Bahan aktif: Sorafenib
Nexavar 200 mg tablet salut selaput
Mengapa Nexavar digunakan? Untuk apa?
Nexavar digunakan untuk pengobatan hepatokarsinoma.
Nexavar juga digunakan untuk mengobati kanker ginjal (karsinoma sel ginjal lanjut) ketika sudah dalam stadium lanjut dan ketika terapi standar tidak membantu menghentikannya atau dianggap tidak cocok.
Nexavar digunakan untuk mengobati kanker tiroid (kanker tiroid berdiferensiasi).
Nexavar adalah apa yang disebut inhibitor multi-kinase. Ia bekerja dengan memperlambat laju pertumbuhan sel kanker dan menghalangi suplai darah yang memungkinkan sel kanker tumbuh.
Kontraindikasi Ketika Nexavar tidak boleh digunakan
Jangan mengambil Nexavar
- jika Anda alergi terhadap sorafenib atau salah satu bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6).
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Nexavar
Bicaralah dengan dokter atau apoteker Anda sebelum menggunakan Nexavar.
Berhati-hatilah dengan Nexavar khususnya
- Jika masalah kulit terjadi. Nexavar dapat menyebabkan ruam dan reaksi kulit, terutama pada tangan dan kaki. Efek ini biasanya dapat ditangani oleh dokter. Jika tidak, dokter dapat menunda pengobatan atau menghentikannya sama sekali.
- Jika Anda memiliki tekanan darah tinggi. Nexavar dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah; dokter Anda akan memeriksa tekanan darah Anda secara teratur dan mungkin meresepkan obat-obatan untuk mengobati tekanan darah tinggi.
- Jika Anda memiliki masalah pendarahan atau jika Anda menggunakan warfarin atau phenprocomone. Pengobatan dengan Nexavar dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan. Jika Anda menggunakan warfarin atau phenprocomone, obat yang mengencerkan darah untuk mencegah pembekuan darah, mungkin ada peningkatan risiko pendarahan.
- Jika Anda memiliki nyeri dada atau masalah jantung. Dokter Anda mungkin memutuskan untuk menghentikan pengobatan atau menghentikannya sepenuhnya.
- Jika Anda memiliki gangguan jantung, seperti 'gangguan sinyal listrik yang disebut 'perpanjangan QT'.
- Jika Anda akan menjalani atau baru saja menjalani operasi. Nexavar dapat mempengaruhi penyembuhan luka. Jika Anda akan menjalani operasi, perawatan Anda dengan Nexavar mungkin akan dihentikan. Dokter Anda kemudian akan memutuskan kapan harus mengambilnya kembali.
- Jika Anda sedang dirawat dengan irinotecan atau docetaxel, yang juga merupakan obat kanker, Nexavar dapat meningkatkan efek dan terutama efek samping dari obat-obatan tersebut.
- Jika Anda mengonsumsi neomisin atau antibiotik lainnya. Efektivitas Nexavar mungkin menurun - Jika Anda mengalami gagal hati yang parah, Anda mungkin mengalami efek samping yang lebih buruk saat minum obat ini.
- Jika Anda mengalami penurunan fungsi ginjal. Dokter Anda akan memantau keseimbangan air dan elektrolit Anda.
- Kesuburan. Nexavar dapat mengurangi kesuburan pada pria dan wanita. Jika ini berlaku untuk Anda, bicarakan dengan dokter Anda.
- Perforasi gastrointestinal dapat terjadi selama perawatan (lihat bagian 4: Kemungkinan efek samping). Dalam hal ini dokter akan menghentikan pengobatan.
- Jika Anda menderita kanker tiroid, dokter Anda akan memeriksa kadar kalsium dan hormon tiroid dalam darah Anda.
Beri tahu dokter Anda jika salah satu dari ini berlaku untuk Anda. Anda mungkin memerlukan pengobatan untuk masalah ini, atau dokter Anda mungkin mengubah dosis Nexavar, atau menghentikan pengobatan sama sekali (lihat juga bagian 4: Kemungkinan efek samping).
Anak-anak dan remaja
Nexavar belum diteliti pada anak-anak dan remaja.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Nexavar
Beberapa obat dapat mempengaruhi Nexavar atau terpengaruh olehnya. Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin mengonsumsi salah satu obat dalam daftar ini atau obat lain apa pun, termasuk yang diperoleh tanpa resep:
- Rifampisin, neomisin atau obat lain yang digunakan untuk mengobati infeksi (antibiotik)
- Hypericum perforatum, juga dikenal sebagai "St. John's wort, pengobatan herbal untuk depresi
- Fenitoin, karbamazepin atau fenobarbital, pengobatan untuk epilepsi dan penyakit lainnya
- Deksametason, kortikosteroid yang digunakan untuk berbagai penyakit
- Warfarin atau phenprocomone, antikoagulan yang digunakan untuk mencegah pembekuan darah
- Doxorubicin, capecitabine, docetaxel, paclitaxel dan irinotecan, digunakan dalam pengobatan kanker.
- Digoxin, digunakan dalam pengobatan gagal jantung ringan atau sedang
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Hindari hamil saat dirawat dengan Nexavar. Jika Anda berusia subur, Anda harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama perawatan dengan Nexavar. Jika Anda hamil saat dirawat dengan Nexavar, segera beri tahu dokter Anda siapa yang akan memutuskan apakah pengobatan harus dilanjutkan atau dihentikan.
Anda tidak boleh menyusui bayi Anda saat sedang dirawat dengan Nexavar, karena obat ini dapat mengganggu pertumbuhan dan perkembangan bayi Anda.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada alasan untuk percaya bahwa Nexavar akan mempengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Nexavar: Posology
Dosis Nexavar yang direkomendasikan untuk orang dewasa adalah dua tablet 200 mg dua kali sehari.
Ini sesuai dengan dosis harian 800 mg, atau empat tablet per hari. Minum tablet Nexavar dengan segelas air, di antara waktu makan atau dengan makanan rendah lemak hingga sedang.Jangan minum obat ini dengan makanan yang sangat berlemak, karena dapat mengurangi efektivitasnya. Jika Anda berencana untuk makan makanan yang sangat berlemak, minumlah tablet setidaknya 1 jam sebelum atau 2 jam setelah makan siang. Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika Anda tidak yakin, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Penting untuk minum obat ini pada waktu yang hampir sama setiap hari untuk menjaga konsentrasi dalam darah tetap konstan.
