Bahan aktif: Methotrexate
METHOTREXATE 50 mg bubuk untuk larutan injeksi
METHOTREXATE 500 mg bubuk untuk larutan injeksi
METHOTREXATE 1 g bubuk untuk larutan injeksi
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml larutan untuk injeksi
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml larutan untuk injeksi
METHOTREXATE 1 g / 10 ml larutan untuk injeksi
METHOTREXATE 5 g / 50 ml larutan untuk injeksi
Sisipan paket methotrexate tersedia untuk ukuran paket: - METHOTREXATE 50 mg bubuk untuk larutan injeksi, METHOTREXATE 500 mg bubuk untuk larutan injeksi, METHOTREXATE 1 g bubuk untuk larutan injeksi, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml larutan untuk injeksi, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml larutan untuk injeksi, METHOTREXATE 1 g / 10 ml larutan untuk injeksi, METHOTREXATE 5 g / 50 ml larutan untuk injeksi
- METHOTREXATE tablet 2.5 mg, METHOTREXATE 5 mg powder untuk larutan injeksi, METHOTREXATE 7,5 mg / ml larutan untuk injeksi, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml larutan untuk injeksi, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml larutan untuk injeksi, METHOTREXATE 20 mg / 2 , 66 ml larutan untuk injeksi.
Mengapa Metotreksat digunakan? Untuk apa?
KATEGORI FARMAKOTERAPEUTIK
Antineoplastik.
INDIKASI TERAPI
Methotrexate diindikasikan untuk pengobatan kemoterapi antineoplastik dalam bentuk berikut: karsinoma payudara, koriokarsinoma dan penyakit trofoblas serupa, leukemia limfatik dan meningeal akut dan subakut, limfosarkoma, mikosis fungoides.
Penelitian klinis telah menunjukkan bahwa itu jauh lebih efektif pada leukemia masa kanak-kanak daripada leukemia dewasa. Dalam beberapa kasus leukemia akut telah menghasilkan perbaikan klinis dan memperpanjang waktu kelangsungan hidup untuk jangka waktu mulai dari beberapa minggu hingga 2 tahun. Gambaran hematologis, diperoleh dari tes darah dan apusan sumsum tulang setelah pemberian Methotrexate, dapat menjadi hampir tidak dapat dibedakan dari normal untuk jangka waktu yang bervariasi. Efek terbaik diamati pada leukemia akut yang ditandai dengan adanya bentuk yang sangat imatur di sumsum tulang dan darah. Hasil yang menguntungkan diperoleh dengan Methotrexate di koriokarsinoma telah dilaporkan.
Methotrexate terutama diindikasikan dalam mono atau polikemoterapi, untuk pengobatan: sarkoma osteogenik, leukemia akut, karsinoma bronkogenik, karsinoma epidermoid kepala dan leher.
Kontraindikasi Bila Methotrexate tidak boleh digunakan
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien.
Metotreksat dikontraindikasikan selama kehamilan.
Penggunaannya dapat menyebabkan efek teratogenik, kematian janin, embriotoksisitas dan aborsi jika diberikan pada wanita hamil. Dalam pengobatan penyakit neoplastik, obat ini hanya boleh digunakan jika potensi manfaatnya lebih besar daripada risikonya bagi janin.
Wanita usia subur tidak boleh memulai terapi Methotrexate sampai kehamilan telah disingkirkan; mereka harus sepenuhnya diberitahu tentang risiko serius pada janin jika kehamilan terjadi selama pengobatan dengan Methotrexate. Jika salah satu pasangan sedang diobati dengan Methotrexate, kehamilan harus dihindari. Interval waktu yang optimal antara pasangan yang mengakhiri pengobatan dengan Methotrexate dan menjadi hamil belum ditetapkan dengan jelas (lihat "Peringatan Khusus"). Rekomendasi mengenai interval waktu, diambil dari literatur yang diterbitkan, berkisar dari 3 bulan hingga satu tahun.
Methotrexate ditemukan dalam ASI manusia. Methotrexate dikontraindikasikan pada wanita menyusui karena potensinya untuk menghasilkan reaksi merugikan yang serius pada bayi.
Rasio tertinggi konsentrasi Methotrexate dalam ASI terhadap plasma adalah 0,08:1. Formulasi metotreksat dan pengencer yang mengandung pengawet tidak boleh digunakan untuk pemberian intratekal atau untuk terapi metotreksat dosis tinggi.
Insufisiensi ginjal berat
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Methotrexate
Methotrexate memiliki potensi untuk menginduksi reaksi toksik yang parah, biasanya terkait dengan dosis.
Pasien yang menjalani terapi Metotreksat harus dipantau secara ketat untuk mengidentifikasi dan mengevaluasi tanda dan gejala kemungkinan toksik atau efek samping sesegera mungkin. Pemeriksaan pra-perawatan dan pemeriksaan hematologis berkala diperlukan untuk penggunaan Methotrexate dalam kemoterapi, karena kemungkinan efek supresif pada fungsi hematopoietik yang disebabkan oleh obat tersebut.
Ini dapat terjadi secara tiba-tiba kapan saja dan bahkan dalam dosis rendah.
Setiap penurunan tajam dalam jumlah sel darah menunjukkan bahwa pemberian obat harus segera dihentikan dan terapi yang tepat diberikan Pada pasien dengan kanker dan aplasia sumsum tulang yang sudah ada sebelumnya, leukopenia, trombositopenia atau anemia, produk harus digunakan dengan hati-hati. dan hanya jika benar-benar diperlukan Methotrexate terutama diekskresikan melalui ginjal Terapi methotrexate pada pasien dengan insufisiensi ginjal harus dilakukan dengan sangat hati-hati dan pada rejimen dosis yang dikurangi, karena gangguan fungsi ginjal mengurangi eliminasi Methotrexate. Dengan adanya gangguan fungsi ginjal, metotreksat harus digunakan dengan sangat hati-hati dan dengan dosis yang dikurangi, karena penurunan fungsi ginjal menyebabkan eliminasi metotreksat yang tertunda. Fungsi ginjal pasien harus ditentukan sebelum dan selama terapi Methotrexate dengan sangat hati-hati jika ditemukan insufisiensi ginjal yang parah. Dalam hal ini, dosis harus dikurangi atau obat dihentikan sampai fungsi ginjal membaik.
Methotrexate menyebabkan hepatotoksisitas, fibrosis hati dan sirosis, tetapi umumnya hanya setelah penggunaan jangka panjang.
Peningkatan onset akut pada enzim hati telah sering diamati; ini biasanya sementara dan tanpa gejala dan juga tampaknya tidak memprediksi penyakit hati berikutnya. Setelah penggunaan jangka panjang, biopsi hati sering menunjukkan perubahan histologis dan fibrosis serta sirosis telah dilaporkan; yang terakhir mungkin juga tidak didahului oleh gejala atau tes fungsi hati yang abnormal pada populasi psoriasis.
Biopsi hati berkala umumnya direkomendasikan untuk pasien psoriasis yang menjalani pengobatan jangka panjang. Abnormalitas yang menetap pada tes fungsi hati dapat mendahului timbulnya fibrosis atau sirosis pada populasi rheumatoid arthritis.
Methotrexate menyebabkan infeksi hepatitis B menjadi aktif kembali atau infeksi hepatitis C memburuk, dalam beberapa kasus mengakibatkan kematian. Beberapa kasus reaktivasi hepatitis B telah terjadi setelah penghentian Methotrexate. Evaluasi klinis dan laboratorium harus dilakukan untuk mengevaluasi penyakit hati yang sudah ada sebelumnya pada pasien dengan infeksi hepatitis B dan C sebelumnya. Berdasarkan evaluasi ini, pengobatan dengan Methotrexate mungkin tidak diindikasikan untuk beberapa pasien.
Waktu perdarahan, waktu pembekuan dan penentuan golongan darah harus dilakukan sebelum transfusi atau pembedahan.
Methotrexate harus diberikan di bawah pengawasan pribadi dan ketat dari dokter, yang tidak boleh meresepkan pasien, dalam satu waktu, jumlah yang lebih besar dari dosis yang dibutuhkan selama 6-7 hari terapi. Hitung darah lengkap harus dilakukan setiap minggu. Dosis harus dihentikan atau dosis dikurangi segera setelah tanda-tanda pertama ulserasi, perdarahan, diare atau depresi yang signifikan muncul.
Pasien dengan rheumatoid arthritis berada pada risiko mengembangkan penyakit paru-paru rheumatoid arthritis sering dikaitkan dengan penyakit paru-paru interstitial.
Methotrexate, seperti kebanyakan obat antikanker dan imunosupresif, telah menunjukkan sifat karsinogenik pada hewan di bawah kondisi eksperimental tertentu. Methotrexate hanya boleh digunakan oleh dokter yang memiliki pengalaman di bidang antimetabolit.
Pasien harus diberitahu tentang potensi risiko dan manfaat penggunaan metotreksat (termasuk gejala awal dan tanda-tanda toksisitas), kebutuhan untuk berkonsultasi dengan dokter mereka dengan cepat jika perlu, dan kebutuhan untuk tindak lanjut yang ketat, termasuk tes medis, laboratorium, untuk memantau toksisitas Risiko efek pada kapasitas reproduksi harus didiskusikan dengan pasien, baik wanita maupun pria, yang sedang diobati dengan metotreksat.
Keadaan defisiensi folat dapat meningkatkan toksisitas metotreksat
Tolerabilitas
Sistem pencernaan
Jika terjadi muntah, diare, stomatitis yang mengakibatkan dehidrasi, terapi suportif harus diberikan dan metotreksat harus dihentikan sampai gejala hilang.
Sistem darah
Methotrexate dapat menekan hematopoiesis dan menyebabkan anemia, anemia aplastik, pansitopenia, leukopenia, neutropenia dan / atau trombositopenia.Methotrexate harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan defisiensi hematopoietik yang sudah ada sebelumnya (lihat bagian 4.5) Titik nadir leukosit, neutrofil dan sirkulasi trombosit biasanya mencapai 5-13 hari setelah pemberian dosis bolus IV (dengan pemulihan dalam 14-28 hari).Leukosit dan neutrofil kadang-kadang dapat menunjukkan dua pengurangan: yang pertama dalam 4-7 hari dan yang kedua setelah 12-21 hari , dengan pemulihan berikutnya. Gejala sisa klinis seperti demam, infeksi dan perdarahan dari berbagai tempat dapat terjadi. Dalam pengobatan keganasan, metotreksat hanya boleh dilanjutkan jika potensi manfaatnya lebih besar daripada risiko myelosupresi parah Pada psoriasis dan artritis reumatoid, metotreksat harus diberikan dihentikan segera jika terjadi penurunan jumlah darah yang signifikan. dari sel darah.
Sistem hati
Methotrexate menyebabkan hepatitis akut dan hepatotoksisitas kronis (fibrosis dan sirosis). Toksisitas kronis mengancam jiwa dan umumnya terjadi setelah penggunaan jangka panjang (biasanya 2 tahun atau lebih) dan setelah dosis kumulatif kumulatif minimal 1,5 gram Dalam studi pada pasien dengan psoriasis, hepatotoksisitas tampaknya menjadi fungsi dari dosis kumulatif total dan tampaknya meningkat oleh alkoholisme, obesitas, diabetes dan usia tua. Abnormalitas sementara dari parameter hati sering diamati setelah pemberian metotreksat dan biasanya tidak mewakili alasan untuk memodifikasi pengobatan. Abnormalitas hati yang persisten dan/atau penurunan serum albumin dapat mengindikasikan toksisitas hati yang parah.
Dalam kasus psoriasis, tes fungsi hati dan kerusakan hati, termasuk pengukuran albumin serum dan waktu protrombin, harus dilakukan berulang kali sebelum pemberian Nilai tes fungsi hati seringkali normal selama perkembangan fibrosis atau sirosis.
Lesi ini hanya dapat dideteksi dengan biopsi. Biopsi hati dianjurkan:
- sebelum memulai pengobatan atau segera setelah memulai terapi (2-4 bulan);
- setelah mencapai dosis total kumulatif 1,5 g;
- setelah setiap dosis tambahan 1,0 hingga 1,5 g.
Dalam kasus fibrosis sedang atau semua jenis sirosis, hentikan pengobatan. Untuk fibrosis ringan biasanya disarankan untuk mengulang biopsi dalam 6 bulan. Perubahan histologis yang lebih ringan seperti perlemakan hati dan inflamasi portal derajat rendah relatif umum terjadi sebelum memulai terapi. Meskipun perubahan kecil ini biasanya tidak mewakili alasan untuk menghentikan atau tidak meresepkan pengobatan metotreksat, obat harus digunakan dengan hati-hati.
Pada rheumatoid arthritis, usia pasien pada saat pemberian pertama methotrexate dan durasi terapi telah dilaporkan sebagai faktor risiko hepatotoksisitas. Abnormalitas yang menetap pada tes fungsi hati dapat mendahului timbulnya fibrosis atau sirosis pada populasi rheumatoid arthritis. Pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang diobati dengan methotrexate, tes fungsi hati harus dilakukan pada awal dan pada interval 4-8 minggu.
Biopsi hati harus dilakukan sebelum pengobatan pada pasien dengan riwayat konsumsi alkohol berlebihan; Nilai-nilai dasar dari tes fungsi hati yang terus-menerus abnormal atau hepatitis kronis tipe B atau C. Biopsi hati harus dilakukan selama terapi jika terjadi kelainan tes fungsi hati yang persisten atau jika kadar albumin serum turun di bawah nilai normal (dalam " konteks "arthritis rheumatoid yang terkontrol dengan baik).
Jika hasil biopsi hati menunjukkan sedikit perubahan (skala Roenigk I, II, IIIa), terapi Methotrexate dapat dilanjutkan dengan memantau pasien sesuai anjuran di atas. Terapi metotreksat harus dihentikan pada semua pasien yang menunjukkan kelainan tes fungsi hati yang persisten dan menolak untuk menjalani biopsi hati, dan pada semua pasien dengan biopsi hati yang menunjukkan perubahan sedang sampai berat (skala Roenigk IIIb atau IV).
Keadaan imunologis
Methotrexate harus digunakan dengan sangat hati-hati dengan adanya infeksi aktif dan umumnya dikontraindikasikan pada pasien dengan sindrom imunodefisiensi yang nyata atau terbukti di laboratorium.
Imunisasi
Vaksinasi mungkin kurang imunogenik selama terapi Methotrexate. Imunisasi dengan vaksin virus hidup umumnya tidak dianjurkan.Ada laporan infeksi vaksin disebarluaskan setelah imunisasi virus cacar pada pasien yang menerima Methotrexate.
Infeksi
Pneumonia dapat terjadi (yang dalam beberapa kasus dapat menyebabkan gagal napas). Infeksi oportunistik yang mengancam jiwa, terutama pneumonia Pneumocystis carinii, dapat terjadi dengan pengobatan dengan Methotrexate. Ketika seorang pasien datang dengan gejala paru, kemungkinan pneumonia Penumocystis carinii harus selalu dipertimbangkan.
Sistem saraf
Kasus leukoensefalopati telah dilaporkan setelah pemberian metotreksat intravena pada pasien yang menjalani iradiasi kraniospinal. Neurotoksisitas berat, sering bermanifestasi sebagai kejang fokal atau umum, telah dilaporkan dengan frekuensi yang meningkat secara tak terduga pada pasien anak dengan leukemia limfoblastik akut yang diobati dengan metotreksat dosis menengah yang diberikan secara intravena (1 g / m2). Pada pasien simtomatik, leukoensefalopati mikroangiopati dan/atau kalsifikasi umumnya diamati dalam penelitian yang menggunakan metode pencitraan diagnostik. Leukoensefalopati kronis juga telah dilaporkan pada pasien yang berulang kali menerima metotreksat dosis tinggi dengan penyelamatan kalsium folinat, bahkan tanpa penyinaran tengkorak. Ada juga kasus leukoensefalopati pada pasien yang menerima metotreksat oral. Penarikan Methotrexate tidak selalu mengarah pada pemulihan total.
