Bahan aktif: Raltegravir
ISENTRESS tablet salut selaput 400 mg
Sisipan paket Isentress tersedia untuk ukuran paket:- ISENTRESS tablet salut selaput 400 mg
- ISENTRESS tablet kunyah 100 mg
- ISENTRESS tablet kunyah 25 mg
- ISENTRESS 100 mg butiran untuk suspensi oral
Indikasi Mengapa Isentress digunakan? Untuk apa?
Apa itu Isentres?
Isentress mengandung zat aktif raltegravir. Isentress adalah obat antivirus yang bekerja melawan Human Immunodeficiency Virus (HIV), yaitu virus penyebab Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
Cara kerja Isentress
Virus ini menghasilkan enzim yang disebut HIV integrase. Ini membantu virus berkembang biak di sel-sel tubuhnya. Isentress menghentikan aktivitas enzim ini Ketika digunakan dengan obat lain, Isentress dapat mengurangi jumlah HIV dalam darah Anda (ini disebut "viral load") dan meningkatkan jumlah sel CD4 Anda (sejenis sel darah putih yang memainkan peran penting dalam menjaga sistem kekebalan tubuh yang sehat untuk membantu melawan infeksi).
Mengurangi jumlah HIV dalam darah Anda dapat meningkatkan fungsi sistem kekebalan Anda. Ini berarti tubuh Anda dapat melawan infeksi dengan lebih baik.
Isentress mungkin tidak memiliki efek ini pada semua pasien.
Isentress bukanlah obat untuk infeksi HIV.
Kapan Isentress harus digunakan
Isentress digunakan untuk mengobati orang dewasa yang terinfeksi HIV, remaja, anak-anak dan bayi dari usia 4 minggu. Dokter Anda telah meresepkan Isentress bagi Anda untuk membantu mengendalikan infeksi HIV Anda.
Kontraindikasi Ketika Isentress tidak boleh digunakan
Jangan ambil Isentress
Jika Anda alergi terhadap raltegravir atau bahan lain dari obat ini.
Kewaspadaan untuk menggunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Isentress
Bicaralah dengan dokter Anda, apoteker atau perawat sebelum mengambil Isentress.
Ingatlah bahwa Isentress bukanlah obat untuk infeksi HIV, artinya Anda dapat terus terkena infeksi atau penyakit terkait HIV lainnya. Lanjutkan ke dokter Anda secara teratur saat Anda minum obat ini.
Masalah kesehatan mental
Beri tahu dokter Anda jika Anda memiliki riwayat depresi atau penyakit kejiwaan.Depresi, termasuk pikiran dan perilaku bunuh diri, telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan obat ini, terutama pada pasien yang menderita depresi atau penyakit kejiwaan.
Masalah tulang
Beberapa pasien yang memakai terapi antiretroviral kombinasi dapat mengembangkan penyakit tulang yang disebut osteonekrosis (kematian tulang karena kurangnya suplai darah ke tulang). Durasi terapi kombinasi antiretroviral, penggunaan kortikosteroid, konsumsi alkohol, penurunan aktivitas sistem kekebalan yang parah, indeks massa tubuh yang lebih tinggi mungkin, antara lain, beberapa dari banyak faktor risiko untuk perkembangan penyakit ini. Tanda-tanda osteonekrosis adalah kekakuan, nyeri dan nyeri pada persendian (terutama di pinggul, lutut dan bahu) dan kesulitan mobilitas. Jika Anda melihat gejala-gejala ini, silakan hubungi dokter Anda.
Masalah hati
Beri tahu dokter, apoteker, atau perawat Anda jika sebelumnya Anda pernah memiliki masalah hati, termasuk hepatitis B atau C. Dokter Anda dapat menilai tingkat keparahan penyakit hati Anda sebelum memutuskan apakah Anda dapat minum obat ini.
Penularan HIV ke Orang Lain
Infeksi HIV menyebar melalui kontak darah atau kontak seksual dengan orang dengan HIV. Anda masih dapat menularkan HIV saat Anda minum obat ini, meskipun risikonya berkurang dengan efek terapi antiretroviral. Diskusikan dengan dokter Anda tentang tindakan pencegahan yang perlu untuk dihindari menularkan infeksi ke orang lain.
Infeksi
Beri tahu dokter, apoteker, atau perawat Anda segera jika Anda melihat gejala infeksi, seperti demam dan/atau merasa sakit. Pada beberapa pasien dengan infeksi HIV lanjut dan yang pernah mengalami infeksi oportunistik, segera setelah memulai pengobatan, tanda dan gejala inflamasi HIV infeksi sebelumnya mungkin timbul dan gejala-gejala ini dianggap karena peningkatan respons kekebalan tubuh, yang memungkinkannya melawan infeksi yang mungkin muncul dengan sendirinya tanpa gejala yang jelas.
Selain infeksi oportunistik, gangguan autoimun (kondisi yang terjadi ketika sistem kekebalan menyerang jaringan tubuh yang sehat) juga dapat terjadi setelah Anda mulai minum obat untuk mengobati infeksi HIV. Gangguan autoimun dapat terjadi berbulan-bulan setelah dimulainya pengobatan. Jika Anda melihat adanya gejala infeksi atau gejala lain seperti kelemahan otot, kelemahan awal pada tangan dan kaki yang bergerak naik ke batang tubuh, palpitasi, tremor atau hiperaktif, beri tahu dokter Anda segera.dokter untuk meminta perawatan yang diperlukan.
Masalah otot
Hubungi dokter, apoteker atau perawat Anda segera jika Anda mengalami nyeri otot yang tidak dapat dijelaskan, nyeri tekan atau kelemahan saat minum obat ini.
Masalah kulit
Hubungi dokter Anda segera jika Anda mengalami ruam. Reaksi kulit yang parah dan mengancam jiwa dan reaksi alergi telah dilaporkan pada beberapa pasien yang menggunakan obat ini.
Anak-anak dan remaja
Isentress tidak boleh digunakan pada bayi berusia kurang dari 4 minggu.
Interaksi Obat atau makanan apa yang dapat mengubah efek Isentress
Obat-obatan lain dan Isentress
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin mengonsumsi obat lain dengan atau tanpa resep.
Isentress dapat berinteraksi dengan obat lain. Beri tahu dokter, apoteker, atau perawat Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi, atau mungkin sedang mengonsumsi:
- antasida. Tidak dianjurkan untuk mengambil Isentress dengan beberapa antasida (yang mengandung aluminium dan / atau magnesium). Bicaralah dengan dokter Anda tentang antasida lain yang dapat Anda konsumsi.
- rifampisin (obat yang digunakan untuk mengobati beberapa infeksi seperti tuberkulosis), karena dapat menurunkan kadar Isentress. Dokter Anda mungkin mempertimbangkan untuk meningkatkan dosis Isentress jika Anda menggunakan rifampisin.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jika Anda sedang hamil atau menyusui, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk memiliki bayi, mintalah nasihat dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat ini.
- Isentress tidak dianjurkan pada kehamilan karena belum diteliti pada ibu hamil.
- Wanita dengan HIV tidak boleh menyusui bayinya karena mereka dapat terinfeksi HIV melalui ASI.
Tanyakan kepada dokter Anda apa cara terbaik untuk memberi makan bayi Anda. Mintalah saran dari dokter, apoteker, atau perawat Anda sebelum minum obat apa pun jika Anda sedang hamil atau menyusui.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Jangan menggunakan mesin, mengemudi atau mengendarai sepeda jika merasa pusing setelah minum obat ini.
Tablet salut selaput isentress mengandung laktosa
Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum mengambil produk obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Isentress : Posology
Anda harus selalu meminum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter, apoteker, atau perawat Anda.Jika Anda tidak yakin, tanyakan kepada dokter, apoteker, atau perawat Anda. Isentress harus digunakan dalam kombinasi dengan obat HIV lainnya.
- Sangat penting bahwa Anda minum obat ini persis seperti yang diarahkan.
Berapa banyak yang harus diambil?
Dewasa
Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet (400 mg) melalui mulut dua kali sehari.
- Jangan mengubah dosis atau berhenti minum obat ini tanpa terlebih dahulu berbicara dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda.
Gunakan pada anak-anak dan remaja
Dosis Isentress yang direkomendasikan adalah 400 mg melalui mulut, dua kali sehari untuk remaja dan anak-anak dengan berat badan minimal 25 kg.