Obat ini biasanya diminum selama ada manfaat klinisnya, dan tidak ada efek samping yang tidak dapat ditoleransi.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Nexavar
Jika Anda mengambil lebih banyak Nexavar dari yang seharusnya
Beritahu dokter Anda segera jika Anda, atau orang lain, telah mengambil lebih dari dosis yang ditentukan. Mengambil terlalu banyak Nexavar membuat efek samping lebih mungkin atau lebih serius, terutama diare dan reaksi kulit. Dokter Anda mungkin meminta Anda untuk berhenti minum obat ini.
Jika Anda lupa mengonsumsi Nexavar
Jika Anda lupa meminum satu dosis, minumlah segera setelah Anda ingat. Jika dosis Anda berikutnya tidak lama kemudian, lupakan dosis yang terlewat dan lanjutkan dengan frekuensi Anda
Efek Samping Apa efek samping dari Nexavar
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya. Obat ini juga dapat mengubah hasil beberapa tes darah.
Sangat umum:
dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang
- diare
- malaise (mual)
- merasa lemah atau lelah (kelelahan)
- nyeri (termasuk nyeri di mulut, perut, sakit kepala, nyeri tulang, nyeri kanker)
- rambut rontok (alopecia)
- kemerahan atau nyeri di telapak tangan atau telapak kaki (reaksi kulit tangan-kaki)
- gatal atau ruam
- Dia muntah
- perdarahan (termasuk perdarahan di otak, dinding usus dan saluran pernapasan)
- tekanan darah tinggi, atau peningkatan tekanan darah (hipertensi)
- infeksi
- kehilangan nafsu makan (anoreksia)
- sembelit
- nyeri sendi (artralgia)
- demam
- penurunan berat badan
- kekeringan kulit
Umum:
dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang
- penyakit seperti flu
- gangguan pencernaan (dispepsia)
- kesulitan menelan (disfagia)
- radang atau kekeringan pada mulut, nyeri di lidah (stomatitis dan radang selaput lendir)
- rendahnya kadar kalsium dalam darah (hipokalsemia)
- rendahnya kadar kalium dalam darah (hipokalemia)
- nyeri otot (mialgia)
- gangguan sensitivitas pada jari tangan dan kaki, termasuk kesemutan dan mati rasa (neuropati sensorik perifer)
- depresi
- masalah ereksi (impotensi)
- perubahan suara (disfonia)
- jerawat
- kulit yang meradang, kering atau mengelupas (dermatitis, kulit mengelupas)
- gagal jantung
- serangan jantung (infark miokard) atau nyeri dada
- tinitus (telinga berdenging)
- gagal ginjal
- kadar protein yang tinggi dalam urin (proteinuria)
- kelemahan umum atau kehilangan kekuatan (asthenia)
- penurunan jumlah sel darah putih (leukopenia dan neutropenia)
- berkurangnya jumlah sel darah merah (anemia)
- rendahnya jumlah trombosit dalam darah (trombositopenia)
- radang folikel rambut (folikulitis)
- berkurangnya aktivitas tiroid (hipotiroidisme)
- rendahnya kadar natrium dalam darah (hiponatremia)
- perubahan indera pengecap (disgeusia)
- kemerahan pada wajah dan seringkali area kulit lainnya (flushing)
- pilek (pilek)
- mulas (penyakit refluks gastroesofageal)
- kanker kulit (keratoacanthoma/kanker kulit sel skuamosa)
- penebalan lapisan luar kulit (hiperkeratosis)
- kontraksi otot yang tidak disengaja secara tiba-tiba (kejang otot)
Luar biasa:
dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang
- radang lambung (gastritis)
- sakit perut (perut) karena pankreatitis, radang kandung empedu dan / atau saluran empedu
- menguningnya kulit atau mata (jaundice) yang disebabkan oleh tingginya tingkat pigmen empedu (hiperbilirubinemia)
- reaksi tipe alergi (termasuk reaksi kulit dan gatal-gatal)
- dehidrasi
- pembesaran payudara (ginekomastia)
- kesulitan bernafas (penyakit paru-paru)
- eksim
- aktivitas tiroid yang berlebihan (hipertiroidisme)
- ruam kulit multipel (eritema multiforme)
- tekanan darah tinggi
- perforasi gastrointestinal
- edema reversibel di bagian belakang otak yang mungkin terkait dengan sakit kepala, kesadaran yang berubah, kejang dan gejala visual termasuk kehilangan penglihatan (leukoensefalopati reversibel posterior)
- tiba-tiba, reaksi alergi parah (reaksi anafilaksis)
Langka:
dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang
- reaksi alergi dengan pembengkakan kulit (misalnya wajah, lidah) yang dapat menyebabkan kesulitan bernapas dan menelan (angioedema)
- irama jantung abnormal (perpanjangan QT)
- Peradangan hati, yang dapat menyebabkan mual, muntah, sakit perut, dan penyakit kuning (hepatitis akibat obat)
- "ruam seperti terbakar sinar matahari pada kulit yang sebelumnya terkena terapi radiasi dan mungkin parah (dermatitis seperti aktinik)
- reaksi parah pada kulit dan / atau selaput lendir yang mungkin termasuk lecet dan demam yang menyakitkan, dengan pelepasan area kulit yang luas (sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik)
- kerusakan otot abnormal yang dapat menyebabkan masalah ginjal (rhabdomyolysis)
- kerusakan ginjal yang menyebabkan hilangnya sejumlah besar protein dalam urin (sindrom nefrotik)
- peradangan pembuluh darah di kulit yang dapat bermanifestasi sebagai ruam (leukositoklastik vaskulitis)
Tidak diketahui:
frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia
- gangguan fungsi otak yang mungkin terkait dengan misalnya kantuk, perubahan perilaku, atau kebingungan (ensefalopati)
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada karton setelah EXP dan pada setiap blister setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Jangan menyimpan obat ini di atas 25 ° C.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Apa isi Nexavar?
- Bahan aktifnya adalah sorafenib. Tiap tablet salut selaput mengandung 200 mg sorafenib (sebagai tosylate).
