Bahan aktif: Ezetimibe, Simvastatin
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg tablet
Indikasi Mengapa Goltor digunakan? Untuk apa?
GOLTOR mengandung zat aktif ezetemibe dan simvastatin. GOLTOR adalah obat yang digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol total, kolesterol "jahat" (kolesterol LDL) dan zat lemak yang disebut trigliserida dalam darah. Selain itu, GOLTOR meningkatkan kadar kolesterol "baik" (kolesterol HDL).
GOLTOR bekerja dalam dua cara untuk menurunkan kolesterol. Zat aktif ezetimibe mengurangi kolesterol yang diserap di saluran pencernaan. Bahan aktif simvastatin yang termasuk dalam golongan “statin” menghambat produksi kolesterol yang disintesis oleh tubuh.
Kolesterol adalah salah satu dari beberapa zat lemak yang ditemukan dalam aliran darah. Kolesterol total terutama terdiri dari kolesterol LDL dan kolesterol HDL. Kolesterol LDL sering disebut kolesterol "jahat" karena dapat menumpuk di dinding arteri dan membentuk plak. Seiring waktu, penumpukan plak ini dapat menyebabkan penyempitan pembuluh darah. Penyempitan ini dapat memperlambat atau menghalangi aliran darah ke organ vital seperti jantung dan otak. Penyumbatan aliran darah ini dapat menyebabkan serangan jantung atau stroke.
Kolesterol HDL sering disebut kolesterol "baik" karena membantu mencegah kolesterol jahat menumpuk di arteri dan melindungi dari penyakit jantung.
Trigliserida adalah bentuk lain dari lemak dalam darah yang dapat meningkatkan risiko penyakit jantung.
GOLTOR digunakan untuk pasien yang tidak dapat mengontrol kadar kolesterolnya dengan diet saja. Saat mengonsumsi obat ini, Anda tetap harus mengikuti diet penurun kolesterol.
GOLTOR digunakan sebagai tambahan untuk diet Anda untuk menurunkan kolesterol jika Anda memiliki:
- peningkatan kadar kolesterol darah (hiperkolesterolemia primer) [heterozigot familial dan non-familial] atau peningkatan kadar lemak darah (hiperlipidemia campuran):
- yang tidak dikontrol dengan baik oleh statin saja;
- yang Anda telah mengambil pengobatan dengan statin dan ezetimibe sebagai tablet terpisah;
- penyakit keturunan (homozigot familial hypercholesterolaemia) yang meningkatkan kadar kolesterol darah Anda. Ada kemungkinan bahwa Anda sedang dirawat dengan perawatan lain juga.
GOLTOR tidak membantu Anda menurunkan berat badan.
Kontraindikasi Bila Goltor tidak boleh digunakan
Jangan minum GOLTOR jika:
- Anda alergi (hipersensitif) terhadap "ezetimibe, simvastatin atau bahan lain dari obat ini
- saat ini memiliki masalah hati
- Anda sedang hamil atau menyusui
- Anda minum obat dengan satu atau lebih zat aktif berikut:
- itraconazole, ketoconazole, posaconazole atau voriconazole (digunakan untuk mengobati infeksi jamur)
- eritromisin, klaritromisin atau telithromycin (digunakan untuk mengobati infeksi)
- Penghambat protease HIV seperti indinavir, nelfinavir, ritonavir dan saquinavir (penghambat protease HIV digunakan untuk mengobati infeksi HIV)
- boceprevir atau telaprevir (digunakan untuk mengobati infeksi virus hepatitis C)
- nefazodone (digunakan untuk mengobati depresi)
- cobicistat
- gemfibrozil (digunakan untuk menurunkan kolesterol)
- siklosporin (sering digunakan pada pasien transplantasi organ)
- danazol (hormon buatan manusia yang digunakan untuk mengobati endometriosis, suatu kondisi di mana lapisan rahim tumbuh di luar rahim).
- Anda sedang mengonsumsi atau, dalam 7 hari terakhir, telah atau telah diberi obat yang disebut asam fusidat (digunakan untuk mengobati infeksi bakteri).
Jangan mengonsumsi lebih dari 10 mg / 40 mg GOLTOR jika Anda mengonsumsi lomitapide (digunakan untuk mengobati kondisi kolesterol genetik yang serius dan langka).
Mintalah saran dokter Anda jika Anda tidak yakin apakah obat yang Anda gunakan adalah salah satu dari yang tercantum di atas.
Kewaspadaan untuk menggunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Goltor
Beritahu dokter Anda:
- semua kondisi medis Anda, termasuk alergi.
- jika Anda mengkonsumsi alkohol dalam jumlah besar atau jika Anda pernah memiliki penyakit hati. Dalam hal ini, GOLTOR mungkin tidak cocok untuk Anda.
- jika Anda akan menjalani operasi. Anda mungkin perlu berhenti mengonsumsi GOLTOR untuk waktu yang singkat.
- jika Anda orang Asia, karena dosis yang berbeda mungkin sesuai untuk Anda.
Dokter Anda harus melakukan tes darah sebelum Anda mengambil GOLTOR dan jika Anda memiliki gejala masalah hati saat mengambil GOLTOR. Analisis ini dilakukan untuk mengetahui apakah hati berfungsi dengan baik.
Dokter Anda mungkin juga memesan tes darah untuk memeriksa fungsi hati setelah memulai terapi GOLTOR.
Saat Anda sedang dirawat dengan obat ini, dokter Anda akan dengan hati-hati memeriksa apakah Anda tidak menderita diabetes atau bahwa Anda tidak berisiko terkena diabetes. Anda berisiko terkena diabetes jika Anda memiliki kadar gula dan lemak darah tinggi, jika Anda kelebihan berat badan dan memiliki tekanan darah tinggi.
Beritahu dokter Anda jika Anda memiliki penyakit paru-paru yang parah. Pemberian GOLTOR dengan fibrat (beberapa jenis obat penurun kolesterol) harus dihindari karena penggunaan GOLTOR dengan fibrat belum diteliti.
Hubungi dokter Anda segera jika Anda mengalami nyeri otot, nyeri otot, dan kelemahan otot dengan penyebab yang tidak diketahui, karena masalah otot dapat, jarang, menjadi parah dan menyebabkan cedera jaringan otot yang menyebabkan kerusakan ginjal dan sangat jarang kematian terjadi. Risiko cedera otot lebih besar pada dosis GOLTOR yang lebih tinggi, terutama dengan dosis 10 mg / 80 mg.
Risiko cedera otot juga lebih besar pada beberapa pasien. Beri tahu dokter Anda jika salah satu dari berikut ini berlaku untuk Anda:
- punya masalah ginjal
- memiliki masalah tiroid
- berusia 65 tahun ke atas
- adalah perempuan
- pernah mengalami masalah otot saat dirawat dengan obat penurun kolesterol yang disebut "statin" (seperti simvastatin, atorvastatin, dan rosuvastatin) atau fibrat (seperti gemfibrozil dan bezafibrate)
- Anda atau keluarga dekat Anda memiliki penyakit otot keturunan.
Juga, beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda memiliki kelemahan otot yang konstan. Tes dan obat-obatan tambahan mungkin diperlukan untuk mendiagnosis dan mengobati kondisi ini.
Anak-anak dan remaja
Penggunaan GOLTOR tidak dianjurkan pada anak di bawah 10 tahun.
Interaksi Obat atau makanan apa yang dapat mengubah efek Goltor
Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin mengonsumsi obat lain dengan salah satu zat aktif berikut. Mengkonsumsi GOLTOR dengan obat-obatan berikut dapat meningkatkan risiko masalah otot (beberapa telah disebutkan di atas di bagian "Jangan mengonsumsi GOLTOR jika"):
- siklosporin (sering digunakan pada pasien yang menerima transplantasi organ)
- danazol (hormon buatan manusia yang digunakan untuk mengobati endometriosis, suatu kondisi di mana lapisan rahim tumbuh di luar rahim)
- obat-obatan dengan zat aktif seperti itraconazole, ketoconazole, fluconazole, posaconazole atau voriconazole (digunakan untuk mengobati infeksi jamur)
- fibrat dengan bahan aktif seperti gemfibrozil dan bezafibrate (digunakan untuk menurunkan kolesterol)
- eritromisin, klaritromisin, telithromycin atau asam fusidat (digunakan untuk mengobati infeksi bakteri). Jangan mengonsumsi asam fusidat saat menggunakan obat ini. Lihat juga paragraf 4 dari selebaran ini.
- Penghambat protease HIV seperti indinavir, nelfinavir, ritonavir dan saquinavir (digunakan untuk mengobati AIDS)
- boceprevir atau telaprevir (digunakan untuk mengobati infeksi virus hepatitis C)
- nefazodone (digunakan untuk mengobati depresi)
- obat-obatan dengan zat aktif cobicistat
- amiodarone (digunakan untuk mengobati detak jantung tidak teratur)
- verapamil, diltiazem atau amlodipine (digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi, nyeri dada yang berhubungan dengan penyakit jantung atau penyakit jantung lainnya)
- lomitapide (digunakan untuk mengobati kondisi kolesterol genetik yang serius dan langka)
- dosis tinggi (1 g atau lebih per hari) niasin atau asam nikotinat (juga digunakan untuk menurunkan kolesterol)
- colchicine (digunakan untuk mengobati asam urat).
Selain obat-obatan yang tercantum di atas, harap beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang atau baru saja mengonsumsi obat lain, termasuk yang diperoleh tanpa resep dokter. Secara khusus, beri tahu dokter Anda jika Anda menggunakan salah satu dari yang berikut:
- obat-obatan dengan bahan aktif untuk mencegah pembekuan darah, seperti warfarin, fluindione, phenprocoumon atau acenocoumarol (antikoagulan)
- cholestyramine (juga digunakan untuk menurunkan kolesterol) karena mempengaruhi cara kerja GOLTOR
- fenofibrate (juga digunakan untuk menurunkan kolesterol)
- rifampisin (digunakan untuk mengobati tuberkulosis).
Anda juga harus memberi tahu dokter yang meresepkan obat baru bahwa Anda sedang mengonsumsi GOLTOR.
GOLTOR dengan makanan dan minuman
Jus jeruk bali mengandung satu atau lebih zat yang mengubah metabolisme beberapa obat, termasuk GOLTOR. Konsumsi jus jeruk bali harus dihindari karena dapat meningkatkan risiko masalah otot.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jangan gunakan GOLTOR jika Anda sedang hamil, jika Anda berniat untuk hamil atau jika Anda mencurigai kehamilan. Jika Anda hamil saat mengonsumsi GOLTOR, hentikan segera dan hubungi dokter Anda. GOLTOR tidak boleh digunakan selama menyusui karena tidak diketahui apakah obat tersebut masuk ke dalam ASI.
Mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun.
Mengemudi dan menggunakan mesin
GOLTOR tidak diharapkan mengganggu kemampuan Anda mengemudi atau menggunakan mesin. Namun, perlu diingat bahwa beberapa orang pernah mengalami pusing setelah mengonsumsi GOLTOR.
GOLTOR mengandung laktosa
Tablet GOLTOR mengandung gula, laktosa. Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum minum obat ini.
Dosis dan Cara Pemakaian Cara Pemakaian Goltor : Dosis
Dokter Anda akan menentukan kekuatan tablet mana yang cocok untuk Anda, berdasarkan perawatan Anda saat ini dan profil risiko Anda.
Tablet tidak pecah dan tidak boleh dibagi.
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
- Sebelum Anda mulai mengonsumsi GOLTOR, Anda harus sudah mengikuti diet untuk menurunkan kadar kolesterol Anda.
- Selama pengobatan dengan GOLTOR Anda harus terus mengikuti diet ini untuk menurunkan kolesterol Anda.
Dewasa: Dosisnya adalah 1 tablet GOLTOR per oral sekali sehari.
Penggunaan pada remaja (10 sampai 17 tahun): Dosis adalah 1 tablet GOLTOR secara oral sekali sehari (dosis maksimum 10 mg / 40 mg sekali sehari tidak boleh dilampaui).
Dosis GOLTOR 10 mg/80 mg hanya dianjurkan pada pasien dewasa dengan kadar kolesterol sangat tinggi dan berisiko tinggi terkena penyakit jantung yang belum mencapai kadar kolesterol ideal dengan dosis terendah.
Ambil GOLTOR di malam hari. Anda bisa meminumnya dengan atau tanpa makanan.
Jika dokter Anda telah meresepkan GOLTOR dengan obat penurun kolesterol lain yang mengandung zat aktif cholestyramine atau agen pengikat asam empedu lainnya, Anda harus meminum GOLTOR setidaknya 2 jam sebelum atau 4 jam setelah mengonsumsi agen pengikat asam empedu.
Jika Anda lupa mengambil GOLTOR
- jangan minum dosis ganda untuk mengganti tablet yang terlupakan, cukup minum GOLTOR dengan dosis normal keesokan harinya pada waktu yang biasa.
Jika Anda berhenti mengonsumsi GOLTOR
- bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda karena kolesterol Anda mungkin naik lagi. Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda telah mengambil terlalu banyak Goltor
Jika Anda mengonsumsi GOLTOR lebih dari yang seharusnya Anda hubungi dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping Goltor
Seperti semua obat-obatan, GOLTOR dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya (lihat bagian 2 Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan GOLTOR).