Isentress juga tersedia sebagai tablet kunyah untuk anak-anak dengan berat minimal 11 kg dan dalam bentuk butiran untuk suspensi oral untuk bayi dan anak-anak dari usia 4 minggu dan dengan berat minimal 3 kg dan kurang dari 20 kg.
- Jangan mengubah tablet 400 mg menjadi tablet kunyah atau butiran untuk suspensi oral tanpa terlebih dahulu berkonsultasi dengan dokter, apoteker atau perawat Anda.
Dianjurkan untuk tidak mengunyah, menghancurkan atau membelah tablet karena hal ini dapat mengubah kadar obat dalam tubuh. Obat ini dapat diminum dengan atau tanpa makanan atau minuman.
Jika Anda lupa mengambil Isentress
- Jika Anda lupa meminum satu dosis, minumlah segera setelah Anda mengingatnya.
- Namun, jika sudah waktunya untuk dosis berikutnya, lewati dosis yang terlewat dan kembali ke jadwal biasa.
- Jangan mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan.
Jika Anda berhenti minum Isentress
Adalah penting bahwa Anda mengambil Isentress persis seperti yang ditentukan oleh dokter Anda. Jangan menghentikan pengobatan karena:
- Sangat penting bagi Anda untuk meminum semua obat HIV sesuai resep dan pada waktu yang tepat. Ini akan memungkinkan obat Anda bekerja lebih baik. Ini juga akan mengurangi kemungkinan obat Anda tidak lagi dapat melawan HIV (juga disebut sebagai "resistensi obat").
- Ketika persediaan Isentress Anda mulai berkurang, dapatkan lebih banyak dari dokter atau apoteker Anda, karena sangat penting bahwa Anda tidak pergi tanpa obat, bahkan untuk waktu yang singkat, virus dalam darah dapat meningkat. Ini mungkin berarti bahwa virus HIV mengembangkan resistensi terhadap Isentress dan menjadi lebih sulit untuk diobati.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter, apoteker, atau perawat Anda.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda telah mengambil terlalu banyak Isentress
Jangan mengambil tablet lebih dari yang ditentukan oleh dokter Anda. Jika Anda mengonsumsi terlalu banyak tablet, hubungi dokter Anda
Efek Samping Apa efek samping dari Isentress
Seperti semua obat-obatan, Isentress dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Efek samping yang serius - ini jarang terjadi (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang)
Temui dokter Anda segera jika Anda melihat salah satu dari berikut ini:
- infeksi herpes termasuk herpes zoster
- anemia termasuk bentuk karena kekurangan zat besi
- tanda dan gejala infeksi atau peradangan
- gangguan jiwa
- niat atau percobaan bunuh diri
- radang perut
- radang hati
- gagal hati
- ruam kulit alergi
- beberapa jenis masalah ginjal
- minum obat dalam jumlah yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan
Temui dokter Anda segera jika Anda melihat salah satu efek samping yang tercantum di atas.
Umum: Berikut ini dapat memengaruhi hingga 1 dari 10 orang:
- nafsu makan menurun
- gangguan tidur; perubahan isi mimpi; mimpi buruk; perilaku abnormal; perasaan sedih yang mendalam dan tidak layak
- merasa pusing; sakit kepala
- perasaan kehilangan keseimbangan
- pembengkakan; sakit perut; diare; gas yang berlebihan di perut atau usus; merasa sakit; muntah; gangguan pencernaan; bersendawa
- jenis ruam tertentu (lebih sering bila digunakan dalam kombinasi dengan darunavir)
- kelelahan; kelelahan atau kelemahan yang tidak biasa; demam
- peningkatan enzim hati dalam darah; perubahan sel darah putih; peningkatan kadar lemak darah; peningkatan tingkat enzim yang disekresikan oleh kelenjar ludah atau pankreas
Jarang: berikut ini dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang
- infeksi pada akar rambut; pengaruh; infeksi kulit karena virus; muntah atau diare karena agen infeksi; infeksi saluran pernapasan atas; abses kelenjar getah bening
- kutil
- rasa sakit di kelenjar getah bening; rendahnya jumlah sel darah putih yang melawan infeksi; pembengkakan kelenjar di leher, ketiak dan selangkangan
- reaksi alergi
- nafsu makan meningkat; diabetes; peningkatan kolesterol dan lipid dalam darah; kadar gula darah tinggi; rasa haus yang berlebihan; penurunan berat badan yang parah; kadar lemak yang tinggi (seperti kolesterol dan trigliserida) dalam darah; gangguan lemak tubuh
- merasa cemas; merasa bingung; suasana hati yang tertekan; perubahan suasana hati; serangan panik
- hilang ingatan; rasa sakit di tangan karena kompresi saraf; gangguan perhatian; pusing setelah perubahan postur yang cepat; perubahan rasa; kantuk meningkat; kekurangan energi; pelupa, migrain; kehilangan sensasi; mati rasa atau kelemahan pada lengan dan / atau kaki; kesemutan; kantuk; sakit kepala tegang tremor kualitas tidur yang buruk
- gangguan penglihatan
- dering, desis, siulan, dering, atau suara keras lainnya di telinga
- palpitasi; detak jantung lambat; detak jantung yang cepat atau tidak teratur
- semburan panas; tekanan darah tinggi
- suara yang keras, melengking, atau lelah; mimisan; hidung tersumbat
- nyeri di perut bagian atas; ketidaknyamanan di rektum; sembelit; mulut kering; mulas; nyeri menelan; radang pankreas; maag atau luka di perut atau usus bagian atas; pendarahan dari anus; ketidaknyamanan perut; radang gusi; lidah bengkak, merah, sakit
- akumulasi lemak di hati
- jerawat; kerontokan atau penipisan rambut yang tidak normal; kemerahan pada kulit; distribusi abnormal lemak tubuh, yang mungkin termasuk hilangnya lemak dari kaki, lengan dan wajah, dan peningkatan lemak di perut; keringat berlebihan; keringat malam; penebalan kulit dan gatal karena garukan berulang; lesi kulit; kulit kering
- nyeri sendi, penyakit sendi yang menyakitkan; sakit punggung; nyeri tulang / otot; kelembutan atau kelemahan otot; sakit leher; rasa sakit di lengan atau kaki; radang tendon; penurunan jumlah mineral dalam tulang
- batu ginjal; buang air kecil di malam hari; kista ginjal
- disfungsi ereksi; pembesaran payudara pada pria; gejala menopause
- ketidaknyamanan dada; panas dingin; pembengkakan wajah; merasa gugup; perasaan umum tidak sehat; massa leher; pembengkakan tangan, pergelangan kaki atau kaki; sakit
- penurunan sel darah putih; penurunan trombosit darah (sejenis sel yang mendorong pembekuan); tes darah menunjukkan penurunan fungsi ginjal; kadar gula darah tinggi; peningkatan enzim otot dalam darah; adanya gula dalam urin; adanya sel darah merah dalam urin; penambahan berat badan; peningkatan ukuran pinggang; penurunan protein darah (albumin); peningkatan waktu pembekuan darah.
Efek samping tambahan pada anak-anak dan remaja
- hiperaktif
Nyeri otot, nyeri tekan atau kelemahan telah dilaporkan selama pengobatan dengan Isentress.
Dalam uji klinis, kanker diamati pada pasien yang menerima Isentress dengan frekuensi yang sama dengan yang terlihat pada pasien yang menerima pengobatan anti-HIV lain yang tidak mengandung Isentress.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional. Berikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini .
Kadaluwarsa dan Retensi
- Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
- Jangan minum obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada botol setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
- Produk obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Informasi lainnya
Apa isi Isentress
Zat aktifnya adalah raltegravir. Tiap tablet salut selaput mengandung 400 mg raltegravir (sebagai kalium).
Bahan lainnya adalah: laktosa monohidrat, selulosa mikrokristalin, kalsium fosfat dibasa anhidrat, hypromellose 2208, poloxamer 407, natrium stearil fumarat dan magnesium stearat. Selain itu, pelapis mengandung eksipien berikut: polivinil alkohol, titanium dioksida, polietilen glikol 3350, bedak, oksida besi merah dan oksida besi hitam.
Seperti apa rupa Isentress dan isi paketnya
Tablet berlapis film berbentuk oval, merah muda, dengan huruf "227" di satu sisi. Tersedia dua ukuran kemasan: 1 botol berisi 60 tablet dan 3 botol masing-masing berisi 60 tablet. D.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
ISENTRESS 400 MG TABLET DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet salut selaput mengandung 400 mg raltegravir (sebagai kalium).