- Bahan lainnya adalah: Inti tablet: natrium croscarmellose, selulosa mikrokristalin, hypromellose, natrium lauril sulfat dan magnesium stearat. Lapisan tablet: hypromellose, makrogol, titanium dioksida (E 171) dan oksida besi merah (E 172)
Seperti apa Nexavar dan isi paketnya
Tablet salut selaput Nexavar 200 mg berwarna merah dan bulat, dengan tanda silang Bayer di satu sisi dan "200" di sisi lain. Tablet ini disajikan dalam karton berisi 112 tablet, berisi empat lepuh kalender bening yang masing-masing berisi 28 tablet.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
NEXAVAR 200 MG
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet salut selaput mengandung 200 mg sorafenib (sebagai tosylate).
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film (tablet).
Tablet berwarna merah, bulat, bikonveks, dilapisi film yang ditandai dengan salib Bayer di satu sisi dan "200" di sisi lain.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Hepatokarsinoma
Nexavar diindikasikan untuk pengobatan karsinoma hepatoseluler (lihat bagian 5.1).
Karsinoma sel ginjal
Nexavar diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan karsinoma sel ginjal lanjut yang telah gagal terapi interferon alfa atau interleukin-2 sebelumnya, atau yang dianggap tidak memenuhi syarat untuk terapi tersebut.
Kanker tiroid yang dibedakan
Nexavar diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan kanker tiroid yang dibedakan secara lokal atau metastasis, progresif, radioiodine (sel papiler / folikular / Hürthle).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Pengobatan dengan Nexavar harus di bawah pengawasan dokter yang berpengalaman dalam penggunaan terapi antikanker.
Dosis
Dosis Nexavar yang direkomendasikan untuk orang dewasa adalah 400 mg sorafenib (dua tablet 200 mg) dua kali sehari (setara dengan total dosis harian 800 mg).
Pengobatan harus dilanjutkan selama manfaat klinis diamati, atau sampai toksisitas yang tidak dapat diterima muncul.
Penyesuaian dosis
Penatalaksanaan dugaan reaksi obat yang merugikan mungkin memerlukan penghentian sementara atau pengurangan dosis terapi sorafenib.
Ketika pengurangan dosis diperlukan selama pengobatan karsinoma hepatoseluler (karsinoma hepatoseluler, HCC) dan karsinoma sel ginjal (karsinoma sel ginjal, RCC), dosis Nexavar harus dikurangi menjadi dua tablet sorafenib 200 mg sekali sehari (lihat bagian 4.4).
Ketika pengurangan dosis diperlukan selama pengobatan kanker tiroid yang berbeda (karsinoma tiroid berdiferensiasi, DTC), dosis Nexavar harus dikurangi menjadi 600 mg sorafenib per hari dalam dosis terbagi (dua tablet 200 mg dan satu tablet 200 mg terpisah dua belas jam).
Jika pengurangan dosis lebih lanjut diperlukan, Nexavar dapat dikurangi menjadi 400 mg sorafenib per hari dalam dosis terbagi (dua tablet 200 mg dua belas jam terpisah) dan, jika diperlukan, dikurangi lebih lanjut menjadi satu tablet 200 mg sekali sehari Setelah perbaikan non-hematologis reaksi yang merugikan, dosis Nexavar dapat ditingkatkan.
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran Nexavar pada anak-anak dan remaja yang lebih tua
Populasi lansia
Untuk populasi lanjut usia (pasien di atas 65 tahun) tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Gangguan ginjal
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal ringan, sedang atau berat. Tidak ada data yang tersedia untuk pasien dialisis (lihat bagian 5.2).
Pemantauan keseimbangan air dan elektrolit dianjurkan pada pasien dengan risiko insufisiensi ginjal.
Gangguan hati
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien dengan gangguan hati Child Pugh A atau B (ringan sampai sedang). Tidak ada data yang tersedia pada pasien dengan gangguan hati Child Pugh C yang parah (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Cara pemberian
Untuk penggunaan oral
Sorafenib harus diberikan di antara waktu makan atau dengan makanan berlemak rendah atau sedang. Jika pasien ingin makan makanan berlemak tinggi, tablet sorafenib harus diminum setidaknya satu jam sebelum atau dua jam setelah makan, tablet harus ditelan dengan segelas air.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Toksisitas dermatologis
Reaksi kulit tangan-kaki (palmar-plantar erythrodysaesthesia) e ruam mewakili reaksi merugikan yang paling umum untuk sorafenib. Ruam dan reaksi kulit tangan-kaki biasanya Grade 1 dan 2, menurut i Kriteria Toksisitas Umum (CTC), dan umumnya muncul selama enam minggu pertama pengobatan sorafenib. Penatalaksanaan toksisitas dermatologis dapat mencakup terapi topikal untuk meredakan gejala, penghentian sementara pengobatan dan/atau perubahan dosis sorafenib, atau pada kasus yang parah atau persisten, penghentian definitif pemberiannya (lihat bagian 4.8).
Hipertensi
Insiden hipertensi arteri yang lebih tinggi diamati pada pasien yang diobati dengan sorafenib.Pada pasien ini, hipertensi biasanya ringan sampai sedang, terjadi pada tahap awal pengobatan, dan merespon terapi antihipertensi standar. Tekanan darah harus dipantau secara teratur dan diperlakukan seperlunya sesuai dengan praktik medis saat ini. Jika terjadi hipertensi berat atau persisten, atau krisis hipertensi, meskipun terapi antihipertensi sudah dimulai, dianjurkan untuk mempertimbangkan penghentian pemberian sorafenib secara permanen (lihat bagian 4.8).
Pendarahan
Risiko perdarahan dapat meningkat setelah pemberian sorafenib. Jika episode perdarahan memerlukan intervensi medis, dianjurkan untuk mempertimbangkan penghentian pemberian sorafenib secara permanen (lihat bagian 4.8).
Iskemia jantung dan/atau serangan jantung
Dalam studi double-blind, acak, terkontrol plasebo (studi 1, lihat bagian 5.1), kejadian infark jantung atau iskemia onset pengobatan lebih tinggi pada kelompok sorafenib (4,9%) dibandingkan pada kelompok perlakuan dengan plasebo ( 0,4%) Dalam penelitian 3 (lihat bagian 5.1) kejadian serangan jantung atau iskemia jantung yang timbul selama pengobatan adalah 2,7% pada pasien yang diobati dengan sorafenib dan 1,3% pada pasien yang diobati dengan plasebo. Pasien dengan penyakit arteri koroner yang tidak stabil atau dengan infark miokard baru-baru ini dikeluarkan dari penelitian ini. Perlunya penghentian sementara atau permanen pengobatan sorafenib harus dipertimbangkan pada pasien yang mengalami iskemia jantung dan/atau infark (lihat bagian 4.8).