Sebuah sindrom neurologis akut sementara telah diamati pada pasien yang diobati dengan rejimen dosis tinggi. Manifestasi dari sindrom neurologis ini mungkin termasuk kelainan perilaku, tanda-tanda sensorik-motorik fokal, termasuk kebutaan sementara, dan refleks abnormal. Penyebab pastinya tidak diketahui. Setelah penggunaan Methotrexate intratekal, toksisitas yang dapat terjadi pada sistem saraf pusat dapat diklasifikasikan sebagai berikut: arachnoiditis kimia akut yang bermanifestasi dengan gejala seperti sakit kepala, nyeri punggung, leher kaku dan demam; mielopati subakut yang ditandai misalnya paraparesis / paraplegia yang berhubungan dengan keterlibatan satu atau lebih akar saraf tulang belakang; leukoensefalopati kronis yang bermanifestasi misalnya dengan kebingungan, iritabilitas, mengantuk, ataksia, demensia, kejang, dan koma. Sistem saraf pusat dapat progresif dan bahkan fatal. Iradiasi kranial dikombinasikan dengan pemberian Methotrexate secara intratekal telah terbukti meningkatkan insiden leukoensefalopati Tanda-tanda neurotoksisitas (iritasi meningeal, paresis permanen atau sementara, ensefalopati) harus dipantau setelah pemberian metotreksat intratekal.
Pemberian Methotrexate intratekal dan intravena dapat menyebabkan ensefalitis akut dan ensefalopati akut dengan hasil yang fatal.
Ada laporan pasien dengan limfoma sistem saraf pusat periventrikular yang mengalami herniasi otak dengan pemberian Methotrexate intratekal.
Kasus reaksi merugikan neurologis yang parah mulai dari sakit kepala hingga kelumpuhan, koma dan episode seperti stroke telah dilaporkan terutama pada orang muda dan remaja yang menerima Methotrexate dalam kombinasi dengan sitarabin.
Sistem pernapasan
Tanda dan gejala paru, seperti batuk kering non-produktif, demam, batuk, nyeri dada, sesak napas, hipoksemia, dan infiltrat rontgen dada, atau pneumonia nonspesifik yang terjadi selama pengobatan dengan metotreksat dapat mengindikasikan cedera yang berpotensi membahayakan dan memerlukan penghentian pengobatan dan pemantauan hati-hati. Lesi paru-paru dapat terjadi pada dosis berapa pun. Infeksi (termasuk pneumonia) harus disingkirkan.
Tes fungsi paru mungkin berguna jika penyakit paru dicurigai terutama jika data dasar tersedia.
Sistem saluran kencing
Methotrexate dapat menyebabkan kerusakan ginjal yang dapat menyebabkan gagal ginjal akut. Direkomendasikan agar perhatian ekstra diberikan pada fungsi ginjal termasuk hidrasi yang memadai, alkalinisasi urin, dosis methotrexata dan evaluasi fungsi ginjal.
Jika memungkinkan, penggunaan bersama penghambat pompa proton (PPI) dan metotreksat dosis tinggi harus dihindari dan harus dilakukan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan ginjal.
Kulit
Reaksi kulit yang serius dan terkadang fatal, seperti sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik (sindrom Lyell) dan eritema multiforme, telah dilaporkan setelah dosis tunggal atau ganda Methotrexate.
Reaksi terjadi dalam beberapa hari setelah pemberian Methotrexate secara oral, intramuskular, intravena, atau intratekal. Penyembuhan dilaporkan dengan penghentian pengobatan
Tes laboratorium
Umum
Pasien yang menjalani terapi metotreksat harus dipantau secara hati-hati untuk mendeteksi efek toksik dengan segera.
Untuk evaluasi klinis yang tepat dari pasien untuk menjalani atau menjalani terapi dengan Methotrexate, tes laboratorium berikut harus dilakukan: hitung darah lengkap dengan jumlah trombosit, hematokrit, urinalisis, tes fungsi ginjal dan tes fungsi hati, "Hepatitis B dan infeksi hepatitis C. A rontgen dada juga harus dilakukan. Tujuan dari tes ini adalah untuk menetapkan adanya disfungsi dan perlu dilakukan sebelum, selama dan pada akhir terapi. Pemantauan yang lebih sering juga dapat diindikasikan di awal terapi atau bila dosis diubah, atau selama periode peningkatan risiko tingkat darah tinggi Methotrexate (misalnya dehidrasi). Hitung darah lengkap harus dilakukan setiap hari selama bulan pertama terapi dan 3 kali seminggu setelahnya. Biopsi hati atau biopsi sumsum tulang mungkin berguna atau penting selama terapi jangka panjang atau dosis tinggi. .
Tes fungsi paru
Tes fungsi paru mungkin berguna jika penyakit paru dicurigai terutama jika data dasar tersedia.
Tingkat serum Methotrexate
Pemantauan kadar serum Methotrexate dapat secara signifikan mengurangi toksisitas dan kematiannya. Pasien dengan kondisi berikut cenderung mengembangkan kadar Metotreksat yang tinggi atau berkepanjangan dan mendapat manfaat dari pemantauan kadar berkala: efusi pleura, asites, oklusi saluran pencernaan, terapi cisplatin sebelumnya, dehidrasi, asiduria, gangguan fungsi ginjal.
Beberapa pasien mungkin mengalami klirens metotreksat yang berkepanjangan tanpa adanya karakteristik ini. Penting bahwa pasien diidentifikasi dalam waktu 48 jam karena toksisitas Methotrexate mungkin tidak reversibel jika penyelamatan kalsium folinat tertunda selama lebih dari 42-48 jam.
Metode pemantauan konsentrasi Methotrexate bervariasi dari pusat ke pusat.
Pemantauan konsentrasi Metotreksat harus mencakup penentuan kadar Metotreksat pada 24, 48 atau 72 jam, dan penilaian tingkat penurunan konsentrasi Metotreksat (atau menentukan berapa lama untuk melanjutkan penyelamatan dengan kalsium folinat).
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Methotrexate?
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda baru saja minum obat lain, bahkan obat tanpa resep.
Salisilat, beberapa sulfonamid, asam para-amino-benzoat (PABA), fenilbutazon, difenilhidantoin, tetrasiklin, dan kloramfenikol dapat menggantikan Metotreksat dari ikatan dengan protein plasma Metotreksat sebagian berikatan dengan albumin serum dan toksisitas dapat ditingkatkan oleh perpindahan yang disebabkan oleh obat pengikat kuat lainnya untuk protein plasma, seperti salisilat, fenilbutazon, fenitoin dan sulfonamid dan beberapa antibiotik seperti penisilin, tetrasiklin, pristinamisin, probenesid dan kloramfenikol
Sejak Methotrexate dieliminasi tidak berubah oleh ekskresi ginjal setelah filtrasi glomerulus, sekresi tubular aktif, serta reabsorpsi tubular pasif, obat nefrotoksik dapat mengurangi ekskresi ginjal Methotrexate Oleh karena itu, praktek yang baik untuk tidak memberikan obat ini selama pengobatan dengan Methotrexate. Transpor metotreksat tubulus ginjal dikurangi dengan probenesid, penggunaan metotreksat dengan obat ini harus dipantau secara hati-hati. Phenylbutazone dalam kombinasi dengan Methotrexate dalam beberapa kasus menyebabkan toksisitas dengan demam dan ulserasi kulit, depresi sumsum tulang dan kematian pada septikemia. Mekanisme aksi ini ada tiga: perpindahan Methotrexate dari pengikatan protein plasma, penghambatan sekresi tubulus ginjal dan depresi sumsum tulang. Selanjutnya, fenilbutazon juga tampaknya menyebabkan kerusakan ginjal yang dapat menyebabkan penumpukan Metotreksat.
Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) tidak boleh diberikan sebelum atau dalam kombinasi dengan rejimen Methotrexate dosis tinggi, seperti yang digunakan dalam pengobatan osteosarcoma. Telah dilaporkan bahwa pemberian bersama NSAID dengan dosis tinggi terapi Methotrexate meningkatkan dan memperpanjang kadar serum Methotrexate dari waktu ke waktu menyebabkan kematian karena toksisitas hematologis dan gastrointestinal yang parah (lihat "PERINGATAN KHUSUS"). NSAID dan salisilat telah dilaporkan mengurangi sekresi metotreksat tubulus pada model hewan dan dapat mempotensiasinya. toksisitas dengan meningkatkan metotreksatemia Oleh karena itu, kehati-hatian harus digunakan dalam kasus pemberian NSAID atau salisilat secara bersamaan dengan dosis Metotreksat yang lebih rendah (lihat "PERINGATAN KHUSUS").
Peningkatan nefrotoksisitas yang disebabkan oleh metotreksat dosis tinggi telah diamati ketika diberikan dalam kombinasi dengan agen kemoterapi yang berpotensi nefrotoksik (misalnya cisplatin). Methotrexate dalam kombinasi dengan leflunomide dapat meningkatkan risiko pansitopenia.
Ketika merawat pasien dengan osteosarcoma, hati-hati harus digunakan ketika memberikan dosis tinggi Methotrexate dalam kombinasi dengan agen kemoterapi yang berpotensi nefrotoksik (misalnya cisplatin).
Ketika methotrexate dosis tinggi diberikan dalam kombinasi dengan agen kemoterapi yang berpotensi nefrotoksik (misalnya cisplatin), peningkatan nefrotoksisitas dapat diamati. Klirens Methotrexate diturunkan oleh cisplatin. Antibiotik oral seperti tetrasiklin, kloramfenikol dan antibiotik spektrum luas gastrointestinal (tidak dapat diserap) dapat menurunkan penyerapan metotreksat di usus atau mengganggu sirkulasi enterohepatik dengan menghambat flora usus dan menekan metabolisme obat oleh bakteri.
Penisilin dan sulfonamid dapat mengurangi pembersihan ginjal dari Methotrexate; Peningkatan konsentrasi serum Methotrexate dengan toksisitas hematologis dan gastrointestinal bersamaan telah diamati pada dosis rendah dan tinggi. Oleh karena itu, penggunaan Metotreksat dengan penisilin harus dipantau secara ketat. Potensi peningkatan hepatotoksisitas terkait dengan pemberian bersama metotreksat dengan agen hepatotoksik lainnya belum dievaluasi. Namun, dalam kasus seperti itu, hepatotoksisitas telah dilaporkan.
Oleh karena itu, pasien yang menggunakan Methotrexate yang menggunakan obat lain yang berpotensi hepatotoksik (misalnya leflunomide, azathioprine, retinoid, sulfasalazine) harus dipantau secara ketat untuk kemungkinan peningkatan risiko hepatotoksisitas.
Telah dilaporkan bahwa trimetoprim / sulfametoksazol, dalam kasus yang jarang terjadi, mengakibatkan peningkatan penekanan sumsum tulang pada pasien yang diobati dengan metotreksat, mungkin karena penurunan sekresi tubular dan / atau efek antifolik aditif.
Penggunaan bersama pirimetamin antiprotozoal dapat meningkatkan efek toksik metotreksat karena efek antifolic kumulatif.
Methotrexate meningkatkan kadar plasma mercaptopurine. Oleh karena itu, kombinasi Methotrexate dan mercaptopurine mungkin memerlukan penyesuaian dosis.
Sediaan vitamin yang mengandung asam folat atau turunannya dapat mengurangi respons terhadap metotreksat yang diberikan secara sistemik, namun keadaan defisiensi folat dapat meningkatkan toksisitas Metotreksat. Leucovorin dosis tinggi dapat mengurangi kemanjuran metotreksat yang diberikan secara intratekal.
Metotreksat, yang diberikan bersamaan dengan radioterapi, dapat meningkatkan risiko nekrosis jaringan lunak dan osteonekrosis.
Methotrexate yang diberikan secara intratekal dengan sitarabin intravena dapat meningkatkan risiko reaksi merugikan neurologis yang serius termasuk sakit kepala, kelumpuhan, koma dan episode seperti stroke (lihat "PENCEGAHAN UNTUK PENGGUNAAN").
Eritrosit pekat (Packed Red Blood Cells)
Perhatian harus dilakukan setiap kali sel darah merah pekat dan metotreksat diberikan secara bersamaan. Pasien yang menerima infus metotreksat 24 jam dan transfusi berikutnya mengalami peningkatan toksisitas, mungkin akibat konsentrasi metotreksat serum yang berkepanjangan dan meningkat.
Terapi radiasi psoralen dan UVA (PUVA)
Kanker kulit telah dilaporkan pada beberapa pasien dengan psoriasis atau mikosis fungoides (limfoma sel T kulit) yang menerima pengobatan kombinasi dengan metotreksat ditambah terapi PUVA (xanthotoxin dan radiasi ultraviolet).
Inhibitor pompa proton
Pemberian bersama penghambat pompa proton (PPI) dan metotreksat dapat mengurangi pembersihan metotreksat yang mengakibatkan peningkatan kadar metotreksat plasma dengan tanda dan gejala klinis toksisitas metotreksat. Jika memungkinkan, penggunaan bersamaan PPI dan metotreksat dosis tinggi harus dihindari dan harus berhati-hati pada pasien dengan gangguan ginjal.
Anestesi oksida nitrat
Nitrous oxide yang digunakan sebagai anestesi mempotensiasi efek methotrexate pada metabolisme folat, mengakibatkan stomatitis dan myelosupresi yang parah dan tidak dapat diprediksi. Efek ini dapat dikurangi dengan menggunakan asam folat sebagai penyelamat Methotrexate dapat menurunkan pembersihan teofilin, tingkat teofilin harus dipantau ketika diberikan bersama dengan Methotrexate.
Diuretik
Myelosupresi dan penurunan kadar folat telah dilaporkan dengan pemberian triamterene dan methotrexate secara bersamaan.
amiodaron
Pemberian amiodaron kepada pasien yang menjalani pengobatan metotreksat untuk lesi kulit ulseratif yang diinduksi psoriasis.
L-asparaginase
Administrasi L-asparaginase telah dilaporkan menentang efek metotreksat.
Ciprofloxacin
Transportasi ke tubulus ginjal dikurangi oleh ciprofloxacin; penggunaan metotreksat dengan obat ini harus dipantau secara ketat.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Toksisitas fatal telah dilaporkan karena kesalahan dalam perhitungan dosis intravena dan intratekal. Perhatian khusus harus diberikan pada perhitungan dosis.
Karena kemungkinan reaksi toksik yang parah (yang bisa berakibat fatal), metotreksat hanya boleh digunakan untuk penyakit neoplastik yang mengancam jiwa. Kasus kematian telah dilaporkan dengan penggunaan metotreksat dalam pengobatan neoplasma Karena kemungkinan reaksi toksik yang parah pasien harus diberitahu oleh dokter tentang risiko dan harus tetap di bawah pengawasan medis terus menerus.
Ada laporan kematian dengan penggunaan Methotrexate dalam pengobatan keganasan.Penggunaan dosis tinggi Methotrexate yang direkomendasikan dalam pengobatan osteosarcoma memerlukan perhatian khusus.Regimen dosis tinggi untuk keganasan lain dianggap eksperimental dan tidak Keuntungan terapeutik telah Formulasi metotreksat dan pengencer yang mengandung pengawet tidak boleh digunakan untuk pemberian intratekal atau untuk terapi metotreksat dosis tinggi.
