaskulitis leukositoklastik * Ruam Ungu Ruam makula Angioedema Ruam papular Gatal Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung Pembengkakan sendi Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara Gatal vulvovaginal Tes diagnostik Tekanan darah meningkat Peningkatan GGT Peningkatan AST Peningkatan ALT

* diamati dalam pengalaman pasca-pemasaran

Pelaporan dugaan reaksi merugikan

Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.

04.9 Overdosis

Mirabegron diberikan kepada sukarelawan sehat dalam dosis tunggal hingga 400 mg. Pada dosis ini, efek samping yang tercatat termasuk palpitasi (1 dari 6 subjek) dan peningkatan denyut nadi di atas 100 denyut per menit (bpm) (3 dari 6 subjek). Beberapa dosis mirabegron hingga 300 mg per hari selama 10 hari menunjukkan peningkatan denyut nadi dan tekanan darah sistolik bila diberikan kepada sukarelawan sehat.

Pengobatan overdosis harus simtomatik dan suportif. Dalam kasus overdosis, pemantauan denyut nadi, tekanan darah dan EKG dianjurkan.

05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS

05.1 Sifat farmakodinamik

Kelompok farmakoterapi: Urologi, spasmolitik urin. Kode ATC: G04BD12.

Mekanisme aksi

Mirabegron adalah agonis kuat dan selektif dari reseptor adrenergik beta 3. Mirabegron menghasilkan relaksasi otot polos kandung kemih pada tikus dan jaringan manusia yang terisolasi, meningkatkan konsentrasi siklik adenosin monofosfat (cAMP) dalam jaringan kandung kemih tikus, dan menunjukkan efek relaksasi pada kandung kemih pada model kandung kemih tikus.

Mirabegron meningkatkan volume berkemih rata-rata per buang air kecil dan mengurangi frekuensi kontraksi yang tidak menyebabkan berkemih, tanpa mempengaruhi tekanan berkemih atau sisa urin pada model kandung kemih tikus yang terlalu aktif.Dalam model monyet, mirabegron menunjukkan frekuensi berkemih yang berkurang Hasil ini menunjukkan bahwa mirabegron membaik fungsi penyimpanan urin dengan merangsang reseptor beta 3 adrenergik di kandung kemih.

Selama fase akumulasi, yaitu ketika urin terakumulasi di kandung kemih, stimulasi saraf simpatis lazim Noradrenalin dilepaskan dari ujung saraf, sebagian besar menentukan aktivasi reseptor beta-adrenergik otot kandung kemih, dan karenanya relaksasi otot kandung kemih. otot polos kandung kemih. Selama fase pengosongan, kandung kemih terutama dikendalikan oleh sistem saraf parasimpatis. Asetilkolin, dilepaskan oleh ujung saraf panggul, merangsang reseptor kolinergik M & SUP2, dan M & SUP3, menginduksi kontraksi kandung kemih Aktivasi M & SUP2; itu juga menghambat peningkatan cAMP yang disebabkan oleh reseptor adrenergik beta 3. Oleh karena itu, stimulasi reseptor adrenergik beta 3 tidak boleh mengganggu proses pengosongan, seperti yang dikonfirmasi pada tikus dengan obstruksi uretra parsial, di mana mirabegron mengurangi frekuensi kontraksi. mereka tidak menginduksi pengosongan, tanpa mempengaruhi volume pengosongan dengan buang air kecil, maupun tekanan pengosongan atau volume sisa urin.