Perpanjangan interval QT
Sorafenib telah terbukti memperpanjang interval QT / QTc (lihat bagian 5.1), yang dapat menyebabkan peningkatan risiko aritmia ventrikel. Gunakan sorafenib dengan hati-hati pada pasien yang memiliki atau mungkin mengembangkan perpanjangan QTc, seperti pasien dengan QT Panjang Bawaan Sindrom, mereka yang diobati dengan antrasiklin dosis kumulatif tinggi, pasien yang memakai obat antiaritmia tertentu atau obat lain yang dapat menyebabkan perpanjangan QT, dan mereka yang mengalami gangguan elektrolit, misalnya hipokalemia, hipokalsemia atau hipomagnesemia Ketika sorafenib digunakan pada pasien ini, elektrokardiografi periodik dan elektrolit (magnesium, kalium dan kalsium) pengukuran harus dilakukan selama masa pengobatan.
Perforasi gastrointestinal
Perforasi gastrointestinal adalah kejadian yang jarang terjadi dan telah dilaporkan pada kurang dari 1% pasien yang memakai sorafenib. Dalam beberapa kasus, tidak ada hubungan dengan tumor intra-abdomen yang jelas. Jika terjadi perforasi gastrointestinal, pemberian sorafenib harus dihentikan (lihat bagian 4.8).
Gangguan hati
Tidak ada data yang tersedia pada pasien dengan gangguan hati berat (Child Pugh C). Pada pasien tersebut, paparan dapat ditingkatkan karena sorafenib dieliminasi terutama melalui hati (lihat bagian 4.2 dan 5.2).
Pemberian warfarin secara bersamaan
Episode perdarahan yang jarang atau peningkatan INR (Normalisasi Internasional
Perbandingan) telah dilaporkan pada beberapa pasien yang memakai warfarin selama terapi sorafenib. Pasien dengan terapi warfarin atau phenprocoumon harus dipantau secara teratur untuk perubahan waktu protrombin, INR atau episode perdarahan yang relevan secara klinis (lihat bagian 4.5 dan 4.8).
Komplikasi dalam penyembuhan luka
Tidak ada studi formal tentang efek sorafenib pada penyembuhan luka telah dilakukan.Penghentian sementara pengobatan sorafenib dianjurkan untuk alasan pencegahan pada pasien yang menjalani operasi besar.Pengalaman klinis mengenai kapan memulai kembali terapi setelah operasi besar terbatas. Oleh karena itu, keputusan untuk melanjutkan terapi sorafenib setelah operasi besar harus didasarkan pada penilaian klinis penyembuhan luka yang memadai.
Populasi lansia
Kasus gagal ginjal telah dilaporkan. Oleh karena itu, pemantauan fungsi ginjal harus dipertimbangkan.
Interaksi antar obat
Perhatian disarankan saat memberikan sorafenib dengan zat yang dimetabolisme dan / atau dihilangkan terutama melalui jalur UGT1A1 (misalnya irinotecan) atau UGT1A9 (lihat bagian 4.5).
Perhatian dianjurkan dalam kasus pemberian sorafenib dan docetaxel secara bersamaan (lihat bagian 4.5).
Kombinasi dengan neomisin atau dengan antibiotik lain yang dapat menyebabkan gangguan ekologis yang serius pada mikroflora gastrointestinal dapat menyebabkan penurunan bioavailabilitas sorafenib (lihat bagian 4.5).Risiko penurunan konsentrasi plasma sorafenib harus dievaluasi sebelum memulai. kursus pengobatan dengan antibiotik.
Kematian yang lebih tinggi diamati pada pasien dengan kanker paru-paru sel skuamosa yang diobati dengan sorafenib dalam kombinasi dengan kemoterapi berbasis platinum.
Dalam dua uji klinis acak, yang mempelajari pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil (Kanker Paru-paru Sel Kecil, NSCLC), rasio hazard (HR) untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan pada subkelompok pasien dengan kanker paru-paru sel skuamosa adalah 1,81 (95% CI 1,19, 2,74) pada pasien yang diobati dengan sorafenib selain terapi paclitaxel / carboplatin dan 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) pada pasien yang diobati dengan sorafenib selain terapi gemcitabine / cisplatin. Tidak ada penyebab utama kematian yang diamati, tetapi peningkatan insiden gagal napas, perdarahan dan infeksi diamati pada pasien yang diobati dengan sorafenib selain terapi berbasis platinum.
Peringatan khusus patologi
Karsinoma Tiroid Diferensiasi (DTC)
Sebelum memulai pengobatan, dokter dianjurkan untuk secara hati-hati mengevaluasi prognosis pasien individu berdasarkan ukuran lesi maksimum (lihat bagian 5.1), gejala yang berhubungan dengan penyakit (lihat bagian 5.1) dan tingkat perkembangan.
Manajemen dugaan reaksi obat yang merugikan mungkin memerlukan "interupsi sementara atau pengurangan dosis terapi sorafenib. Dalam studi 5 (lihat bagian 5.1), 37% subjek menghentikan terapi sementara dan 35% mengurangi dosis pada awal siklus 1 pengobatan sorafenib.
Pengurangan dosis hanya sebagian efektif dalam mengurangi reaksi yang merugikan.Oleh karena itu, penilaian manfaat dan risiko yang berulang direkomendasikan, dengan mempertimbangkan aktivitas antitumor dan tolerabilitas.
Perdarahan di DTC
Karena potensi risiko perdarahan, infiltrasi trakea, bronkial dan esofagus harus diobati dengan terapi lokal sebelum sorafenib diberikan kepada pasien dengan DTC.
Hipokalsemia pada DTC
Saat menggunakan sorafenib pada pasien dengan DTC, pemantauan ketat kadar kalsium darah dianjurkan. Dalam uji klinis, hipokalsemia lebih sering dan lebih parah pada pasien dengan DTC, terutama pada mereka dengan riwayat hipoparatiroidisme, dibandingkan dengan pasien dengan karsinoma sel ginjal atau hepatokarsinoma. Terjadi hipokalsemia derajat 3 dan 4. bermanifestasi pada 6,8% dan 3,4% dari pasien yang diobati dengan sorafenib dengan DTC (lihat bagian 4.8). Hipokalsemia berat harus dikoreksi untuk mencegah komplikasi seperti pemanjangan interval QT atau torsades de pointes (lihat bagian pemanjangan interval QT).