Methotrexate menyebabkan hepatotoksisitas, fibrosis hati dan sirosis, tetapi umumnya hanya setelah penggunaan jangka panjang. Peningkatan onset akut pada enzim hati telah sering diamati; ini umumnya sementara dan tanpa gejala dan juga tidak muncul sebagai prediksi penyakit hati berikutnya. Biopsi hati setelah penggunaan jangka panjang sering menunjukkan perubahan histologis dan fibrosis serta sirosis telah dilaporkan.
Methotrexate menyebabkan infeksi hepatitis B menjadi aktif kembali atau infeksi hepatitis C memburuk, dalam beberapa kasus mengakibatkan kematian. Beberapa kasus reaktivasi hepatitis B telah terjadi setelah penghentian Methotrexate. Evaluasi klinis dan laboratorium harus dilakukan untuk mengevaluasi penyakit hati yang sudah ada sebelumnya pada pasien dengan infeksi hepatitis B dan C sebelumnya. Berdasarkan penilaian ini, pengobatan dengan Methotrexate mungkin tidak diindikasikan untuk beberapa pasien.
Methotrexate sebagian terikat, setelah penyerapan, albumin serum dan toksisitasnya dapat meningkat mengikuti perpindahan yang disebabkan oleh obat-obatan tertentu, seperti salisilat, sulfonamid, difenilhidantoin dan berbagai agen antibakteri, seperti tetrasiklin, kloramfenikol dan asam para. . Obat-obatan ini, terutama salisilat dan sulfonamid, baik antibakteri, hipoglikemik atau diuretik, tidak boleh diberikan bersamaan dengan Metotreksat sampai data klinis ini penting dan penting ditetapkan. Sediaan vitamin yang mengandung asam folat atau turunannya dapat mengubah respons terhadap Metotreksat sampai netralisasi lengkap.
Penghapusan Methotrexate dari ruang ketiga (misalnya efusi pleura atau asites) terjadi secara perlahan Hal ini menyebabkan perpanjangan waktu paruh plasma terminal dan toksisitas yang tidak terduga. Pada pasien dengan akumulasi cairan yang signifikan di ruang ketiga, disarankan untuk mengaspirasi efusi sebelum pengobatan dengan Methotrexate dan memantau kadar plasma.
Methotrexate harus digunakan dengan sangat hati-hati dengan adanya infeksi, tukak lambung, kolitis ulserativa, kelemahan dan pada pasien yang sangat muda atau sangat tua. Diare dan stomatitis ulseratif memerlukan penghentian pengobatan, jika tidak enteritis hemoragik dan kematian setelah perforasi usus dapat terjadi.
Metotreksat harus digunakan dengan sangat hati-hati pada infeksi yang ada, dan biasanya dikontraindikasikan pada pasien dengan sindrom imunodefisiensi yang nyata atau terbukti di laboratorium.
Jika leukopenia parah terjadi selama terapi, infeksi bakteri dapat terjadi; dalam hal ini, disarankan untuk menghentikan penggunaan obat dan memulai terapi antibiotik yang memadai. Pada depresi berat aktivitas sumsum tulang, transfusi darah atau trombosit diperlukan.
Limfoma ganas dapat terjadi pada pasien yang menerima Methotrexate dosis rendah, yang dapat berkurang setelah penghentian pengobatan Methotrexate, dan oleh karena itu mungkin tidak memerlukan pengobatan sitotoksik. Hentikan Methotrexate terlebih dahulu dan jika limfoma tidak berkurang, lakukan pengobatan yang tepat.
Seperti obat sitotoksik lainnya, Methotrexate dapat menyebabkan "sindrom lisis tumor" pada pasien dengan tumor yang tumbuh cepat. Tindakan suportif dan farmakologis yang tepat dapat mencegah atau meringankan komplikasi ini.
Supresi aktivitas sumsum tulang yang parah (kadang-kadang fatal), anemia aplastik dan toksisitas gastrointestinal telah dilaporkan dengan pemberian metotreksat (biasanya dalam dosis tinggi) dan NSAID secara bersamaan.
Penyakit paru yang diinduksi metotreksat, termasuk pneumonia interstisial akut atau kronis dan efusi pleura, dapat timbul kapan saja selama terapi; telah dilaporkan pada dosis rendah. Itu tidak selalu sepenuhnya reversibel dan hasil yang fatal telah dilaporkan.
Gejala paru (terutama batuk kering dan tidak produktif) mungkin memerlukan penghentian pengobatan dan pemeriksaan yang cermat.
Methotrexate telah ditemukan untuk mengerahkan tindakan imunosupresif, efek ini harus dipertimbangkan ketika mengevaluasi penggunaan obat ketika respon imunologi pada pasien mungkin penting atau esensial.
Infeksi oportunistik yang mengancam jiwa, terutama pneumonia Pneumocystis carinii, dapat terjadi dengan pengobatan dengan Methotrexate. Ketika seorang pasien datang dengan gejala paru, kemungkinan pneumonia Penumocystis carinii harus selalu dipertimbangkan. Harus diingat bahwa selama terapi Methotrexate dosis tinggi, penting untuk memastikan diuresis minimal 2 liter dalam 24 jam dan pH urin tidak kurang dari 6,5.
Methotrexate dapat menyebabkan depresi jaringan hematopoietik yang parah dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan sumsum tulang dan radioterapi lapangan luas sebelumnya atau bersamaan. Semua pasien yang menjalani terapi Methotrexate harus dipantau dengan hati-hati dan harus dicatat bahwa gejala berikut adalah manifestasi dari toksisitasnya: ulserasi dan perdarahan gastrointestinal, termasuk stomatitis, depresi sumsum tulang, terutama mempengaruhi elemen seri putih, dan alopecia.Umumnya pada setiap individu, toksisitas berhubungan langsung dengan dosis.
Metotreksat, yang diberikan bersamaan dengan radioterapi, dapat meningkatkan risiko nekrosis jaringan lunak dan osteonekrosis.
Methotrexate tidak boleh diberikan dengan obat lain dalam infus yang sama.
Produk obat yang mengandung natrium oleh karena itu tidak cocok untuk subjek yang harus mengikuti diet rendah natrium.
Kehamilan, menyusui dan kesuburan
Mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun.
Kesuburan
Methotrexate telah dilaporkan menyebabkan gangguan kesuburan, oligospermia dan disfungsi menstruasi pada manusia, selama dan untuk waktu yang singkat setelah penghentian terapi.
Kehamilan
Risiko efek reproduksi harus didiskusikan dengan pasien dari kedua jenis kelamin yang menerima metotreksat.
Metotreksat dikontraindikasikan selama kehamilan. Penggunaannya dapat menyebabkan efek teratogenik, kematian janin, embriotoksisitas dan aborsi jika diberikan pada wanita hamil. Dalam pengobatan penyakit neoplastik, itu hanya boleh digunakan jika potensi manfaatnya lebih besar daripada risikonya bagi janin
Wanita usia subur tidak boleh memulai terapi Methotrexate sampai kehamilan telah disingkirkan; mereka harus sepenuhnya diberitahu tentang risiko serius pada janin jika kehamilan terjadi selama pengobatan dengan Methotrexate. Jika salah satu pasangan sedang diobati dengan Methotrexate, kehamilan harus dihindari. Interval waktu optimal antara salah satu pasangan yang mengakhiri pengobatan dengan Methotrexate dan menjadi hamil belum ditetapkan dengan jelas (lihat "Kontraindikasi"). Rekomendasi mengenai interval waktu, diambil dari literatur yang diterbitkan, berkisar dari 3 bulan hingga satu tahun.
Waktunya memberi makan
Methotrexate ditemukan dalam ASI manusia. Methotrexate dikontraindikasikan pada wanita menyusui karena potensinya untuk menghasilkan reaksi merugikan yang serius pada bayi.
Rasio tertinggi konsentrasi Methotrexate dalam ASI terhadap plasma adalah 0,08:1.
Jika perlu untuk memberikan obat saat menyusui, itu harus dihentikan sebelum memulai pengobatan.
Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Beberapa efek yang disebutkan di bagian "Efek yang tidak diinginkan" seperti pusing dan kelelahan dapat memengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
Gunakan pada pasien usia lanjut
Toksisitas fatal telah dilaporkan karena asupan harian yang salah daripada asupan mingguan terutama pada pasien usia lanjut. Pasien harus ditekankan bahwa dosis yang dianjurkan harus diambil setiap minggu untuk rheumatoid arthritis dan psoriasis (lihat "Perhatian untuk digunakan").
Karena gangguan fungsi hati dan ginjal dan berkurangnya cadangan folat pada pasien usia lanjut, pengurangan dosis harus dipertimbangkan dan pasien ini harus dipantau secara ketat untuk tanda-tanda awal toksisitas.
Gunakan pada pasien anak
Keamanan dan kemanjuran pada pasien anak-anak hanya ditetapkan untuk kemoterapi antikanker dan artritis idiopatik juvenil poliartikular.
Studi klinis yang dipublikasikan mengevaluasi penggunaan metotreksat pada anak-anak dan remaja (yaitu pasien dari 2 sampai 16 tahun) dengan arthritis idiopatik remaja telah menunjukkan keamanan yang sebanding dengan yang diamati pada orang dewasa dengan rheumatoid arthritis.
Toksisitas fatal telah dilaporkan karena kesalahan dalam perhitungan dosis intravena dan intratekal. Overdosis telah terjadi karena kesalahan dalam perhitungan dosis intravena dan intratekal (terutama pada orang muda). Perhatian khusus harus diberikan untuk menghitung dosis (lihat "Kewaspadaan penggunaan").
Produk obat yang mengandung natrium oleh karena itu tidak cocok untuk subjek yang harus mengikuti diet rendah natrium.
Pengawet benzil alkohol telah dikaitkan dengan efek samping yang serius, termasuk "sindrom terengah-engah" dan kematian pada pasien anak. Gejalanya meliputi serangan napas agonal yang hebat, hipotensi, bradikardia, dan kolaps kardiovaskular. Meskipun dosis terapi normal produk ini umumnya melepaskan jumlah benzil alkohol yang jauh lebih rendah daripada yang dilaporkan terkait dengan "sindrom terengah-engah", jumlah minimum benzil alkohol di mana toksisitas dapat terjadi tidak diketahui. Risiko toksisitas benzil alkohol tergantung pada jumlah yang diberikan dan kemampuan hati untuk menghilangkan bahan kimia. Bayi prematur dan berat badan rendah mungkin lebih rentan untuk mengembangkan toksisitas.
Neurotoksisitas berat, sering bermanifestasi dalam bentuk kejang umum atau fokal, telah dilaporkan di antara pasien anak dengan leukemia limfoblastik akut yang diobati dengan metotreksat intravena (1 g / m2).
Dosis dan cara penggunaan Cara menggunakan Methotrexate: Dosis
Regimen dosis yang digunakan sangat bervariasi dari satu peneliti ke peneliti lain dan sesuai dengan sifat dan tingkat keparahan penyakit.Literatur terbaru dan pengalaman dokter mewakili beberapa faktor yang dapat mempengaruhi pilihan dosis dan durasi terapi.
Selama beberapa tahun dan untuk beberapa bentuk neoplastik, Methotrexate dosis tinggi dikombinasikan dengan "penyelamatan" kalsium folinat telah digunakan dengan hasil yang baik. Namun, harus diingat bahwa penggunaan rejimen dosis tinggi dalam pengobatan penyakit neoplastik selain osteosarkoma harus dipertimbangkan dalam fase percobaan, dan keuntungan terapeutik dari pendekatan ini belum ditetapkan. Dosis tinggi hanya boleh digunakan oleh dokter yang berkualifikasi dan di lingkungan rumah sakit (sebaiknya di bangsal kanker).
"Penyelamatan" dengan kalsium folinat dalam terapi Methotrexate dosis tinggi.
Menurut akuisisi terbaru, untuk meningkatkan indeks terapeutik Methotrexate, kalsium folinat digunakan dalam pengobatan penangkal berurutan ("penyelamatan" dengan kalsium folinat). "penyelamatan" dengan kalsium folinat, sebenarnya mungkin untuk mengontrol bentuk tumor dengan lebih baik tanpa mencatat, pada saat yang sama, peningkatan toksisitas yang signifikan. "Penyelamatan" menyediakan penggunaan kalsium folinat melalui rute parenteral pada fase pertama yang sesuai dengan antidotisme untuk kompetisi; secara oral pada fase kedua di mana terutama komponen biokimia-metabolik ikut bermain. Dosis dan jadwal "penyelamatan" bervariasi sesuai dengan pendekatan yang diadopsi. Di bawah ini adalah beberapa pedoman mengenai profil tolerabilitas terapi dengan Metotreksat dosis tinggi yang terkait dengan "penyelamatan" dengan kalsium folinat dan tabel dengan garis pedoman umum untuk dosis kalsium folinat berdasarkan metotreksat kadar serum Juga disarankan untuk berkonsultasi dengan literatur terbaru.
PEDOMAN TERAPI DOSIS TINGGI METHOTREXATE BERHUBUNGAN DENGAN PENYELAMATAN DENGAN KALSIUM FOLINAT
1. Pemberian Methotrexate harus ditunda (sampai kisaran normal dari parameter yang ditunjukkan di bawah ini dipulihkan) jika:
- jumlah sel darah putih kurang dari 1500 / mikroliter
- jumlah neutrofil kurang dari 200 / mikroliter
- jumlah trombosit kurang dari 75.000 / mikroliter
- kadar bilirubin serum lebih besar dari 1,2 mg/dl
- tingkat SGPT di atas 450U
- mucositis hadir (dan sampai proses penyembuhan terbukti)
- ada efusi pleura persisten; efusi ini harus disedot sebelum infus
2. Fungsi ginjal yang memadai harus didokumentasikan:
- Kreatinin serum harus normal dan klirens kreatinin harus lebih besar dari 60ml/menit. sebelum memulai terapi.
- Kreatinin serum harus diukur sebelum setiap terapi berikutnya. Jika kreatinin serum mengalami peningkatan 50% atau lebih dari nilai sebelumnya, maka klirens kreatinin harus dievaluasi dan dipastikan masih di atas 60ml/menit (walaupun kreatinin serum masih dalam batas normal).
3. Pasien harus terhidrasi dengan baik dan diobati dengan natrium bikarbonat untuk membuat urin menjadi alkali.
- Berikan 1000 ml / m2 cairan intravena dalam waktu 6 jam sebelum dimulainya infus Methotrexate. Lanjutkan untuk menghidrasi pasien dengan 125ml / m2 / jam (3 liter / m2 / hari) selama infus Methotrexate dan selama dua hari setelah infus.
- Alkalikan urin untuk mempertahankan pH di atas 7,0 selama infus Metotreksat dan terapi kalsium folinat. Hal ini dapat dicapai dengan pemberian natrium bikarbonat secara oral atau dengan pemberian secara intravena dalam larutan terpisah.
4. Ukur kreatinin serum dan konsentrasi serum Methotrexate 24 jam setelah dimulainya infus Methotrexate dan setidaknya sekali sehari sampai tingkat Methotrexate turun di bawah 0,05 mikromol.
5. Tabel berikut memberikan pedoman umum untuk dosis kalsium folinat berdasarkan kadar serum Methotrexate (lihat tabel di bawah).
Pasien yang menunjukkan keterlambatan dalam fase eliminasi awal Methotrexate lebih mungkin untuk mengembangkan gagal ginjal oliguria ireversibel. Selain terapi kalsium folinat yang tepat, pasien ini memerlukan hidrasi lanjutan dan alkalinisasi urin, dan pemantauan ketat status cairan dan elektrolit, sampai kadar metotreksat serum turun di bawah 0,05 mikromol, dan gagal ginjal belum teratasi. Jika perlu, hemodialisis intermiten dengan dialyzer aliran tinggi dapat membantu pada pasien ini.