Efek farmakodinamik

Urodinamika

Betmiga pada dosis 50 mg dan 100 mg diberikan sekali sehari selama 12 minggu pada subjek pria dengan gejala saluran kemih bagian bawah (LUTS) dan obstruksi uretra serviks (BOO) tidak menunjukkan efek pada parameter sistometri dan aman serta dapat ditoleransi dengan baik. . Efek mirabegron pada laju aliran maksimum dan tekanan detrusor pada laju aliran maksimum dievaluasi dalam studi urodinamik pada 200 pasien pria dengan LUTS dan BOO. Pemberian mirabegron pada dosis 50 mg dan 100 mg sekali sehari selama 12 minggu tidak mempengaruhi laju aliran maksimum atau tekanan detrusor pada laju aliran maksimum. Dalam penelitian ini pada pasien pria dengan LUTS / BOO, perubahan rata-rata yang disesuaikan (SE) dari awal hingga akhir pengobatan dalam volume residu setelah berkemih (mL) adalah 0,55, 17,89, 30,77 untuk kelompok plasebo. , mirabegron 50 mg dan mirabegron 100 mg.

Efek pada interval QT

Betmiga pada dosis 50 mg dan 100 mg tidak berpengaruh pada interval QT yang dikoreksi secara individual untuk detak jantung (interval QTcI) yang dinilai untuk jenis kelamin atau seluruh kelompok.

Sebuah studi QT (TQT) menyeluruh (n = 164 sukarelawan pria sehat dan n = 153 sukarelawan wanita sehat dengan usia rata-rata 33 tahun) mengevaluasi efek dosis mirabegron oral berulang pada dosis yang ditunjukkan (50 mg sekali sehari) dan dua dosis supraterapeutik (100 mg dan 200 mg sekali sehari) selama interval QTcI. Dosis supraterapeutik masing-masing kira-kira 2,6 dan 6,5 kali paparan dosis terapeutik. . Dosis tunggal moksifloksasin 400 mg digunakan sebagai kontrol positif. Setiap tingkat dosis mirabegron dan moksifloksasin dievaluasi dalam kelompok pengobatan terpisah, keduanya dengan kontrol plasebo (desain cross-over paralel). Untuk subjek pria dan wanita yang menerima mirabegron pada dosis 50 mg dan 100 mg, batas atas interval kepercayaan 95%, tes satu sisi, tidak melebihi 10 msec setiap saat untuk perbedaan rata-rata maksimum yang terkait. dalam interval QTcI. Pada subjek wanita yang menerima mirabegron dengan dosis 50 mg, perbedaan rata-rata dari plasebo dalam interval QTcI pada 5 jam pasca dosis adalah 3,67 msec (batas atas uji satu sisi interval kepercayaan 95% , 5,72 msec). Pada subyek laki-laki perbedaannya adalah 2,89 msec (batas atas interval kepercayaan 95%, uji satu sisi, 4,90 msec).Pada dosis 200 mg mirabegron, interval QTcI tidak melebihi 10 msec setiap saat pada subyek laki-laki , sementara pada subjek wanita batas atas interval kepercayaan 95% satu sisi melebihi 10 msec antara 0,5 dan 6 jam, dengan perbedaan maksimum versus plasebo pada 5 jam di mana efek rata-rata adalah 10,42 msec (batas atas kepercayaan 95% interval, uji satu sisi, 13,44 msec).Hasil untuk QTcF dan QTcIf konsisten dengan interval QTcI.

Dalam studi TQT ini, mirabegron menghasilkan peningkatan denyut jantung tergantung dosis pada EKG dalam kisaran dosis yang diperiksa 50 mg hingga 200 mg. Perbedaan rata-rata maksimum versus plasebo dalam denyut jantung berkisar antara 6,7 bpm dengan mirabegron 50. mg pada 17,3 bpm dengan mirabegron 200 mg pada subyek sehat.

Efek pada denyut nadi dan tekanan darah pada pasien dengan OAB

Dalam tiga studi Fase 3, double-blind, terkontrol plasebo, 12 minggu pada pasien dengan OAB (usia rata-rata: 59 tahun) yang menerima Betmiga 50 mg sekali sehari, peningkatan perbedaan rata-rata dibandingkan diamati. 1 bpm untuk denyut nadi dan sekitar 1 mmHg atau kurang untuk tekanan darah sistolik/tekanan darah diastolik (SBP/DBP). Perubahan denyut nadi dan tekanan darah reversibel setelah penghentian pengobatan.