Penekanan TSH di DTC
Dalam studi 5 (lihat bagian 5.1), peningkatan kadar TSH lebih besar dari 0,5 mU / L diamati pada pasien yang diobati dengan sorafenib. Pemantauan ketat kadar TSH dianjurkan saat menggunakan sorafenib pada pasien dengan DTC.
Karsinoma sel ginjal
Pasien berisiko tinggi, seperti yang didefinisikan oleh kelompok prognostik MSKCC (Pusat Kanker Memorial Sloan Kettering), tidak dimasukkan dalam studi klinis fase III pada karsinoma sel ginjal (lihat studi 1 di bagian 5.1) dan rasio manfaat-risiko pada pasien ini belum ditetapkan.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Penginduksi enzim metabolisme
Pemberian rifampisin selama 5 hari sebelum pemberian dosis tunggal sorafenib menghasilkan penurunan rata-rata AUC sorafenib sebesar 37%.Induser lain dari CYP3A4 dan / atau glukuronidasi (mis. hiperikum perforatum juga dikenal sebagai "St. John's wort", fenitoin, karbamazepin, fenobarbital dan deksametason) dapat meningkatkan metabolisme sorafenib dan dengan demikian mengurangi konsentrasinya.
Inhibitor CYP3A4
Ketoconazole, inhibitor CYP3A4 ampuh, diberikan sekali sehari selama 7 hari untuk relawan pria sehat tidak mengubah rata-rata AUC dari dosis tunggal 50 mg sorafenib.Data ini menunjukkan bahwa interaksi farmakokinetik klinis sorafenib dengan inhibitor CYP3A4 tidak mungkin.
CYP2B6, CYP2C8 dan CYP2C9 substrat
In vitro sorafenib menghambat CYP2B6, CYP2C8 dan CYP2C9 dengan potensi yang hampir sama. Namun, dalam studi farmakokinetik klinis, pemberian bersama sorafenib 400 mg dua kali sehari dengan siklofosfamid, substrat CYP2B6, atau paclitaxel, substrat CYP2C8, tidak menghasilkan penghambatan yang signifikan secara klinis.Data ini menunjukkan bahwa sorafenib , pada dosis yang direkomendasikan 400 mg dua kali sehari, mungkin bukan penghambat in vivo CYP2B6 atau CYP2C8.
Selanjutnya, pengobatan bersamaan dengan sorafenib dan warfarin, substrat CYP2C9, tidak menyebabkan perubahan rata-rata PT-INR dibandingkan dengan plasebo. Oleh karena itu, juga risiko "penghambatan" in vivo CYP2C9 yang relevan secara klinis oleh sorafenib dapat dianggap rendah. Namun, pasien yang memakai warfarin atau phenprocoumon harus memantau INR mereka secara teratur (lihat bagian 4.4).
CYP3A4, CYP2D6 dan CYP2C19 substrat
Pemberian bersamaan sorafenib dan midazolam, dekstrometorfan atau omeprazole, yang masing-masing merupakan substrat untuk sitokrom CYP3A4, CYP2D6 dan CYP2C19, tidak mengubah paparan agen ini.Hal ini menunjukkan bahwa sorafenib bukan merupakan inhibitor atau penginduksi isoenzim ini.Oleh karena itu , interaksi farmakokinetik klinis sorafenib dengan substrat enzim ini tidak mungkin.
Substrat UGT1A1 dan UGT1A9
In vitro, sorafenib menghambat glukuronidasi oleh UGT1A1 dan UGT1A9. Relevansi klinis dari temuan ini tidak diketahui (lihat di bawah dan bagian 4.4).
Pendidikan in vitro pada induksi enzim dari sistem CYP
Aktivitas CYP1A2 dan CYP3A4 tidak berubah setelah paparan kultur hepatosit manusia terhadap sorafenib, sehingga menunjukkan bahwa sorafenib tidak mungkin menjadi penginduksi CYP1A2 dan CYP3A4.
Substrat untuk P-gp
In vitro, sorafenib telah terbukti menghambat protein transpor p-glikoprotein (P-gp). Dalam kasus pengobatan bersamaan dengan sorafenib, peningkatan konsentrasi plasma substrat untuk P-gp, seperti digoxin, tidak dapat dikecualikan.
Asosiasi dengan agen antineoplastik lainnya
Dalam studi klinis, sorafenib diberikan dengan sejumlah agen antineoplastik lain di posologi yang umum digunakan, termasuk gemcitabine, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, carboplatin, capecitabine, doxorubicin, irinotecan, docetaxel dan cyclophosphamide. Sorafenib tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada farmakokinetik gemcitabine, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin atau cyclophosphamide.
Paclitaxel / carboplatin
• Pemberian paclitaxel (225 mg/m2) dan carboplatin (AUC = 6) dengan sorafenib (≤ 400 mg dua kali sehari), dengan penghentian pemberian sorafenib selama 3 hari (dua hari sebelumnya dan hari pemberian paclitaxel/carboplatin ), tidak berpengaruh signifikan terhadap farmakokinetik paclitaxel.
• Pemberian bersama paclitaxel (225 mg / m2, sekali setiap 3 minggu) dan carboplatin (AUC = 6) dengan sorafenib (400 mg dua kali sehari, tanpa penghentian dosis sorafenib) menghasilkan peningkatan paparan sorafenib sebesar 47%, 29% peningkatan paparan paclitaxel dan peningkatan 50% dalam paparan paclitaxel 6-OH. Farmakokinetik carboplatin tidak terpengaruh.
Data ini menunjukkan bahwa tidak diperlukan penyesuaian dosis ketika paclitaxel dan carboplatin diberikan bersama dengan sorafenib dengan penghentian pemberian sorafenib selama 3 hari (dua hari sebelum dan hari pemberian paclitaxel / carboplatin). peningkatan paparan sorafenib dan paclitaxel segera setelah pemberian bersama sorafenib tanpa gangguan dosis.