Eksipien dengan efek yang diketahui:
Tiap tablet mengandung 26,06 mg laktosa (sebagai monohidrat).
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film.
Tablet oval berwarna merah muda, dengan tulisan "227" di satu sisi.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
ISENTRESS diindikasikan dalam kombinasi dengan produk obat antiretroviral lainnya untuk pengobatan infeksi human immunodeficiency virus (HIV-1) pada orang dewasa, remaja, anak-anak dan bayi dari usia 4 minggu (lihat bagian 4.2, 4.4, 5.1 dan 5.2).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Pengobatan harus dimulai oleh dokter yang berpengalaman dalam pengelolaan infeksi HIV.
Dosis
ISENTRESS harus digunakan dalam kombinasi dengan terapi antiretroviral (ART) aktif lainnya (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
Dewasa
Dosis yang dianjurkan adalah 400 mg (satu tablet) dua kali sehari.
Anak-anak dan remaja
Pada orang dengan berat badan minimal 25 kg, dosis yang dianjurkan adalah 400 mg (satu tablet) dua kali sehari. Pada individu yang tidak dapat menelan tablet, pertimbangkan untuk menggunakan tablet kunyah.
ISENTRESS juga tersedia dalam formulasi tablet kunyah untuk anak-anak dengan berat minimal 11 kg dan dalam formulasi granul untuk suspensi oral untuk bayi dan anak-anak dari usia 4 minggu dengan berat minimal 3 kg dan kurang dari 20 kg. Untuk informasi lebih lanjut tentang dosis, lihat Ringkasan Karakteristik Produk Eropa untuk tablet kunyah dan formulasi butiran untuk suspensi oral.
Dosis maksimum tablet kunyah adalah 300 mg dua kali sehari. Karena formulasinya tidak bioekivalen, tablet 400 mg tidak boleh diganti dengan tablet kunyah atau granul untuk suspensi oral (lihat bagian 5.2). Tablet kunyah dan butiran untuk suspensi oral belum diteliti pada remaja (12 sampai 18 tahun) atau orang dewasa yang terinfeksi HIV.
Warga senior
Ada informasi terbatas tentang penggunaan raltegravir pada orang tua (lihat bagian 5.2) Oleh karena itu, ISENTRESS harus digunakan dengan hati-hati pada populasi ini.
Gangguan ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal (lihat bagian 5.2).
Gangguan hati
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang. Keamanan dan kemanjuran raltegravir belum ditetapkan pada pasien dengan gangguan hati berat yang mendasarinya.Oleh karena itu, ISENTRESS harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran raltegravir pada bayi kurang dari 4 minggu belum ditetapkan.Tidak ada data yang tersedia.
Cara pemberian
Penggunaan lisan.
ISENTRESS tablet 400 mg dapat diberikan dengan atau tanpa makanan.
Tablet tidak boleh dikunyah, dihancurkan atau dibagi karena perubahan yang diharapkan dalam profil farmakokinetik.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Pasien harus diberitahu bahwa terapi antiretroviral saat ini tidak menyembuhkan HIV dan belum terbukti mencegah penularan HIV ke orang lain melalui darah.Meskipun penekanan virus yang efektif dengan terapi antiretroviral telah terbukti secara signifikan mengurangi risiko penularan seksual, risiko residual tidak dapat dikecualikan. Tindakan pencegahan harus diambil untuk mencegah penularan sesuai dengan pedoman nasional.
Secara keseluruhan, variabilitas antar dan intra-individu yang cukup besar diamati dalam farmakokinetik raltegravir (lihat bagian 4.5 dan 5.2).
Raltegravir memiliki penghalang genetik yang relatif rendah terhadap resistensi. Oleh karena itu, bila memungkinkan, raltegravir harus diberikan dengan dua produk obat antiretroviral aktif lainnya untuk meminimalkan potensi kegagalan virologi dan perkembangan resistensi (lihat bagian 5.1).
di naïSelain pengobatan, data uji klinis tentang penggunaan raltegravir terbatas untuk digunakan dalam kombinasi dengan dua NRTI (emtricitabine dan tenofovir disoproxil fumarat).
Depresi
Depresi, termasuk pikiran dan perilaku bunuh diri, telah dilaporkan, terutama pada pasien dengan "riwayat depresi atau penyakit kejiwaan. Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan" riwayat depresi atau penyakit kejiwaan.
Gangguan hati
Keamanan dan kemanjuran raltegravir belum ditetapkan pada pasien dengan gangguan hati berat yang mendasarinya.Oleh karena itu, ISENTRESS harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian 4.2 dan 5.2).
Pasien dengan gangguan hati yang sudah ada sebelumnya, termasuk mereka yang menderita hepatitis kronis, memiliki frekuensi kelainan fungsi hati yang lebih tinggi selama terapi antiretroviral kombinasi dan harus dipantau seperti biasa. Jika penyakit hati yang memburuk diamati pada pasien tersebut, interupsi atau penghentian pengobatan harus dipertimbangkan.
Pasien dengan hepatitis B atau C kronis dan diobati dengan terapi antiretroviral kombinasi memiliki risiko lebih tinggi mengalami reaksi merugikan hati yang serius dan mengancam jiwa.
Osteonekrosis
Meskipun etiologi dianggap multifaktorial (termasuk penggunaan kortikosteroid, asupan alkohol, imunosupresi berat, indeks massa tubuh yang lebih tinggi), kasus osteonekrosis telah dilaporkan, terutama pada pasien dengan penyakit HIV lanjut dan / atau paparan jangka panjang terhadap terapi antiretroviral kombinasi. Pasien harus disarankan untuk mencari perhatian medis jika mereka mengalami nyeri dan nyeri sendi, kekakuan sendi atau kesulitan mobilitas.
Sindrom Reaktivasi Kekebalan Tubuh
Pada pasien terinfeksi HIV dengan defisiensi imun yang parah pada saat pemberian terapi antiretroviral kombinasi (CART), reaksi inflamasi terhadap patogen oportunistik asimtomatik atau residual dapat muncul dan menyebabkan kondisi klinis yang serius, atau memperburuk gejala. Biasanya, reaksi tersebut telah diamati dalam minggu atau bulan pertama setelah memulai terapi antiretroviral kombinasi (CART).Contoh yang relevan dari ini adalah retinitis cytomegalovirus, infeksi mikobakteri umum dan / atau fokal dan pneumonia Pneumocystis jiroveci (sebelumnya dikenal sebagai Pneumocystis carinii). Setiap gejala inflamasi harus dievaluasi dan, jika perlu, pengobatan dilakukan.
Terjadinya gangguan autoimun (seperti penyakit Graves) juga telah dilaporkan dalam konteks reaktivasi imun; namun, waktu yang tercatat untuk memulai lebih bervariasi dan kejadian ini dapat terjadi beberapa bulan setelah dimulainya pengobatan.
Antasida
Pemberian bersama ISENTRESS dengan antasida yang mengandung aluminium dan magnesium mengakibatkan penurunan kadar raltegravir plasma. Pemberian bersama ISENTRESS dengan antasida yang mengandung aluminium dan / atau magnesium tidak dianjurkan (lihat bagian 4.5).
Rifampisin
Berhati-hatilah saat memberikan ISENTRESS secara bersamaan dengan penginduksi kuat uridine diphospho-glucuronosyl transferase (UGT) 1A1 (misalnya rifampisin). Rifampisin mengurangi kadar plasma raltegravir; dampak pada kemanjuran raltegravir tidak diketahui. Namun, jika pemberian bersamaan dengan rifampisin tidak dapat dihindari, penggandaan dosis ISENTRESS pada orang dewasa dapat dipertimbangkan. Tidak ada data untuk memandu pemberian bersama ISENTRESS dengan rifampisin pada pasien kurang dari 18 tahun usia (lihat bagian 4.5).
Miopati dan rhabdomyolisis
Miopati dan rhabdomyolysis telah dilaporkan. Gunakan dengan hati-hati pada pasien yang memiliki miopati atau rhabdomyolysis di masa lalu atau memiliki kondisi predisposisi termasuk produk obat lain yang terkait dengan kondisi ini (lihat bagian 4.8).