Efek pada tekanan intraokular (TIO)

Mirabegron 100 mg diberikan sekali sehari tidak menunjukkan peningkatan TIO pada subyek sehat setelah 56 hari pengobatan. Dalam studi Fase 1 yang mengevaluasi efek Betmiga pada TIO oleh tonometri aplanasi Goldmann pada 310 subjek sehat, dosis mirabegron 100 mg tidak lebih rendah daripada plasebo untuk titik akhir utama perbedaan pengobatan dalam hal perubahan rata-rata dari awal hingga hari ke-56 dalam rata-rata / subjek TIO; batas atas interval kepercayaan 95%, uji dua sisi perbedaan pengobatan antara mirabegron 100 mg dan plasebo adalah 0,3 mmHg.

Kemanjuran dan keamanan klinis

Kemanjuran Betmiga dievaluasi dalam tiga studi Fase 3 acak, double-blind, terkontrol plasebo, 12 minggu untuk pengobatan sindrom kandung kemih terlalu aktif yang terkait dengan gejala urgensi dan frekuensi dengan atau tanpa inkontinensia, termasuk wanita (72%) dan laki-laki (28%) pasien dengan usia rata-rata 59 tahun (rentang usia: 18-95 tahun). Populasi penelitian terdiri dari sekitar 48% pasien yang sebelumnya tidak menjalani terapi antimuskarinik dan sekitar 52% pasien yang sebelumnya diobati dengan antimuskarinik. Dalam satu penelitian, 495 pasien menerima obat kontrol aktif (formulasi pelepasan tolterodin).

Titik akhir efikasi ko-primer terdiri dari: perubahan dari awal dalam jumlah rata-rata episode inkontinensia selama 24 jam pada akhir pengobatan; perubahan dari awal sampai akhir pengobatan dalam jumlah rata-rata berkemih per 24 jam berdasarkan buku harian berkemih lengkap selama 3 hari Mirabegron menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik dibandingkan plasebo untuk kedua titik akhir co-primer serta titik akhir sekunder (lihat Tabel 1 dan 2) .

Tabel 1: Titik akhir efikasi primer dan sekunder yang dipilih pada akhir pengobatan untuk studi terpadu

Parameter Studi terpadu plasebo Mirabegron 50 mg Jumlah rata-rata episode inkontinensia per 24 jam (FAS-I) (titik akhir co-primer) Tidak. 878 862 Nilai dasar rata-rata 2,73 2,71 Perubahan rata-rata dari baseline -1,10 -1,49 Perbedaan rata-rata dari plasebo (95% CI) -- -0,40(-0,58, -0,21) P -- Rata-rata jumlah void per 24 jam (FAS) (titik akhir co-primer) n 1328 1324 Nilai dasar rata-rata 11,58 11,70 Perubahan rata-rata dari baseline -1,20 -1,75 Perbedaan rata-rata dari plasebo (95% CI) -- -0,55(-0,75, -0,36) P -- Rata-rata volume berkemih (mL) per miksi (FAS) (titik akhir sekunder) n 1328 1322 Nilai dasar rata-rata 159,2 159,0 Perubahan rata-rata dari baseline 9,4 21,4 Perbedaan rata-rata dari plasebo (95% CI) -- 11,9 P -- Tingkat urgensi sedang (FAS) (titik akhir sekunder) n 1325 1323 Nilai dasar rata-rata 2,39 2,42 Perubahan rata-rata dari baseline -0,15 -0,26 Perbedaan rata-rata dari plasebo (95% CI) -- -0,11(-0,16, -0,07) P -- Jumlah rata-rata episode inkontinensia urgensi per 24 jam (FAS-I) (titik akhir sekunder) n 858 834 Nilai dasar rata-rata 2,42 2,42 Perubahan rata-rata dari baseline -0,98 -1,38 Perbedaan rata-rata dari plasebo (95% CI) -- -0,40(-0,57, -0,23) P -- Jumlah rata-rata episode 3 atau 4 urgensi selama 24 jam (FAS) (titik akhir sekunder) n 1324 1320 Nilai dasar rata-rata 5,61 5,80 Perubahan rata-rata dari baseline -1,29 -1,93 Perbedaan rata-rata dari plasebo (95% CI) -- -0,64(-0,89, -0,39) P -- Kepuasan dengan Perawatan - Visual Analog Scale (FAS) (titik akhir sekunder) n 1195 1189 Nilai dasar rata-rata 4,87 4,82 Perubahan rata-rata dari baseline 1,25 2,01 Perbedaan rata-rata dari plasebo (95% CI) -- 0,76