6. Beberapa pasien akan mengalami kelainan dalam eliminasi Methotrexate, atau kelainan fungsi ginjal setelah pemberian Methotrexate, yang signifikan, tetapi kurang parah daripada kelainan yang dijelaskan dalam tabel di bawah. Kelainan ini mungkin atau mungkin tidak terkait dengan toksisitas klinis yang signifikan Jika toksisitas klinis yang signifikan terjadi, penyelamatan kalsium folinat harus dilanjutkan selama 24 jam tambahan (untuk total 14 dosis selama 84 jam) dalam program terapi berikutnya Kemungkinan bahwa pasien menggunakan obat lain yang berinteraksi dengan Metotreksat (mis. obat-obatan yang dapat mengganggu pengikatan Methotrexate ke albumin serum atau eliminasinya) harus selalu dipertimbangkan ketika tes laboratorium abnormal atau toksisitas klinis diamati.
PERINGATAN : JANGAN MEMBERIKAN KALSIUM FOLINAT INTRATEKAL.
PEDOMAN DOSIS KALSIUM FOLINAT SEBAGAI TERAPI PENYELAMATAN MENGIKUTI "PENGGUNAAN DOSIS TINGGI" METHOTREXATE
Instruksi untuk penggunaan:
Orang yang memiliki kontak dengan obat kanker atau bekerja di daerah di mana obat ini digunakan, dapat terpapar agen ini baik melalui kontak udara atau melalui kontak langsung dengan benda yang terkontaminasi. Potensi efek kesehatan dapat dikurangi dengan mengikuti prosedur institusional, pedoman yang diterbitkan, dan peraturan lokal mengenai persiapan, administrasi, pengangkutan dan pembuangan obat-obatan berbahaya. Tidak ada kesepakatan umum bahwa semua prosedur yang direkomendasikan dalam pedoman itu perlu dan sesuai.
Bubuk metotreksat untuk larutan injeksi:
Methotrexate 500 mg dan Methotrexate 1g powder untuk larutan injeksi harus dilarutkan segera sebelum digunakan, masing-masing, dengan 10 ml dan 20 ml air untuk injeksi atau larutan garam fisiologis atau larutan dekstrosa 5%, tidak mengandung pengawet, larutan dengan konsentrasi 50 mg / ml, susun kembali botol yang berisi 1 g metotreksat dengan 19,4 ml cairan.
Methotrexate 50 mg bubuk untuk larutan injeksi harus segera dilarutkan sebelum digunakan dengan air untuk injeksi menggunakan 20 ml air.
Ketika Methotrexate dosis tinggi diberikan melalui infus intravena, encerkan dosis total dalam larutan dekstrosa 5%.
Untuk pemberian intratekal, dilarutkan ke konsentrasi 1 mg / ml menggunakan larutan steril yang sesuai, bebas bahan pengawet, seperti saline.
larutan metotreksat
Jika perlu, larutan dapat diencerkan lebih lanjut, segera sebelum digunakan, dengan larutan garam fisiologis atau larutan dekstrosa 5%, tanpa bahan pengawet.
Botol hanya untuk sekali pakai.
Jika terbentuk endapan, larutan harus dibuang.
Jangan berikan Methotrexate dengan obat lain dalam infus yang sama.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda mengonsumsi terlalu banyak Methotrexate?
Dalam pengalaman pasca pemasaran, kasus overdosis metotreksat umumnya terjadi dengan pemberian oral dan intratekal, meskipun kasus overdosis dengan pemberian intravena dan intramuskular telah dilaporkan.
Ada kasus overdosis dalam literatur di mana pengobatan intravena dan intratekal karboksipeptidase G2 digunakan untuk mempercepat pembersihan Metotreksat.
Hentikan atau kurangi dosis pada tanda pertama ulserasi atau perdarahan, diare atau depresi berat pada sistem hematopoietik.
Gejala overdosis metotreksat intratekal biasanya neurologis termasuk sakit kepala, mual dan muntah, kejang atau kejang, dan ensefalopati toksik akut. Dalam beberapa kasus, tidak ada gejala yang dilaporkan.
Ada laporan kematian akibat overdosis yang diberikan secara intratekal. Herniasi serebelar terkait dengan peningkatan tekanan intrakranial dan ensefalopati toksik akut juga telah dilaporkan dalam kasus ini.
Kalsium folinat diindikasikan untuk mengurangi toksisitas dan melawan efek overdosis metotreksat yang diberikan secara tidak sengaja. Pemberian kalsium folinat harus dimulai secepat mungkin. Ketika interval antara pemberian metotreksat dan dimulainya pengobatan dengan kalsium folinat meningkat, aktivitasnya dalam menangkal toksisitas menurun.
Kalsium folinat, penangkal spesifik Methotrexate, memungkinkan untuk menetralkan efek toksik yang diberikan oleh antimetabolit pada sistem hematopoietik dan pada selaput lendir sistem pencernaan. Dalam perannya sebagai penangkal, kalsium folinat digunakan pada dosis yang berbeda tergantung pada efek yang akan diperoleh. Dalam kasus overdosis yang tidak disengaja, kalsium folinat untuk infus intravena (sampai 100 mg dalam waktu 12 jam) dianjurkan untuk mendapatkan efek kompetitif. ; untuk mendapatkan efek biokimia metabolik kalsium folinat direkomendasikan secara intramuskular (10-12 mg setiap 6 jam untuk 4 dosis) atau secara oral (15 mg setiap 6 jam untuk 4 dosis).
Dalam kasus pemberian yang tidak disengaja, kalsium folinat harus diberikan dalam dosis yang sama atau lebih besar dari Methotrexate dalam satu jam pertama; pemberian kalsium folinat pada waktu-waktu berikutnya kurang efektif. Pemantauan konsentrasi serum Methotrexate sangat penting untuk menentukan dosis optimal dan durasi pengobatan dengan kalsium folinat.
Dalam kasus overdosis masif, hidrasi dan alkalisasi urin mungkin diperlukan untuk mencegah pengendapan Metotreksat dan / atau metabolitnya di tubulus ginjal. Baik hemodialisis maupun dialisis peritoneal telah terbukti meningkatkan eliminasi metotreksat. Namun, pembersihan efektif Methotrexate telah dilaporkan dengan penggunaan hemodialisis intermiten dengan dialyzer fluks tinggi.
Overdosis intratekal yang tidak disengaja mungkin memerlukan dukungan sistemik intensif, kalsium folinat dosis tinggi, diuresis alkali dan drainase CSF yang cepat, dan perfusi ventrikulolumbar.
Jika tertelan secara tidak sengaja / asupan metotreksat dosis berlebihan, segera beri tahu dokter Anda atau pergi ke rumah sakit terdekat.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan Methotrexate, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping Methotrexate?
Seperti semua obat-obatan, Methotrexate dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Untuk informasi tentang reaksi merugikan yang terkait dengan metotreksat, lihat bagian yang relevan.
Efek samping yang paling umum termasuk: stomatitis ulserativa, leukopenia, mual dan ketidaknyamanan perut. Efek samping lain yang sering dilaporkan adalah: perasaan tidak enak badan dan kelelahan yang berlebihan, menggigil dan demam, pusing, kurang tahan terhadap infeksi.
Tanda-tanda pertama toksisitas biasanya diwakili oleh ulserasi pada mukosa mulut.
Tingkat keparahan dan kejadian efek samping akut umumnya terkait dengan dosis dan frekuensi pemberian.
Kemungkinan reaksi merugikan lainnya yang telah dilaporkan dengan metotreksat oleh organ sistem dan frekuensi tercantum di bawah ini. Dalam pengaturan onkologi, pengobatan bersamaan dan penyakit yang sudah ada sebelumnya membuat sulit untuk menghubungkan reaksi spesifik dengan metotreksat Lihat bagian 4.4 untuk referensi khusus untuk jangka panjang dan peristiwa penting secara medis, termasuk yang mengikuti pengobatan jangka panjang atau kumulatif tinggi dosis (misalnya toksisitas hati).
Kategori frekuensi didefinisikan sebagai: sangat umum (≥ 1/10), umum (≥ 1/100,
* hanya untuk injeksi
Kepatuhan dengan instruksi yang terkandung dalam selebaran paket mengurangi risiko efek yang tidak diinginkan.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Efek yang tidak diinginkan juga dapat dilaporkan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional di "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini
Kadaluwarsa dan Retensi
Bubuk metotreksat untuk larutan injeksi: simpan pada suhu tidak melebihi 25 ° C. Lindungi dari cahaya dan kelembaban.
Solusi metotreksat untuk injeksi: simpan pada suhu antara 15°C-22°C. Lindungi dari cahaya.
Kedaluwarsa: Lihat tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.
Peringatan: jangan gunakan obat setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.
Tanggal kedaluwarsa yang ditunjukkan mengacu pada produk dalam kemasan utuh, disimpan dengan benar. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Obat-obatan tidak boleh dibuang melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana membuang obat-obatan yang tidak lagi Anda gunakan. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
JAUHKAN PRODUK OBAT DARI PENGLIHATAN DAN JANGKAUAN ANAK.
JANGAN HANDPIECE METHOTREXATE JIKA ANDA HAMIL ATAU BERNIAT UNTUK HAMIL.
KOMPOSISI
Methotrexate 50 mg bubuk untuk larutan injeksi:
Satu botol bubuk lyophilized mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 54,84 mg setara dengan metotreksat 50 mg.
Eksipien: natrium klorida, natrium hidroksida. Tidak mengandung bahan pengawet.
Methotrexate 500 mg bubuk untuk larutan injeksi:
Satu botol bubuk lyophilized mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 548,4 mg setara dengan metotreksat 500 mg.
Eksipien: natrium hidroksida. Tidak mengandung bahan pengawet.
Methotrexate 1 g bubuk untuk larutan injeksi:
Satu botol bubuk lyophilized mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 1,097 g setara dengan metotreksat 1 g.
Eksipien: natrium hidroksida. Tidak mengandung bahan pengawet.
Methotrexate 50 mg / 2 ml larutan untuk injeksi:
Sebotol 50 mg dalam 2 ml mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 54,84 mg setara dengan metotreksat 50 mg.
Eksipien: natrium hidroksida, natrium klorida, air untuk injeksi. Tidak mengandung bahan pengawet.
Methotrexate 500 mg / 20 ml larutan untuk injeksi:
Sebotol 500 mg dalam 20 ml mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 548,4 mg setara dengan metotreksat 500 mg.
Eksipien: natrium hidroksida, natrium klorida, air untuk injeksi. Tidak mengandung bahan pengawet.
Methotrexate 1 g / 10 ml larutan untuk injeksi:
Sebotol 1 g dalam 10 ml mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 1,097 g setara dengan metotreksat 1 g.
Eksipien: natrium hidroksida, air untuk injeksi. Tidak mengandung bahan pengawet.
Methotrexate 5 g / 50 ml larutan untuk injeksi:
Sebotol 5 g dalam 50 ml mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 5,484 g setara dengan metotreksat 5 g.
Eksipien: natrium hidroksida, air untuk injeksi. Tidak mengandung bahan pengawet.
BENTUK DAN ISI FARMASI
Methotrexate 50 mg bubuk untuk larutan injeksi:
1 Botol bubuk lyophilized 50 mg
Methotrexate 500 mg bubuk untuk larutan injeksi:
1 Botol bubuk lyophilized 500 mg
Methotrexate 1 g bubuk untuk larutan injeksi:
1 Botol 1g bubuk lyophilized
Methotrexate 50 mg / 2 ml larutan untuk injeksi:
1 Botol 50 mg dalam 2 ml
Methotrexate 500 mg / 20 ml larutan untuk injeksi:
1 botol 500 mg dalam 20 ml
Methotrexate 1 g / 10 ml larutan untuk injeksi:
1 Botol 1 g dalam 10 ml
Methotrexate 5 g / 50 ml larutan untuk injeksi:
1 Botol 5 g dalam 50 ml.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
METHOTREXATE DOSIS TINGGI
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Methotrexate 50 mg bubuk untuk larutan injeksi:
Satu botol bubuk lyophilized mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 54,84 mg setara dengan metotreksat 50 mg.
Methotrexate 500 mg bubuk untuk larutan injeksi:
Satu botol bubuk lyophilized mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 548,4 mg setara dengan metotreksat 500 mg.
Methotrexate 1 g bubuk untuk larutan injeksi:
Satu botol bubuk lyophilized mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 1,097 g setara dengan metotreksat 1 g.
Methotrexate 50 mg / 2 ml larutan untuk injeksi:
Sebotol 50 mg dalam 2 ml mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 54,84 mg setara dengan metotreksat 50 mg.
Methotrexate 500 mg / 20 ml larutan untuk injeksi:
Sebotol 500 mg dalam 20 ml mengandung:
Bahan aktif: Methotrexate sodium salt mg 548,4 (setara dengan methotrexate 500 mg).
Methotrexate 1 g / 10 ml larutan untuk injeksi:
Sebotol 1 g dalam 10 ml mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 1,097 g setara dengan metotreksat 1 g.
Methotrexate 5 g / 50 ml larutan untuk injeksi:
Sebotol 5 g dalam 50 ml mengandung:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 5,484 g setara dengan metotreksat 5,0 g.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1
03.0 FORMULIR FARMASI
- Bubuk untuk solusi injeksi
- Solusi injeksi.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Methotrexate diindikasikan untuk pengobatan kemoterapi antineoplastik dalam bentuk berikut: karsinoma payudara, koriokarsinoma dan penyakit trofoblas serupa, leukemia limfatik dan meningeal akut dan subakut, limfosarkoma, mikosis fungoides.
Penelitian klinis telah menunjukkan bahwa itu jauh lebih efektif pada leukemia masa kanak-kanak daripada leukemia dewasa. Dalam beberapa kasus leukemia akut telah menghasilkan perbaikan klinis dan memperpanjang waktu kelangsungan hidup untuk jangka waktu mulai dari beberapa minggu hingga 2 tahun. Gambaran hematologis, diperoleh dari tes darah dan dari apusan sumsum tulang setelah pemberian Methotrexate, dapat menjadi hampir tidak dapat dibedakan dari yang normal untuk jangka waktu yang bervariasi. Efek terbaik diamati pada leukemia akut yang ditandai dengan adanya bentuk yang sangat imatur di sumsum tulang dan darah. Hasil yang menguntungkan diperoleh dengan Methotrexate di koriokarsinoma telah dilaporkan.
Methotrexate terutama diindikasikan dalam mono atau polikemoterapi, untuk pengobatan: sarkoma osteogenik, leukemia akut, karsinoma bronkogenik, karsinoma epidermoid kepala dan leher.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Regimen dosis yang digunakan sangat bervariasi dari satu peneliti ke peneliti lain dan sesuai dengan sifat dan tingkat keparahan penyakit.Literatur terbaru dan pengalaman dokter mewakili beberapa faktor yang dapat mempengaruhi pilihan dosis dan durasi terapi.
Selama beberapa tahun dan untuk beberapa bentuk neoplastik, Methotrexate dosis tinggi dikombinasikan dengan "penyelamatan" kalsium folinat telah digunakan dengan hasil yang baik. Namun, harus diingat bahwa penggunaan rejimen dosis tinggi dalam pengobatan penyakit neoplastik selain osteosarkoma harus dipertimbangkan dalam fase percobaan, dan keuntungan terapeutik dari pendekatan ini belum ditetapkan. Dosis tinggi hanya boleh digunakan oleh dokter yang berkualifikasi dan di lingkungan rumah sakit (sebaiknya di bangsal kanker).
'Penyelamatan "dengan kalsium folinat dalam terapi Methotrexate dosis tinggi.