Kulit yang parah dan reaksi hipersensitivitas
Reaksi kulit yang serius, mengancam jiwa dan fatal telah dilaporkan pada pasien yang menerima ISENTRESS, dalam banyak kasus bersamaan dengan produk obat lain yang terkait dengan reaksi ini. Ini termasuk kasus sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik. Reaksi hipersensitivitas yang ditandai dengan ruam, gejala sistemik, dan terkadang disfungsi organ, termasuk gagal hati, juga telah dilaporkan. Segera hentikan terapi dengan ISENTRESS dan agen lain yang dicurigai jika tanda atau gejala reaksi kulit parah atau reaksi hipersensitivitas berkembang (termasuk, tetapi tidak terbatas pada, ruam kulit parah atau ruam disertai demam, malaise umum, kelelahan, nyeri otot atau sendi, lecet , lesi oral, konjungtivitis, edema wajah, hepatitis, eosinofilia, angioedema). Status klinis, termasuk aminotransferase hati, harus dipantau dan terapi yang tepat diberikan. Keterlambatan dalam menghentikan pengobatan dengan ISENTRESS atau agen tersangka lainnya setelah timbulnya ruam parah dapat mengakibatkan reaksi yang mengancam jiwa.
Ruam
Ruam lebih sering terjadi pada pasien yang berpengalaman dengan pengobatan yang menerima rejimen yang mengandung ISENTRESS dan darunavir dibandingkan pada pasien yang menerima ISENTRESS tanpa darunavir atau darunavir tanpa ISENTRESS (lihat bagian 4.8).
Laktosa
Tablet salut film ISENTRESS mengandung laktosa. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Pendidikan in vitro menunjukkan bahwa raltegravir bukan substrat enzim sitokrom P450 (CYP), tidak menghambat enzim CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 atau CYP3A, tidak menginduksi CYP3A4, dan tidak menghambat transpor berbasis P. , raltegravir tidak diharapkan mengubah farmakokinetik produk obat yang merupakan substrat dari enzim atau P-glikoprotein ini.
Berdasarkan studi in vitro Dan in vivo, raltegravir dieliminasi terutama melalui jalur glukuronidasi yang dimediasi UGT1A1.
Meskipun studi in vitro menunjukkan bahwa raltegravir bukan penghambat UDP glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 dan 2B7, sebuah studi klinis menunjukkan bahwa penghambatan parsial UGT1A1 dapat terjadi in vivo berdasarkan efek yang diamati pada glukuronidasi bilirubin. Namun, dalam interaksi obat besarnya efek ini tampaknya tidak relevan secara klinis.
Variabilitas antar dan intra-individu yang cukup besar dalam farmakokinetik raltegravir diamati. Informasi interaksi obat berikut ini didasarkan pada nilai rata-rata geometrik; efeknya pada masing-masing pasien tidak dapat diprediksi dengan akurat.
Pengaruh raltegravir pada farmakokinetik produk obat lain
Dalam studi interaksi, raltegravir tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada farmakokinetik etravirine, maraviroc, tenofovir, kontrasepsi hormonal, metadon, midazolam atau boceprevir.
Dalam beberapa penelitian, pemberian bersama ISENTRESS dengan darunavir menghasilkan sedikit penurunan konsentrasi plasma darunavir; mekanisme efek ini tidak diketahui. Namun, efek raltegravir pada konsentrasi plasma darunavir tampaknya tidak signifikan secara klinis.
Pengaruh agen lain pada farmakokinetik raltegravir
Karena raltegravir terutama dimetabolisme melalui UGT1A1, kehati-hatian harus digunakan ketika ISENTRESS diberikan bersama dengan penginduksi kuat UGT1A1 (misalnya rifampisin). Rifampisin mengurangi kadar plasma raltegravir; dampak pada kemanjuran raltegravir tidak diketahui. Namun, jika pemberian bersamaan dengan rifampisin tidak dapat dihindari, penggandaan dosis ISENTRESS dapat dipertimbangkan pada orang dewasa. Tidak ada data untuk memandu pemberian bersama ISENTRESS dengan rifampisin pada pasien kurang dari 18 tahun (lihat bagian 4.4).Dampak penginduksi kuat lainnya dari enzim metabolisme obat, seperti fenitoin dan fenobarbital, pada UGT1A1 tidak diketahui. Penginduksi yang kurang kuat (misalnya efavirenz, nevirapine, etravirine, rifabutin, glukokortikoid, St. John's wort, pioglitazone) dapat digunakan dengan dosis ISENTRESS yang direkomendasikan.
Pemberian bersama ISENTRESS dengan produk obat lain yang diketahui sebagai penghambat kuat UGT1A1 (misalnya atazanavir) dapat meningkatkan kadar raltegravir dalam plasma. Penghambat UGT1A1 yang kurang kuat (misalnya indinavir, saquinavir) juga dapat meningkatkan kadar raltegravir dalam plasma, tetapi pada tingkat yang lebih rendah daripada atazanavir. Selain itu, tenofovir dapat meningkatkan kadar raltegravir dalam plasma, namun mekanisme terjadinya efek ini tidak diketahui (lihat Tabel 1). Dalam studi klinis, sebagian besar pasien memakai atazanavir dan / atau tenofovir, kedua agen yang menyebabkan peningkatan kadar raltegravir plasma, sebagai bagian dari rejimen latar belakang yang dioptimalkan.Profil keamanan pada pasien yang memakai atazanavir dan / atau tenofovir umumnya serupa untuk profil keamanan pasien yang tidak menerima agen ini dan karena itu tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Pemberian ISENTRESS secara bersamaan dengan antasida yang mengandung kation logam divalen dapat mengurangi penyerapan raltegravir melalui khelasi, yang mengakibatkan penurunan kadar raltegravir dalam plasma.Pengambilan antasida yang mengandung aluminium dan magnesium dalam waktu 6 jam pemberian ISENTRESS menurunkan kadar raltegravir dalam plasma secara signifikan. Oleh karena itu, pemberian bersama ISENTRESS dengan antasida yang mengandung aluminium dan / atau magnesium tidak dianjurkan. Pemberian bersama ISENTRESS dengan antasida yang mengandung kalsium karbonat mengurangi kadar raltegravir dalam plasma; namun, interaksi ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Oleh karena itu, ketika ISENTRESS diberikan bersama dengan antasida yang mengandung kalsium karbonat, tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Pemberian ISENTRESS secara bersamaan dengan agen lain yang meningkatkan pH lambung (misalnya omeprazole dan famotidine) dapat meningkatkan tingkat penyerapan raltegravir dan mengakibatkan peningkatan kadar raltegravir dalam plasma (lihat Tabel 1). Dalam studi fase III, profil keamanan pada subkelompok pasien yang menggunakan penghambat pompa proton atau antagonis H2 sebanding dengan mereka yang tidak menggunakan antasida ini. Oleh karena itu tidak diperlukan penyesuaian dosis dengan penggunaan penghambat pompa proton atau antagonis H2.
Semua studi interaksi dilakukan pada orang dewasa.
Tabel 1
Data interaksi farmakokinetik
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Tidak ada data yang memadai tentang penggunaan raltegravir pada wanita hamil Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3) Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui. ISENTRESS tidak boleh digunakan selama kehamilan.
Pendaftaran kehamilan dengan antiretroviral
Untuk memantau hasil ibu-janin dari pasien yang secara tidak sengaja diobati dengan ISENTRESS selama kehamilan, daftar kehamilan pasien yang menggunakan terapi antiretroviral dibuat. Dokter disarankan untuk mendaftarkan pasien di registri ini.
Sebagai aturan umum, ketika memutuskan untuk menggunakan agen antiretroviral untuk pengobatan infeksi HIV pada wanita hamil dan akibatnya untuk mengurangi risiko penularan vertikal HIV ke bayi baru lahir, data hewan harus dipertimbangkan serta pengalaman klinis pada wanita hamil di untuk menentukan keamanan bagi janin.
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah raltegravir diekskresikan dalam ASI. Namun, Raltegravir diekskresikan dalam susu tikus menyusui. Pada tikus, pada dosis ibu 600 mg / kg / hari, konsentrasi rata-rata zat aktif dalam susu kira-kira 3 kali lebih tinggi daripada di plasma ibu. Menyusui tidak dianjurkan selama pengobatan ISENTRESS Sebagai aturan umum, disarankan agar ibu yang terinfeksi HIV tidak menyusui bayinya untuk menghindari penularan HIV.
Kesuburan
Tidak ada efek pada kesuburan yang terlihat pada tikus jantan dan betina pada dosis hingga 600 mg / kg / hari yang mengakibatkan paparan 3 kali paparan pada dosis manusia yang direkomendasikan.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Pusing telah dilaporkan pada beberapa pasien selama pengobatan dengan rejimen termasuk ISENTRESS. Pusing dapat mempengaruhi kemampuan beberapa pasien untuk mengemudi dan menggunakan mesin (lihat bagian 4.8).