Studi terpadu terdiri dari studi 046 (EU/Australia), 047 (Amerika Utara [NA]) dan 074 (EU/NA).

Kuadrat terkecil berarti disesuaikan dengan baseline, gender, dan studi.

* Secara statistik lebih tinggi secara signifikan daripada plasebo pada tingkat 0,05 tanpa koreksi multiplisitas.

# Secara statistik secara signifikan lebih tinggi daripada plasebo pada tingkat koreksi multiplisitas 0,05.

FAS: Set analisis lengkap, semua pasien secara acak yang menerima setidaknya 1 dosis obat studi di double blind dan dengan pengukuran berkemih di buku harian awal dan setidaknya 1 buku harian kunjungan pasca-dasar dengan pengukuran berkemih.

FAS-I: Subkelompok FAS dengan setidaknya 1 episode inkontinensia dalam buku harian pada awal.

CI: Interval Keyakinan

Tabel 2: Titik akhir efikasi primer dan sekunder yang dipilih pada akhir pengobatan untuk studi 046, 047 dan 074

Parameter Belajar 046 Belajar 047 Belajar 074 plasebo Mirabegron 50 mg Tolterodin ER 4 mg plasebo Mirabegron 50 mg plasebo Mirabegron 50 mg Jumlah rata-rata episode inkontinensia per 24 jam (FAS-I) (titik akhir co-primer) n 291 293 300 325 312 262 257 Nilai dasar rata-rata 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 Perubahan rata-rata dari baseline -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 Perbedaan rata-rata dari plasebo -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 Interval Keyakinan 95% -- (-0,72, -0,09) (-0,42, 0.21) -- (-0,66, -0,03) -- (-0,76, -0,08) P -- 0,003# 0,11 -- 0,026# -- 0,001# Rata-rata jumlah void per 24 jam (FAS) (titik akhir co-primer) n 480 473 475 433 425 415 426 Nilai dasar rata-rata 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 Perubahan rata-rata dari baseline -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 Perbedaan rata-rata dari plasebo -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42 Interval Keyakinan 95% -- (-0,90, -0,29) (-0,55, 0,06) -- (-0,98, -0,24) -- (-0,76, -0,08) P -- 0,11 -- 0,001# -- 0,015# Rata-rata volume berkemih (mL) per miksi (FAS) (titik akhir sekunder) n 480 472 475 433 424 415 426 Nilai dasar rata-rata 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 Perubahan rata-rata dari baseline 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7 Perbedaan rata-rata dari plasebo -- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4 Interval Keyakinan 95% -- -- -- P -- -- 0,001# -- Tingkat urgensi sedang (FAS) (titik akhir sekunder) n 480 472 473 432 425 413 426 Nilai dasar rata-rata 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 Perubahan rata-rata dari baseline -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 Perbedaan rata-rata dari plasebo -- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14 Interval Keyakinan 95% -- (-0,17, -0,02) (-0,15, 0,01) -- (-0,18, -0,04) -- (-0,22, -0,06) P -- 0,018* 0,085 -- 0,004* -- Jumlah rata-rata episode inkontinensia urgensi per 24 jam (FAS-I) (titik akhir sekunder) n 283 286 289 319 297 256 251 Nilai dasar rata-rata 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 Perubahan rata-rata dari baseline -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 Perbedaan rata-rata dari plasebo (95% CI) -- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39 Interval Keyakinan 95% -- (-0,65, -0,05) (-0,38, 0,23) -- (-0,72, -0,15) -- (-0,69, -0,08) P -- 0,003* 0,26 -- 0,005* -- 0,002‡ Jumlah rata-rata episode 3 atau 4 urgensi selama 24 jam (FAS) (titik akhir sekunder) n 479 470 472 432 424 413 426 Nilai dasar rata-rata 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 Perubahan rata-rata dari baseline -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94 Perbedaan rata-rata dari plasebo -- -0,60 -0,42 -- -0,75 -- -0,59 Interval Keyakinan 95% -- (-1,02, -0,18) (-0,84, -0,00) -- (-1,20, -0,30) -- (-1,01, -0,16) P -- 0,005* 0,050* -- 0,001* -- 0,007‡ Kepuasan dengan Perawatan - Visual Analog Scale (FAS) (titik akhir sekunder) n 428 414 425 390 387 377 388 Nilai dasar rata-rata 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 Perubahan rata-rata dari baseline 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 Perbedaan rata-rata dari plasebo -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 Interval Keyakinan 95% -- -- -- P -- 0,001* 0,008* -- --