Efek samping umum berikut telah dilaporkan (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang):
- Nyeri otot
- peningkatan nilai tes laboratorium darah untuk fungsi hati (transaminase) dan / atau otot (CK)
Efek samping yang tidak biasa berikut telah dilaporkan (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang):
- peningkatan nilai tes darah yang berkaitan dengan fungsi hati; peningkatan nilai asam urat darah; peningkatan waktu yang dibutuhkan darah untuk membeku; adanya protein dalam urin; penurunan berat badan
- pusing sakit kepala; sensasi kesemutan
- sakit perut; gangguan pencernaan; perut kembung; mual; Dia muntah; perut kembung; diare; mulut kering; sakit perut
- ruam; gatal; urtikaria
- nyeri sendi; nyeri otot, sensitivitas; kelemahan atau kejang; sakit leher; rasa sakit di lengan atau kaki; sakit punggung • kelelahan atau kelemahan yang tidak biasa; merasa lelah; sakit dada; bengkak, terutama pada tangan dan kaki
- gangguan tidur; sulit tidur
Selain itu, efek samping berikut telah dilaporkan pada orang yang memakai GOLTOR atau obat-obatan yang mengandung zat aktif ezetimibe atau simvastatin:
- rendahnya jumlah sel darah merah (anemia); penurunan jumlah sel darah, yang dapat menyebabkan memar/perdarahan (trombositopenia)
- hilangnya sensasi atau kelemahan pada lengan dan kaki; memori buruk; hilang ingatan; kebingungan
- masalah pernapasan termasuk batuk terus-menerus dan/atau sesak napas atau demam
- sembelit
- radang pankreas sering dengan sakit perut yang parah
- radang hati dengan gejala berikut: menguningnya kulit dan mata; gatal; urin berwarna gelap atau tinja berwarna terang; merasa lelah atau lemah; kehilangan selera makan; gagal hati; batu kandung empedu atau radang kandung empedu (yang dapat menyebabkan sakit perut, mual dan muntah)
- rambut rontok; ruam merah yang menonjol, terkadang dengan lesi berbentuk target (eritema multiforme)
- reaksi hipersensitivitas yang meliputi beberapa ciri sebagai berikut: hipersensitivitas (reaksi alergi termasuk pembengkakan pada wajah, bibir, lidah dan/atau tenggorokan yang dapat menyebabkan kesulitan bernapas atau menelan dan memerlukan penanganan segera, nyeri atau radang sendi, radang darah pembuluh darah, memar yang tidak normal, ruam dan pembengkakan, gatal-gatal, kepekaan kulit terhadap matahari, demam, kemerahan, sesak napas dan merasa sakit, gejala seperti lupus (termasuk ruam, masalah kulit) sendi, dan efek pada sel darah putih).
- nyeri otot; kepekaan; kelemahan otot atau kram; cedera otot; masalah tendon, terkadang diperumit oleh ruptur tendon.
- nafsu makan menurun
- semburan panas; tekanan darah tinggi
- sakit
- disfungsi ereksi
- depresi
- perubahan dalam beberapa nilai tes darah yang berkaitan dengan fungsi hati
Kemungkinan efek samping tambahan yang dilaporkan dengan beberapa statin:
- gangguan tidur, termasuk mimpi buruk
- kesulitan seksual
- diabetes. Lebih mungkin jika Anda memiliki kadar gula dan lemak darah tinggi, kelebihan berat badan dan memiliki tekanan darah tinggi. Dokter Anda akan memantau Anda selama perawatan dengan obat ini.
- nyeri otot, nyeri tekan atau kelemahan yang konstan yang mungkin tidak hilang setelah menghentikan GOLTOR (frekuensi tidak diketahui).
Hubungi dokter Anda segera jika Anda mengalami nyeri otot, nyeri otot, dan kelemahan otot dengan penyebab yang tidak diketahui, karena masalah otot dapat, jarang, menjadi parah dan menyebabkan cedera jaringan otot yang menyebabkan kerusakan ginjal dan sangat jarang kematian terjadi.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional di: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada kemasan setelah "EXP".
Jangan simpan tablet GOLTOR pada suhu di atas 30°C.
Lepuh: Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari cahaya dan kelembapan.
Botol: Tutup botol dengan rapat untuk melindungi obat dari cahaya dan kelembapan.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Informasi lainnya
Apa itu GOLTOR?
Zat aktif GOLTOR adalah ezetimibe dan simvastatin.
Tiap tablet mengandung 10 mg ezetimibe dan 10 mg, 20 mg, 40 mg, atau 80 mg simvastatin.
Bahan lainnya adalah: butilhidroksianisol, asam sitrat monohidrat, natrium kroskarmelosa, hipromelosa, laktosa monohidrat, magnesium stearat, selulosa mikrokristalin, propil galat.
Deskripsi tampilan GOLTOR dan isi bungkusnya
GOLTOR tersedia sebagai tablet berbentuk kapsul berwarna putih hingga putih pudar dengan kode "311", "312", "313", atau "315" di satu sisi. Tablet tidak pecah dan tidak boleh dibagi.
GOLTOR tersedia dalam kemasan 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, multipak berisi 98 (2 pak isi 49), 100, atau 300 tablet.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
TABLET GOLTOR
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet mengandung 10 mg ezetimibe dan 10, 20, 40 atau 80 mg simvastatin.
Eksipien:
Tiap tablet 10 mg/10 mg mengandung 58,2 mg laktosa monohidrat.
Tiap tablet 10 mg/20 mg mengandung 126,5 mg laktosa monohidrat.
Tiap tablet 10 mg/40 mg mengandung 262,9 mg laktosa monohidrat.
Tiap tablet 10 mg/80 mg mengandung 535,8 mg laktosa monohidrat.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet.
Tablet berbentuk kapsul berwarna putih hingga keputihan dengan kode "311", "312", "313" atau "315" di satu sisi.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Hiperkolesterolemia
GOLTOR diindikasikan sebagai tambahan untuk diet pada pasien dengan hiperkolesterolemia primer (heterozigot familial dan non-familial) atau dengan hiperlipidemia campuran di mana penggunaan produk kombinasi diindikasikan:
• pasien yang tidak cukup terkontrol dengan statin saja;
• pasien yang sudah diobati dengan statin dan ezetimibe.
GOLTOR mengandung ezetimibe dan simvastatin. Simvastatin (20-40 mg) telah terbukti mengurangi frekuensi kejadian kardiovaskular (lihat bagian 5.1). Efek menguntungkan dari ezetimibe pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular belum dibuktikan.
Hiperkolesterolemia Familial Homozigot (JIKA Homozigot)
GOLTOR diindikasikan sebagai tambahan untuk diet pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot. Pasien juga dapat menjalani tindakan terapeutik tambahan (misalnya, apheresis low-density lipoprotein [LDL]).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Hiperkolesterolemia
Pasien harus mengikuti rejimen diet rendah lemak yang memadai dan harus melanjutkan diet selama pengobatan dengan GOLTOR.
Obat harus diberikan secara oral. Kisaran dosis GOLTOR adalah 10 mg / 10 mg / hari hingga 10 mg / 80 mg / hari di malam hari. Dosis mungkin tidak semua tersedia di semua negara anggota. Dosis biasa adalah 10 mg / 20 mg / hari. o 10 mg / 40 mg / hari diberikan pada malam hari sebagai dosis tunggal.Dosis 10 mg / 80 mg hanya dianjurkan pada pasien dengan hiperkolesterolemia berat dan pada risiko tinggi komplikasi kardiovaskular yang belum mencapai tujuan terapeutik dengan dosis yang lebih rendah dan ketika manfaat yang diharapkan lebih besar daripada potensi risikonya (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
Tingkat kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C), risiko penyakit jantung koroner, dan respons pasien terhadap terapi penurun kolesterol saat ini harus dipertimbangkan pada awal pengobatan atau ketika dosis diubah.
Dosis GOLTOR harus disesuaikan secara individual berdasarkan kemanjuran yang diakui dari berbagai kekuatan GOLTOR (lihat bagian 5.1, Tabel 1) dan pada respons terhadap terapi penurun kolesterol yang sedang berlangsung. Penyesuaian dosis, jika diperlukan, harus dilakukan pada interval. tidak kurang dari 4 minggu GOLTOR dapat diberikan dengan atau tanpa makanan Tablet tidak boleh dibagi.
Hiperkolesterolemia familial homozigot
Dosis awal yang dianjurkan untuk penderita hiperkolesterolemia familial homozigot adalah GOLTOR 10 mg/40 mg/hari pada malam hari. Dosis 10 mg / 80 mg hanya direkomendasikan bila manfaatnya diharapkan lebih besar daripada potensi risikonya (lihat di atas; bagian 4.3 dan 4.4). GOLTOR dapat digunakan pada pasien ini sebagai adjuvant untuk pengobatan penurun lipid lainnya (misalnya, apheresis LDL) atau jika pengobatan tersebut tidak tersedia.
Pemberian bersamaan dengan produk obat lain
Pemberian GOLTOR harus dilakukan 2 jam sebelum atau 4 jam setelah pemberian agen sekuestrasi asam empedu.
Pada pasien yang menggunakan amiodarone, amlodipine, verapamil, atau diltiazem bersamaan dengan GOLTOR, dosis GOLTOR tidak boleh melebihi 10 mg / 20 mg / hari (lihat bagian 4.4 dan 4.5).
Pada pasien yang menerima dosis penurun lipid niasin (≥ 1 g / hari) bersamaan dengan GOLTOR, dosis GOLTOR tidak boleh melebihi 10 mg / 20 mg / hari (lihat bagian 4.4 dan 4.5).
Gunakan pada orang tua
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien usia lanjut (lihat bagian 5.2).
Gunakan pada anak-anak dan remaja
Inisiasi pengobatan harus dilakukan di bawah pengawasan seorang spesialis.
Remaja 10 tahun (status pubertas: anak laki-laki di Tanner tahap II dan lebih tinggi dan perempuan yang telah pasca-menarche setidaknya satu tahun): Pengalaman klinis pada pasien anak dan remaja (10 hingga 17 tahun) terbatas. dosis adalah 10 mg / 10 mg sekali sehari di malam hari Kisaran dosis yang dianjurkan adalah 10 mg / 10 mg hingga maksimum 10 mg / 40 mg / hari (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Anak-anak
Gunakan dalam kasus kerusakan hati
Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada gangguan hati ringan (skor Child-Pugh 5 sampai 6) Pengobatan dengan GOLTOR tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati sedang (skor Child-Pugh 7 sampai 9) atau berat (skor Child-Pugh> 9 ), (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Gunakan dalam kasus kerusakan ginjal
Tidak diperlukan modifikasi dosis pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (perkiraan laju filtrasi glomerulus 60 ml/menit/1,73 m2). Pada pasien dengan penyakit ginjal kronis dan perkiraan laju filtrasi glomerulus 2, dosis GOLTOR yang direkomendasikan adalah 10/20 mg sekali sehari di malam hari (lihat bagian 4.4, 5.1, dan 5.2). Dosis yang lebih tinggi harus diberikan dengan hati-hati.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitif terhadap ezetimibe, simvastatin, atau salah satu eksipien.
Kehamilan dan menyusui (lihat bagian 4.6).
Penyakit hati aktif atau nilai transaminase serum yang meningkat, persisten dan tidak pasti.
Pemberian bersama inhibitor CYP3A4 kuat (agen yang meningkatkan AUC sekitar 5 kali lipat atau lebih) (misalnya, itrakonazol, ketokonazol, posaconazole, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telithromycin, PI (misalnya nelfinavir), boceprevir, telaprevir (dan nefazodone) (dan nefazodone) lihat bagian 4.4 dan 4.5).
Pemberian bersamaan gemfibrozil, siklosporin, atau danazol (lihat bagian 4.4 dan 4.5).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Miopati / rhabdomyolisis
Kasus miopati dan rhabdomyolisis telah dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran dengan ezetimibe. Sebagian besar pasien yang mengalami rhabdomyolisis menjalani terapi bersamaan dengan ezetimibe dan statin. Namun, rhabdomyolisis telah dilaporkan sangat jarang dengan ezetimibe dan monoterapi. sangat jarang dengan penambahan ezetimibe. ezetimibe ke agen lain yang diketahui terkait dengan peningkatan risiko rhabdomyolysis.
GOLTOR mengandung simvastatin. Simvastatin, seperti penghambat reduktase HMG-CoA lainnya, kadang-kadang menyebabkan miopati, bermanifestasi sebagai nyeri otot, nyeri tekan, atau kelemahan yang terkait dengan peningkatan kadar creatine kinase (CK) di atas 10 kali batas atas normal.Miopati terkadang bermanifestasi sebagai rhabdomyolysis dengan atau tanpa gagal ginjal akut sekunder akibat mioglobinuria dan sangat jarang terjadi hasil yang fatal Risiko miopati meningkat dengan tingginya tingkat aktivitas penghambatan HMG-CoA reduktase dalam plasma.
Seperti inhibitor reduktase HMG-CoA lainnya, risiko miopati / rhabdomyolisis adalah dosis yang terkait dengan simvastatin Dalam database uji klinis di mana 41.413 pasien diobati dengan simvastatin, 24.747 (sekitar 60%) di antaranya terdaftar dalam studi dengan median tindak lanjut minimal 4 tahun, kejadian miopati adalah sekitar 0,03%, 0,08% dan 0,61% pada 20, 40 dan 80 mg / hari, masing-masing. Dalam studi ini, pasien dipantau secara ketat dan beberapa obat yang berinteraksi dikeluarkan.