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Profil keamanan ISENTRESS didasarkan pada data keamanan yang dikumpulkan dari dua studi klinis Fase III pada pasien dewasa yang berpengalaman dengan pengobatan dan satu studi klinis Fase III pada pasien dewasa naïke pengobatan. Efek samping yang paling sering dilaporkan selama pengobatan adalah sakit kepala dan mual yang terjadi dengan frekuensi 5% atau lebih. Reaksi merugikan yang paling sering dilaporkan adalah sindrom pemulihan kekebalan.
Pada pasien yang berpengalaman dengan pengobatan, dua uji klinis acak menggunakan dosis yang direkomendasikan 400 mg dua kali sehari dalam kombinasi dengan terapi latar belakang yang dioptimalkan (OBT) pada 462 pasien, dibandingkan dengan 237 pasien yang menggunakan plasebo dalam kombinasi dengan OBT. Selama pengobatan double-blind, total tindak lanjut adalah 708 pasien-tahun pada kelompok yang menerima ISENTRESS 400 mg dua kali sehari dan 244 pasien-tahun pada kelompok plasebo.
Pada pasien yang naif pengobatan, uji klinis multisenter, acak, double-blind, terkontrol aktif menggunakan dosis yang direkomendasikan 400 mg dua kali sehari dalam kombinasi dengan dosis tetap emtricitabine 200 mg (+) tenofovir 245 mg pada 281 pasien, dibandingkan dengan 282 pasien yang memakai efavirenz (EFV) 600 mg (sebelum tidur) dalam kombinasi dengan emtricitabine (+) tenofovir. Selama pengobatan double-blind, total tindak lanjut adalah 1.104 pasien-tahun dalam kelompok yang menerima ISENTRESS 400 mg dua kali sehari, dan 1.036 pasien-tahun dalam kelompok yang menerima efavirenz 600 mg sebelum tidur.
Dalam analisis gabungan dari pasien yang berpengalaman dengan pengobatan, tingkat penghentian karena efek samping adalah 3,9% pada pasien yang menerima ISENTRESS + OBT dan 4,6% pada pasien yang menerima plasebo + OBT . Tingkat penghentian pada pasien yang belum pernah menggunakan pengobatan karena efek samping adalah 5,0% pada pasien yang menerima ISENTRESS + emtricitabine (+) tenofovir dan 10,0% pada pasien yang menerima efavirenz + emtricitabine (+) tenofovir.
Tabel reaksi merugikan
Reaksi merugikan yang dianggap oleh peneliti sebagai kausal terkait dengan ISENTRESS (sendiri atau bersama ART lain) tercantum di bawah ini menurut kelas organ sistem. Frekuensi didefinisikan sebagai umum (≥ 1/100,
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Kasus kanker telah dilaporkan pada pasien yang berpengalaman dengan pengobatan dan yang belum pernah menggunakan pengobatan yang memulai ISENTRESS dalam kombinasi dengan agen antiretroviral lainnya. Jenis dan insiden keganasan spesifik adalah yang diharapkan pada populasi defisiensi imun yang parah. Risiko berkembangnya kanker dalam studi ini serupa pada kelompok ISENTRESS dan pembanding.
Perubahan tingkat 2-4 dalam nilai laboratorium creatine kinase telah diamati pada subjek yang diobati dengan ISENTRESS. Miopati dan rhabdomyolysis telah dilaporkan. Gunakan dengan hati-hati pada pasien yang memiliki miopati atau rhabdomyolysis di masa lalu atau memiliki kondisi predisposisi termasuk produk obat lain yang terkait dengan kondisi ini (lihat bagian 4.4).
Kasus osteonekrosis telah dilaporkan terutama pada pasien dengan faktor risiko yang diketahui secara umum, penyakit HIV lanjut atau pajanan jangka panjang terhadap terapi antiretroviral (ART). Frekuensi tidak diketahui (lihat bagian 4.4).
Pada pasien terinfeksi HIV dengan defisiensi imun yang parah pada saat pemberian terapi antiretroviral kombinasi (CART), reaksi inflamasi terhadap infeksi oportunistik asimtomatik atau residual dapat muncul. Gangguan autoimun (seperti penyakit Graves) juga telah dilaporkan: namun, waktu onset yang tercatat lebih bervariasi dan kejadian ini dapat terjadi bahkan berbulan-bulan setelah memulai pengobatan (lihat bagian 4.4).
Setidaknya satu kasus parah telah terjadi untuk setiap reaksi merugikan klinis berikut: herpes genital, anemia, sindrom pemulihan kekebalan, depresi, gangguan mental, percobaan bunuh diri, gastritis, hepatitis, gagal ginjal, overdosis yang tidak disengaja.
Dalam uji klinis pada pasien yang berpengalaman dengan pengobatan, ruam, terlepas dari kausalitas, diamati lebih umum dengan rejimen yang mengandung ISENTRESS dan darunavir dibandingkan dengan rejimen yang mengandung ISENTRESS tanpa darunavir atau darunavir tanpa ISENTRESS. peneliti terkait obat terjadi dengan tingkat kejadian yang serupa. Tingkat insiden ruam yang disesuaikan dengan paparan (dari semua kausalitas) adalah 10,9, 4,2, dan 3,8 per 100 pasien-tahun (PYR), masing-masing; dan untuk ruam terkait obat adalah masing-masing 2,4, 1,1, dan 2,3 per 100 pasien-tahun.Ruam yang diamati dalam uji klinis ringan sampai sedang dalam tingkat keparahan dan tidak menyebabkan penyakit.penghentian terapi (lihat bagian 4.4).
Pasien koinfeksi dengan hepatitis B dan / atau virus hepatitis C
Dalam studi fase III, pasien yang berpengalaman dengan pengobatan (N = 114/699 atau 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) dan pasien yang belum pernah menggunakan pengobatan (N = 34/563 atau 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) dengan koinfeksi hepatitis B dan / atau hepatitis C kronis aktif (tetapi tidak akut) dimasukkan dalam pendaftaran, asalkan nilai dasar dari tes fungsi hati tidak melebihi batas atas normal lebih dari 5 kali.Secara umum, profil keamanan ISENTRESS pada pasien koinfeksi dengan virus hepatitis B dan / atau hepatitis C serupa dengan pasien tanpa hepatitis B dan / atau koinfeksi virus hepatitis C, meskipun frekuensi kelainan AST dan ALT relatif lebih tinggi pada subkelompok koinfeksi hepatitis B dan / atau virus hepatitis C pada kedua kelompok perlakuan.Pada 96 minggu, pada pasien dengan pengalaman pengobatan, grade 2 atau lebih besar dari nilai laboratorium AST, ALT, atau bil Total irubin, yang menunjukkan perburukan dari awal, terjadi pada 29%, 34% dan 13% dari subyek koinfeksi yang diobati dengan ISENTRESS, masing-masing, dibandingkan dengan 11%, 10% dan 9% dari semua subyek yang diobati dengan ISENTRESS. Pada 240 minggu pada pasien yang naif pengobatan, perubahan laboratorium Grade 2 atau lebih besar pada AST, ALT, atau bilirubin total, yang menunjukkan perburukan grade dari awal, terjadi pada masing-masing 22%, 44% dan 17% pasien. diobati dengan ISENTRESS dibandingkan dengan 13%, 13% dan 5% dari semua mata pelajaran lain yang diobati dengan ISENTRESS.
Reaksi merugikan berikut diidentifikasi melalui pengawasan pasca pemasaran tetapi tidak dilaporkan sebagai obat terkait dalam uji klinis terkontrol acak Fase III (Protokol 018, 019 dan 021): trombositopenia, ide bunuh diri, perilaku bunuh diri (terutama pada pasien dengan riwayat penyakit kejiwaan yang sudah ada sebelumnya), gagal hati, sindrom Stevens Johnson, ruam obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (DRESS), rhabdomyolysis.
Populasi pediatrik
Anak-anak dan remaja dari usia 2 hingga 18 tahun
Dalam IMPAACT P1066 raltegravir dalam kombinasi dengan agen antiretroviral lain telah dipelajari pada 126 anak dan remaja yang terinfeksi HIV-1 berusia 2 hingga 18 tahun dengan pengalaman pengobatan antiretroviral (lihat bagian 5.1 dan 5.2) Dari 126 pasien, 96 menerima dosis yang direkomendasikan dari ISENTRESS.