Kuadrat terkecil berarti disesuaikan dengan garis dasar, jenis kelamin, dan wilayah geografis.

* Secara statistik lebih tinggi secara signifikan daripada plasebo pada tingkat 0,05 tanpa koreksi multiplisitas.

# Secara statistik secara signifikan lebih tinggi daripada plasebo pada tingkat koreksi multiplisitas 0,05.

Dari sudut pandang statistik, superioritas yang tidak signifikan atas plasebo pada tingkat koreksi multiplisitas 0,05.

FAS: Set analisis lengkap, semua pasien secara acak yang menerima setidaknya 1 dosis obat studi dalam double-blind dan buku harian berkemih pada awal dan setidaknya 1 buku harian kunjungan pasca-dasar dengan perhitungan berkemih.

FAS-I: Subkelompok FAS dengan setidaknya 1 episode inkontinensia dalam buku harian pada awal.

Betmiga 50 mg yang diberikan sekali sehari efektif pada deteksi pertama pada minggu ke-4, dan kemanjuran dipertahankan selama periode pengobatan 12 minggu. Sebuah studi kontrol aktif acak jangka panjang menunjukkan bahwa kemanjuran dipertahankan selama periode pengobatan 1 tahun.

Peningkatan subjektif dari parameter kualitas hidup mengacu pada kesehatan

Dalam tiga studi Fase 3, double-blind, terkontrol plasebo, selama 12 minggu, pengobatan gejala OAB dengan mirabegron yang diberikan sekali sehari menghasilkan peningkatan yang signifikan secara statistik dibandingkan plasebo dalam parameter kualitas hidup terkait kesehatan berikut: kepuasan dengan pengobatan dan gangguan gejala.

Khasiat pada pasien yang pernah atau belum pernah menjalani terapi antimuskarinik untuk pengobatan OAB

Kemanjuran telah ditunjukkan pada pasien yang menjalani dan sebelumnya tidak menerima terapi antimuskarinik untuk pengobatan OAB. Mirabegron juga telah terbukti efektif pada pasien yang sebelumnya telah menghentikan pengobatan dengan terapi antimuskarinik untuk pengobatan OAB karena kemanjuran yang tidak mencukupi (lihat Tabel 3).

Tabel 3: Titik akhir efikasi ko-primer untuk pasien yang sebelumnya menerima terapi antimuskarinik untuk pengobatan OAB