Dalam sebuah studi klinis di mana pasien dengan riwayat infark miokard diobati dengan simvastatin 80 mg / hari (rata-rata tindak lanjut 6,7 tahun), kejadian miopati sekitar 1,0% dibandingkan dengan insiden 0,02% yang terlihat pada pasien. diobati dengan 20 mg / hari Kira-kira setengah dari kasus miopati ini terjadi selama tahun pertama pengobatan Insiden miopati selama setiap tahun pengobatan berikutnya adalah sekitar 0,1% (lihat bagian 4.8 dan 5.1).
Risiko miopati lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan GOLTOR 10/80 mg dibandingkan dengan terapi berbasis statin lainnya dengan kemanjuran yang sama dalam menurunkan LDL-C. Oleh karena itu, GOLTOR dosis 10/80 mg hanya boleh digunakan pada pasien dengan hiperkolesterolemia berat dan pada risiko tinggi komplikasi kardiovaskular yang belum mencapai tujuan pengobatan dengan dosis yang lebih rendah dan ketika manfaat diharapkan melebihi potensi risiko. Pada pasien yang diobati dengan GOLTOR 10/80 mg yang memerlukan agen interaksi, dosis GOLTOR yang lebih rendah atau rejimen statin alternatif dengan potensi interaksi obat-obat yang lebih rendah harus digunakan (lihat di bawah. Langkah-langkah untuk mengurangi risiko miopati yang disebabkan oleh interaksi obat dan paragraf 4.2, 4.3, dan 4.5).
Dalam sebuah studi klinis di mana lebih dari 9.000 pasien dengan penyakit ginjal kronis diacak untuk menerima GOLTOR 10/20 mg setiap hari (n = 4.650) atau plasebo (n = 4.620) (median tindak lanjut 4,9 tahun), l "insiden miopati adalah 0,2% untuk GOLTOR dan 0,1% untuk plasebo (lihat bagian 4.8).
Dalam sebuah studi klinis di mana pasien dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular diobati dengan simvastatin 40 mg / hari (median tindak lanjut 3,9 tahun), kejadian miopati adalah sekitar 0,05% untuk pasien non-Cina (n = 7.367). dibandingkan 0,24% untuk pasien Cina (n = 5.468) Meskipun satu-satunya populasi Asia yang dievaluasi dalam studi klinis ini adalah orang Cina, kehati-hatian harus dilakukan ketika meresepkan GOLTOR untuk pasien Asia dan dosis terendah harus digunakan.
Pengurangan fungsi protein transpor
Penurunan fungsi protein transpor OATP hati dapat meningkatkan paparan sistemik terhadap asam simvastatin dan meningkatkan risiko miopati dan rhabdomyolisis.Gangguan fungsi dapat terjadi baik sebagai akibat penghambatan oleh obat yang berinteraksi (misalnya siklosporin) dan pada pasien pembawa genotipe SLCO1B1 c. 521T > C.
Pasien yang membawa alel gen SLCO1B1 (c.521T> C) yang mengkode protein OATP1B1 yang kurang aktif telah meningkatkan paparan sistemik terhadap asam simvastatin dan risiko miopati yang lebih besar. Risiko miopati terkait dengan dosis tinggi (80 mg) simvastatin adalah sekitar 1% secara umum, tanpa pengujian genetik.Berdasarkan hasil studi SEARCH, pembawa homozigot C (juga disebut CC) yang diobati dengan 80 mg mereka memiliki 15% risiko miopati dalam satu tahun, sedangkan risiko pada pembawa heterozigot dari alel C heterozigot (CT) adalah 1,5%. Risiko relatif adalah 0,3% pada pasien yang memiliki genotipe (TT) yang paling umum (lihat bagian 5.2). Jika tersedia, genotipe untuk keberadaan alel C harus dipertimbangkan sebagai bagian dari penilaian manfaat-risiko sebelum meresepkan simvastatin 80 mg untuk masing-masing pasien dan dosis tinggi, pada mereka dengan genotipe CC, harus dihindari. gen ini dalam genotipe tidak mengesampingkan kemungkinan berkembangnya miopati.
Pengukuran kadar kreatin kinase
Kadar CK tidak boleh diukur setelah olahraga berat atau dengan adanya penyebab alternatif peningkatan CK karena hal ini dapat membuat data sulit untuk diinterpretasikan. Jika kadar CK meningkat secara signifikan pada awal (lebih besar dari 5 kali batas atas normal), ini harus diukur kembali dalam 5-7 hari untuk memastikan hasil.
Sebelum perawatan
Semua pasien yang memulai terapi GOLTOR atau meningkatkan dosis GOLTOR harus diberitahu tentang risiko miopati dan diinstruksikan untuk segera melaporkan nyeri otot, nyeri tekan, dan kelemahan yang tidak dapat dijelaskan.
Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan faktor predisposisi untuk rhabdomyolysis. Untuk menetapkan nilai referensi dasar, tingkat CK harus diukur sebelum memulai pengobatan dalam kasus berikut:
• lanjut usia (usia 65 tahun)
• jenis kelamin perempuan
• kerusakan ginjal
• hipotiroidisme yang tidak terkontrol
• riwayat pribadi atau keluarga gangguan otot herediter
• riwayat episode toksisitas otot sebelumnya dengan statin atau fibrat
• penyalahgunaan alkohol.
Dalam kasus di atas, risiko yang ditimbulkan oleh pengobatan harus dipertimbangkan terhadap kemungkinan manfaat, dan pemantauan pasien yang lebih ketat dianjurkan dalam kasus pengobatan. Jika pasien pernah mengalami gangguan otot sebelumnya saat dirawat dengan fibrate atau statin, pengobatan dengan produk yang mengandung statin (seperti GOLTOR) hanya boleh dimulai dengan hati-hati. Jika kadar CK meningkat secara signifikan pada awal (lebih dari 5 kali batas atas normal), pengobatan tidak boleh dimulai.
Selama perawatan
Jika pasien melaporkan nyeri otot, kelemahan atau kram selama pengobatan dengan GOLTOR, kadar CK harus diukur. Jika kadar CK meningkat secara signifikan (lebih dari 5 kali batas atas normal), tanpa adanya olahraga berat, terapi harus dihentikan. Penghentian pengobatan dapat dipertimbangkan jika terjadi gejala otot yang parah yang menyebabkan ketidaknyamanan sehari-hari, bahkan jika nilai CK tetap di bawah 5 kali batas atas normal.Pengobatan harus dihentikan jika ada kecurigaan miopati karena alasan lain.
Jika gejala mereda dan kadar CK kembali normal, pengenalan kembali GOLTOR, atau produk lain yang mengandung statin lain, pada dosis terendah dan di bawah pengawasan ketat dapat dipertimbangkan.
Tingkat kejadian miopati yang lebih tinggi telah diamati pada pasien yang dititrasi dengan simvastatin 80 mg (lihat bagian 5.1). Direkomendasikan agar kadar CK diukur secara berkala karena mungkin berguna dalam mengidentifikasi kasus subklinis miopati. Namun, tidak ada kepastian bahwa pemantauan tersebut akan mencegah miopati.
Terapi GOLTOR harus dihentikan sementara beberapa hari sebelum operasi elektif besar dan jika ada kondisi medis atau bedah besar berkembang.
Tindakan untuk mengurangi risiko miopati yang disebabkan oleh interaksi obat (lihat juga bagian 4.5)
Risiko miopati dan rhabdomyolisis meningkat secara signifikan dengan penggunaan GOLTOR secara bersamaan dengan inhibitor CYP3A4 yang kuat (seperti itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, PI (misalnya nelfir)). ), seperti siklosporin, danazol dan gemfibrozil. Penggunaan produk obat ini dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3).
Karena adanya simvastatin di GOLTOR, risiko miopati dan rhabdomyolisis juga meningkat dengan penggunaan bersama fibrat lain, niasin pada dosis penurun lipid (≥ 1 g / hari) atau dengan penggunaan bersamaan amiodaron, amlodipine, verapamil atau diltiazem dengan beberapa dosis GOLTOR (lihat bagian 4.2 dan 4.5). Risiko miopati, termasuk rhabdomyolisis dapat meningkat bila GOLTOR diberikan bersama dengan asam fusidat (lihat bagian 4.5).
Akibatnya, sehubungan dengan inhibitor CYP3A4, penggunaan GOLTOR secara bersamaan dengan itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, PI (misalnya nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, kontra telfitromisin (lihat bagian 4.3 dan 4.5). Jika terapi dengan inhibitor CYP3A4 kuat (agen yang meningkatkan AUC sekitar 5 kali lipat atau lebih) tidak dapat dihindari, pengobatan GOLTOR harus dihentikan (dan penggunaan statin lain harus dipertimbangkan) selama Selain itu, kehati-hatian harus dilakukan saat menggabungkan GOLTOR dengan beberapa penghambat CYP3A4 lain yang kurang kuat: flukonazol, verapamil, diltiazem (lihat bagian 4.2 dan 4.5) Asupan jus jeruk dan GOLTOR secara bersamaan harus dihindari.
Simvastatin tidak boleh digunakan bersama dengan asam fusidat. Ada laporan rhabdomyolysis (termasuk beberapa kematian) pada pasien yang menerima kombinasi ini (lihat bagian 4.5). Pada pasien di mana penggunaan asam fusidat sistemik dianggap penting, pengobatan statin harus dihentikan selama pengobatan asam fusidat.Pasien harus disarankan untuk mencari perhatian medis segera jika gejala berkembang, kelemahan otot, nyeri atau nyeri tekan.
Terapi statin dapat diperkenalkan kembali tujuh hari setelah dosis terakhir asam fusidat. Dalam keadaan luar biasa di mana penggunaan asam fusidat sistemik yang berkepanjangan diperlukan, misalnya untuk mengobati infeksi berat, kebutuhan pemberian bersama GOLTOR dan asam fusidat hanya boleh dievaluasi kasus per kasus di bawah pengawasan medis yang ketat.
Penggunaan bersama GOLTOR pada dosis di atas 10 mg / 20 mg per hari dan niasin pada dosis penurun lipid (≥ 1 g / hari) harus dihindari kecuali jika manfaat klinisnya lebih besar daripada peningkatan risiko miopati (lihat bagian 4.2 dan 4.5 ).
Kasus miopati / rhabdomyolisis yang jarang telah dikaitkan dengan pemberian inhibitor HMG-CoA reduktase secara bersamaan dan dosis modifikasi lipid niasin (asam nikotinat) (≥ 1 g / hari), yang keduanya dapat menyebabkan miopati jika diberikan sendiri.
Dalam studi klinis (median tindak lanjut 3,9 tahun) yang melibatkan pasien dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular dan dengan kadar LDL-C yang terkontrol dengan baik pada simvastatin 40 mg / hari dengan atau tanpa ezetimibe 10 mg, tidak ada manfaat tambahan pada luaran kardiovaskular dengan penambahan dosis modifikasi lipid niasin (asam nikotinat) (≥1 g / hari).Oleh karena itu, dokter mempertimbangkan terapi kombinasi dengan simvastatin dan dosis niasin (asam nikotinat) pengubah lipid (≥ 1 g / hari) atau produk yang mengandung niasin harus hati-hati mempertimbangkan potensi manfaat dan risiko dan harus memantau pasien dengan cermat untuk setiap tanda atau gejala nyeri otot, sensitivitas, atau kelemahan, terutama selama bulan-bulan awal terapi dan ketika dosis satu atau obat lain ditingkatkan. .
Selain itu, dalam penelitian ini, kejadian miopati adalah sekitar 0,24% untuk pasien Cina yang diobati dengan simvastatin 40 mg atau ezetimibe / simvastatin 10/40 mg dibandingkan dengan 1,24% untuk pasien Cina yang diobati dengan simvastatin.40 mg atau ezetimibe / simvastatin 10/ 40 mg diberikan bersama dengan asam nikotinat / laropiprant 2.000 mg / pelepasan modifikasi 40 mg. Meskipun satu-satunya populasi Asia yang dievaluasi dalam studi klinis ini adalah orang Cina, karena insiden miopati lebih tinggi pada pasien Cina daripada pasien non-Cina, pemberian GOLTOR secara bersamaan dengan dosis niasin (asam nikotinat) dapat mengubah profil lipid. 1 g / hari) tidak dianjurkan pada pasien Asia.
Acipimox secara struktural terkait dengan niasin. Meskipun acipimox belum diteliti, risiko efek toksik terkait otot mungkin serupa dengan niasin.
Penggunaan bersama GOLTOR pada dosis di atas 10 mg / 20 mg setiap hari dan amiodarone, amlodipine, verapamil, atau diltiazem harus dihindari (lihat bagian 4.2 dan 4.5).
Pasien yang memakai produk obat lain yang diketahui memiliki efek penghambatan moderat pada CYP3A4 pada dosis terapeutik bila digunakan bersamaan dengan GOLTOR, terutama dengan GOLTOR dosis tinggi, mungkin memiliki peningkatan risiko miopati. Jika GOLTOR diberikan bersama dengan inhibitor CYP3A4 moderat (agen yang meningkatkan AUC sekitar 2-5 kali lipat), penyesuaian dosis mungkin diperlukan. Untuk beberapa penghambat CYP3A4 sedang misalnya diltiazem, dianjurkan dosis maksimum 10/20 mg GOLTOR (lihat bagian 4.2).