Pada 96 anak dan remaja ini, frekuensi, jenis dan tingkat keparahan reaksi merugikan terkait obat hingga minggu ke 48 sebanding dengan yang terlihat pada orang dewasa.
Satu pasien mengalami hiperaktivitas psikomotor, perilaku abnormal dan insomnia, reaksi merugikan klinis terkait obat tingkat 3; satu pasien mengalami ruam alergi terkait obat tingkat 2 yang parah.
Satu pasien memiliki kelainan laboratorium terkait obat, AST grade 4 dan ALT grade 3, yang dianggap parah.
Bayi dan anak-anak dari usia 4 minggu hingga kurang dari 2 tahun
Dalam IMPAACT P1066, raltegravir dalam kombinasi dengan antiretroviral lain juga diteliti pada 26 bayi dan anak yang terinfeksi HIV-1 berusia minimal 4 minggu dan kurang dari 2 tahun (lihat bagian 5.1 dan 5.2).
Pada 26 bayi dan anak-anak ini, frekuensi, jenis dan tingkat keparahan reaksi merugikan terkait obat hingga minggu ke-48 sebanding dengan yang terlihat pada orang dewasa.
Satu pasien mengalami ruam alergi terkait obat tingkat 3 yang parah, yang menyebabkan penghentian pengobatan.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting, karena memungkinkan pemantauan terus menerus dari rasio manfaat / risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui Badan Obat Italia. , situs web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis
Tidak ada informasi spesifik yang tersedia tentang pengobatan overdosis ISENTRESS.
Dalam kasus overdosis, masuk akal untuk menggunakan tindakan suportif umum, misalnya. singkirkan bahan yang tidak diserap dari saluran pencernaan, pantau pasien secara klinis (termasuk jejak EKG), dan berikan perawatan suportif jika perlu. Perlu dicatat bahwa raltegravir terjadi sebagai garam kalium untuk penggunaan klinis.Dialyzability raltegravir tidak diketahui.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: antivirus untuk penggunaan sistemik, antivirus lain, kode ATC: J05AX08.
Mekanisme aksi
Raltegravir adalah penghambat aktivitas transfer untai integrase aktif melawan human immunodeficiency virus (HIV-1). Raltegravir menghambat aktivitas katalitik integrase, enzim yang dikodekan HIV yang diperlukan untuk replikasi virus. Penghambatan integrase mencegah penyisipan kovalen, atau integrasi, genom HIV ke dalam genom sel inang. HIV yang gagal berintegrasi tidak dapat menginduksi produksi infeksi baru partikel virus, oleh karena itu penghambatan integrasi mencegah penyebaran infeksi virus.
Aktivitas antivirus in vitro
Raltegravir pada konsentrasi 31 ± 20 nM menghasilkan penghambatan 95% (IC95) replikasi HIV-1 (dibandingkan dengan kultur yang terinfeksi virus dan tidak diobati) dalam kultur sel limfoid T manusia yang terinfeksi dengan varian garis sel H9IIIB dari HIV yang diadaptasi -1 Selain itu, raltegravir menghambat replikasi virus dalam sel mononuklear darah tepi manusia yang diaktivasi mitogen yang dikultur yang terinfeksi dengan beberapa isolat klinis HIV-1 primer yang mencakup isolat dari 5 non-subtipe B dan isolat yang resisten terhadap reverse transcriptase inhibitor dan protease inhibitor. Dalam tes infeksi siklus tunggal, raltegravir menghambat infeksi dari 23 isolat HIV yang mewakili 5 subtipe non-B dan 5 bentuk rekombinan yang bersirkulasi dengan variabel IC50 5 hingga 12 nM.
Perlawanan
Sebagian besar virus yang diisolasi dari pasien yang tidak responsif terhadap raltegravir memiliki tingkat resistensi yang tinggi terhadap raltegravir, mengacu pada terjadinya dua atau lebih mutasi. Sebagian besar memiliki mutasi kunci pada asam amino 155 (N155 dimodifikasi menjadi H), asam amino 148 (Q148 dimodifikasi menjadi H, K atau R) atau asam amino 143 (Y143 dimodifikasi menjadi H, C atau R), bersama dengan satu atau lebih tambahan mutasi integrase (misalnya L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Mutasi kunci mengurangi kerentanan virus terhadap raltegravir dan penambahan mutasi lain menghasilkan pengurangan lebih lanjut dalam kerentanan raltegravir.Faktor yang mengurangi kemungkinan mengembangkan resistensi termasuk viral load awal yang lebih rendah dan penggunaan agen antiretroviral aktif lainnya. Mutasi yang memberikan resistensi terhadap raltegravir umumnya juga memberikan resistensi terhadap penghambat aktivitas transfer untai mutasi pada asam amino 143 memberikan resistensi yang lebih besar terhadap raltegravir daripada elvitegravir dan mutasi E92Q memberikan resistensi yang lebih besar terhadap elvitegravir daripada raltegravir. Virus yang memiliki mutasi pada asam amino 148, bersama dengan satu atau lebih mutasi yang mengakibatkan resistensi terhadap raltegravir, mungkin juga memiliki resistensi yang signifikan secara klinis terhadap dolutegravir.
Pengalaman klinis
Bukti kemanjuran ISENTRESS didasarkan pada analisis data dari dua uji klinis acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo selama 96 minggu (BENCHMRK 1 dan BENCHMRK 2, Protokol 018 dan 019) pada pasien dewasa yang terinfeksi ART pengalaman dan analisis data dari penelitian 240 minggu, acak, tersamar ganda, terkontrol aktif (STARTMRK, Protokol 021) pada pasien dewasa yang terinfeksi HIV-1 yang belum pernah menggunakan pengobatan antiretroviral.
Efektivitas
Pasien dewasa yang berpengalaman dengan pengobatan
Keamanan dan aktivitas antiretroviral ISENTRESS 400 mg dua kali sehari vs plasebo dalam kombinasi dengan terapi latar belakang yang dioptimalkan (OBT) dievaluasi dengan BENCHMRK 1 dan BENCMRK 2 (studi multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo). , pada orang yang terinfeksi HIV. pasien, berusia 16 tahun atau lebih, dengan resistensi yang didokumentasikan terhadap setidaknya satu obat dari masing-masing dari 3 kelas terapi antiretroviral (NRTI, NNRTI, PI).Sebelum pengacakan, OBT ditetapkan oleh peneliti berdasarkan riwayat pengobatan sebelumnya. pengobatan yang dilakukan oleh pasien, serta pada tes resistensi virus genotipik dan fenotipik awal.
Demografi pasien (jenis kelamin, usia dan ras) dan karakteristik awal sebanding antara kedua kelompok yang menerima ISENTRESS 400 mg dua kali sehari dan plasebo. Pasien sebelumnya pernah terpapar rata-rata 12 ART untuk durasi rata-rata 10 tahun. Jumlah rata-rata 4 ART digunakan dalam OBT.
Hasil analisis pada minggu ke 48 dan minggu ke 96
Hasil yang bertahan lama (pada minggu ke 48 dan minggu ke 96) dari pasien yang diobati dengan dosis yang direkomendasikan dari ISENTRESS 400 mg dua kali sehari dari studi BENCMRK 1 dan BENCMRK 2 yang dievaluasi secara keseluruhan ditunjukkan pada Tabel 2.
Meja 2
Hasil kemanjuran pada minggu ke 48 dan 96
Kegagalan untuk menyelesaikan dianggap gagal: Pasien yang menghentikan pengobatan sebelum waktunya kemudian terdaftar sebagai gagal. Persentase pasien yang menanggapi terapi dengan interval kepercayaan 95% dilaporkan.
Dalam analisis faktor prognostik, pendekatan diterapkan jika terjadi kegagalan virologi meneruskan untuk persentase baseline-carry-forward.
Skor sensitivitas genotipik (GSS) didefinisikan sebagai total ART oral yang ada dalam terapi latar belakang yang dioptimalkan (OBT) di mana "isolat virus pasien menunjukkan sensitivitas genotipe berdasarkan tes resistensi genotipe. L" penggunaan enfuvirtide dalam pengaturan OBT pada pasien naif enfuvirtide dihitung sebagai obat OBT aktif. Demikian pula, penggunaan darunavir dalam rangkaian OBT pada pasien yang belum pernah menggunakan darunavir dihitung sebagai obat OBT aktif.