Capecitabine
Pemberian capecitabine secara bersamaan (750-1050 mg / m2 dua kali sehari, hari 1-14 setiap 21 hari) dan sorafenib (200 atau 400 mg dua kali sehari tanpa penghentian dosis) tidak menghasilkan perubahan signifikan dalam paparan sorafenib, tetapi 15 -50% peningkatan paparan capecitabine dan peningkatan 0-52% dalam paparan 5-FU. Relevansi klinis dari peningkatan kecil dan sederhana dalam paparan 5-FU tidak diketahui.capecitabine dan 5-FU ketika diberikan bersama dengan sorafenib.
Doksorubisin / Irinotecan
Pengobatan bersamaan dengan sorafenib menghasilkan peningkatan 21% pada AUC doxorubicin. Ketika diberikan dengan irinotecan, yang metabolitnya SN-38 kemudian dimetabolisme melalui jalur UGT1A1, ada peningkatan 67-120% pada "AUC SN-38 dan 26 - 42% dalam AUC irinotecan." Relevansi klinis dari data ini tidak diketahui (lihat bagian 4.4).
Docetaxel
Docetaxel (dosis 75 atau 100 mg / m2 setiap 21 hari) diberikan bersamaan dengan sorafenib (200 mg atau 400 mg dua kali sehari pada hari ke 2 hingga 19 dari terapi 21 hari, dengan " 3 hari sesuai dengan pemberian docetaxel ) menghasilkan peningkatan docetaxel AUC dan Cmax masing-masing 36 - 80% dan 16 - 32%. Perhatian dianjurkan ketika diberikan bersama dengan sorafenib dan docetaxel (lihat bagian 4.4 ).
Asosiasi dengan agen lain
neomisin
Kombinasi dengan neomisin, agen antimikroba non-sistemik yang digunakan untuk membasmi flora gastrointestinal, mengganggu resirkulasi enterohepatik sorafenib (lihat bagian 5.2, Biotransformasi dan Metabolisme), mengakibatkan penurunan paparan sorafenib Pada sukarelawan sehat yang diobati dengan neomisin selama 5 hari, rata-rata paparan sorafenib menurun 54%. Efek antibiotik lain belum dipelajari tetapi kemungkinan besar akan tergantung pada kemampuannya untuk mengganggu mikroorganisme dengan aktivitas glukuronidase.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Tidak ada data tentang penggunaan sorafenib pada wanita hamil Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi, termasuk malformasi (lihat bagian 5.3) Sorafenib dan metabolitnya telah terbukti melewati plasenta pada tikus dan sorafenib diperkirakan menyebabkan efek berbahaya pada janin Sorafenib tidak boleh digunakan selama kehamilan kecuali jika benar-benar diperlukan, dan hanya setelah mempertimbangkan dengan cermat kebutuhan ibu dan risiko pada janin.
Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama perawatan.
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah sorafenib diekskresikan dalam air susu manusia. Pada hewan, sorafenib dan / atau metabolitnya diekskresikan dalam susu Karena sorafenib dapat mengganggu pertumbuhan dan perkembangan bayi baru lahir (lihat bagian 5.3), wanita harus menghentikan menyusui selama pengobatan dengan sorafenib.
Kesuburan
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa sorafenib dapat mengganggu kesuburan pria dan wanita (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada studi tentang kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin yang telah dilakukan. Tidak ada alasan untuk percaya bahwa sorafenib mempengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Efek samping serius yang paling penting adalah iskemia dan infark miokard, perforasi gastrointestinal, hepatitis obat, perdarahan dan hipertensi atau krisis hipertensi.
Efek samping yang paling umum adalah diare, asthenia, alopecia, infeksi, reaksi kulit tangan-kaki (sesuai di MedDRA dengan "sindrom palmar-plantar erythrodysaesthesia") dan ruam.
Reaksi merugikan yang dilaporkan dalam berbagai uji klinis atau penggunaan pasca-pemasaran tercantum dalam tabel 1, diurutkan berdasarkan MedDRA dan frekuensi. Frekuensi didefinisikan sebagai berikut: sangat umum (≥1 / 10 ), umum (≥1 / 100,
Dalam setiap kelas frekuensi, efek yang tidak diinginkan disajikan dalam urutan keparahan yang menurun.
Tabel 1: Keseluruhan reaksi merugikan yang dilaporkan pada pasien dalam uji klinis yang berbeda atau dalam penggunaan pasca-pemasaran.
* Reaksi yang merugikan dapat mengancam jiwa atau fatal. Peristiwa ini jarang terjadi atau lebih jarang daripada yang tidak biasa.
** Reaksi kulit tangan-kaki sesuai dengan sindrom erythrodysaesthesia palmar-plantar di MedDRA
Pelajari lebih lanjut tentang beberapa reaksi merugikan
Gagal jantung kongestif
dalam studi klinis yang disponsori perusahaan, gagal jantung kongestif dilaporkan sebagai efek samping pada 1,9% pasien yang diobati dengan sorafenib (N = 2276). Dalam studi 11213 (RCC) efek samping yang konsisten dengan gagal jantung kongestif dilaporkan pada 1,7% pasien yang diobati dengan sorafenib dan 0,7% dari pasien yang diobati dengan plasebo. Dalam studi 100554 (HCC) kejadian seperti itu dilaporkan pada 0,99% pasien yang diobati dengan sorafenib dan 1,1% dari pasien yang diobati dengan plasebo.
Informasi tambahan untuk populasi khusus
Dalam studi klinis, reaksi obat yang merugikan tertentu, seperti reaksi kulit tangan-kaki, diare, alopecia, penurunan berat badan, hipertensi, hipokalsemia dan keratoacanthoma / karsinoma kulit sel skuamosa, terjadi dengan frekuensi yang jauh lebih tinggi pada pasien dengan kanker tiroid yang berbeda dibandingkan dengan pasien. termasuk dalam studi karsinoma sel ginjal atau hepatoseluler.
Perubahan tes laboratorium pada pasien dengan HCC (studi 3) dan RCC (studi 1)
Peningkatan lipase dan amilase telah dilaporkan sangat umum.A Grade 3 atau 4 peningkatan lipase Kriteria Toksisitas UmumAdvers Events (CTCAE) terjadi pada 11% dan 9% pasien dalam kelompok sorafenib di Studi 1 (RCC) dan Studi 3 (HCC), masing-masing, dibandingkan 7% dan 9% pasien dalam kelompok Sorafenib.CTCAE Grade 3 atau 4 peningkatan amilase terjadi pada 1% dan 2% pasien dalam kelompok sorafenib dalam studi 1 dan studi 3, masing-masing, dibandingkan 3% pasien pada kedua kelompok plasebo.Pankreatitis klinis dilaporkan pada 2 dari 451 pasien yang diobati dengan sorafenib (CTCAE Grade 4) pada Studi 1, pada 1 dari 297 pasien yang diobati dengan sorafenib (CTCAE Grade 2) pada Studi 3, dan pada 1 dari 451 pasien (CTCAE Grade 2) yang diobati dengan plasebo dalam studi 1.