Parameter Studi terpadu Belajar 046 plasebo Mirabegron 50 mg plasebo Mirabegron 50 mg Tolterodin ER 4 mg Pasien yang sebelumnya telah menerima terapi antimuskarinik untuk pengobatan OAB Jumlah rata-rata episode inkontinensia per 24 jam (FAS-I) Tidak. 518 506 167 164 160 Nilai dasar rata-rata 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Perubahan rata-rata dari baseline -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 Perbedaan rata-rata dari plasebo -- -0,57 -- -0,48 -0,10 interval kepercayaan 95% -- (-0,81, -0,33) -- (-0,90, -0,06) (-0,52, 0,32) Rata-rata jumlah buang air kecil per 24 jam (FAS) n 704 688 238 240 231 Nilai dasar rata-rata 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Perubahan rata-rata dari baseline -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 Perbedaan rata-rata dari plasebo -- -0,74 -- -0,68 -0,20 interval kepercayaan 95% -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23) Pasien yang sebelumnya menjalani terapi antimuskarinik untuk pengobatan OAB yang menghentikan pengobatan karena kemanjuran yang tidak mencukupi Jumlah rata-rata episode inkontinensia per 24 jam (FAS-I) n 336 335 112 105 102 Nilai dasar rata-rata 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Perubahan rata-rata dari baseline -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Perbedaan rata-rata dari plasebo -- -0,70 -- -0,76 -0,06 interval kepercayaan 95% -- (-1,01, -0,38) -- (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50) Rata-rata jumlah buang air kecil per 24 jam (FAS) n 466 464 155 160 155 Nilai dasar rata-rata 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Perubahan rata-rata dari baseline -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Perbedaan rata-rata dari plasebo -- -0,67 -- -0,59 -0,08 interval kepercayaan 95% -- (-0,99, -0,36) -- (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47)

Studi terpadu terdiri dari studi 046 (EU/Australia), 047 (Amerika Utara [NA]) dan 074 (EU/NA).

Rata-rata kuadrat terkecil disesuaikan untuk baseline, jenis kelamin, studi, subkelompok, subkelompok interaksi pengobatan untuk Pooled Studies dan rata-rata kuadrat terkecil dikoreksi untuk baseline, gender dan wilayah geografis, subkelompok, subkelompok interaksi pengobatan untuk studi 046.

FAS-I: Subkelompok FAS dengan setidaknya 1 episode inkontinensia dalam buku harian pada awal.

Populasi pediatrik

European Medicines Agency telah menunda kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan Betmiga dalam satu atau lebih subset dari populasi pediatrik dalam indikasi "Pengobatan sindrom kandung kemih terlalu aktif idiopatik" dan "Pengobatan" neurogenik detrusor overaktivitas "(lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).

05.2 Sifat farmakokinetik

Penyerapan

Setelah pemberian oral pada sukarelawan sehat, mirabegron diserap untuk mencapai konsentrasi plasma puncak (Cmax) antara 3 dan 4 jam. Bioavailabilitas absolut meningkat dari 29% pada dosis 25 mg menjadi 35% pada dosis 50 mg. Rata-rata Cmax dan AUC meningkat lebih dari dosis secara proporsional selama rentang dosis.Pada total populasi pria dan wanita, peningkatan 2 kali lipat dalam dosis mirabegron, dari 50 mg menjadi 100 mg, menghasilkan peningkatan Cmax dan AUCtau sekitar 2,9 dan 2,6 kali lipat, masing-masing, sementara peningkatan 4 kali lipat dalam dosis mirabegron, dari 50 mg menjadi 200 mg, menghasilkan peningkatan Cmax dan AUCtau sekitar 8,4 dan 6,5 kali. Konsentrasi pada stabil dicapai dalam waktu 7 hari setelah pemberian mirabegron sekali sehari. Setelah dosis sekali sehari, paparan plasma mirabegron pada kondisi mapan kira-kira dua kali lipat yang diamati setelah pemberian dosis tunggal.

Pengaruh makanan pada penyerapan

Pemberian bersama tablet 50 mg dan makanan tinggi lemak menghasilkan penurunan mirabegron Cmax dan AUC masing-masing sebesar 45% dan 17%.Makanan rendah lemak menghasilkan penurunan mirabegron Cmax dan AUC sebesar 75% dan 51%, masing-masing. Dalam studi fase 3, mirabegron diberikan dengan atau tanpa makanan, terbukti aman dan efektif. Oleh karena itu, Mirabegron dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan dengan dosis yang dianjurkan.