Menurut akuisisi terbaru, untuk meningkatkan indeks terapeutik Methotrexate, kalsium folinat digunakan dalam pengobatan penangkal berurutan ("penyelamatan" dengan kalsium folinat). "penyelamatan" dengan kalsium folinat, sebenarnya mungkin untuk mengontrol bentuk tumor dengan lebih baik tanpa mencatat, pada saat yang sama, peningkatan toksisitas yang signifikan. "Penyelamatan" melibatkan penggunaan kalsium folinat melalui rute parenteral pada fase pertama yang sesuai dengan antidotisme untuk kompetisi; secara oral pada fase kedua di mana terutama komponen biokimia-metabolik ikut bermain. Dosis dan jadwal "penyelamatan" bervariasi sesuai dengan pendekatan yang diadopsi. Di bawah ini adalah beberapa pedoman mengenai profil tolerabilitas terapi dengan Metotreksat dosis tinggi yang terkait dengan "penyelamatan" dengan kalsium folinat dan tabel dengan garis pedoman umum untuk dosis kalsium folinat berdasarkan metotreksat kadar serum Juga disarankan untuk berkonsultasi dengan literatur terbaru.
PEDOMAN TERAPI DOSIS TINGGI METHOTREXATE BERHUBUNGAN DENGAN PENYELAMATAN DENGAN KALSIUM FOLINAT
Pemberian Methotrexate harus ditunda (sampai kisaran normal dari parameter yang ditunjukkan di bawah ini dipulihkan) jika:
• jumlah sel darah putih kurang dari 1500/mikroliter
• jumlah neutrofil kurang dari 200/mikroliter
• jumlah trombosit kurang dari 75.000/mikroliter
• kadar bilirubin serum lebih tinggi dari 1,2 mg/dl
• tingkat SGPT lebih tinggi dari 450 U
• ada mukositis (dan sampai proses penyembuhan terbukti)
• ada efusi pleura yang persisten; efusi ini harus disedot sebelum infus
Fungsi ginjal yang memadai harus didokumentasikan:
Kreatinin serum harus normal dan klirens kreatinin harus lebih besar dari 60ml/menit. sebelum memulai terapi.
Kreatinin serum harus diukur sebelum setiap terapi berikutnya. Jika kreatinin serum mengalami peningkatan 50% atau lebih dari nilai sebelumnya, maka klirens kreatinin harus dievaluasi dan dipastikan masih di atas 60ml/menit (walaupun kreatinin serum masih dalam batas normal).
Pasien harus terhidrasi dengan baik dan diobati dengan natrium bikarbonat untuk membuat urin menjadi alkali.
Berikan 1000 ml / m2 cairan intravena dalam waktu 6 jam sebelum dimulainya infus Methotrexate. Lanjutkan untuk menghidrasi pasien dengan 125ml / m2 / jam (3 liter / m2 / hari) selama infus Methotrexate dan selama dua hari setelah infus.
Alkalikan urin untuk mempertahankan pH di atas 7,0 selama infus Metotreksat dan terapi kalsium folinat. Hal ini dapat dicapai dengan pemberian natrium bikarbonat secara oral atau dengan pemberian secara intravena dalam larutan terpisah.
Ukur kreatinin serum dan konsentrasi serum Methotrexate 24 jam setelah dimulainya infus Methotrexate dan setidaknya sekali sehari sampai tingkat Methotrexate turun di bawah 0,05 mikromol.
Tabel berikut memberikan pedoman umum untuk dosis kalsium folinat berdasarkan kadar serum Methotrexate (lihat tabel di bawah).
Pasien yang menunjukkan keterlambatan dalam fase eliminasi awal Methotrexate lebih mungkin untuk mengembangkan gagal ginjal oliguria ireversibel. Selain terapi kalsium folinat yang tepat, pasien ini memerlukan hidrasi lanjutan dan alkalinisasi urin, dan pemantauan ketat status cairan dan elektrolit, sampai kadar metotreksat serum turun di bawah 0,05 mikromol, dan gagal ginjal belum teratasi. Jika perlu, hemodialisis intermiten dengan dialyzer aliran tinggi dapat membantu pada pasien ini.
Beberapa pasien akan memiliki kelainan dalam eliminasi Methotrexate, atau kelainan fungsi ginjal setelah pemberian Methotrexate, yang signifikan, tetapi kurang parah daripada kelainan yang dijelaskan dalam tabel di bawah. Kelainan ini mungkin atau mungkin tidak terkait dengan toksisitas klinis yang signifikan. toksisitas klinis yang signifikan, penyelamatan kalsium folinat harus dilanjutkan selama 24 jam tambahan (untuk total 14 dosis selama 84 jam) dalam program terapi berikutnya Kemungkinan bahwa pasien menggunakan obat lain yang berinteraksi dengan Metotreksat (hal. obat-obatan yang dapat mengganggu pengikatan Metotreksat ke albumin serum atau eliminasinya) harus selalu dipertimbangkan ketika tes laboratorium abnormal atau toksisitas klinis diamati.
PERINGATAN : JANGAN MEMBERIKAN KALSIUM FOLINAT INTRATEKAL.
PEDOMAN DOSIS KALSIUM FOLINAT SEBAGAI TERAPI PENYELAMATAN MENGIKUTI "PENGGUNAAN DOSIS TINGGI" METHOTREXATE
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien.
Metotreksat dikontraindikasikan selama kehamilan. Penggunaannya dapat menyebabkan efek teratogenik, kematian janin, embriotoksisitas dan aborsi jika diberikan pada wanita hamil. Dalam pengobatan penyakit neoplastik, obat ini hanya boleh digunakan jika potensi manfaatnya lebih besar daripada risikonya bagi janin.
Wanita usia subur tidak boleh memulai terapi Methotrexate sampai kehamilan telah disingkirkan; mereka harus sepenuhnya diberitahu tentang risiko serius pada janin jika kehamilan terjadi selama pengobatan dengan Methotrexate. Jika salah satu pasangan sedang diobati dengan Methotrexate, kehamilan harus dihindari. Interval waktu optimal antara salah satu pasangan yang mengakhiri pengobatan dengan Methotrexate dan menjadi hamil belum ditetapkan dengan jelas (lihat 4.4). Rekomendasi mengenai interval waktu, diambil dari literatur yang diterbitkan, berkisar dari 3 bulan hingga satu tahun.
Methotrexate ditemukan dalam ASI manusia. Methotrexate dikontraindikasikan pada wanita menyusui karena potensinya untuk menghasilkan reaksi merugikan yang serius pada bayi.
Rasio tertinggi konsentrasi Methotrexate dalam ASI terhadap plasma adalah 0,08:1.
Formulasi metotreksat dan pengencer yang mengandung pengawet tidak boleh digunakan untuk pemberian intratekal atau untuk terapi metotreksat dosis tinggi.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Umum
Methotrexate memiliki potensi untuk menginduksi reaksi toksik yang parah, biasanya terkait dengan dosis.
Toksisitas fatal telah dilaporkan karena kesalahan dalam perhitungan dosis intravena dan intratekal. Perhatian khusus harus diberikan pada perhitungan dosis.
Karena kemungkinan reaksi toksik yang parah (yang bisa berakibat fatal) Methotrexate hanya boleh digunakan pada kasus kanker dengan risiko kematian.
Ada laporan kematian dengan penggunaan Methotrexate dalam pengobatan neoplasma ganas.Karena kemungkinan reaksi toksik yang parah pasien harus diberitahu oleh dokter tentang risiko dan harus tetap di bawah pengawasan medis terus menerus.
Metotreksat dikontraindikasikan selama kehamilan. Penggunaannya dapat menyebabkan efek teratogenik, kematian janin, embriotoksisitas dan aborsi jika diberikan pada wanita hamil. Dalam pengobatan penyakit neoplastik hanya boleh digunakan jika potensi manfaatnya lebih besar daripada risiko pada janin.Wanita usia subur tidak boleh memulai terapi dengan Methotrexate sampai kehamilan telah disingkirkan; mereka harus sepenuhnya diberitahu tentang risiko serius pada janin jika kehamilan terjadi selama pengobatan dengan Methotrexate. Jika salah satu pasangan sedang diobati dengan Methotrexate, kehamilan harus dihindari. Interval waktu optimal antara salah satu pasangan yang mengakhiri pengobatan dengan Methotrexate dan menjadi hamil belum ditetapkan dengan jelas (lihat 4.3). Rekomendasi mengenai interval waktu, diambil dari literatur yang diterbitkan, berkisar dari 3 bulan hingga satu tahun. Penggunaan dosis tinggi Methotrexate yang direkomendasikan dalam pengobatan osteosarcoma memerlukan perhatian khusus. Methotrexate dapat menyebabkan kerusakan ginjal yang dapat menyebabkan gagal ginjal akut. Direkomendasikan agar perhatian ekstra diberikan pada fungsi ginjal termasuk hidrasi yang memadai, alkalinisasi urin, dosis metotreksatemia dan evaluasi fungsi ginjal.
Regimen dosis tinggi untuk keganasan lain dianggap eksperimental dan keuntungan terapeutik belum ditetapkan. Formulasi Methotrexate dan pengencer yang mengandung pengawet tidak boleh digunakan untuk pemberian intratekal atau untuk terapi Methotrexate dosis tinggi.
Dokter harus mendapat informasi yang baik tentang berbagai karakteristik obat dan penggunaan klinisnya.
Pasien yang menjalani terapi Metotreksat harus dipantau secara ketat untuk mengidentifikasi dan mengevaluasi tanda dan gejala kemungkinan toksik atau efek samping sesegera mungkin. Pemantauan pra-perawatan dan pemeriksaan hematologis berkala diperlukan untuk penggunaan Methotrexate dalam kemoterapi, karena kemungkinan efek supresif pada fungsi hematopoietik yang disebabkan oleh obat tersebut. Dapat terjadi tiba-tiba kapan saja dan bahkan pada dosis rendah.
Setiap penurunan tajam dalam jumlah sel darah menunjukkan bahwa pemberian obat harus segera dihentikan dan terapi yang tepat diberikan Pada pasien dengan kanker dan aplasia sumsum tulang yang sudah ada sebelumnya, leukopenia, trombositopenia atau anemia, produk harus digunakan dengan hati-hati dan hanya jika benar-benar diperlukan. Metotreksat diekskresikan terutama melalui ginjal Terapi metotreksat pada pasien dengan insufisiensi ginjal harus dilakukan dengan sangat hati-hati dan dengan dosis yang dikurangi, karena gangguan fungsi ginjal menurunkan eliminasi Metotreksat. Penggunaannya, dengan adanya gangguan fungsi ginjal, dapat menyebabkan peningkatan kadar obat yang berbahaya dalam serum dan, akibatnya, memperburuk kerusakan ginjal yang sudah ada sebelumnya. Status ginjal pasien harus ditentukan sebelum dan selama terapi dengan Methotrexate dilanjutkan dengan sangat hati-hati jika ditemukan insufisiensi ginjal berat. Dalam hal ini, dosis harus dikurangi atau obat dihentikan sampai fungsi ginjal membaik.
Methotrexate menyebabkan hepatotoksisitas, fibrosis hati dan sirosis tetapi umumnya setelah penggunaan jangka panjang.
Peningkatan onset akut pada enzim hati telah sering diamati; ini umumnya sementara dan tanpa gejala dan juga tidak muncul sebagai prediksi penyakit hati berikutnya. Biopsi hati setelah penggunaan jangka panjang sering menunjukkan perubahan histologis dan fibrosis serta sirosis telah dilaporkan.
Waktu perdarahan, waktu pembekuan dan penentuan golongan darah harus dilakukan sebelum transfusi atau pembedahan.
Methotrexate sebagian terikat, setelah penyerapan, albumin serum dan toksisitasnya dapat meningkat mengikuti perpindahan yang disebabkan oleh obat-obatan tertentu, seperti salisilat, sulfonamid, difenilhidantoin dan berbagai agen antibakteri, seperti tetrasiklin, kloramfenikol dan asam para. . Obat-obat ini, terutama salisilat dan sulfonamid, baik antibakteri, hipoglikemik atau diuretik, tidak boleh diberikan bersamaan dengan Methotrexate, sampai data klinis ini penting dan penting ditetapkan. Sediaan vitamin yang mengandung asam folat atau turunannya dapat mengubah respons terhadap Methotrexate sampai netralisasi lengkapnya.
Penghapusan Methotrexate dari "ruang ketiga" (misalnya efusi pleura atau asites) terjadi secara perlahan.Hal ini menyebabkan perpanjangan waktu paruh plasma terminal dan toksisitas yang tidak terduga. Pada pasien dengan akumulasi cairan yang signifikan di ruang ketiga, disarankan untuk mengaspirasi efusi sebelum pengobatan dengan Methotrexate dan memantau kadar plasma.
Methotrexate harus digunakan dengan sangat hati-hati dengan adanya infeksi, tukak lambung, kolitis ulserativa, kelemahan dan pada pasien yang sangat muda atau sangat tua. Diare dan stomatitis ulseratif memerlukan penghentian pengobatan, jika tidak enteritis hemoragik dan kematian setelah perforasi usus dapat terjadi.
Jika leukopenia parah terjadi selama terapi, infeksi bakteri dapat terjadi; dalam hal ini, disarankan untuk menghentikan penggunaan obat dan memulai terapi antibiotik yang memadai. Pada depresi berat aktivitas sumsum tulang, transfusi darah atau trombosit diperlukan.
Seperti obat sitotoksik lainnya, Methotrexate dapat menyebabkan "sindrom lisis tumor" pada pasien dengan tumor yang tumbuh cepat. Tindakan suportif umum dan farmakologis yang tepat dapat mencegah atau meringankan komplikasi ini.
Supresi aktivitas sumsum tulang yang parah (kadang-kadang fatal), anemia aplastik dan toksisitas gastrointestinal telah dilaporkan dengan pemberian metotreksat (biasanya dalam dosis tinggi) dan NSAID secara bersamaan.
Penyakit paru-paru yang diinduksi metotreksat, termasuk pneumonia interstisial interstisial akut atau kronis, dapat timbul kapan saja selama terapi; telah dilaporkan pada dosis rendah. Itu tidak selalu sepenuhnya reversibel dan hasil yang fatal telah dilaporkan. Gejala paru (terutama batuk kering dan tidak produktif) mungkin memerlukan penghentian pengobatan dan pemeriksaan yang cermat.
Telah ditemukan bahwa Methotrexate dapat memberikan tindakan imunosupresif; efek ini harus dipertimbangkan ketika mengevaluasi penggunaan obat ketika respons imunologis pada pasien mungkin penting atau esensial.
Pasien yang diobati dengan metotreksat harus dipantau secara ketat. Metotreksat dapat menyebabkan toksisitas yang parah. Dalam kasus apapun, ketika Methotrexate digunakan dalam kemoterapi, dokter harus mengevaluasi kebutuhan dan kegunaan persiapan terhadap risiko efek toksik atau efek samping.Efek toksik dapat berhubungan, dalam frekuensi dan tingkat keparahan, dengan dosis atau dengan frekuensi pemberian, tetapi toksisitas telah diamati pada semua dosis dan dapat terjadi kapan saja selama pengobatan. Sebagian besar reaksi merugikan bersifat reversibel jika didiagnosis lebih awal. Ketika reaksi tersebut terjadi, dosis harus dikurangi atau pemberian dihentikan. pengobatan dan pengobatan yang tepat (lihat Overdosis). Jika perlu, perawatan tersebut dapat mencakup penggunaan kalsium folinat dan / atau hemodialisis intermiten dengan dialyzer fluks tinggi. Jika terapi Metotreksat dilanjutkan, ini harus dilakukan dengan sangat hati-hati dengan pertimbangan yang memadai tentang kebutuhan lebih lanjut dari obat dan dengan meningkatkan perhatian pada kemungkinan toksisitas empedu berulang.
Harus diingat bahwa selama terapi Methotrexate dosis tinggi, penting untuk memastikan diuresis minimal 2 liter dalam 24 jam dan pH urin tidak kurang dari 6,5.