Keamanan dan kemanjuran GOLTOR yang diberikan dengan fibrat belum diteliti. Ada peningkatan risiko miopati jika penggunaan simultan simvastatin dan fibrat (terutama gemfibrozil) digunakan. Oleh karena itu, penggunaan GOLTOR dan gemfibrozil secara bersamaan dikontraindikasikan ( lihat bagian 4.3) dan penggunaan bersamaan dengan fibrat lain tidak dianjurkan (lihat bagian 4.5).
Enzim hati
Dalam studi dosis kombinasi terkontrol di mana pasien diobati dengan ezetimibe dan simvastatin, peningkatan berturut-turut dalam transaminase (≥3 kali batas atas normal [ULN]) diamati (lihat bagian 4.8).
Dalam uji klinis terkontrol di mana lebih dari 9.000 pasien dengan penyakit ginjal kronis diacak untuk menerima GOLTOR 10/20 mg setiap hari (n = 4.650) atau plasebo (n = 4.620) (periode tindak lanjut rata-rata 4,9 tahun), kejadian peningkatan transaminase berturut-turut (> 3 kali ULN) adalah 0,7% untuk GOLTOR dan 0,6% untuk plasebo (lihat bagian 4.8).
Direkomendasikan bahwa tes fungsi hati dilakukan sebelum memulai pengobatan dengan GOLTOR dan setelah itu jika ada indikasi klinis. Pasien yang dititrasi dengan dosis 10 mg / 80 mg harus menjalani tes tambahan sebelum titrasi, 3 bulan setelah titrasi hingga dosis 10 mg / 80 mg, dan secara berkala setelahnya (misalnya, setiap enam bulan) untuk tahun pertama pengobatan. Perhatian khusus harus diberikan pada pasien yang mengalami peningkatan transaminase serum dan pada pasien ini tes darah harus diulang segera dan dilakukan lebih sering setelahnya. Jika tingkat transaminase menunjukkan bukti perkembangan, terutama jika mereka naik sampai 3 kali ULN dan persisten, pengobatan harus dihentikan. Perhatikan bahwa ALT mungkin timbul dari otot, oleh karena itu peningkatan ALT dan CK dapat mengindikasikan miopati (lihat di atas). Miopati / rhabdomyolisis).
Ada laporan pasca-pemasaran langka kegagalan hati fatal dan non-fatal pada pasien yang memakai statin, termasuk simvastatin. Jika terjadi cedera hati berat dengan gejala klinis dan/atau hiperbilirubinemia atau ikterus selama pengobatan dengan GOLTOR, segera hentikan terapi. Jika etiologi alternatif tidak ditemukan, jangan memulai kembali terapi dengan GOLTOR.
GOLTOR harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang mengonsumsi alkohol dalam jumlah yang signifikan.
Insufisiensi hati
Karena efek yang tidak diketahui dari peningkatan paparan ezetimibe pada pasien dengan gangguan hati sedang atau berat, GOLTOR tidak direkomendasikan (lihat bagian 5.2).
Diabetes mellitus
Beberapa bukti menunjukkan bahwa statin, sebagai efek kelas, meningkatkan glukosa darah dan pada beberapa pasien, berisiko tinggi terkena diabetes, dapat menyebabkan tingkat hiperglikemia sehingga terapi antidiabetes tepat.
Risiko ini, bagaimanapun, sebanding dengan pengurangan risiko vaskular dengan penggunaan statin dan oleh karena itu tidak boleh menjadi alasan untuk menghentikan pengobatan dengan statin.
Pasien yang berisiko (glukosa puasa 5,6-6,9 mmol/L, BMI> 30Kg/m2, peningkatan kadar trigliserida, hipertensi) harus dipantau baik secara klinis maupun biokimia sesuai dengan pedoman nasional.
Pasien anak (10 sampai 17 tahun)
Keamanan dan kemanjuran ezetimibe yang diberikan bersama dengan simvastatin pada pasien berusia 10 hingga 17 tahun dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot dievaluasi dalam studi klinis terkontrol pada remaja laki-laki (Tanner stadium II atau lebih tinggi) dan pada anak perempuan. setidaknya satu tahun.
Dalam studi terkontrol terbatas ini, umumnya tidak ada efek pada pertumbuhan atau pematangan seksual pada remaja laki-laki atau perempuan, atau efek pada panjang siklus menstruasi pada anak perempuan. Namun, efek ezetimibe selama periode pengobatan> 33 minggu pada pertumbuhan dan pematangan seksual belum dipelajari (lihat bagian 4.2 dan 4.8).
Keamanan dan kemanjuran ezetimibe yang diberikan bersama dengan dosis simvastatin lebih besar dari 40 mg setiap hari belum diteliti pada pasien anak usia 10 sampai 17 tahun.
Ezetimibe belum diteliti pada pasien kurang dari 10 tahun atau pada anak perempuan pra-menarche (lihat bagian 4.2 dan 4.8).
Kemanjuran jangka panjang terapi ezetimibe pada pasien kurang dari 17 tahun untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas orang dewasa belum diteliti.
bundel
Keamanan dan kemanjuran ezetimibe yang diberikan dengan fibrat belum ditetapkan (lihat di atas dan bagian 4.3 dan 4.5).
Antikoagulan
Jika GOLTOR ditambahkan ke warfarin, antikoagulan kumarin lain, atau fluindione, Rasio Normalisasi Internasional harus dipantau secara memadai (lihat bagian 4.5).
Penyakit paru interstisial
Kasus penyakit paru interstisial telah dilaporkan dengan beberapa statin, termasuk simvastatin, terutama dengan terapi jangka panjang (lihat bagian 4.8). Gejala mungkin termasuk dyspnoea, batuk non-produktif dan penurunan kesehatan secara umum (kelelahan, penurunan berat badan dan demam). Jika pasien diduga menderita penyakit paru interstisial, terapi GOLTOR harus dihentikan.
Eksipien
Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Interaksi farmakodinamik
Interaksi dengan produk obat penurun lipid yang dapat menyebabkan miopati bila diberikan sendiri
Risiko miopati, termasuk rhabdomyolisis, meningkat selama pemberian simvastatin bersamaan dengan fibrat. Selain itu, "interaksi farmakokinetik simvastatin dengan gemfibrozil menyebabkan peningkatan kadar simvastatin plasma (lihat di bawah, Interaksi farmakokinetik dan bagian 4.3 dan 4.4). Kasus miopati / rhabdomyolisis yang jarang telah dikaitkan dengan pemberian simvastatin dan dosis modifikasi lipid niasin secara bersamaan ( 1 g / hari) (lihat bagian 4.4).
Fibrat dapat meningkatkan ekskresi kolesterol dalam empedu, menyebabkan cholelithiasis.Dalam studi praklinis pada anjing, ezetimibe meningkatkan kolesterol dalam empedu kandung empedu (lihat bagian 5.3). Meskipun relevansi data praklinis ini dengan manusia tidak diketahui, pemberian GOLTOR secara bersamaan dengan fibrat tidak dianjurkan (lihat bagian 4.4).
Interaksi farmakokinetik
Rekomendasi peresepan untuk agen yang berinteraksi diringkas dalam tabel berikut (rincian lebih lanjut disertakan dalam teks; lihat juga bagian 4.2, 4.3 dan 4.4).
Efek produk obat lain pada GOLTOR
GOLTOR
Niasin: Dalam sebuah penelitian terhadap 15 orang dewasa sehat, penggunaan GOLTOR secara bersamaan (10 mg / 20 mg setiap hari selama 7 hari) menghasilkan sedikit peningkatan nilai AUC rata-rata niasin (22%) dan asam nikotinurat (19 %), diberikan sebagai tablet lepas lambat NIASPAN (1.000 mg selama 2 hari dan 2.000 mg selama 5 hari yang diminum setelah sarapan rendah lemak). Dalam studi yang sama, penggunaan NIASPAN secara bersamaan menghasilkan sedikit peningkatan nilai rata-rata AUC ezetimibe (9%), total ezetimibe (26%), simvastatin (20%) dan asam simvastatin (35%).(Lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Tidak ada studi interaksi obat yang dilakukan dengan dosis simvastatin yang lebih tinggi.
Ezetimib
Antasida: Pemberian antasida secara bersamaan menurunkan tingkat penyerapan ezetimibe tetapi tidak berpengaruh pada ketersediaan hayati ezetimibe. Penurunan laju absorpsi ini tidak dianggap signifikan secara klinis.
Kolestiramin: pemberian cholestyramine bersamaan menurunkan area rata-rata di bawah kurva (AUC) dari total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) sekitar 55%. Penurunan lebih lanjut dalam kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) karena penambahan GOLTOR ke kolestiramin dapat dikurangi dengan interaksi ini (lihat bagian 4.2).
Siklosporin: Dalam sebuah penelitian terhadap delapan pasien pasca transplantasi ginjal dengan klirens kreatinin> 50 ml / menit pada dosis siklosporin yang stabil, pemberian ezetimibe dosis tunggal 10 mg menghasilkan peningkatan 3,4 kali lipat (kisaran 2,3 - 7,9 kali) dari rata-rata AUC untuk total ezetimibe dibandingkan dengan populasi kontrol yang sehat dari penelitian lain yang diobati dengan ezetimibe saja (n = 17) Dalam penelitian yang berbeda, pasien transplantasi dengan insufisiensi ginjal parah yang diobati dengan siklosporin dan beberapa produk obat lainnya, menunjukkan peningkatan 12 kali lipat. lebih tinggi "pajanan total" ezetimibe dibandingkan dengan kontrol terkait diobati dengan ezetimibe saja.Dalam studi crossover dua periode, dari dua belas subyek sehat, administrasi harian 20 mg ezetimibe selama 8 hari dengan 100 mg siklosporin dosis tunggal pada hari ke 7 menghasilkan peningkatan rata-rata 15% dalam siklosporin AUC (berkisar dari satu 10% menurun dan 51% meningkat) dibandingkan dengan dosis tunggal 100 mg siklosporin saja. Tidak ada penelitian terkontrol yang dilakukan pada efek pemberian ezetimibe secara bersamaan pada paparan siklosporin pada pasien transplantasi ginjal.Pemberian GOLTOR dan siklosporin secara bersamaan merupakan kontraindikasi (lihat bagian 4.3).
bundel: Pemberian fenofibrate atau gemfibrozil secara bersamaan meningkatkan konsentrasi total ezetimibe masing-masing sekitar 1,5 dan 1,7 kali lipat. Meskipun peningkatan ini tidak dianggap signifikan secara klinis, pemberian GOLTOR secara bersamaan dengan gemfibrozil dikontraindikasikan dan dengan fibrat lain tidak dianjurkan (lihat bagian 4.3 dan 4.4).
Simvastatin
Simvastatin adalah substrat sitokrom P450 3A4. Inhibitor kuat sitokrom P450 3A4 meningkatkan risiko miopati dan rhabdomyolisis dengan meningkatkan konsentrasi aktivitas penghambatan HMG-CoA reduktase dalam plasma selama terapi simvastatin. Inhibitor tersebut termasuk itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, eritromisin, klaritromisin, telithromycin, inhibitor protease HIV (misalnya nelfinavir), boceprevir, telaprevir dan nefazodone, waktu paparan asam simvastatin (metabolit asam beta-hidroksi aktif). Telitromisin menyebabkan peningkatan 11 kali lipat dalam paparan asam simvastatin.
Kombinasi dengan itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, PI (misalnya nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin dan nefazodon dikontraindikasikan seperti halnya dengan gemfibrozil dan siklospor 4.3). Jika pengobatan dengan inhibitor CYP3A4 kuat (agen yang meningkatkan AUC sekitar 5 kali lipat atau lebih) tidak dapat dihindari, terapi GOLTOR harus dihentikan (dan penggunaan statin lain harus dipertimbangkan) selama pengobatan Perhatian harus dilakukan saat menggabungkan GOLTOR dengan beberapa penghambat CYP3A4 lain yang kurang poten: flukonazol, verapamil, atau diltiazem (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Flukonazol: Kasus rhabdomyolysis yang jarang terkait dengan pemberian simvastatin dan flukonazol secara bersamaan telah dilaporkan. (lihat bagian 4.4).
Siklosporin: risiko miopati / rhabdomyolisis meningkat dengan pemberian siklosporin bersamaan dengan GOLTOR; oleh karena itu penggunaan dengan siklosporin dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3 dan 4.4).Meskipun mekanismenya tidak sepenuhnya dipahami, siklosporin telah terbukti meningkatkan AUC dari penghambat HMG-CoA reduktase.asam simvastatin mungkin sebagian disebabkan oleh penghambatan CYP3A4 dan / atau OATP1B1.
Danazol: risiko miopati dan rhabdomyolisis meningkat dengan pemberian danazol bersamaan dengan GOLTOR; oleh karena itu, penggunaan dengan danazol merupakan kontraindikasi (lihat bagian 4.3 dan 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil meningkatkan AUC dari metabolit asam simvastatin sebesar 1,9 kali lipat, mungkin karena penghambatan glukuronidasi dan / atau OATP1B1 (lihat bagian 4.3 dan 4.4). Pemberian bersamaan dengan gemfibrozil dikontraindikasikan.