Raltegravir memperoleh tanggapan virologis (menggunakan pendekatan Not Completed = Failure) dari HIV RNA
Beralih ke raltegravir
Studi SWITCHMRK 1 dan 2 (Protokol 032 dan 033) mengevaluasi pasien terinfeksi HIV yang menerima terapi supresif (skrining HIV RNA; rejimen stabil> 3 bulan) dengan lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tablet dua kali sehari ditambah setidaknya 2 nukleosida terbalik transkriptase inhibitor dan 1:1 secara acak untuk melanjutkan dengan lopinavir (+) ritonavir 2 tablet dua kali sehari (n = 174 dan n = 178, masing-masing) atau mengganti lopinavir (+) ritonavir dengan raltegravir 400 mg dua kali sehari (n = 174 dan n = 176, masing-masing). Pasien dengan riwayat kegagalan virologi sebelumnya tidak dikecualikan dan jumlah terapi antiretroviral sebelumnya tidak dibatasi.
Studi-studi ini disimpulkan setelah analisis efikasi primer pada minggu ke 24 karena mereka tidak menunjukkan non-inferioritas raltegravir terhadap lopinavir (+) ritonavir.Dalam kedua penelitian pada minggu ke 24, penekanan RNA HIV kurang dari 50 dipertahankan pada 84,4% pasien dalam kelompok raltegravir dibandingkan dengan 90,6% pasien dalam kelompok lopinavir (+) ritonavir (menggunakan pendekatan Tidak Selesai = Kegagalan) Lihat bagian 4.4 mengenai perlunya pemberian raltegravir dengan dua agen aktif lainnya.
Pasien dewasa yang naif pengobatan
STARTMRK (multicenter, randomized, double-blind, active-controlled study) mengevaluasi profil keamanan dan aktivitas antiretroviral dari ISENTRESS 400 mg yang diminum dua kali sehari dibandingkan dengan pengobatan dengan efavirenz 600 mg yang diminum sebelum tidur, dalam kombinasi dengan emtricitabine (+) tenofovir, pada pasien terinfeksi HIV yang belum pernah menggunakan pengobatan dengan RNA HIV> 5.000 kopi / mL.Pengacakan dikelompokkan berdasarkan tingkat RNA HIV (≤50.000 kopi / mL; dan> 50.000 kopi / mL) dan tes hepatitis B atau C (positif atau negatif).
Demografi pasien (jenis kelamin, usia dan ras) dan karakteristik awal sebanding antara kelompok ISENTRESS 400 mg dua kali sehari dan kelompok efavirenz 600 mg sebelum tidur.
Hasil analisis pada minggu ke 48 dan minggu ke 240
Dibandingkan dengan titik akhir efikasi primer, proporsi (%) pasien yang mencapai nilai RNA HIV
Tabel 3
Hasil kemanjuran pada minggu ke 48 dan 240
Kegagalan untuk menyelesaikan dianggap gagal: Pasien yang menghentikan pengobatan sebelum waktunya dianggap gagal. Persentase pasien yang menanggapi terapi dengan interval kepercayaan 95% dilaporkan.
Dalam analisis faktor prognostik, pendekatan ini diterapkan dalam kasus kegagalan virologi meneruskan untuk persentase baseline-carry-forward.
Catatan: Analisis didasarkan pada semua data yang tersedia.
ISENTRESS dan efavirenz diberikan dengan emtricitabine (+) tenofovir.
Populasi pediatrik
Anak-anak dan remaja dari usia 2 hingga 18 tahun
IMPAACT P1066 adalah studi fase I / II label terbuka multisenter untuk mengevaluasi profil farmakokinetik, keamanan, tolerabilitas, dan kemanjuran raltegravir pada anak yang terinfeksi HIV.126 anak dan remaja berusia 2 hingga 18 tahun terdaftar dalam penelitian ini. pengalaman pengobatan Pasien dikelompokkan berdasarkan usia, mendaftarkan remaja terlebih dahulu dan kemudian anak-anak yang lebih muda setelahnya Pasien menerima formulasi tablet 400 mg (6 hingga 18 tahun) atau formulasi tablet kunyah (2 hingga kurang dari 12 tahun) Raltegravir diberikan dengan rejimen latar belakang yang dioptimalkan.
Tahap awal dari penemuan dosis itu termasuk evaluasi farmakokinetik intensif. Pemilihan dosis didasarkan pada pencapaian paparan plasma raltegravir dan konsentrasi yang sama dengan yang terlihat pada orang dewasa, dan profil keamanan jangka pendek yang dapat diterima.Setelah pemilihan dosis, pasien tambahan didaftarkan untuk evaluasi keamanan, tolerabilitas, dan kemanjuran jangka panjang. 126 pasien, 96 menerima dosis ISENTRESS yang direkomendasikan (lihat bagian 4.2).
Tabel 4
Karakteristik Dasar dan Hasil Khasiat pada Minggu ke 24 dan 48 dari Studi IMPAACT P1066 (usia 2 hingga 18 tahun)
Bayi dan anak-anak dari usia 4 minggu hingga kurang dari 2 tahun
Dalam penelitian IMPAACT P1066, bayi dan anak terinfeksi HIV berusia minimal 4 minggu hingga kurang dari 2 tahun yang sebelumnya diobati dengan terapi antiretroviral profilaksis untuk mencegah penularan dari ibu ke anak (PMTCT) dan/atau sebagai terapi antiretroviral kombinasi untuk pengobatan infeksi HIV Raltegravir diberikan dalam formulasi butiran untuk suspensi oral, terlepas dari asupan makanan, dalam kombinasi dengan terapi latar belakang yang dioptimalkan yang mencakup lopinavir plus ritonavir pada dua pertiga pasien .
Tabel 5
Karakteristik Dasar dan Hasil Khasiat pada Minggu ke 24 dan 48 dari IMPAACT P1066 (4 minggu hingga kurang dari 2 tahun)
* Satu pasien mengalami mutasi pada posisi 155.
European Medicines Agency telah menangguhkan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan ISENTRESS pada satu atau lebih subset populasi pediatrik pada infeksi virus human immunodeficiency (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
05.2 Sifat farmakokinetik
Penyerapan
Raltegravir diserap dengan cepat, dengan Tmax sekitar 3 jam setelah dosis, seperti yang ditunjukkan pada sukarelawan sehat yang telah menggunakan dosis oral tunggal raltegravir dalam keadaan puasa. AUC dan Cmax raltegravir meningkatkan dosis secara proporsional selama satu periode jangkauan dosis dari 100 mg sampai 1.600 mg. C12 h meningkat sebanding dengan dosis dalam kisaran a jangkauan rentang dosis dari 100 mg hingga 800 mg, dan meningkat sedikit lebih rendah dari peningkatan proporsional dosis di atas rentang dosis dari 100 mg hingga 1.600 mg Proporsionalitas dosis belum ditetapkan pada pasien.
Dengan formulasi dosis dua kali sehari, keadaan kesetimbangan farmakokinetik dicapai dengan cepat, dalam waktu kira-kira 2 hari pertama pengobatan. AUC dan Cmax menunjukkan sedikit atau tidak ada akumulasi, sedangkan pada jam C12 ada sedikit akumulasi Bioavailabilitas absolut raltegravir belum ditetapkan.
ISENTRESS dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Dalam studi kemanjuran dan keamanan uji coba pada pasien HIV-positif, raltegravir diberikan dengan atau tanpa makanan. Pemberian dosis ganda raltegravir setelah makan makanan berlemak cukup tinggi tidak mengubah AUC ke tingkat yang relevan secara klinis, dengan peningkatan 13% dari asupan puasa. C12 jam raltegravir adalah 66% lebih tinggi dan Cmax 5% lebih tinggi setelah makan cukup tinggi lemak daripada saat dikonsumsi dalam keadaan puasa.Pemberian raltegravir setelah makan tinggi lemak meningkatkan AUC dan Cmax sekitar 2 kali lipat dan meningkat C12 jam sebesar 4,1 kali lipat. Pemberian raltegravir setelah makan rendah lemak mengurangi AUC dan Cmax masing-masing sebesar 46% dan 52%; C12h tetap tidak berubah. Apa yang tampak adalah bahwa makanan meningkatkan variabilitas farmakokinetik relatif terhadap puasa. .
Secara keseluruhan, variabilitas yang cukup besar diamati dalam farmakokinetik raltegravir. Untuk jam C12 yang diamati pada BENCHMRK 1 dan 2, koefisien variasi (CV) untuk variabilitas antar individu adalah 212%, sedangkan CV untuk variabilitas intra-individu adalah 122%.Sumber variabilitas mungkin termasuk perbedaan asupan makanan dan obat secara bersamaan.