Methotrexate dapat menyebabkan depresi jaringan hematopoietik yang parah dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan sumsum tulang dan radioterapi lapangan luas sebelumnya atau bersamaan. Semua pasien yang menjalani terapi Methotrexate harus dipantau dengan hati-hati dan harus dicatat bahwa gejala berikut adalah manifestasi dari toksisitasnya: ulserasi dan perdarahan gastrointestinal, termasuk stomatitis, depresi sumsum tulang, terutama mempengaruhi elemen seri putih, dan alopecia. Umumnya pada setiap individu, toksisitas berhubungan langsung dengan dosis.
Limfoma ganas dapat terjadi pada pasien yang menerima Methotrexate dosis rendah, yang dapat berkurang setelah penghentian pengobatan Methotrexate, dan oleh karena itu mungkin tidak memerlukan pengobatan sitotoksik. Hentikan Methotrexate terlebih dahulu dan jika limfoma tidak berkurang, lakukan pengobatan yang tepat.
Metotreksat, yang diberikan bersamaan dengan radioterapi, dapat meningkatkan risiko nekrosis jaringan lunak dan osteonekrosis.
Methotrexate harus diberikan di bawah pengawasan pribadi dan ketat dari dokter, yang tidak boleh meresepkan pasien, dalam satu waktu, jumlah yang lebih besar dari dosis yang dibutuhkan selama 6-7 hari terapi. Hitung darah lengkap harus dilakukan setiap minggu. Dosis harus dihentikan atau dosis dikurangi segera setelah tanda-tanda pertama ulserasi, perdarahan, diare atau depresi yang signifikan muncul.
Methotrexate, seperti kebanyakan obat antikanker dan imunosupresif, telah menunjukkan sifat karsinogenik pada hewan di bawah kondisi eksperimental tertentu. Methotrexate hanya boleh digunakan oleh dokter yang memiliki pengalaman di bidang antimetabolit.
Pasien harus diberitahu tentang potensi risiko dan manfaat penggunaan Methotrexate (termasuk gejala awal dan tanda-tanda toksisitas), kebutuhan untuk berkonsultasi dengan dokter mereka dengan cepat jika perlu, dan kebutuhan untuk tindak lanjut yang ketat, termasuk tes medis. toksisitas Risiko efek pada kinerja reproduksi harus didiskusikan dengan pasien, baik wanita maupun pria, yang sedang dirawat dengan Methotrexate.
Keadaan defisiensi folat dapat meningkatkan toksisitas Methotrexate.
Tolerabilitas
Sistem pencernaan
Jika muntah, diare, stomatitis yang mengakibatkan dehidrasi terjadi, metotreksat harus dihentikan sampai gejala hilang.
Sistem hematopoietik
Methotrexate dapat menekan hematopoiesis dan menyebabkan anemia, anemia aplastik, pansitopenia, leukopenia, neutropenia dan / atau trombositopenia.Methotrexate harus digunakan dengan hati-hati, terutama pada pasien dengan penyakit ganas dan defisiensi hematopoietik yang sudah ada sebelumnya.Methotrexate hanya boleh dilanjutkan jika potensi manfaatnya lebih besar daripada risiko myelosupresi parah.
Sistem hati
Methotrexate menyebabkan hepatitis akut dan hepatotoksisitas kronis (fibrosis dan serrosis). Toksisitas kronis berpotensi fatal dan biasanya terjadi setelah penggunaan jangka panjang (biasanya 2 tahun atau lebih) dan setelah dosis kumulatif keseluruhan minimal 1,5 gram. Dalam studi yang dilakukan pada pasien dengan psoriasis , hepatotoksisitas tampaknya merupakan fungsi dari dosis kumulatif total dan tampaknya meningkat oleh alkoholisme, obesitas, diabetes, dan usia tua. Abnormalitas sementara dari parameter hati sering diamati setelah pemberian metotreksat dan biasanya tidak mewakili alasan untuk memodifikasi pengobatan. Abnormalitas hati yang persisten dan/atau penurunan serum albumin dapat mengindikasikan toksisitas hati yang parah.
Jika hasil biopsi hati menunjukkan sedikit perubahan (skala Roenigk I, II, IIIa), terapi Methotrexate dapat dilanjutkan dengan memantau pasien sesuai anjuran di atas. Terapi metotreksat harus dihentikan pada semua pasien yang menunjukkan kelainan tes fungsi hati yang persisten dan menolak untuk menjalani biopsi hati, dan pada semua pasien dengan biopsi hati yang menunjukkan perubahan sedang sampai berat (skala Roenigk IIIb atau IV).
Keadaan imunologis
Methotrexate harus digunakan dengan sangat hati-hati dengan adanya infeksi aktif dan umumnya dikontraindikasikan pada pasien dengan sindrom imunodefisiensi yang nyata atau terbukti di laboratorium.
Imunisasi
Imunisasi mungkin tidak efektif selama terapi Methotrexate.Imunisasi dengan vaksin virus hidup umumnya tidak dianjurkan. Kasus infeksi vaksin diseminata setelah imunisasi dengan virus cacar telah dilaporkan pada pasien yang menerima Methotrexate.
Infeksi
Pneumonia dapat terjadi, (yang dalam beberapa kasus dapat menyebabkan gagal napas). Infeksi oportunistik yang mengancam jiwa, terutama pneumonia, dapat terjadi dengan pengobatan Methotrexate Pneumocystis carinii. Ketika seorang pasien datang dengan gejala paru, kemungkinan pneumonia Penumocystis carinii harus selalu dipertimbangkan.
Sistem saraf
Kasus leukoensefalopati telah dilaporkan setelah pemberian metotreksat intravena pada pasien yang menjalani iradiasi kraniospinal. Neurotoksisitas berat, sering bermanifestasi sebagai kejang fokal atau umum, telah dilaporkan dengan frekuensi yang meningkat secara tak terduga pada pasien anak dengan leukemia limfoblastik akut yang diobati dengan metotreksat dosis menengah yang diberikan secara intravena (1 g / m2). Pada pasien simtomatik, leukoensefalopati mikroangiopati dan/atau kalsifikasi umumnya diamati dalam penelitian yang menggunakan metode pencitraan diagnostik. Leukoensefalopati kronis juga telah dilaporkan pada pasien yang berulang kali menerima metotreksat dosis tinggi dengan penyelamatan kalsium folinat, bahkan tanpa penyinaran tengkorak. Ada juga kasus leukoensefalopati pada pasien yang menerima metotreksat oral. Penarikan Methotrexate tidak selalu mengarah pada pemulihan total.
Sebuah sindrom neurologis akut sementara telah diamati pada pasien yang diobati dengan rejimen dosis tinggi. Manifestasi dari sindrom neurologis ini mungkin termasuk kelainan perilaku, tanda-tanda sensorik-motorik fokal, termasuk kebutaan sementara, dan refleks abnormal. Penyebab pastinya tidak diketahui.
Setelah penggunaan Methotrexate intratekal, toksisitas yang dapat terjadi pada sistem saraf pusat dapat diklasifikasikan sebagai berikut: arachnoiditis kimia akut yang bermanifestasi dengan gejala seperti sakit kepala, nyeri punggung, leher kaku dan demam; mielopati subakut yang ditandai misalnya paraparesis / paraplegia terkait dengan keterlibatan satu atau lebih akar saraf tulang belakang; leukoensefalopati kronis yang bermanifestasi misalnya dengan kebingungan, iritabilitas, mengantuk, ataksia, demensia, kejang, dan koma. Sistem saraf pusat dapat menjadi progresif dan bahkan fatal. Iradiasi kranial dikombinasikan dengan pemberian metotreksat intratekal telah ditunjukkan untuk meningkatkan insiden leukoensefalopati Tanda-tanda neurotoksisitas (iritasi meningeal, paresis permanen atau sementara, ensefalopati) harus dipantau setelah pemberian metotreksat intratekal.
Pemberian Methotrexate intratekal dan intravena dapat menyebabkan ensefalitis akut dan ensefalopati akut dengan hasil yang fatal.
Ada laporan pasien dengan limfoma sistem saraf pusat periventrikular yang mengalami herniasi otak dengan pemberian Methotrexate intratekal.
Sistem pernapasan
Tanda dan gejala paru, misalnya batuk kering non-produktif, demam, batuk, nyeri dada, sesak napas, hipoksemia, dan infiltrat rontgen dada, atau pneumonia nonspesifik yang terjadi selama pengobatan dengan metotreksat dapat mengindikasikan cedera yang berpotensi membahayakan dan memerlukan penghentian pengobatan dan pemantauan hati-hati. Lesi paru-paru dapat terjadi pada dosis berapa pun. Infeksi (termasuk pneumonia) harus disingkirkan.
Tes fungsi paru mungkin berguna jika penyakit paru dicurigai terutama jika data dasar tersedia.
Sistem saluran kencing
Methotrexate dapat menyebabkan kerusakan ginjal yang dapat menyebabkan gagal ginjal akut. Direkomendasikan agar perhatian ekstra diberikan pada fungsi ginjal termasuk hidrasi yang memadai, alkalinisasi urin, dosis metotreksatemia dan evaluasi fungsi ginjal.
Kulit
Reaksi kulit yang serius dan terkadang fatal, seperti sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik (sindrom Lyell) dan eritema multiforme, telah dilaporkan setelah dosis tunggal atau ganda Methotrexate.
Reaksi terjadi dalam beberapa hari setelah pemberian Methotrexate secara oral, intramuskular, intravena, atau intratekal. Penyembuhan dilaporkan dengan penghentian pengobatan.
Tes laboratorium
Umum
Tes laboratorium berikut harus dilakukan untuk evaluasi klinis yang tepat dari pasien untuk menjalani atau menjalani terapi dengan Methotrexate: hitung darah lengkap dengan jumlah trombosit, hematokrit, urinalisis, tes fungsi ginjal dan tes fungsi hati. Selain itu, rontgen dada harus dilakukan.Tujuan dari tes ini adalah untuk menetapkan adanya disfungsi dan perlu dilakukan sebelum, selama dan pada akhir terapi. Pemantauan yang lebih sering juga dapat diindikasikan pada awal terapi atau ketika dosis diubah, atau selama periode peningkatan risiko kadar metotreksat dalam darah tinggi (misalnya dehidrasi). Hitung darah lengkap harus dilakukan setiap hari selama bulan pertama pengobatan. terapi dan 3 kali seminggu sesudahnya. Mungkin berguna atau penting untuk melakukan biopsi hati atau biopsi sumsum tulang selama terapi jangka panjang atau pada dosis tinggi.
Tes fungsi paru
Tes fungsi paru mungkin berguna jika penyakit paru dicurigai terutama jika data dasar tersedia
Tingkat serum Methotrexate
Pemantauan kadar serum Methotrexate dapat secara signifikan mengurangi toksisitas dan kematiannya. Pasien dengan kondisi berikut cenderung mengembangkan kadar Metotreksat yang tinggi atau berkepanjangan dan mendapat manfaat dari pemantauan kadar berkala: efusi pleura, asites, oklusi saluran pencernaan, terapi cisplatin sebelumnya, dehidrasi, asiduria, gangguan fungsi ginjal.
Beberapa pasien mungkin mengalami klirens metotreksat yang berkepanjangan tanpa adanya karakteristik ini. Penting bahwa pasien diidentifikasi dalam waktu 48 jam karena toksisitas Methotrexate mungkin tidak reversibel jika penyelamatan kalsium folinat tertunda selama lebih dari 42-48 jam.
Metode pemantauan konsentrasi Methotrexate bervariasi dari pusat ke pusat.
Pemantauan konsentrasi Metotreksat harus mencakup penentuan kadar Metotreksat pada 24, 48 atau 72 jam, dan penilaian tingkat penurunan konsentrasi Metotreksat (atau menentukan berapa lama untuk melanjutkan penyelamatan dengan kalsium folinat).
Gunakan pada pasien usia lanjut:
Karena gangguan fungsi hati dan ginjal dan berkurangnya cadangan folat pada pasien usia lanjut, pengurangan dosis harus dipertimbangkan dan pasien ini harus dipantau secara ketat untuk tanda-tanda awal toksisitas.
Keamanan dan kemanjuran pada pasien anak hanya ditetapkan untuk kemoterapi antikanker. Toksisitas fatal telah dilaporkan karena kesalahan dalam perhitungan dosis intravena dan intratekal. Perhatian khusus harus diberikan pada perhitungan dosis.
Produk obat yang mengandung natrium oleh karena itu tidak cocok untuk subjek yang harus mengikuti diet rendah natrium.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Salisilat, beberapa sulfonamid, asam para-amino-benzoat (PABA), fenilbutazon, difenilhidantoin, tetrasiklin, dan kloramfenikol dapat menggantikan Metotreksat dari ikatan dengan protein plasma.
Methotrexate sebagian mengikat albumin serum dan toksisitas dapat ditingkatkan oleh perpindahan yang disebabkan oleh obat lain yang sangat mengikat protein plasma, seperti salisilat, fenilbutazon, fenitoin dan sulfonamid.
Sejak Methotrexate dieliminasi tidak berubah oleh ekskresi ginjal setelah filtrasi glomerulus, sekresi tubular aktif, serta reabsorpsi tubular pasif, setiap obat nefrotoksik dapat mengurangi ekskresi ginjal Methotrexate Oleh karena itu, selama pengobatan dengan Methotrexate adalah praktik yang baik untuk tidak memberikan obat ini. Transpor metotreksat ke tubulus ginjal dikurangi dengan probenesid, penggunaan metotreksat dengan obat ini harus dipantau secara hati-hati. Phenylbutazone dalam kombinasi dengan Methotrexate dalam beberapa kasus menyebabkan toksisitas dengan demam dan ulserasi kulit, depresi sumsum tulang dan kematian pada septikemia. Mekanisme aksi ini ada tiga: perpindahan Methotrexate dari pengikatan protein plasma, penghambatan sekresi tubulus ginjal dan depresi sumsum tulang. Selanjutnya, fenilbutazon juga tampaknya menyebabkan kerusakan ginjal yang dapat menyebabkan penumpukan Metotreksat.
Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) tidak boleh diberikan sebelum atau bersamaan dengan rejimen Methotrexate dosis tinggi, seperti yang digunakan dalam pengobatan osteosarcoma. Telah dilaporkan bahwa pemberian NSAID bersamaan dengan terapi dosis tinggi Methotrexate meningkatkan dan memperpanjang kadar serum Methotrexate dari waktu ke waktu, mengakibatkan kematian karena toksisitas hematologis dan gastrointestinal yang parah (lihat 4.4).
Methotrexate dalam kombinasi dengan leflunomide dapat meningkatkan risiko pansitopenia
NSAID dan salisilat telah dilaporkan mengurangi sekresi tubulus metotreksat pada model hewan dan dapat mempotensiasi toksisitasnya dengan meningkatkan metotreksatemia. Oleh karena itu, kehati-hatian harus digunakan dalam kasus pemberian NSAID atau salisilat secara bersamaan dengan dosis Methotrexate yang lebih rendah (lihat 4.4).
Ketika merawat pasien dengan osteosarcoma, hati-hati harus digunakan ketika memberikan dosis tinggi Methotrexate dalam kombinasi dengan agen kemoterapi yang berpotensi nefrotoksik (misalnya cisplatin). Klirens Methotrexate diturunkan oleh cisplatin.
Antibiotik oral seperti tetrasiklin, kloramfenikol dan antibiotik spektrum luas gastrointestinal (tidak dapat diserap) dapat menurunkan penyerapan metotreksat di usus atau mengganggu sirkulasi enterohepatik dengan menghambat flora usus dan menekan metabolisme obat oleh bakteri.