Asam fusidat
Risiko miopati termasuk rhabdomyolisis dapat ditingkatkan dengan pemberian asam fusidat sistemik secara bersamaan dengan statin. Pemberian bersama kombinasi ini dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma kedua agen. Mekanisme interaksi ini (apakah farmakodinamik atau farmakokinetik, atau keduanya) masih belum diketahui. Ada laporan rhabdomyolysis (termasuk beberapa kematian) pada pasien yang menerima kombinasi ini. Jika pengobatan dengan asam fusidat diperlukan, pengobatan GOLTOR harus dihentikan selama pengobatan asam fusidat (lihat bagian 4.4).
Amiodaron: risiko miopati dan rhabdomyolisis meningkat dengan pemberian amiodaron bersamaan dengan simvastatin (lihat bagian 4.4). Dalam sebuah studi klinis, miopati dilaporkan pada 6% pasien yang diobati dengan simvastatin 80 mg dan amiodarone. Oleh karena itu, dosis GOLTOR tidak boleh melebihi 10 mg / 20 mg per hari pada pasien yang menerima terapi amiodaron secara bersamaan.
Penghambat saluran kalsium
• Verapamil: Risiko miopati dan rhabdomyolisis meningkat dengan pemberian verapamil bersamaan dengan simvastatin 40 mg atau 80 mg (lihat bagian 4.4).
Dalam studi farmakokinetik, pemberian simvastatin dengan verapamil secara bersamaan menghasilkan peningkatan 2,3 kali lipat paparan asam simvastatin yang mungkin sebagian disebabkan oleh penghambatan CYP3A4. Dosis GOLTOR karenanya tidak boleh melebihi 10 mg / 20 mg per hari pada pasien yang menerima terapi bersamaan dengan verapamil.
• Diltiazem: Risiko miopati dan rhabdomyolisis meningkat dengan pemberian diltiazem secara bersamaan dengan simvastatin 80 mg (lihat bagian 4.4). Dalam studi farmakokinetik, pemberian diltiazem dan simvastatin secara bersamaan menyebabkan peningkatan paparan asam simvastatin 2,7 kali lipat, mungkin karena penghambatan CYP3A4. Dosis GOLTOR karenanya tidak boleh melebihi 10 mg / 20 mg per hari pada pasien yang menerima terapi bersamaan dengan diltiazem.
• Amlodipin
Pasien yang menjalani terapi bersamaan dengan amlodipine dan simvastatin memiliki peningkatan risiko miopati. Dalam studi farmakokinetik, pemberian bersamaan amlodipine menyebabkan peningkatan 1,6 kali lipat paparan asam simvastatin.Oleh karena itu, dosis GOLTOR tidak boleh melebihi 10 mg / 20 mg per hari pada pasien yang menerima amlodipine bersamaan.
Inhibitor CYP3A4 sedang
Pasien yang menggunakan produk obat lain yang diketahui memiliki efek penghambatan sedang pada CYP3A4 bila digunakan bersamaan dengan GOLTOR, terutama dengan GOLTOR dosis tinggi, mungkin memiliki peningkatan risiko miopati (lihat bagian 4.4).
Inhibitor protein transpor OATP1B1
Asam simvastatin adalah substrat dari protein transpor OATP1B1. Pemberian bersama produk obat yang merupakan penghambat protein transpor OATP1B1 dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi asam simvastatin dalam plasma dan peningkatan risiko miopati (lihat bagian 4.3 dan 4.4).
Jus anggur: jus jeruk bali menghambat sitokrom P450 3A4. Asupan simvastatin dan jus jeruk bali dalam jumlah besar (lebih dari satu liter per hari) menghasilkan peningkatan 7 kali lipat dalam paparan asam simvastatin. Asupan jus jeruk bali 240 ml di pagi hari dan simvastatin di malam hari juga menghasilkan peningkatan 1,9 kali lipat.Oleh karena itu, asupan jus jeruk bali selama pengobatan dengan GOLTOR harus dihindari.
Kolkisin: Ada laporan miopati dan rhabdomyolisis dengan pemberian colchicine dan simvastatin secara bersamaan, pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Pemantauan klinis yang ketat terhadap pasien yang menggunakan kombinasi ini disarankan.
Rifampisin: Karena rifampisin adalah penginduksi kuat CYP3A4, pasien yang menjalani terapi rifampisin jangka panjang (misalnya pengobatan tuberkulosis) mungkin mengalami kehilangan kemanjuran simvastatin. Dalam studi farmakokinetik pada sukarelawan sehat, area di bawah kurva konsentrasi plasma (AUC) untuk asam simvastatin menurun 93% dengan pemberian rifampisin secara bersamaan.
NiasinKasus miopati / rhabdomyolisis telah diamati dengan pemberian simvastatin bersama dengan dosis modifikasi lipid niasin (≥ 1 g / hari) (lihat bagian 4.4).
Efek GOLTOR pada farmakokinetik produk obat lain
Ezetimib
Dalam studi praklinis, ezetimibe telah terbukti tidak menginduksi enzim sitokrom P450 yang terlibat dalam metabolisme obat.Tidak ada interaksi farmakokinetik yang signifikan secara klinis telah diamati antara ezetimibe dan obat yang dimetabolisme oleh sitokrom P450 1A2, 2D6.2C8, 2C9 dan 3A4, atau N- asetiltransferase.
Antikoagulan: Dalam sebuah penelitian pada dua belas pria dewasa yang sehat, pemberian ezetimibe secara bersamaan (10 mg sekali sehari) tidak berpengaruh signifikan terhadap bioavailabilitas warfarin dan waktu protrombin. Namun, ada laporan pasca-pemasaran peningkatan Rasio Normalisasi Internasional pada pasien yang telah menambahkan ezetimibe ke warfarin atau fluindione Jika GOLTOR ditambahkan ke warfarin atau antikoagulan kumarin lain, atau fluindione, INR harus dipantau secara memadai ( lihat bagian 4.4).
Simvastatin
Simvastatin tidak memiliki efek penghambatan pada sitokrom P450 3A4. Oleh karena itu, aksi simvastatin pada konsentrasi plasma zat yang dimetabolisme melalui sitokrom P450 3A4 tidak diharapkan.
Antikoagulan oral: dalam dua studi klinis, satu pada sukarelawan normal dan yang lainnya pada pasien hiperkolesterolemia, simvastatin 20-40 mg / hari meningkatkan efek antikoagulan kumarin secara moderat; waktu protrombin yang dilaporkan sebagai Rasio Normalisasi Internasional (INR) meningkat dari awal 1,7 menjadi 1,8 dan dari awal 2,6 menjadi 3,4 pada sukarelawan dan pasien penelitian, masing-masing. Kasus yang sangat jarang dari peningkatan INR telah dilaporkan. Pada pasien yang diobati dengan antikoagulan kumarin, waktu protrombin harus ditentukan sebelum memulai pengobatan dengan GOLTOR dan cukup sering selama tahap awal terapi untuk memastikan bahwa tidak ada perubahan waktu protrombin yang signifikan. Setelah waktu protrombin yang stabil telah didokumentasikan, waktu protrombin dapat dipantau pada interval yang direkomendasikan secara rutin untuk pasien yang menggunakan antikoagulan kumarin. Jika dosis GOLTOR diubah atau pemberian dihentikan, prosedur yang sama harus diulang. Terapi simvastatin tidak berhubungan dengan perdarahan atau perubahan waktu protrombin pada pasien yang tidak menggunakan terapi antikoagulan.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Aterosklerosis adalah proses kronis dan penghentian obat penurun lipid secara rutin selama kehamilan harus memiliki dampak yang dapat diabaikan pada risiko jangka panjang yang terkait dengan hiperkolesterolemia primer.
GOLTOR
GOLTOR dikontraindikasikan selama kehamilan. Tidak ada data klinis yang tersedia tentang penggunaan GOLTOR selama kehamilan Penelitian pada hewan dalam terapi kombinasi telah menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3).
Simvastatin
Keamanan simvastatin pada wanita hamil belum ditetapkan. Tidak ada studi klinis terkontrol yang dilakukan dengan simvastatin pada wanita hamil. Ada laporan langka kelainan bawaan setelah paparan intrauterin untuk HMG-CoA reduktase inhibitor. Namun, dalam analisis prospektif dari sekitar 200 kehamilan yang terpapar simvastatin selama trimester pertama atau inhibitor reduktase HMG-CoA lain yang terkait erat, kejadian anomali kongenital sebanding dengan yang terlihat pada populasi umum. Jumlah kehamilan ini secara statistik cukup untuk mengesampingkan peningkatan anomali kongenital 2,5 kali atau lebih besar dari kejadian awal.
Meskipun tidak ada bukti bahwa kejadian kelainan kongenital pada keturunan pasien yang diobati dengan simvastatin atau penghambat reduktase HMG-CoA lain yang terkait erat berbeda dari yang terlihat pada populasi umum, pengobatan ibu dengan simvastatin dapat menurunkan kadar mevalonat pada janin. prekursor biosintesis kolesterol. Untuk alasan ini, GOLTOR tidak boleh digunakan pada wanita yang sedang hamil, ingin hamil atau menduga mereka hamil. Pengobatan dengan GOLTOR harus ditunda selama kehamilan atau sampai belum ditentukan bahwa wanita tersebut tidak hamil (lihat bagian 4.3).
Ezetimib
Tidak ada data tentang penggunaan ezetimibe selama kehamilan.
Waktunya memberi makan
GOLTOR dikontraindikasikan selama menyusui.Studi pada tikus menunjukkan bahwa ezetimibe diekskresikan dalam susu. Tidak diketahui apakah komponen aktif GOLTOR diekskresikan dalam ASI (lihat bagian 4.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada studi tentang efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah dilakukan.Namun, saat mengemudi atau menggunakan mesin harus diingat bahwa pusing telah dilaporkan.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Keamanan GOLTOR (atau pemberian bersama ezetimibe dan simvastatin yang setara dengan GOLTOR) telah dievaluasi pada sekitar 12.000 pasien dalam studi klinis.
Frekuensi efek yang tidak diinginkan diklasifikasikan sebagai berikut: sangat umum (≥ 1/10), umum 1/100,
Efek yang tidak diinginkan berikut diamati pada pasien yang diobati dengan GOLTOR (N = 2.404) dan dengan insiden yang lebih tinggi daripada plasebo (N = 1.340).
Efek yang tidak diinginkan berikut diamati pada pasien yang diobati dengan GOLTOR (N = 9.595) dan dengan insiden yang lebih tinggi daripada statin yang pernah diberikan (N = 8.883).
Pasien anak (10 sampai 17 tahun)
Dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada pasien remaja (10 hingga 17 tahun) dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot (n = 248), peningkatan ALT dan / atau AST (≥ 3 X ULN, berturut-turut) diamati pada 3% (4 pasien) dari pasien dalam kelompok ezetimibe / simvastatin versus 2% (2 pasien) pasien dalam kelompok monoterapi simvastatin; persentase kenaikan nilai CPK (≥ 10 X ULN) masing-masing adalah 2% (2 pasien) dan 0%. Tidak ada kasus miopati yang dilaporkan.
Penelitian ini tidak cocok untuk membandingkan reaksi samping obat yang jarang terjadi.
Pasien dengan penyakit ginjal kronis
Dalam Studi Perlindungan Jantung dan Ginjal (SHARP) (lihat bagian 5.1), yang melibatkan lebih dari 9.000 pasien yang diobati dengan GOLTOR 10/20 mg setiap hari (n = 4.650) atau plasebo (n = 4.620), profil keamanan sebanding selama median masa tindak lanjut 4,9 tahun. Dalam penelitian ini, hanya efek samping yang serius dan penghentian karena efek samping yang dicatat. Tingkat penghentian karena efek samping sebanding (10,4% pada pasien yang diobati dengan GOLTOR, 9,8% pada pasien yang diobati dengan plasebo). Insiden miopati / rhabdomyolysis adalah 0,2% pada pasien yang diobati dengan GOLTOR dan 0,1% pada pasien yang diobati dengan plasebo. Peningkatan berturut-turut pada transaminase (> 3x ULN) terjadi pada 0,7% pasien. Yang diobati dengan GOLTOR versus 0,6% dari pasien yang diobati dengan plasebo Dalam penelitian ini, tidak ada peningkatan yang signifikan secara statistik dalam kejadian efek samping yang telah ditentukan sebelumnya, termasuk kanker (9,4% untuk GOLTOR, 9,5% untuk plasebo), hepatitis, kolesistektomi atau komplikasi batu empedu atau pankreatitis.
Investigasi diagnostik
Dalam studi dosis kombinasi, kejadian peningkatan penting secara klinis dalam serum transaminase (ALT dan / atau AST 3 X ULN, nilai berturut-turut) adalah 1,7% pada pasien yang diobati dengan GOLTOR. Peningkatan ini umumnya tanpa gejala. tidak terkait dengan kolestasis, dan kembali ke baseline setelah penghentian terapi atau selama pengobatan (lihat bagian 4.4).
Peningkatan CK yang relevan secara klinis (≥ 10 X ULN) diamati pada 0,2% pasien yang diobati dengan GOLTOR.