Distribusi

Mirabegron didistribusikan secara luas. Volume distribusi pada stabil (Vss) kira-kira 1670 L. Mirabegron terikat (sekitar 71%) dengan protein plasma manusia dan menunjukkan "afinitas sedang untuk albumin dan glikoprotein asam alfa-1. Mirabegron didistribusikan dalam eritrosit. Konsentrasi. eritrosit in vitro 14C-mirabegron kira-kira 2 kali lebih tinggi daripada yang ada di plasma.

Biotransformasi

Mirabegron dimetabolisme melalui beberapa jalur yang melibatkan dealkilasi, oksidasi, glukuronidasi (langsung) dan hidrolisis amida. Mirabegron adalah komponen sirkulasi utama setelah pemberian dosis tunggal 14C-mirabegron. Dua metabolit utama telah diamati dalam plasma manusia; keduanya fase 2 glukuronida mewakili masing-masing 16% dan 11% dari total paparan. Metabolit ini tidak aktif secara farmakologis.

Berdasarkan studi in vitro, tampaknya mirabegron tidak menghambat metabolisme produk obat yang diberikan bersama oleh enzim sitokrom P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP2E1 karena mirabegron tidak menghambat aktivitas enzim ini pada konsentrasi yang tidak terdeteksi secara klinis. tidak diharapkan menyebabkan penghambatan yang signifikan secara klinis dari pengangkut obat yang dimediasi OCT.

Meskipun studi in vitro menyarankan peran CYP2D6 dan CYP3A4 dalam metabolisme oksidatif mirabegron, hasilnya in vivo menunjukkan bahwa isoenzim ini memainkan peran terbatas dalam eliminasi secara keseluruhan in vitro dan ex vivo menunjukkan keterlibatan butirilkolinesterase, UGT dan kemungkinan alkohol dehidrogenase (ADH) dalam metabolisme mirabegron, selain CYP3A4 dan CYP2D6.

Polimorfisme CYP2D6

Pada subyek sehat yang secara genetik merupakan pemetabolisme substrat CYP2D6 yang buruk (digunakan sebagai pengganti penghambatan CYP2D6), rata-rata Cmax dan AUCinf dari dosis tunggal 160 mg formulasi mirabegron IR adalah 14% dan 19% lebih tinggi daripada pada pemetabolisme kuat, menunjukkan bahwa polimorfisme genetik CYP2D6 memiliki dampak minimal pada paparan plasma rata-rata terhadap mirabegron.Interaksi mirabegron dengan inhibitor CYP2D6 yang diketahui tidak dapat diprediksi dan belum dipelajari. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk mirabegron bila diberikan dengan inhibitor CYP2D6 atau pada pasien dengan metabolisme CYP2D6 yang buruk.

Eliminasi

Total body clearance (CLtot) plasma kira-kira 57 L / jam. Waktu paruh eliminasi terminal (t½) adalah sekitar 50 jam.Renal clearance (CLR) sekitar 13 L / jam, yang sesuai dengan hampir 25% dari CLtot. Eliminasi mirabegron oleh ginjal terjadi terutama melalui sekresi tubular aktif bersama dengan filtrasi glomerulus. Ekskresi mirabegron yang tidak berubah tergantung dosis dan berkisar dari sekitar 6,0% setelah dosis harian 25 mg hingga 12,2% setelah dosis harian 100 mg. Setelah pemberian 160 mg 14C-mirabegron pada sukarelawan sehat, sekitar 55% radiolabeller ditemukan dalam urin dan 34% dalam tinja. Mirabegron yang tidak berubah menyumbang sekitar 45% dari radioaktivitas urin, menunjukkan adanya metabolit. Mirabegron yang tidak berubah menyumbang sebagian besar radioaktivitas tinja.

Usia

Cmax dan AUC mirabegron dan metabolitnya setelah beberapa dosis oral pada sukarelawan lanjut usia (usia 65 tahun) serupa dengan sukarelawan yang lebih muda (usia 18-45 tahun).