Distribusi
Raltegravir kira-kira 83% terikat pada protein plasma manusia dalam a jangkauan konsentrasi dari 2 sampai 10 mcM.
Raltegravir dengan mudah melewati plasenta pada tikus, tetapi tidak menembus otak dalam jumlah yang dapat dideteksi.
Dalam dua penelitian pada pasien terinfeksi HIV-1 yang menerima raltegravir 400 mg dua kali sehari, raltegravir mudah dideteksi dalam cairan serebrospinal. Dalam studi pertama (n = 18), konsentrasi CSF median adalah 5,8% (jangkauan 1 hingga 53,5%) dari konsentrasi plasma yang sesuai. Dalam studi kedua (n = 16), konsentrasi CSF median adalah 3% (jangkauan 1 sampai 61%) dari konsentrasi plasma yang sesuai. Proporsi median ini kira-kira 3 sampai 6 kali lebih rendah dari fraksi bebas raltegravir dalam plasma.
Biotransformasi dan ekskresi
Waktu paruh terminal raltegravir yang nyata adalah sekitar 9 jam dengan fase yang lebih pendek? Waktu paruh (sekitar 1 jam) merupakan mayoritas AUC. Setelah pemberian dosis oral raltegravir berlabel radio, sekitar 51% dan 32% dari dosis masing-masing diekskresikan dalam feses dan urin.Hanya raltegravir yang ada dalam feses, sebagian besar kemungkinan berasal dari hidrolisis raltegravir-glucuronide yang diekskresikan dalam empedu, seperti yang diamati dalam studi praklinis. Dua komponen, yang diidentifikasi sebagai raltegravir dan raltegravir-glucuronide, terdeteksi dalam urin masing-masing sekitar 9% dan 23% dari dosis. Entitas sirkulasi utama adalah raltegravir dan mewakili sekitar 70% dari total radioaktivitas; radioaktivitas yang tersisa terdeteksi dalam plasma diwakili oleh raltegravir-glucuronide. Studi menggunakan isoform selektif inhibitor kimia dan UDP-glucuronosyltransferase (UGT) yang diekspresikan oleh cDNA menunjukkan bahwa UGT1A1 adalah enzim utama yang bertanggung jawab untuk pembentukan raltegravir-glucuronide.Hal ini menunjukkan bahwa mekanisme utama pembersihan raltegravir pada manusia adalah glukuronidasi yang dimediasi UGT1A1 .
Polimorfisme UGT1A1
Pada perbandingan 30 subjek dengan genotipe *28 / *28 vs 27 subjek dengan genotipe tipe liar, rasio rerata geometrik (90% CI) AUC adalah 1,41 (0,96-2,09) dan rasio rerata geometri C12 h adalah 1,91 (1,43-2,55) Penyesuaian dosis tidak dianggap perlu pada subjek dengan aktivitas UGT1A1 karena polimorfisme genetik.
populasi khusus
Populasi pediatrik
Berdasarkan studi perbandingan formulasi pada sukarelawan dewasa yang sehat, tablet kunyah dan granul untuk suspensi oral memiliki bioavailabilitas oral yang lebih tinggi daripada tablet 400 mg. Dalam penelitian ini, pemberian tablet kunyah dengan makanan tinggi lemak menghasilkan penurunan rata-rata 6% dalam AUC, 62% pengurangan Cmax, dan 188% peningkatan C12h dibandingkan dengan dosis dalam keadaan puasa. dengan makanan tinggi lemak tidak mempengaruhi farmakokinetik raltegravir dengan cara yang relevan secara klinis dan tablet kunyah dapat diberikan terlepas dari asupan makanan. Pengaruh makanan pada butiran untuk formulasi suspensi oral belum dipelajari.
Tabel 6 menunjukkan parameter farmakokinetik untuk tablet 400 mg, tablet kunyah dan granul untuk suspensi oral berdasarkan berat badan.
Tabel 6
IMPAACT P1066 parameter farmakokinetik raltegravirin setelah pemberian dosis yang tercantum di bagian 4.2
Farmakokinetik raltegravir pada bayi kurang dari 4 minggu belum ditetapkan.
Warga senior
Tidak ada efek klinis yang signifikan dari usia pada farmakokinetik raltegravir di jangkauan usia yang diteliti (19 - 71 tahun, dengan jumlah subjek yang terbatas di atas usia 65).
Jenis kelamin, ras, dan BMI
Pada orang dewasa, tidak ada perbedaan farmakokinetik penting secara klinis yang disebabkan oleh jenis kelamin, ras atau indeks massa tubuh (BMI) yang ditemukan.
Gangguan ginjal
Pembersihan ginjal dari produk obat yang tidak berubah merupakan bagian kecil dari rute eliminasi. Pada orang dewasa, tidak ada perbedaan yang relevan secara klinis dalam farmakokinetik antara pasien dengan gangguan ginjal berat dan subjek sehat (lihat bagian 4.2). Karena tidak diketahui sejauh mana raltegravir dapat didialisis, pemberian harus dihindari sebelum sesi dialisis.
Gangguan hati
Raltegravir dieliminasi di hati terutama melalui glukuronidasi. Pada orang dewasa, tidak ada perbedaan yang relevan secara klinis dalam farmakokinetik antara pasien dengan gangguan hati sedang dan subyek sehat. Efek dari kerusakan hati yang parah pada farmakokinetik raltegravir belum dipelajari (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
05.3 Data keamanan praklinis
Studi toksikologi non-klinis termasuk studi konvensional farmakologi keamanan, toksisitas dosis berulang, genotoksisitas, toksisitas embrio-janin dan toksisitas remaja dengan raltegravir dilakukan pada tikus, tikus, anjing dan kelinci. Efek pada tingkat paparan yang cukup melebihi tingkat paparan klinis tidak menunjukkan risiko tertentu pada manusia.
Mutagenisitas
Tidak ada bukti mutagenisitas dan genotoksisitas yang diamati dalam uji mutagenesis mikroba (Ames). in vitro, dalam uji elusi basa in vitro untuk pemecahan DNA, dan dalam studi penyimpangan kromosom in vitro Dan in vivo.
Karsinogenisitas
Sebuah studi karsinogenisitas raltegravir pada tikus tidak menunjukkan potensi karsinogenik. Pada tingkat dosis tertinggi, 400 mg / kg / hari pada wanita dan 250 mg / kg / hari pada pria, paparan sistemik mirip dengan dosis klinis 400 mg dua kali sehari. karsinoma sel) pada hidung/nasofaring dengan dosis 300 dan 600 mg/kg/hari pada wanita dan 300 mg/kg/hari pada pria. membran hidung / nasofaring selama pemberian dosis gavage dan iritasi dan peradangan kronis berikutnya; mereka cenderung memiliki sedikit relevansi dalam penggunaan klinis.Paparan sistemik NOAEL serupa dengan dosis klinis 400 mg dua kali sehari. Studi genotoksisitas standar untuk evaluasi mutagenisitas dan klastogenisitas adalah negatif.
Toksisitas embrio-janin
Dalam studi toksisitas embrio-janin pada tikus dan kelinci, raltegravir tidak teratogenik. Sedikit peningkatan tulang rusuk supernumerary diamati pada tikus neonatal dari ibu dengan paparan raltegravir sekitar 4,4 kali paparan manusia pada 400 mg dua kali sehari, dihitung berdasarkan AUC0-24 jam. Tidak ada efek perkembangan yang diamati pada paparan 3,4 kali paparan manusia yang diperoleh pada 400 mg dua kali sehari, dihitung berdasarkan AUC0-24 jam (lihat bagian 4.6) Data serupa tidak diamati pada kelinci.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Bagian dalam tablet
• Selulosa mikrokristalin
• Laktosa monohidrat
• Kalsium fosfat dibasa anhidrat
• Hypromellose 2208
• Poloxamer 407
• Natrium stearil fumarat
• Magnesium Stearate
Lapisan tablet
• Alkohol polivinil
• Titanium dioksida
• Polietilen glikol 3350
• Bedak
• Oksida besi merah
• Oksida besi hitam
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
30 bulan
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Botol polietilen densitas tinggi (HDPE) dengan penutup polipropilen tahan anak.
Tersedia dua ukuran kemasan: 1 botol isi 60 tablet dan 3 botol isi 60 tablet.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus untuk pembuangan.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Merck Sharp & Dohme Limited
Jalan Hertford, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/07/436/001
UE / 1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 20 Desember 2007
Tanggal pembaruan terakhir: 14 Mei 2014
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
14 November 2016