Pengalaman pasca pemasaran
Efek tambahan yang tidak diinginkan berikut telah dilaporkan dalam penggunaan pasca-pemasaran dengan GOLTOR atau dalam uji klinis atau selama penggunaan pasca-pemasaran dengan salah satu komponen individu.
Gangguan pada sistem darah dan limfatik: trombositopenia; anemia
Gangguan sistem saraf: neuropati perifer; gangguan memori
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum: batuk; sesak napas; penyakit paru interstisial (lihat bagian 4.4)
Gangguan gastrointestinal: sembelit; pankreatitis; radang perut
Gangguan kulit dan jaringan subkutan: alopecia; eritema multiforme; reaksi hipersensitivitas, termasuk ruam, urtikaria, anafilaksis, angioedema
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat: kram otot; miopati * (termasuk miositis); rhabdomyolysis dengan atau tanpa gagal ginjal akut (lihat bagian 4.4); tendinopati, terkadang dipersulit oleh ruptur
* Dalam studi klinis, miopati sering terjadi pada pasien yang diobati dengan simvastatin 80 mg / hari dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan 20 mg / hari (masing-masing 1,0% vs 0,02%) (lihat bagian 4.4 dan 4.5) .
Gangguan metabolisme dan nutrisi: nafsu makan menurun
Gangguan pembuluh darah: hot flashes; hipertensi
Gangguan Umum dan Kondisi Tempat Administrasi: Nyeri
Gangguan hepatobilier: hepatitis / penyakit kuning; gagal hati fatal dan non-fatal; kolelitiasis; kolesistitis
Sistem reproduksi dan gangguan payudara: disfungsi ereksi
Gangguan jiwa: depresi, insomnia
Sindrom hipersensitivitas yang jelas jarang dilaporkan, termasuk beberapa hal berikut: angioedema, sindrom mirip lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomiositis, vaskulitis, trombositopenia, eosinofilia, peningkatan laju sedimentasi eritrosit, artritis dan artralgia, urtikaria, fotosensitifitas, demam, hot flashes, mengi dan malaise.
Pemeriksaan penunjang: peningkatan alkali fosfatase; tes fungsi hati yang abnormal.
Peningkatan HbA1c dan kadar glukosa serum puasa telah dilaporkan dengan statin, termasuk simvastatin.
Ada laporan pasca-pemasaran yang jarang tentang gangguan kognitif (misalnya, kehilangan memori, kelupaan, amnesia, gangguan memori, kebingungan) terkait dengan penggunaan statin, termasuk simvastatin. Laporan umumnya tidak serius. dan reversibel setelah penghentian terapi statin, dengan waktu yang bervariasi untuk onset gejala (1 hari hingga tahun) dan resolusi gejala (median 3 minggu).
Efek samping tambahan berikut telah dilaporkan dengan beberapa statin:
• Gangguan tidur, termasuk mimpi buruk
• Disfungsi seksual
• Diabetes mellitus: frekuensi akan tergantung pada ada tidaknya faktor risiko (glukosa darah puasa 5,6 mmol/L, IMT > 30 kg/m2, peningkatan kadar trigliserida, riwayat hipertensi).
04.9 Overdosis
GOLTOR
Dalam kasus overdosis, tindakan simtomatik dan suportif harus digunakan. Pemberian bersamaan ezetimibe (1.000 mg / kg) dan simvastatin (1.000 mg / kg) ditoleransi dengan baik dalam studi toksisitas oral akut pada tikus dan tikus. Tidak ada tanda-tanda klinis toksisitas yang diamati pada hewan-hewan ini. Perkiraan LD50 oral untuk kedua spesies adalah ezetimibe 1.000 mg / kg / simvastatin 1.000 mg / kg.
Ezetimib
Dalam studi klinis, pemberian ezetimibe, 50 mg / hari untuk 15 subyek sehat hingga 14 hari, atau 40 mg / hari untuk 18 pasien dengan hiperkolesterolemia primer hingga 56 hari, umumnya ditoleransi dengan baik. Beberapa kasus overdosis telah dilaporkan; kebanyakan dari mereka tidak terkait dengan efek samping. Efek samping yang dilaporkan tidak serius. Pada hewan, tidak ada toksisitas yang diamati setelah dosis oral tunggal 5.000 mg / kg ezetimibe pada tikus dan mencit dan 3.000 mg / kg pada anjing.
Simvastatin
Beberapa kasus overdosis telah dilaporkan; dosis maksimum yang diambil adalah 3,6 g. Semua pasien sembuh tanpa gejala sisa.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: HMG-CoA reduktase inhibitor dalam kombinasi dengan agen farmakologis lain yang memodifikasi profil lipid.
Kode ATC: C10BA02.
GOLTOR (ezetimibe / simvastatin) adalah produk penurun lipid yang secara selektif menghambat penyerapan kolesterol usus dan sterol tanaman terkait dan menghambat sintesis kolesterol endogen.
Mekanisme aksi:
GOLTOR
Kolesterol plasma berasal dari penyerapan usus dan sintesis endogen. GOLTOR mengandung ezetimibe dan simvastatin, dua senyawa penurun lipid dengan mekanisme aksi yang saling melengkapi. GOLTOR mengurangi peningkatan kadar kolesterol total (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), trigliserida (TG), kolesterol non-high-density lipoprotein (C-non-HDL), dan meningkatkan kolesterol tinggi lipoprotein densitas (HDL-C) melalui penghambatan ganda penyerapan dan sintesis kolesterol.
Ezetimib
Ezetimibe menghambat penyerapan usus kolesterol. Ezetimibe aktif secara oral dan memiliki mekanisme aksi yang berbeda dari kelas lain dari zat penurun kolesterol (misalnya statin, sekuestran asam empedu [resin], turunan asam fibrat dan stanol tanaman). Target molekuler ezetimibe adalah transporter sterol , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), bertanggung jawab atas penyerapan kolesterol dan pitosterol di usus.
Ezetimibe terlokalisasi pada tingkat batas sikat usus kecil dan menghambat penyerapan kolesterol, menyebabkan penurunan perjalanan kolesterol usus ke hati; statin mengurangi sintesis kolesterol di hati dan kedua mekanisme berbeda ini menghasilkan pengurangan kolesterol yang saling melengkapi. Dalam studi klinis 2 minggu dari 18 pasien hiperkolesterolemia, ezetimibe menghambat penyerapan kolesterol usus sebesar 54% dibandingkan dengan plasebo.
Serangkaian studi praklinis dilakukan untuk mengetahui selektivitas ezetimibe dalam menghambat penyerapan kolesterol. Ezetimibe menghambat penyerapan [14C] -kolesterol tanpa berpengaruh pada penyerapan trigliserida, asam lemak, asam empedu, progesteron, etinil estradiol, atau vitamin A dan D yang larut dalam lemak.
Simvastatin
Setelah konsumsi oral, simvastatin, yang merupakan lakton tidak aktif, dihidrolisis di hati menjadi bentuk asam beta-hidroksi aktif yang sesuai yang memiliki aktivitas penghambatan kuat pada HMG-CoA reduktase (3-hidroksi-3metilglutaril CoA reduktase). Enzim ini mengkatalisis konversi HMG-CoA menjadi mevalonat, langkah awal dan pembatas dalam biosintesis kolesterol.
Simvastatin telah terbukti mengurangi konsentrasi LDL-C normal dan meningkat. LDL dibentuk dari lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) dan terutama dikatabolisme oleh reseptor LDL afinitas tinggi.C-VLDL) dan induksi reseptor LDL, yang menyebabkan penurunan produksi dan peningkatan katabolisme LDL-C. Apolipoprotein B juga menurun secara substansial selama pengobatan dengan simvastatin Simvastatin juga sedikit meningkatkan HDL-C dan mengurangi TG plasma Sebagai akibat dari perubahan ini, rasio antara kolesterol total / HDL-C dan LDL-C / C-HDL berkurang.
STUDI KLINIS
Dalam uji klinis terkontrol, GOLTOR secara signifikan mengurangi total-C, LDL-C, Apo B, TG, dan non-HDL-C, dan meningkatkan HDL-C pada pasien dengan hiperkolesterolemia.
Hiperkolesterolemia primer
Dalam 8 minggu, double-blind, studi terkontrol plasebo, 240 pasien dengan hiperkolesterolemia sudah menggunakan monoterapi simvastatin dan yang gagal mencapai tujuan LDL-C menurut Program Pendidikan Kolesterol Nasional (NCEP) (dari 2, 6 menjadi 4,1 mmol / l [100 hingga 160 mg / dl tergantung pada karakteristik awal) diacak untuk menerima ezetimibe 10 mg atau plasebo selain terapi simvastatin yang sudah ada sebelumnya, belum mencapai tujuan LDL-C dasar (~ 80%), secara signifikan lebih banyak pasien yang diacak untuk ezetimibe yang diberikan dengan simvastatin mencapai target LDL-C pada titik akhir penelitian dibandingkan dengan pasien yang diacak dengan plasebo yang diberikan bersamaan dengan simvastatin, masing-masing 76% dan 21,5%.
Penurunan yang sesuai dalam LDL-C untuk ezetimibe atau plasebo yang diberikan bersamaan dengan simvastatin berbeda secara signifikan (masing-masing 27% dan 3%).
Lebih lanjut, ezetimibe, yang diberikan bersamaan dengan terapi simvastatin, secara signifikan menurunkan total-C, Apo B, TG dibandingkan dengan plasebo yang diberikan bersamaan dengan simvastatin.
Dalam studi multicenter double-blind 24 minggu, 214 pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 diobati dengan thiazolidinediones (rosiglitazone dan pioglitazone) selama minimal 3 bulan dan simvastatin 20 mg selama minimal 6 minggu dengan rata-rata LDL-C 2,4 mmol / l (93 mg / dl), diacak untuk menerima simvastatin 40 mg atau pemberian bersamaan dengan zat aktif yang setara dengan GOLTOR 10 mg / 20 mg. GOLTOR 10 mg / 20 mg secara signifikan lebih efektif daripada menggandakan dosis simvastatin menjadi 40 mg dalam mengurangi LDL-C (masing-masing -21% dan 0%), total-C (masing-masing -14% dan -1%), ApoB (-14% dan -2%, masing-masing), dan C-non-HDL (-20% dan -2%, masing-masing) selama pengurangan diamati dengan simvastatin 20 mg.Hasil untuk HDL-C dan TG antara keduanya kelompok perlakuan tidak berbeda nyata dan hasil tidak dipengaruhi oleh jenis perlakuan dengan thiazolidinediones.
Kemanjuran kekuatan GOLTOR yang berbeda (10 mg / 10 mg hingga 10 mg / 80 mg / hari) ditunjukkan dalam studi multicenter 12 minggu, double-blind, terkontrol plasebo, yang mencakup semua dosis. semua dosis terkait simvastatin.
Ketika membandingkan pasien yang diobati dengan semua dosis GOLTOR dengan pasien yang diobati dengan semua dosis simvastatin, GOLTOR secara signifikan mengurangi total-C, LDL-C dan TG (lihat Tabel 1) dan juga Apo B (-42% dan -29%, masing-masing) , non-HDL-C (-49% dan -34%, masing-masing) dan protein C-reaktif (-33% dan -9%, masing-masing). Efek GOLTOR pada HDL-C mirip dengan efek yang terlihat dengan simvastatin. Sebuah "analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa GOLTOR secara signifikan meningkatkan HDL-C dibandingkan dengan plasebo.
Tabel 1
Respon terhadap GOLTOR pada pasien dengan hiperkolesterolemia primer
(rata-rata perubahana% dari awal tanpa adanya pengobatanb)
a Untuk trigliserida, median% deviasi dari baseline
b Basal - tidak dalam perawatan obat penurun lipid
c Dosis gabungan GOLTOR (10/10-10/80) secara signifikan mengurangi total-C, LDL-C, dan TG, dibandingkan dengan simvastatin, dan secara signifikan meningkatkan HDL-C dibandingkan dengan plasebo.
Dalam studi yang dirancang serupa, hasil untuk semua parameter lipid umumnya konsisten. Dalam analisis gabungan dari dua studi ini, respon lipid terhadap GOLTOR serupa pada pasien dengan kadar TG lebih besar atau kurang dari 200 mg/dL.
Dalam uji klinis multisenter, double-blind, terkontrol (ENHANCE), 720 pasien dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot diacak untuk menerima ezetimibe 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 80 mg (n = 357) atau simvastatin 80 mg (n = 363) selama 2 bertahun-tahun. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh terapi kombinasi ezetimibe / simvastatin pada ketebalan tunika intima dan media (IMT) arteri karotis dibandingkan dengan simvastatin saja.Pengaruh penanda ini belum ditunjukkan. untuk morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.
Titik akhir primer, perubahan IMT rata-rata dari keenam segmen karotis, tidak berbeda secara signifikan (p = 0,29) antara kedua kelompok perlakuan berdasarkan pengukuran ultrasound B-mode. Dengan ezetimibe 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 80 mg atau simvastatin 80 mg saja, ketebalan tunika intima dan medial meningkat masing-masing 0,0111 mm dan 0,0058 mm, selama durasi studi 2 tahun (pada awal, pengukuran IMT karotis rata-rata adalah 0,68 mm dan 0,69 mm, masing-masing).