Penisilin dan sulfonamid dapat mengurangi pembersihan ginjal dari Methotrexate; Peningkatan konsentrasi serum Methotrexate dengan toksisitas hematologis dan gastrointestinal bersamaan telah diamati pada dosis rendah dan tinggi. Oleh karena itu, penggunaan Methotrexate dengan penisilin harus dipantau secara ketat.
Potensi peningkatan hepatotoksisitas terkait dengan pemberian bersama metotreksat dengan agen hepatotoksik lainnya belum dievaluasi. Dalam kasus tersebut, bagaimanapun, hepatotoksisitas telah dilaporkan. Oleh karena itu, pasien yang menggunakan Methotrexate yang menggunakan obat lain yang berpotensi hepatotoksik (misalnya leflunomide, azathioprine, retinoid, sulfasalazine) harus dipantau secara ketat untuk kemungkinan peningkatan risiko hepatotoksisitas.
Metotreksat dapat menurunkan pembersihan teofilin; kadar teofilin harus dipantau bila diberikan bersamaan dengan Methotrexate.
Telah dilaporkan bahwa trimetoprim / sulfametoksazol, dalam kasus yang jarang terjadi, mengakibatkan peningkatan penekanan sumsum tulang pada pasien yang diobati dengan metotreksat, mungkin karena penurunan sekresi tubular dan / atau efek antifolik aditif.
Methotrexate meningkatkan kadar plasma mercaptopurine. Oleh karena itu, kombinasi Methotrexate dan mercaptopurine mungkin memerlukan penyesuaian dosis.
Sediaan vitamin yang mengandung asam folat atau turunannya dapat mengurangi respons terhadap metotreksat yang diberikan secara sistemik, namun keadaan defisiensi folat dapat meningkatkan toksisitas metotreksat. Leucovorin dosis tinggi dapat mengurangi kemanjuran metotreksat yang diberikan secara intratekal.
Metotreksat, yang diberikan bersamaan dengan radioterapi, dapat meningkatkan risiko nekrosis jaringan lunak dan osteonekrosis.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Lihat bagian 4.3 dan 4.4.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Beberapa efek yang disebutkan di bagian 4.8 seperti pusing dan kelelahan dapat memengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Efek samping yang paling umum termasuk: stomatitis ulserativa, leukopenia, mual dan ketidaknyamanan perut. Efek samping lain yang sering dilaporkan adalah: perasaan tidak enak badan dan kelelahan yang berlebihan, menggigil dan demam, pusing, kurang tahan terhadap infeksi. Tingkat keparahan dan kejadian efek samping akut umumnya terkait dengan dosis dan frekuensi pemberian.
Kemungkinan efek samping lainnya tercantum di bawah ini. Dalam gambaran onkologis, pengobatan bersamaan dan gangguan yang sudah ada sebelumnya membuat sulit untuk menghubungkan reaksi spesifik dengan Methotrexate.
Kulit: ruam eritematosa, eritema multiforme, nekrolisis epidermal toksik (sindrom Lyell), sindrom Stevens-Johnson, nekrosis kulit, dermatitis eksfoliatif, ulserasi kulit, pruritus, urtikaria, fotosensitifitas, perubahan pigmentasi, alopecia, ekimosis, telangiektasia, jerawat, furunculosis , munculnya nodul.
Gangguan pada sistem limfatik dan darah: depresi aktivitas sumsum tulang, penekanan hematopoiesis, leukopenia, pansitopenia, neutropenia, trombositopenia, agranulositosis, eosinofilia, anemia, hipogammaglobulinemia, perdarahan di berbagai lokasi, septikemia, anemia aplastik, limfadenopati reversibel dan gangguan limfoproliferatif (termasuk gangguan limfoproliferatif).
Gangguan metabolisme dan nutrisi: kencing manis.
Sistem pencernaan: pankreatitis, enteritis, radang gusi, faringitis, stomatitis, anoreksia, mual, muntah, diare, hematemesis, melena, tukak dan perdarahan gastrointestinal, toksisitas hati yang mengakibatkan atrofi hati akut, nekrosis, degenerasi lemak, fibrosis kronis atau sirosis hepatitis akut, serum reduksi kadar albumin, peningkatan enzim hati, gagal hati.
Sistem urogenital: nefropati berat / insufisiensi ginjal, azotemia, sistitis, hematuria, perubahan ovogenesis atau spermatogenesis, oligospermia transien, gangguan menstruasi, keputihan, keputihan, disuria, kemandulan, aborsi, malformasi janin, kehilangan libido, impotensi, infertilitas.
Gangguan pada sistem saraf: sakit kepala, mengantuk, penglihatan kabur, gangguan bicara termasuk disartria dan afasia, leukoensefalopati (setelah pemberian oral), hemiparesis, paresis dan kejang (hanya setelah pemberian parenteral). Disfungsi kognitif sementara, perubahan mood, sensasi kepala yang tidak biasa, episode leukoensefalopati / ensefalopati (setelah pemberian parenteral saja) telah dilaporkan dengan rejimen dosis rendah.Afasia, hemiparesis, paresis dan kejang, jika ditemukan, biasanya berhubungan dengan perdarahan atau komplikasi dari intra -kateterisasi arteri Kejang, paresis, peningkatan tekanan cairan serebrospinal, ditemukan setelah pemberian intratekal.
Gangguan sistem kekebalan tubuh: reaksi anafilaktoid, hipogamaglobulinemia.
Sistem kardio-sirkulasi: perikarditis, efusi perikardial, hipotensi dan kejadian tromboemboli (termasuk trombosis arteri, trombosis serebral, trombosis vena dalam, trombosis vena retina, tromboflebitis dan emboli paru), vaskulitis.
Infeksi dan infestasi: Kasus infeksi oportunistik, termasuk yang fatal, telah dilaporkan pada pasien yang menerima terapi Methotrexate untuk penyakit neoplastik dan non-neoplastik. Infeksi yang paling umum adalah pneumonia, termasuk pneumonia Pneumocystis carinii.Infeksi lain yang dilaporkan termasuk nocardiosis, histoplasmosis, cryptococcosis, Herpes zoster, hepatitis herpes simpleks dan herpes simpleks diseminata; sepsis fatal, infeksi cytomegalovirus termasuk cytomegalovirus pneumonia.
Gangguan jiwa: perubahan mood, disfungsi kognitif sementara.
Aparatus mata: konjungtivitis, perubahan parah dalam penglihatan dengan etiologi yang tidak diketahui,
kebutaan sementara / kehilangan penglihatan, penglihatan kabur.
Neoplasma jinak dan ganas (termasuk bentuk kistik dan polip): limfoma, termasuk limfoma reversibel, sindrom lisis tumor (hanya setelah pemberian parenteral).
Kehamilan, masa perinatal dan masa nifas: kelainan janin, kematian janin, aborsi.
Sistem pernapasan: fibrosis paru; pneumonia interstisial termasuk kematian dan kadang-kadang penyakit paru obstruktif kronik, alveolitis, interstisial, faringitis terjadi.
Efek samping lainnya: artralgia / mialgia, perubahan metabolisme, diabetes, osteoporosis, proteinuria, sindrom lisis tumor, nekrosis jaringan lunak dan osteonekrosis, atipia sel berbagai jaringan, erosi plak psoriasis yang menyakitkan, fraktur stres. Reaksi anafilaktoid dan kematian mendadak juga telah dilaporkan.
04.9 Overdosis
Dalam pengalaman pasca pemasaran, kasus overdosis metotreksat umumnya terjadi dengan pemberian oral dan intratekal, meskipun kasus overdosis dengan pemberian intravena dan intramuskular telah dilaporkan.
Gejala overdosis metotreksat intratekal biasanya neurologis termasuk sakit kepala, mual dan muntah, kejang atau kejang, dan ensefalopati toksik akut. Dalam beberapa kasus, tidak ada gejala yang dilaporkan. Ada laporan kematian akibat overdosis yang diberikan secara intratekal. Herniasi serebelar terkait dengan peningkatan tekanan intrakranial dan ensefalopati toksik akut juga telah dilaporkan dalam kasus ini.
Ada kasus overdosis dalam literatur di mana pengobatan intravena dan intratekal karboksipetidase G2 digunakan untuk mempercepat pembersihan Metotreksat.
Hentikan atau kurangi dosis pada tanda pertama ulserasi atau perdarahan, diare atau depresi berat pada sistem hematopoietik.
Kalsium folinat diindikasikan untuk mengurangi toksisitas dan melawan efek overdosis metotreksat yang diberikan secara tidak sengaja. Pemberian kalsium folinat harus dimulai secepat mungkin. Ketika interval antara pemberian metotreksat dan dimulainya pengobatan dengan kalsium folinat meningkat, aktivitasnya dalam menangkal toksisitas menurun.
Kalsium folinat, penangkal spesifik Methotrexate, memungkinkan untuk menetralkan efek toksik yang diberikan oleh antimetabolit pada sistem hematopoietik dan pada selaput lendir sistem pencernaan. Dalam perannya sebagai penangkal, kalsium folinat digunakan dalam dosis yang berbeda tergantung pada efek klinis yang akan diperoleh.Dalam kasus overdosis yang tidak disengaja, kalsium folinat melalui infus intravena (hingga 100 mg dalam 12 jam) direkomendasikan untuk mencapai efek kompetitif; untuk mendapatkan efek biokimia metabolik kalsium folinat dianjurkan secara intramuskular (10-12 mg setiap 6 jam untuk 4 dosis) atau secara oral (15 mg setiap 6 jam untuk 4 dosis).
Dalam kasus pemberian yang tidak disengaja, kalsium folinat harus diberikan dalam dosis yang sama atau lebih besar dari Methotrexate dalam satu jam pertama; pemberian kalsium folinat pada waktu-waktu berikutnya kurang efektif. Pemantauan konsentrasi serum Methotrexate sangat penting untuk menentukan dosis optimal dan durasi pengobatan dengan kalsium folinat.
Dalam kasus overdosis masif, hidrasi dan alkalisasi urin mungkin diperlukan untuk mencegah pengendapan Metotreksat dan / atau metabolitnya di tubulus ginjal. Baik hemodialisis maupun dialisis peritoneal telah terbukti meningkatkan eliminasi metotreksat. Namun, pembersihan efektif Methotrexate telah dilaporkan dengan penggunaan hemodialisis intermiten dengan dialyzer fluks tinggi.
Overdosis intratekal yang tidak disengaja mungkin memerlukan dukungan sistemik intensif, kalsium folinat dosis tinggi, diuresis alkali dan drainase CSF yang cepat, dan perfusi ventrikulo-lumbal.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Antineoplastik
Kode ATC: L01BA01
Methotrexate adalah antagonis asam folat kompetitif Mekanisme kerja Methotrexate pada tingkat molekuler adalah tiga kali lipat: penipisan folat intraseluler oleh inaktivasi dihydrofolicoreductase; penghambatan langsung thymidylatosynthetase; penghambatan enzim yang bergantung pada folat yang terlibat dalam neosintesis purin. Ini mengikat kuat tetapi reversibel untuk dihydrofolicoreductase, sehingga menghambat konversi enzimatik asam folat menjadi tetrahydrofolic.Penahanan enzimatik ini menyebabkan penipisan folat tereduksi yang diperlukan untuk transfer unit mono-karbon dalam banyak reaksi biokimia yang melibatkan biosintesis asam timidil. nukleotida spesifik untuk DNA) dan prekursor asam inosinat dari purin yang diperlukan untuk sintesis DNA dan RNA. Namun, penghambatan sintesis asam timidil adalah mekanisme yang paling penting dari sitotoksisitas Methotrexate. Oleh karena itu Methotrexate mengganggu sintesis dan perbaikan DNA dan replikasi sel.
Mekanisme aksi Methotrexate terkait erat dengan siklus sel, bertindak di atas segalanya selama sintesis DNA dalam fase S; pada kenyataannya, jaringan seluler yang berkembang biak dengan cepat dengan fraksi pertumbuhan tinggi (sel dalam siklus) adalah yang paling sensitif terhadap efek sitotoksik Metotreksat.
Jaringan yang berproliferasi secara aktif seperti sel kanker, sel sumsum tulang, sel embrio, mukosa mulut dan usus serta sel kandung kemih umumnya lebih sensitif terhadap efek ini daripada Methotrexate. Ketika proliferasi sel di jaringan tumor lebih besar daripada di sebagian besar jaringan normal, Methotrexate dapat mengganggu pertumbuhan tumor tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal.
Metotreksat dosis tinggi, diikuti dengan penyelamatan kalsium folinat, digunakan sebagai bagian dari pengobatan pasien dengan osteosarkoma non-metastatik. Alasan awal untuk terapi metotreksat dosis tinggi didasarkan pada penyelamatan selektif kalsium folinat, dari jaringan normal. Lebih lanjut bukti terbaru menunjukkan bahwa dosis tinggi metotreksat juga dapat mengatasi resistensi terhadap metotreksat yang disebabkan oleh gangguan mekanisme transpor aktif, penurunan afinitas reduktase dihidrofolat untuk metotreksat, peningkatan kadar dihidrofolat reduktase karena amplifikasi gen, atau penurunan poliglutamat Metotreksat. Mekanisme aksi saat ini tidak diketahui.
Methotrexate dosis rendah mampu menahan myeloblast leukemia fase S selama kurang lebih 20 jam sementara mereka tidak aktif pada sel fase G1, G2 atau M. Methotrexate dosis tinggi (> 30 mg / m2) menahan myeloblast fase S lebih lama dari 48 jam dan memperlambat perjalanan sel dari fase G2 ke fase S.
Methotrexate juga menghambat sintesis protein karena folat tereduksi bertindak sebagai kofaktor untuk interkonversi asam amino glisin menjadi serin dan homosistein menjadi metionin. Ini mungkin mekanisme yang menjelaskan aksi Methotrexate dosis tinggi dalam menahan sel fase G1. Folicoreductase adalah target sekunder ketika konsentrasi Methotrexate intraseluler tinggi; pada kenyataannya, dalam kondisi tertentu thymidylatosynthetase dan neosintesis purin menjadi target utama dan lesi kimia inilah yang bertanggung jawab untuk sitolisis segera.
Faktanya, folicoreductase mewakili "reseptor afinitas tinggi" untuk Methotrexate sementara enzim yang terlibat dalam biosintesis purin dan thymidylatosynthetase berperilaku sebagai "reseptor afinitas rendah".
05.2 Sifat farmakokinetik
Setelah pemberian Methotrexate dosis tinggi dari 50 hingga 200 mg / kg, puncak plasma rata-rata yang bervariasi antara 0,14 mM dan 1 mM tercapai selama infus 6 jam, menurut tren yang bergantung pada dosis. "penggunaan dosis konvensional, memiliki tren tiga fase dengan waktu paruh pada fase pertama sekitar 45", sesuai dengan fase distribusi; "waktu paruh fase kedua bervariasi antara 2 dan 3 jam dan sesuai untuk pembersihan ginjal; waktu paruh fase akhir adalah 8-12 jam, perpanjangan fase ini merupakan efek gabungan pelepasan dari kompartemen sel, dari sirkulasi entero-hepatik dan reabsorpsi dari tubulus ginjal.Setelah pemberian intratekal, intramuskular atau intraperitoneal, puncak darah terjadi pada 15-30 ". Ketika obat diberikan secara intratekal, ia meninggalkan cairan serebrospinal agak lambat dan kadar plasma dipertahankan 2 sampai 3 kali lebih lama daripada setelah pemberian IV. Oleh karena itu, pemberian intratekal dapat menyebabkan toksisitas yang lebih besar daripada pemberian parenteral.
Pada dosis 30 mg / m2 atau lebih rendah, Methotrexate umumnya diserap dengan baik dengan bioavailabilitas rata-rata sekitar 60%. Penyerapan dosis di atas 80 mg / m2 secara signifikan lebih sedikit, mungkin karena efek saturasi.