Hipofosfatemia adalah temuan laboratorium yang sangat umum, dan diamati pada 45% dan 35% pasien yang diobati dengan sorafenib dalam penelitian 1 dan penelitian 3, masing-masing, dibandingkan masing-masing 12% dan 11% dari pasien yang diobati dengan plasebo. . CTCAE Grade 3 hypophosphataemia (1 - 2 mg / dL) terjadi pada penelitian 1 pada 13% pasien yang diobati dengan sorafenib dan pada 3% pasien yang diobati dengan plasebo, sedangkan pada penelitian 3 terjadi pada 11% pasien yang diobati dengan sorafenib dan pada pasien yang diobati dengan sorafenib. 2% pasien yang diobati dengan plasebo Tidak ada kasus hipofosfatemia CTCAE Grade 4 yang dilaporkan (etiologi hipofosfatemia terkait dengan sorafenib tidak diketahui.
Kelainan laboratorium CTCAE grade 3 atau 4, termasuk limfopenia dan neutropenia, diamati pada 5% pasien yang diobati dengan sorafenib.
Hipokalsemia diamati pada 12% dan 26,5% pasien yang diobati dengan sorafenib dibandingkan dengan 7,5% dan 14,8% pasien pada kelompok plasebo dalam studi 1 dan studi 3. Kasus hipokalsemia ringan (CTCAE grade 1 dan 2). Hipokalsemia grade 3 CTCAE (6,0 - 7,0 mg / dL) terjadi pada 1,1% dan 1,8% pasien yang diobati dengan sorafenib dan pada 0,2% dan 1,1% pasien pada kelompok plasebo, dan hipokalsemia grade 4 CTCAE (
Dalam studi 1 dan 3, penurunan kalium diamati pada masing-masing 5,4% dan 9,5% pasien yang diobati dengan sorafenib, dibandingkan dengan 0,7% dan 5,9% pasien yang menerima plasebo. Sebagian besar kasus hipokalemia ringan (CTCAE grade 1). Dalam studi ini, hipokalemia CTCAE grade 3 terjadi pada 1,1% dan 0,4% dari pasien yang diobati dengan sorafenib dan 0,2% dan 0,7% dari pasien dalam kelompok plasebo kasus hipokalemia CTCAE grade 4.
Perubahan tes laboratorium pada pasien dengan DTC (penelitian 5)
Hipokalsemia diamati pada 35,7% pasien yang diobati dengan sorafenib dibandingkan dengan 11,0% pasien pada kelompok plasebo. Sebagian besar kasus hipokalsemia ringan dalam tingkat keparahan. Hipokalsemia derajat 3 CTCAE terjadi pada 6,8% pasien yang diobati dengan sorafenib dan 1,9% pasien pada kelompok plasebo, sedangkan hipokalsemia derajat 4 CTCAE terjadi pada 3,4% pasien, pasien yang diobati dengan sorafenib dan 1,0% pasien pada kelompok plasebo.
Perubahan laboratorium lain yang relevan secara klinis yang diamati dalam penelitian 5 ditunjukkan pada Tabel 2.
Tabel 2: Abnormalitas laboratorium yang muncul akibat pengobatan dilaporkan pada pasien DTC (penelitian 5) pada fase double-blind
* Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Tidak Diharapkan (CTCAE), versi 3.0
** Etiologi hipofosfatemia terkait sorafenib tidak diketahui.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting, karena memungkinkan pemantauan terus menerus dari rasio manfaat / risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui Italian Medicines Agency, situs web : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis
Tidak ada perawatan khusus dalam kasus overdosis sorafenib. Dosis tertinggi sorafenib yang dipelajari secara klinis adalah 800 mg dua kali sehari. Efek samping yang diamati setelah dosis ini terutama diare dan reaksi dermatologis. Jika overdosis dicurigai, sorafenib harus dihentikan dan, jika perlu, terapi suportif dimulai.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: agen antineoplastik, inhibitor protein kinase.
Kode ATC: L01XE05.
Sorafenib adalah inhibitor kinase yang telah menunjukkan sifat anti-proliferatif dan anti-angiogenik in vitro dan in vivo.
Mekanisme aksi dan efek farmakodinamik
Sorafenib adalah inhibitor kinase yang menghambat proliferasi sel kanker in vitro. Sorafenib menghambat pertumbuhan spektrum luas tumor manusia yang ditransplantasikan ke tikus athymic, juga menghasilkan pengurangan angiogenesis tumor. Sorafenib menghambat aktivitas target yang ada dalam sel tumor (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT dan FLT- 3) dan di pembuluh darah tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 dan PDGFR-ß). RAF kinase adalah serin/treonin kinase, sedangkan c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 dan PDGFR-ß adalah reseptor tirosin kinase.
Kemanjuran klinis
Keamanan dan kemanjuran klinis sorafenib telah dipelajari pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler (karsinoma hepatoseluler, HCC), pada pasien dengan karsinoma sel ginjal lanjut (karsinoma sel ginjal, RCC) dan pada pasien dengan kanker tiroid yang berbeda (karsinoma tiroid berdiferensiasi, DTC).
Hepatokarsinoma
Studi 3 (studi 100554) adalah studi klinis Fase III internasional multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, pada 602 pasien dengan kanker hepatoseluler. Demografi dasar dan karakteristik penyakit sebanding antara kelompok sorafenib dan plasebo sehubungan dengan klasifikasi Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) (grade 0: 54% versus 54%; grade 1: 38% versus 39%; grade 2: 8% versus 7%), hingga klasifikasi TNM (stadium I:
Penelitian ditutup setelah analisis Keseluruhan Kelangsungan Hidup (OS) sementara yang direncanakan melebihi batas kemanjuran yang telah ditentukan. Analisis OS ini menunjukkan peningkatan signifikan secara statistik pada OS untuk pasien yang diobati dengan sorafenib dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo (HR: 0,69, p = 0,00058, lihat tabel 3).