Ezetimibe 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 80 mg menurunkan LDL-C, total-C, Apo B, dan TG secara signifikan lebih dari simvastatin 80 mg.Untuk kedua kelompok perlakuan, persentase peningkatan C-HDL adalah serupa. Efek samping yang dilaporkan dengan ezetimibe 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 80 mg konsisten dengan profil keamanannya yang diketahui.
GOLTOR mengandung simvastatin. Dalam dua uji klinis terkontrol plasebo besar, Studi Kelangsungan Hidup Simvastatin Skandinavia (20-40 mg n = 4.444 pasien) e Studi Perlindungan Jantung (40 mg; N = 20.536 pasien), efek terapi simvastatin dievaluasi pada pasien dengan risiko tinggi kejadian koroner karena penyakit jantung koroner yang sedang berlangsung, diabetes, penyakit pembuluh darah perifer, riwayat stroke atau penyakit serebrovaskular lainnya. telah terbukti mengurangi: risiko kematian secara keseluruhan melalui pengurangan kematian akibat PJK; risiko infark miokard non-fatal dan stroke; dan kebutuhan untuk pembedahan dengan prosedur revaskularisasi koroner dan non-koroner.
The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) mengevaluasi efek pengobatan dengan simvastatin 80 mg versus 20 mg (median tindak lanjut 6,7 tahun) pada kejadian vaskular utama (MVE; didefinisikan sebagai jantung iskemik fatal penyakit, infark miokard non-fatal, prosedur revaskularisasi koroner, stroke non-fatal atau fatal, atau prosedur revaskularisasi perifer) pada 12.064 pasien dengan riwayat infark miokard.Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian MVE antara 2 kelompok; simvastatin 20 mg (n = 1,553; 25,7%) vs simvastatin 80 mg (n = 1,477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 hingga 1, 01. Perbedaan absolut kadar LDL-C antara kedua kelompok selama perjalanan penelitian adalah 0,35 ± 0,01 mmol / L. Profil keamanan serupa antara kedua kelompok perlakuan kecuali untuk "kejadian miopati yang sekitar 1,0% untuk pasien yang diobati dengan simvastatin 80 mg dibandingkan dengan 0,02% untuk pasien yang diobati dengan 20 mg. Sekitar setengah dari kasus miopati ini terjadi selama tahun pertama pengobatan. Insiden miopati selama setiap tahun pengobatan berikutnya adalah sekitar 0,1%.
GOLTOR telah terbukti mengurangi kejadian kardiovaskular utama pada pasien dengan penyakit ginjal kronis; namun, peningkatan manfaat GOLTOR pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular dibandingkan dengan yang ditunjukkan untuk simvastatin belum ditetapkan secara pasti.
Studi klinis pada pasien anak (10 hingga 17 tahun)
Dalam studi multisenter, double-blind, terkontrol, 142 anak laki-laki (Tanner stadium II dan lebih tinggi) dan 106 anak perempuan pascamenarke, usia 10 hingga 17 tahun (usia rata-rata 14,2 tahun) dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot (JIKA heterozigot) dengan LDL-C awal nilai antara 4,1 dan 10,4 mmol / L diacak untuk ezetimibe 10 mg yang diberikan bersama dengan simvastatin (10, 20 atau 40 mg) atau simvastatin (10, 20 atau 40 mg) saja selama 6 minggu, ezetimibe dan simvastatin 40 mg bersama -diberikan atau simvastatin 40 mg saja selama 27 minggu berikutnya, dan kemudian ezetimibe dan simvastatin (10 mg, 20 mg, atau 40 mg) diberikan bersama label terbuka selama 20 minggu.
Pada minggu ke 6, ezetimibe yang diberikan bersama dengan simvastatin (semua dosis) secara signifikan menurunkan total-C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) dan non- HDL-C (47% vs 33%) versus simvastatin saja (semua dosis) Hasil serupa antara dua kelompok perlakuan untuk TG dan HDL-C (-17% vs -12% dan +7% vs +6%, masing-masing ). Pada minggu ke-33, hasilnya konsisten dengan minggu ke-6 dan secara signifikan lebih banyak pasien yang menggunakan ezetimibe dan simvastatin 40 mg (62%) mencapai "tujuan terapi yang ideal menurut NCEP AAP (
Keamanan dan kemanjuran ezetimibe yang diberikan bersama dengan dosis simvastatin lebih besar dari 40 mg setiap hari belum diteliti pada pasien anak usia 10 hingga 17 tahun. Khasiat belum diteliti pada pasien di bawah usia 17 tahun. Terapi jangka panjang dengan ezetimibe dalam mengurangi morbiditas dan mortalitas di masa dewasa.
Hiperkolesterolemia Familial Homozigot (JIKA Homozigot)
Sebuah studi 12 minggu, double-blind, acak dilakukan pada pasien dengan diagnosis klinis dan / atau genotip IF homozigot. Data dari subkelompok pasien (n = 14) yang diobati dengan simvastatin 40 mg pada awal dianalisis. Peningkatan dosis simvastatin dari 40 menjadi 80 mg (n = 5) menghasilkan penurunan LDL-C sebesar 13% dari awal dibandingkan dengan simvastatin 40 mg Pemberian bersama ezetimibe dan simvastatin setara dengan GOLTOR (10 mg / 40 mg dan 10 mg / 80 mg dikombinasikan, n = 9) menghasilkan penurunan 23% pada LDL-C dari awal dibandingkan dengan simvastatin 40 mg Pada pasien yang diberikan bersama dengan ezetimibe dan simvastatin yang setara dengan GOLTOR (10 mg / 80 mg mg, n = 5 ), penurunan LDL-C sebesar 29% dari baseline dihasilkan dibandingkan dengan simvastatin 40 mg.
Pencegahan kejadian vaskular utama pada penyakit ginjal kronis (CKD)
The Study of Heart and Renal Protection (SHARP) adalah studi double-blind multinasional, acak, terkontrol plasebo terhadap 9.438 pasien dengan penyakit ginjal kronis, sepertiga di antaranya menjalani dialisis pada awal. Sebanyak 4.650 pasien ditugaskan untuk GOLTOR 10/20 dan 4.620 untuk plasebo, dan diikuti selama rata-rata 4,9 tahun. Pasien memiliki usia rata-rata 62 tahun dan 63% adalah laki-laki, 72% Kaukasia, 23% diabetes dan, bagi mereka yang tidak dialisis, rata-rata perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) adalah 26,5 mL / menit / 1,73 m2. tidak ada kriteria inklusi penelitian berbasis lipid. Rata-rata LDL-C awal adalah 108 mg / dL. Setelah satu tahun, termasuk pasien yang tidak lagi menggunakan obat penelitian, LDL-C berkurang 26% dibandingkan dengan plasebo dengan simvastatin 20 mg saja dan 38 % oleh GOLTOR 10/20 mg.
Perbandingan utama yang ditentukan dalam protokol SHARP adalah "analisis niat-untuk-mengobati" peristiwa vaskular utama "(MVE; didefinisikan sebagai infark miokard non-fatal atau kematian jantung, stroke, atau prosedur revaskularisasi apa pun) hanya pada pasien yang awalnya diacak. untuk GOLTOR (n = 4,193) atau kelompok plasebo (n = 4,191) Analisis sekunder termasuk komposit yang sama yang dianalisis untuk seluruh kohort acak (dasar penelitian atau 1 tahun) untuk GOLTOR (n = 4,650) atau plasebo (n = 4,620) sebagai serta komponen komposit ini.
Analisis titik akhir primer menunjukkan bahwa GOLTOR secara signifikan mengurangi risiko kejadian vaskular utama (749 pasien kejadian pada kelompok plasebo vs 639 pada kelompok GOLTOR) dengan pengurangan risiko relatif 16% (p = 0,001).
Namun, desain penelitian ini tidak memungkinkan kontribusi terpisah dari ezetimibe monokomponen pada kemanjuran untuk secara signifikan mengurangi risiko kejadian vaskular utama pada pasien dengan CKD.
Komponen individual MVE pada semua pasien acak ditunjukkan pada Tabel 2. GOLTOR secara signifikan mengurangi risiko stroke dan revaskularisasi apapun, tanpa perbedaan numerik yang signifikan dalam mendukung GOLTOR untuk infark miokard non-fatal dan kematian jantung.
Meja 2
Peristiwa vaskular utama oleh kelompok pengobatan pada semua pasien acak di SHARPa
a Analisis dengan niat untuk mengobati semua pasien SHARP yang diacak dengan GOLTOR atau plasebo pada awal atau pada 1 tahun
b MAE; didefinisikan sebagai gabungan dari infark miokard non-fatal, kematian koroner, stroke non-hemoragik, atau revaskularisasi apapun.
Pengurangan absolut kolesterol LDL yang dicapai dengan GOLTOR lebih rendah di antara pasien dengan LDL-C awal yang lebih rendah (
Stenosis aorta
Simvastatin dan Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) adalah studi multisenter, double-blind, terkontrol plasebo dengan durasi rata-rata 4,4 tahun pada 1.873 pasien dengan stenosis aorta asimtomatik (AS), didokumentasikan oleh laju aliran aorta puncak yang diukur dengan Doppler antara 2,5 dan 4,0 m / s. Hanya pasien yang terdaftar yang pengobatan statin tidak dianggap perlu untuk mengurangi risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Pasien diacak dalam rasio 1: 1 untuk menerima plasebo atau ezetimibe 10 mg dan simvastatin 40 mg setiap hari dalam pemberian bersama.
Titik akhir primer adalah gabungan kejadian kardiovaskular utama (MCE) yang terdiri dari kematian kardiovaskular, penggantian katup aorta bedah (AVR), gagal jantung kongestif (CHF) akibat perkembangan AS, infark miokard non-fatal, graft bypass arteri koroner (CABG). ) ), intervensi koroner perkutan (PCI), rawat inap untuk angina tidak stabil, dan stroke non-hemoragik Titik akhir sekunder utama adalah himpunan bagian gabungan dari kategori acara titik akhir primer.
Dibandingkan dengan plasebo, ezetimibe / simvastatin 10/40 mg tidak secara signifikan mengurangi risiko MCE. Hasil primer terjadi pada 333 pasien (35,3%) pada kelompok ezetimibe/simvastatin dan pada 355 pasien (38,2%) pada kelompok plasebo (rasio hazard pada kelompok ezetimibe/simvastatin, 0,96; interval kepercayaan 95%, 0,83 hingga 1,12; p = 0,59) Penggantian katup aorta dilakukan pada 267 pasien (28,3%) pada kelompok ezetimibe/simvastatin dan pada 278 pasien (29,9%) pada kelompok plasebo (rasio hazard, 1,00; 95% CI, 0,84 hingga 1,18; p = 0,97) Lebih sedikit pasien yang mengalami kejadian kardiovaskular iskemik pada kelompok ezetimibe / simvastatin (n = 148) dibandingkan dengan kelompok plasebo (n = 187) (rasio bahaya, 0,78; 95% CI, 0,63 hingga 0,97; p = 0,02), terutama karena untuk sejumlah kecil pasien mereka telah menjalani pencangkokan bypass arteri koroner.
Kanker lebih sering terjadi pada kelompok ezetimibe/simvastatin (105 berbanding 70, p = 0,01). Relevansi klinis dari pengamatan ini tidak pasti karena dalam studi SHARP yang lebih besar, jumlah total pasien dengan semua jenis kanker insiden (438 pada kelompok ezetimibe / simvastatin versus 439 pada kelompok plasebo) tidak berbeda dan oleh karena itu hasil SEAS studi itu tidak dapat dikonfirmasi oleh SHARP.
05.2 Sifat farmakokinetik
Tidak ada interaksi farmakokinetik signifikan yang diamati selama pemberian ezetimibe dan simvastatin secara bersamaan.
Penyerapan :
GOLTOR
GOLTOR bioekuivalen dengan pemberian ezetimibe dan simvastatin secara bersamaan.
Ezetimib
Setelah pemberian oral, ezetimibe dengan cepat dan ekstensif diserap terkonjugasi ke glukuronida fenolik aktif secara farmakologis (ezetimibe-glucuronide). Rata-rata konsentrasi plasma puncak (Cmax) diamati dalam waktu 1-2 jam untuk ezetimibe-glucuronide dan 4 -12 jam untuk ezetimibe. bioavailabilitas absolut ezetimibe tidak dapat ditentukan karena senyawa tersebut hampir tidak larut dalam media berair yang cocok untuk injeksi.
Pemberian makanan secara bersamaan (makanan tinggi lemak atau non-lemak) tidak berpengaruh pada bioavailabilitas oral ezetimibe yang diberikan sebagai tablet 10 mg.
Simvastatin
Ketersediaan ?-asam hidroksida aktif ke sirkulasi sistemik setelah dosis oral simvastatin ditemukan kurang dari 5% dari dosis, konsisten dengan ekstraksi lintas pertama hati yang ekstensif Metabolit utama simvastatin yang ada dalam plasma manusia adalah ? -hidroksi asam dan empat metabolit aktif lainnya.
Profil plasma dari inhibitor total dan aktif tidak berubah dengan pemberian simvastatin segera sebelum makan standar dibandingkan dengan puasa.
Distribusi :
Ezetimib
Ezetimibe dan ezetimibe-glucuronide masing-masing terikat 99,7% dan 88-92% dengan protein plasma manusia.