Seks

Cmax dan AUC masing-masing sekitar 40-50% lebih tinggi pada wanita dibandingkan pria.Perbedaan Cmax dan AUC berdasarkan jenis kelamin dikaitkan dengan perbedaan berat badan dan bioavailabilitas.

Balapan

Farmakokinetik mirabegron tidak dipengaruhi oleh ras.

Gangguan ginjal

Setelah pemberian dosis tunggal 100 mg Betmiga pada sukarelawan dengan gangguan ginjal ringan (eGFR 60 hingga 89 mL / menit / 1,73 m2 seperti yang diperkirakan dalam studi Modifikasi Diet pada Penyakit Ginjal (MDRD), Cmax rata-rata dan AUC mirabegron adalah

meningkat sebesar 6% dan 31% masing-masing dibandingkan dengan sukarelawan dengan fungsi ginjal normal. Pada sukarelawan dengan gangguan ginjal sedang (eGFR-MDRD 30 hingga 59 mL / menit / 1,73 m2), Cmax dan AUC masing-masing meningkat sebesar 23% dan 66%. Pada relawan dengan gangguan ginjal berat (eGFR-MDRD 15 hingga 29 mL / menit / 1,73 m2), rata-rata Cmax dan AUC masing-masing 92% dan 118% lebih tinggi. Mirabegron belum diteliti pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (GFR 2 atau pasien yang membutuhkan hemodialisis).

Gangguan hati

Setelah pemberian dosis tunggal 100 mg Betmiga pada sukarelawan dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh Kelas A), rata-rata Cmax dan AUC mirabegron meningkat masing-masing sebesar 9% dan 19%, dibandingkan dengan sukarelawan dengan fungsi hati normal Pada sukarelawan dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh Kelas B), rata-rata Cmax dan AUC adalah 175% dan 65% lebih tinggi, masing-masing. Mirabegron belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh Kelas C).

05.3 Data keamanan praklinis

Studi praklinis telah mengidentifikasi organ target toksisitas yang kompatibel dengan pengamatan klinis. Pada tikus, peningkatan sementara enzim hati dan perubahan hepatosit (nekrosis dan pengurangan partikel glikogen) diamati. Peningkatan denyut jantung diamati pada tikus serta kelinci, anjing dan monyet. Studi genotoksisitas dan karsinogenisitas tidak mengungkapkan potensi genotoksik atau karsinogenik in vivo.

Pada dosis subletal (19 kali lebih tinggi dari dosis maksimum yang direkomendasikan manusia MHRD), tidak ada gangguan kesuburan yang diamati.Temuan paling penting dari studi perkembangan embrio-janin kelinci termasuk malformasi jantung (dilatasi aorta, kardiomegali) pada paparan sistemik 36 kali lebih tinggi daripada yang diamati di MHRD. Selanjutnya, malformasi paru-paru (tidak adanya lobus aksesori paru-paru) dan peningkatan kerugian implantasi diamati pada kelinci pada eksposur sistemik 14 kali lebih tinggi daripada di MHRD, sementara efek reversibel pada osifikasi dicatat pada tikus (rib bergelombang, osifikasi tertunda, pengurangan jumlah segmen mengeras di tulang dada, metakarpus atau metatarsus) pada paparan sistemik 22 kali lebih tinggi daripada di MHRD. Toksisitas embrio-janin terdeteksi pada dosis yang terkait dengan toksisitas ibu. Malformasi kardiovaskular yang diamati pada kelinci telah ditunjukkan bahwa mereka dimediasi oleh aktivasi reseptor beta 1 adrenergik.

Studi farmakokinetik dengan mirabegron berlabel radio telah menunjukkan bahwa senyawa induk dan / atau metabolitnya diekskresikan dalam susu tikus pada tingkat sekitar 1,7 kali tingkat plasma pada 4 jam pasca dosis (lihat bagian 4.6).