Ikatan protein plasma:
Dari 50% hingga 70% Methotrexate yang diberikan berikatan secara reversibel dengan protein plasma, terutama albumin. Sebaliknya, dalam cairan interstisial, ikatan dengan protein rendah, berkisar antara 0 hingga 17%. mempengaruhi kuantitas Methotrexate bebas (ekstra-seluler) dan akibatnya pada penetrasi intra-seluler serta pembersihan ginjal Banyak obat seperti salisilat, sulfonamid, PABA, fenilbutazon, dll bersaing untuk link ini.
Volume distribusi nyata, difusi jaringan:
Setelah pemberian intravena, Methotrexate didistribusikan dengan cepat dalam volume yang sama dengan 18% dari berat badan, sesuai dengan ruang ekstraseluler dan oleh karena itu dalam volume yang sama dengan 76% dari berat badan, sesuai dengan total air organisme. dengan rasio hati / plasma 4 setelah 3 jam dan 8 setelah 24 jam pemberian iv sebesar 80mg/m2. Obat dikonsentrasikan di kandung empedu hingga > 1000 kali kadar plasma, disekresikan bersama empedu, dan akhirnya direabsorbsi, sebagian, oleh mukosa usus. Difusi Methotrexate di ruang subarachnoid, di rongga pleura dan peritoneum terjadi secara perlahan dan dengan karakteristik yang mirip dengan transpor pasif. Jika "ruang ketiga" ini melebar secara patologis, seperti dalam kasus asites atau efusi pleura, mereka dapat bertindak sebagai cadangan dan memperpanjang persistensi Methotrexate dalam kompartemen plasma. Rasio konsentrasi Methotrexate dalam plasma sehubungan dengan: susu, air mata, minuman keras dan air liur masing-masing 20/1, 33/1, 300/1. Jaringan di mana Methotrexate lebih disukai terlokalisasi adalah: tubulus proksimal nefron, epitel usus dan hepatosit Mekanisme penetrasi Methotrexate ke dalam sel normal dan neoplastik aktif, dimediasi oleh pembawa membran dan oleh karena itu dengan pengeluaran energi Methotrexate bersaing dengan pengurangan folat untuk transpor aktif melintasi membran sel melalui proses yang dimediasi oleh transpor aktif tunggal.Pada konsentrasi serum lebih besar dari 100 mikromolar, difusi pasif menjadi rute utama melalui mana mereka dapat mencapai konsentrasi intraseluler yang efektif. Penyerapan obat oleh myeloblast di subyek sehat dan leukemia terjadi dengan kelambatan tertentu dan memakan waktu 1 hingga 4 jam sebelum keseimbangan terbentuk.Dalam jaringan tumor, konsentrasi Methotrexate yang lebih tinggi tercapai daripada di jaringan sehat.
Kinetika perjalanan sawar darah otak:
Sawar darah otak mencegah Metotreksat yang diberikan secara sistemik memasuki SSP. Metotreksat dosis terapeutik tidak menembus sawar darah otak bila diberikan secara oral atau parenteral. Konsentrasi tinggi Metotreksat dalam cairan serebrospinal dapat diperoleh melalui pemberian intratekal. Rasio CSF terhadap plasma konsentrasi 0,02 - 0,05 Pada dosis tinggi Methotrexate 50 mg/kg konsentrasi CSF mencapai 7 x 10-6M/L (setelah 6 jam infus), sedangkan untuk dosis sama dengan 100 mg/kg adalah 3 x 10 -6M / l Setelah pemberian metotreksat intratekal, obat perlahan-lahan meninggalkan kompartemen ini untuk masuk ke sirkulasi menurut kinetika bimodal : dua waktu paruh a dan b masing-masing 1,7 dan 6,6 jam. Waktu paruh kedua b diperpanjang hingga 7,3 jam ketika acetazolamide diberikan secara bersamaan, hingga 7,7 jam ketika probenec diberikan id (2.500 mg) atau pada 7,9 jam dengan adanya hipertensi intrakranial.
Jalur dan kinetika eliminasi:
Methotrexate dieliminasi dalam urin, feses dan empedu; pembersihan Methotrexate dari plasma sekitar 110 mg / menit / m2, di mana lebih dari 90% disebabkan oleh emunctory ginjal (ketika fungsi ginjal utuh).Sekitar 43% dari dosis yang diberikan muncul dalam urin pada jam pertama Hampir setengahnya dari dosis yang diberikan secara IV diekskresikan tidak berubah dalam urin dalam waktu 6 jam setelah pemberian; persentase ini meningkat menjadi 90% dalam 24 jam dan 95% dalam 30 jam Eliminasi obat melalui ginjal serta filtrasi glomerulus terjadi terutama oleh sekresi tubulus aktif . Kurang dari 2% dari dosis yang diberikan per i.v. itu diekskresikan dalam tinja. Pembersihan obat yang tertunda dapat terjadi dengan adanya "cadangan ruang ketiga" seperti dalam kasus efusi pleura atau peritoneal yang besar.
Ekskresi ginjal adalah rute utama eliminasi dan dosis dan rute administrasi tergantung.Dengan pemberian IV, 80-90% dari dosis yang diberikan diekskresikan tidak berubah dalam urin dalam waktu 24 jam. Ada ekskresi bilier terbatas yang berjumlah sekitar 10% atau kurang dari dosis yang diberikan. Sirkulasi enterohepatik Methotrexate telah dihipotesiskan.
Ekskresi ginjal terjadi melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubular aktif.Gangguan fungsi ginjal, serta penggunaan obat-obatan secara bersamaan seperti asam organik lemah yang juga mengalami sekresi tubular, dapat secara nyata meningkatkan kadar metotreksat serum.Korelasi yang sangat baik antara pembersihan Metotreksat dan bersihan kreatinin endogen telah dilaporkan. Tingkat pembersihan methotrexate sangat bervariasi dan umumnya menurun pada dosis tinggi. Pembersihan obat yang tertunda telah diidentifikasi sebagai salah satu faktor utama yang bertanggung jawab atas toksisitas Methotrexate. Telah dihipotesiskan bahwa toksisitas Methotrexate ke jaringan normal lebih tergantung pada durasi paparan obat daripada pada tingkat maksimum yang dicapai.Ketika seorang pasien menunjukkan eliminasi obat yang tertunda karena gangguan fungsi ginjal, penyebaran ke ketiga ruang, atau penyebab lain, konsentrasi serum Methotrexate dapat tetap meningkat untuk waktu yang lama.
Potensi toksisitas rejimen dosis tinggi atau ekskresi tertunda dikurangi dengan pemberian kalsium folinat selama fase akhir eliminasi Methotrexate dari plasma.
Metabolisme:
Setelah penyerapan, Metotreksat diubah oleh metabolisme intraseluler dan hati menjadi bentuk poliglutamat yang kemudian dapat diubah kembali menjadi Metotreksat oleh hidrolase. Poliglutamat ini bertindak sebagai penghambat dihidrofolat reduktase dan timidilat sintetase. Sejumlah kecil Metotreksat poliglutamat dapat tetap berada di jaringan untuk waktu yang lama. Retensi dan aksi farmakologis yang berkepanjangan dari metabolit aktif ini bervariasi untuk berbagai jenis sel, jaringan, dan tumor. Sejumlah kecil konversi ke 7-hydroxymethotrexate dapat terjadi pada dosis yang biasa ditentukan. Akumulasi metabolit ini dapat menjadi signifikan pada dosis tinggi yang digunakan untuk sarkoma osteogenik.Kelarutan 7-hidroksimetotreksat dalam air 3-5 kali lebih rendah daripada Metotreksat.
Sekitar 6% dari dosis yang diberikan i.v. dan 35% dari dosis yang diberikan secara oral dimetabolisme menjadi 7-hidroksi-metotreksat dalam sirkulasi enterohepatik, oleh aksi aldehida oksidase, dan menjadi 2,4 asam diamino-N10-metilpteroat (DAMPA) oleh aksi flora bakteri usus . Metabolit ini diisolasi dan diidentifikasi dalam plasma dan urin pasien, sedangkan turunan poliglutamat Methotrexate ditemukan di hati. 7-hidroksi-metotreksat akan bertanggung jawab atas nefrotoksisitas obat yang digunakan pada dosis tinggi karena kelarutannya dalam air yang buruk.
Waktu paruh: Waktu paruh terminal yang dilaporkan untuk Methotrexate adalah sekitar 3-10 jam untuk pasien yang menerima pengobatan rheumatoid arthritis atau terapi kanker dosis rendah (kurang dari 30 mg / m2). Untuk pasien yang menerima Methotrexate dosis tinggi, waktu paruh terminal adalah 8 - 15 jam.
05.3 Data keamanan praklinis
LD50 pada tikus adalah 94 ± 9 mg / kg untuk pemberian ip; hasilnya malah sama dengan 180 ± 45 mg/kg bila diberikan secara oral. Pada tikus, LD50 bervariasi antara 6 dan 25 mg / kg untuk i.p.
Ketika Methotrexate diberikan kepada tikus dari hari ke 14 sampai hari ke 18 kehamilan, dapat menyebabkan: penurunan berat badan ibu, resorpsi, aborsi atau hipotrofi janin. Obat tersebut dapat menginduksi terminasi kehamilan pada berbagai spesies hewan seperti: tikus, tikus, kelinci.Anoreksia, diare berair dan pendarahan vagina kadang-kadang diamati pada hewan yang menerima obat pada dosis berulang di atas 0,5 mg / kg. , sedangkan dengan dosis tunggal 1,6 mg / kg tidak ada efek seperti itu ditemukan Methotrexate, seperti kebanyakan obat antikanker dan imunosupresif, telah menunjukkan sifat karsinogenik pada hewan di bawah kondisi eksperimental tertentu.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
METHOTREXATE 50 mg bubuk untuk larutan injeksi:
Natrium klorida, Natrium hidroksida. Tidak mengandung bahan pengawet.
METHOTREXATE 500 mg bubuk untuk larutan injeksi:
Natrium hidroksida. Tidak mengandung bahan pengawet.
METHOTREXATE 1 g bubuk untuk larutan injeksi:
Natrium hidroksida. Tidak mengandung bahan pengawet.
METHOTREXATE 50 mg / 2ml solusi untuk injeksi:
Natrium hidroksida, natrium klorida, air untuk injeksi.
Tidak mengandung bahan pengawet.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml larutan untuk injeksi:
Natrium hidroksida, natrium klorida, air untuk injeksi.
Tidak mengandung bahan pengawet.
METHOTREXATE 1g / 10ml solusi untuk injeksi:
Natrium hidroksida, air untuk injeksi.
Tidak mengandung bahan pengawet.
METHOTREXATE 5g / 50 m1 solusi untuk injeksi:
Natrium hidroksida, air untuk injeksi.
Tidak mengandung bahan pengawet.
06.2 Ketidakcocokan
Methotrexate kompatibel dengan: dekstrosa dalam laktat Ringer, dekstrosa dalam Ringer, dekstrosa dalam natrium klorida, dekstrosa dalam air, Laktat Ringer, natrium klorida.
Methotrexate tidak boleh diberikan dengan obat lain dalam infus yang sama.
06.3 Masa berlaku
Bubuk untuk solusi injeksi: 3 tahun.
Solusi untuk injeksi: 2 tahun.
Tanggal kedaluwarsa mengacu pada produk dalam kemasan utuh, disimpan dengan benar.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Bubuk metotreksat untuk larutan injeksi: simpan pada suhu tidak melebihi 25 ° C.
Lindungi dari cahaya dan kelembaban.
Produk harus digunakan segera setelah rekonstitusi; solusi yang tidak terpakai harus dibuang.
Solusi metotreksat untuk injeksi: simpan pada suhu antara 15°C-22°C. Lindungi dari cahaya.
Produk tidak dapat digunakan kembali setelah penarikan pertama; solusi yang tidak terpakai harus dibuang.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Bubuk metotreksat untuk larutan injeksi:
Botol kaca tipe I atau III - Sumbat karet untuk liofilisasi dengan segel aluminium.
- botol 50 mg
- botol 500 mg
- 1 gram botol
Solusi metotreksat untuk injeksi:
Botol kaca tipe I
Tutup karet dengan segel aluminium.
- botol 50 mg / 2 ml
- botol 500 mg / 20 ml
- 1 g / 10 ml botol
- botol 5 gr / 50 ml
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Gunakan setiap botol hanya sekali.
Jika terbentuk endapan, larutan harus dibuang.
Jangan berikan Methotrexate dengan obat lain dalam infus yang sama.
Orang yang memiliki kontak dengan obat kanker atau bekerja di daerah di mana obat ini digunakan, dapat terpapar agen ini baik melalui kontak udara atau melalui kontak langsung dengan benda yang terkontaminasi. Potensi efek kesehatan dapat dikurangi dengan mengikuti prosedur institusional, pedoman yang diterbitkan, dan peraturan lokal mengenai persiapan, administrasi, pengangkutan dan pembuangan obat-obatan berbahaya. Tidak ada kesepakatan umum bahwa semua prosedur yang direkomendasikan dalam pedoman itu perlu dan sesuai
Bubuk metotreksat untuk larutan injeksi:
Methotrexate 500 mg dan Methotrexate 1 g bubuk untuk larutan injeksi harus dilarutkan segera sebelum digunakan dengan 10 ml dan 20 ml air untuk injeksi atau larutan salin fisiologis atau dekstrosa 5%, masing-masing, tidak mengandung pengawet. Dapatkan larutan dengan konsentrasi yang sama hingga 50 mg / ml, susun kembali botol yang berisi 1 g metotreksat dengan 19,4 ml cairan.
Methotrexate 50 mg bubuk untuk larutan injeksi harus segera dilarutkan sebelum digunakan dengan air untuk injeksi menggunakan 20 ml air.
Ketika Methotrexate dosis tinggi diberikan melalui infus intravena, encerkan dosis total dalam larutan dekstrosa 5%.
Untuk pemberian intratekal, dilarutkan ke konsentrasi 1 mg / ml menggunakan larutan steril yang sesuai, bebas bahan pengawet, seperti saline.
Solusi metotreksat untuk injeksi
Jika perlu, larutan dapat diencerkan lebih lanjut, segera sebelum digunakan, dengan larutan garam fisiologis atau larutan dekstrosa 5%, tanpa bahan pengawet.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
WYETH LEDERLES.p.A.
Melalui Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
Methotrexate 50 mg bubuk untuk larutan injeksi - A.I.C. No.01988041
Methotrexate 500 mg bubuk untuk larutan injeksi - A.I.C. No.019888054
Methotrexate 1 g bubuk untuk larutan injeksi - A.I.C. Nomor 019888104
Methotrexate 50 mg / 2 ml larutan untuk injeksi - A.I.C. Nomor 019888080
Methotrexate 500 mg / 20 ml larutan untuk injeksi - A.I.C. No.01988092
Methotrexate 1 g / 10 ml larutan untuk injeksi - A.I.C. No.01988066
Methotrexate 5 g / 50 ml larutan untuk injeksi - A.I.C. No.01988078
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Methotrexate 50 mg bubuk untuk larutan injeksi - September 1963 / Juni 2005
Methotrexate 500 mg bubuk untuk larutan. suntik: September 1984 / Juni 2005
Methotrexate 1 g bubuk untuk larutan injeksi: April 2000 / Juni 2005
Methotrexate 50 mg / 2 ml larutan untuk injeksi: April 2000 / Juni 2005
Methotrexate 500 mg / 20 ml larutan untuk injeksi: April 2000 / Juni 2005
Methotrexate 1 g / 10 ml larutan untuk injeksi: April 2000 / Juni 2005
Methotrexate 5 g / 50 ml larutan untuk injeksi: April 2000 / Juni 2005
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
Maret 2009