Simvastatin
Baik simvastatin dan? -Hydroxy acid terikat pada protein plasma manusia (95%).
Farmakokinetik dosis tunggal dan ganda simvastatin tidak menunjukkan akumulasi obat setelah beberapa dosis. Dalam semua studi farmakokinetik di atas, konsentrasi maksimum inhibitor terjadi 1,3 hingga 2,4 jam pasca-dosis.
Biotransformasi :
Ezetimib
Ezetimibe dimetabolisme terutama di usus kecil dan hati melalui konjugasi glukuronida (reaksi fase II) dengan ekskresi bilier berikutnya. Metabolisme oksidatif minimal (reaksi fase I) diamati pada semua spesies yang dievaluasi. Ezetimibe dan ezetimibe glucuronide adalah senyawa turunan obat utama yang ditemukan dalam plasma, masing-masing menyumbang sekitar 10-20% dan 80-90% dari total obat yang ada dalam plasma. Baik ezetimibe dan ezetimibe-glucuronide secara perlahan dihilangkan dari plasma dengan bukti siklus enterohepatik yang signifikan Waktu paruh ezetimibe dan ezetimibe-glucuronide adalah sekitar 22 jam.
Simvastatin
Simvastatin adalah lakton tidak aktif yang dihidrolisis dengan cepat in vivo dalam yang sesuai?-hydroxyacid, inhibitor kuat HMG-CoA reduktase Hidrolisis terjadi terutama di hati; laju hidrolisis dalam plasma manusia sangat lambat.
Pada manusia, simvastatin diabsorbsi dengan baik dan mengalami ekstraksi first pass yang cepat di hati.Ekstraksi di hati tergantung pada aliran darah hepatik. Hati adalah tempat kerja utamanya, dengan ekskresi zat-zat ekuivalen selanjutnya di dalam empedu. Oleh karena itu, ketersediaan obat aktif dalam sirkulasi sistemik rendah.
Setelah pemberian intravena metabolit ?-asam hidroksida, waktu paruh rata-rata adalah 1,9 jam.
Eliminasi :
Ezetimib
Setelah pemberian oral 14C ezetimibe (20 mg) pada manusia, total ezetimibe menyumbang sekitar 93% dari total radioaktivitas plasma. Sekitar 78% dan 11% dari radioaktivitas yang diberikan ditemukan dalam feses dan urin, masing-masing, selama periode pengumpulan sampel 10 hari.Setelah 48 jam, tidak ada tingkat radioaktivitas yang terdeteksi dalam plasma.
Simvastatin
Asam simvastatin secara aktif diangkut ke hepatosit melalui pembawa OATP1B1.
Setelah pemberian dosis oral simvastatin pada manusia, 13% radioaktivitas diekskresikan dalam urin dan 60% dalam tinja dalam waktu 96 jam.Jumlah yang ditemukan dalam tinja mewakili zat setara yang diekskresikan dalam empedu serta obat yang tidak diserap. Setelah pemberian intravena metabolit asam hidroksida, hanya rata-rata 0,3% dari dosis intravena yang diekskresikan dalam urin sebagai inhibitor.
Populasi khusus:
Pasien anak
Penyerapan dan metabolisme ezetimibe serupa pada anak-anak dan remaja (10 hingga 18 tahun) dan orang dewasa. Berdasarkan total ezetimibe tidak ada perbedaan farmakokinetik antara remaja dan dewasa Data farmakokinetik dalam sitosterolemia populasi pediatrik (lihat bagian 4.2).
pasien geriatri
Konsentrasi plasma total ezetimibe kira-kira dua kali lebih tinggi pada orang tua (≥ 65 tahun) seperti pada orang muda (18-45 tahun).Penurunan LDL-C dan profil keamanan sebanding antara orang tua dan orang yang lebih muda yang diobati dengan ezetimibe (lihat bagian 4.2 ).
Insufisiensi hati
Setelah pemberian ezetimibe dosis tunggal 10 mg, area rata-rata di bawah kurva (AUC) untuk total ezetimibe meningkat sekitar 1,7 kali lipat pada pasien dengan gangguan hati ringan (skor Child Pugh 5 atau 6), dibandingkan dengan subyek sehat. Dalam studi dosis ganda selama 14 hari (10 mg / hari) pada pasien dengan gangguan hati sedang (skor Child Pugh 7 hingga 9), rata-rata AUC untuk total ezetimibe meningkat sekitar 4 kali per hari 1 dan pada hari ke 14 dibandingkan dengan subjek sehat. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan. Karena efek yang tidak diketahui dari peningkatan paparan ezetimibe pada pasien dengan gangguan hati sedang atau berat (skor Child Pugh> 9), ezetimibe tidak dianjurkan pada pasien ini (lihat bagian 4.2. Dan 4.4).
Gagal ginjal
Ezetimib
Setelah dosis tunggal ezetimibe 10 mg pada pasien dengan penyakit ginjal berat (n = 8; rata-rata CrCl 30 mL / menit), rata-rata AUC untuk total ezetimibe meningkat sekitar 1,5 kali lipat dibandingkan dengan orang sehat (n = 9), (lihat bagian 4.2).
Seorang pasien tambahan dalam penelitian ini (pasca transplantasi ginjal dan diobati dengan beberapa terapi obat termasuk siklosporin) memiliki "paparan" total ezetimibe 12 kali lipat.
Simvastatin
Dalam sebuah penelitian dengan pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin)
Seks
Konsentrasi plasma total ezetimibe sedikit lebih tinggi (sekitar 20%) pada wanita dibandingkan pria.Penurunan LDL-C dan profil keamanan sebanding antara pria dan wanita yang diobati dengan ezetimibe.
Polimorfisme SLCO1B1
Pembawa alel c.521T> C dari gen SLCO1B1 telah mengurangi aktivitas OATP1B1. Paparan rata-rata (AUC) ke metabolit aktif utama, asam simvastatin, adalah 120% pada pembawa heterozigot dari alel C (CT) dan 221% pada pembawa homozigot (CC) dibandingkan dengan pasien yang memiliki genotipe (TT) yang paling umum.Alel C memiliki frekuensi 18% pada populasi Eropa. Ada risiko peningkatan paparan asam simvastatin pada pasien dengan polimorfisme SLCO1B1, yang dapat menyebabkan peningkatan risiko rhabdomyolisis (lihat bagian 4.4).
05.3 Data keamanan praklinis
GOLTOR
Dalam studi administrasi bersamaan dengan ezetimibe dan simvastatin, efek toksik yang diamati pada dasarnya adalah yang biasanya terkait dengan statin. Beberapa efek toksik lebih jelas daripada yang terlihat dengan pengobatan statin saja. Ini dikaitkan dengan interaksi farmakokinetik dan / atau farmakodinamik dalam pemberian bersamaan. Interaksi semacam ini tidak terjadi dalam uji klinis. Episode miopati terjadi pada tikus hanya setelah paparan dosis beberapa kali lebih tinggi daripada dosis terapeutik pada manusia (sekitar 20 kali tingkat AUC untuk simvastatin dan 1.800 kali tingkat AUC untuk metabolit aktif). . Tidak ada bukti bahwa pemberian ezetimibe secara bersamaan memiliki efek pada potensi miotoksik simvastatin.
Pada anjing yang diberikan bersama dengan ezetimibe dan statin, pada paparan rendah (hiperplasia saluran empedu, akumulasi pigmen, infiltrasi sel mononuklear dan hepatosit kecil). Perubahan ini tidak berkembang dengan paparan dosis berkepanjangan hingga 14 bulan. Pemulihan keseluruhan hasil tes hati diamati setelah penghentian paparan. Data ini sejalan dengan yang dijelaskan dengan inhibitor HMG-CoA atau dikaitkan dengan tingkat kolesterol yang sangat rendah yang dicapai pada anjing yang diteliti.
Pemberian ezetimibe dan simvastatin secara bersamaan tidak bersifat teratogenik pada tikus. Sejumlah terbatas kelainan bentuk tulang (peleburan vertebra ekor, pengurangan jumlah tulang ekor) telah diamati pada kelinci betina hamil.
Dalam serangkaian esai in vivo Dan in vitro Ezetimibe, diberikan sendiri atau diberikan bersama dengan simvastatin, tidak menunjukkan potensi genotoksik.
Ezetimib
Studi hewan toksisitas kronis dengan ezetimibe tidak mengidentifikasi organ target untuk efek toksik.Pada anjing yang dirawat selama 4 minggu dengan ezetimibe (≥ 0,03 mg / kg / hari) konsentrasi kolesterol dalam empedu meningkat dengan faktor 2,5-3,5. Namun, tidak ada peningkatan insiden kolelitiasis atau efek hepatobilier lainnya yang diamati dalam penelitian anjing satu tahun yang diobati dengan dosis hingga 300 mg / kg / hari. Nilai klinis dari data ini untuk manusia tidak diketahui.Risiko litogenesis yang terkait dengan penggunaan terapi ezetimibe tidak dapat dikecualikan.
Tes karsinogenisitas jangka panjang pada ezetimibe negatif.
Ezetimibe tidak berpengaruh pada kesuburan pada kedua jenis kelamin pada tikus, tidak ada teratogenisitas yang terdeteksi pada tikus atau kelinci, juga tidak ada perubahan perkembangan sebelum atau sesudah melahirkan. Ezetimibe melintasi penghalang plasenta pada tikus betina dan kelinci hamil yang menerima beberapa dosis 1.000 mg / kg/hari.
Simvastatin
Berdasarkan studi farmakodinamik hewan konvensional, toksisitas dosis berulang, genotoksisitas dan karsinogenesis, tidak ada risiko bagi pasien selain yang diharapkan berdasarkan mekanisme farmakologis. Pada dosis maksimal yang dapat ditoleransi pada tikus dan kelinci, simvastatin tidak menyebabkan malformasi janin, dan tidak memiliki efek pada kesuburan, fungsi reproduksi atau perkembangan neonatal.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Butilhidroksianisol
Asam sitrat monohidrat
Natrium kroskarmelosa
hipermelosa
Laktosa monohidrat
Magnesium Stearate
Selulosa mikrokristalin
propil galat
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
2 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 30 ° C.
Lepuh: Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari cahaya dan kelembapan.
Botol: Tutup botol dengan rapat untuk melindungi obat dari cahaya dan kelembapan.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
GOLTOR 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, dan 10 mg/40 mg
Botol polietilen densitas tinggi (HDPE) putih dengan penutup polipropilen tahan anak dan gel silikon pengering, disegel dengan tab khusus, berisi 100 tablet.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
Blister PVC / Aluminium poliamida dilas ke aluminium foil menggunakan resin vinil. Tablet dapat diekstraksi dengan menekan kantong plastik Kemasan 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, multipak berisi 98 (2 kotak isi 49), 100 atau 300 tablet.
Blister dosis tunggal dalam PVC / aluminium poliamida dilas ke aluminium foil menggunakan resin vinil. Tablet dapat diekstraksi dengan tekanan pada kantong plastik Kemasan 30, 50, 100 atau 300 tablet.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Blister poliklorotrifluoroetilena / PVC buram disegel ke aluminium foil menggunakan resin vinil. Tablet dapat diekstraksi dengan menekan kantong plastik Kemasan 90 tablet.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg, dan 10 mg / 80 mg
Blister poliklorotrifluoroetilena / PVC buram disegel ke aluminium foil menggunakan resin vinil. Tablet dapat diekstraksi dengan menekan kantong plastik Kemasan 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 atau 300 tablet.
Polychlorotrifluoroethylene / PVC blister dosis tunggal disegel ke aluminium foil menggunakan resin vinil. Tablet dapat diekstraksi dengan tekanan pada kantong plastik Kemasan 30, 50, 100 atau 300 tablet.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
TAMBAHKAN PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47
00144 Roma
Dealer untuk dijual:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Via Pontina km 30.400
00040 Pomezia (RM)
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
100 tablet dalam botol 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 10 mg AIC n. 0366785050
30 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 tablet dalam blister 10 mg / 10 mg AIC n. 036678098
300 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 tablet dalam 10 mg / 10 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678124
50 tablet dalam 10 mg / 10 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678136
100 tablet dalam 10 mg / 10 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678148
300 tablet dalam 10 mg / 10 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678163
100 tablet dalam botol 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 tablet dalam blister 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 tablet dalam 10 mg / 20 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678276
50 tablet dalam 10 mg / 20 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678288
100 tablet dalam 10 mg / 20 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678290
300 tablet dalam 10 mg / 20 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678302
100 tablet dalam botol 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 tablet dalam blister 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 tablet dalam 10 mg / 40 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678427
50 tablet dalam 10 mg / 40 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678439
100 tablet dalam 10 mg / 40 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678441
300 tablet dalam 10 mg / 40 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678454
7 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 tablet dalam blister 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 tablet dalam blister 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 tablet dalam kemasan blister 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 tablet dalam blister 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 tablet dalam 10 mg / 80 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678567
50 tablet dalam 10 mg / 80 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678579
100 tablet dalam 10 mg / 80 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678581
300 tablet dalam 10 mg / 80 mg lepuh dosis tunggal AIC n. 036678593
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: Agustus 2005
Tanggal perpanjangan terakhir: Februari 2010
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
Maret 2015
-ricotta-facile-e-veloce.jpg)