Dalam penelitian ini data pada pasien dengan gangguan hati Child Pugh B terbatas, dan hanya satu pasien Child Pugh C yang disertakan.
Tabel 3: Hasil Khasiat dari Studi 3 (Studi 100554) pada Hepatokarsinoma
CI = Interval kepercayaan, HR = Rasio bahaya (sorafenib dibandingkan plasebo)
* signifikan secara statistik karena nilai-p kurang dari batas batas default O "Brien Fleming, ditetapkan pada 0,0077
** tinjauan radiologi independen
Tahap III kedua, studi internasional, multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo (Studi 4, 11849) mengevaluasi manfaat klinis sorafenib pada 226 pasien dengan kanker hati stadium lanjut. Studi ini, dilakukan di Cina, Korea dan Taiwan, mengkonfirmasi hasil Studi 3 sehubungan dengan profil manfaat-risiko yang menguntungkan dari sorafenib (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
Dalam faktor stratifikasi yang telah ditentukan (klasifikasi ECOG, ada atau tidak adanya invasi vaskular makroskopik dan / atau penyebaran tumor ekstrahepatik) dari Studi 3 dan 4, HR secara konsisten mendukung sorafenib daripada plasebo. Analisis subkelompok eksplorasi menyarankan efek pengobatan yang kurang jelas pada pasien dengan metastasis jauh yang sudah ada pada awal.
Karsinoma sel ginjal
Tolerabilitas dan kemanjuran sorafenib dalam pengobatan karsinoma sel ginjal lanjut (RCC) dipelajari dalam dua studi klinis:
Studi 1 (studi 11213) adalah studi klinis Fase III multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang dilakukan pada 903 pasien. Hanya pasien dengan tumor ginjal sel jernih dan dengan faktor risiko rendah dan sedang menurut MSKCC yang terdaftar. NS titik akhirprimer adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS, keseluruhan bertahan hidup) dan kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS, Kemajuan Gratis Bertahan hidup).
Sekitar setengah dari pasien memiliki kondisi umum sama dengan 0 pada skala ECOG, dan setengah dari pasien termasuk dalam kelompok prognostik dengan skor rendah menurut klasifikasi MSKCC.
PFS dinilai menurut kriteria RECIST dengan tinjauan radiologis independen yang dibutakan. Analisis PFS dilakukan pada 342 kejadian pada 769 pasien. Nilai median PFS adalah 167 hari pada pasien yang diobati dengan sorafenib dibandingkan dengan 84 hari pada pasien yang menerima plasebo (HR = 0,44; 95% CI : 0,35 - 0,55; p
Sebuah "analisis interim (analisis kedua interim) untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan (keseluruhan bertahan hidup) dilakukan pada 367 kematian pada 903 pasien. Nilai alpha nominal untuk analisis ini adalah 0,0094. Kelangsungan hidup rata-rata adalah 19,3 bulan pada pasien yang diobati dengan sorafenib, dibandingkan dengan 15,9 bulan pada pasien yang diacak dengan plasebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015) . Pada saat analisis, sekitar 200 pasien beralih dari kelompok plasebo ke kelompok sorafenib.
Studi 2 adalah studi Tahap II dengan penghentian pengobatan secara acak pada pasien dengan kanker metastatik, termasuk RCC. Pasien dengan penyakit stabil dan terapi sorafenib diacak untuk plasebo atau melanjutkan terapi sorafenib. PFS pada pasien dengan RCC secara signifikan lebih besar (163 hari) untuk pasien yang diobati dengan sorafenib daripada yang diamati pada pasien yang menerima plasebo (41 hari) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Karsinoma tiroid berdiferensiasi (DTC)
Studi 5 (studi 14295) adalah studi fase III internasional, multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo yang dilakukan pada 417 pasien dengan DTC refraktori radioiodin stadium lanjut atau metastasis lokal. Kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS), sebagaimana ditentukan oleh penilaian radiologi independen buta berdasarkan kriteria RECIST, adalah titik akhir utama penelitian. Titik akhir sekunder termasuk kelangsungan hidup keseluruhan (OS), tingkat respons tumor, dan durasi respons Setelah perkembangan, pasien dapat menerima sorafenib label terbuka.
Pasien dimasukkan dalam penelitian jika mereka berkembang dalam waktu 14 bulan sebelum pendaftaran dan jika mereka memiliki DTC refrakter terhadap radioiodine (yodium radioaktif, RAI). DTC refrakter terhadap RAI didefinisikan sebagai adanya lesi yang tidak meningkatkan yodium pada skintigrafi RAI, atau pemberian kumulatif RAI 22,2 GBq, atau perkembangan setelah pengobatan RAI dalam 16 bulan sebelumnya. jarak maksimum 16 bulan satu sama lain.
Demografi dasar dan karakteristik pasien seimbang pada kedua kelompok perlakuan. Metastasis hadir di paru-paru di 86%, di kelenjar getah bening di 51% dan di tulang di 27% pasien. Aktivitas radioiodine kumulatif median yang diberikan sebelum pendaftaran adalah sekitar 14,8 GBq. Sebagian besar pasien memiliki karsinoma papiler (56,8%), diikuti oleh karsinoma folikular (25,4%) dan karsinoma berdiferensiasi buruk (9,6%).
Waktu rata-rata untuk PFS adalah 10,8 bulan pada kelompok sorafenib, dibandingkan dengan 5,8 bulan pada kelompok plasebo. (HR = 0,587; interval kepercayaan 95% (CI): 0,454, 0,758; p unilateral
Efek sorafenib pada PFS adalah konstan terlepas dari wilayah geografis, usia di atas atau di bawah 60 tahun, jenis kelamin, histologi, dan ada atau tidak adanya metastasis tulang.
Dalam analisis kelangsungan hidup keseluruhan yang dilakukan 9 bulan setelah tanggal batas untuk analisis PFS akhir, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup keseluruhan antara kelompok perlakuan (HR 0,884; CI 95%: 0,633; 1,236, satu sisi p- nilai 0,236). Median OS tidak tercapai pada kelompok sorafenib, sedangkan pada kelompok plasebo adalah 36,5 bulan.Seratus lima puluh tujuh pasien (75%) diacak untuk plasebo dan 61 pasien (30%) diacak untuk sorafenib menerima label terbuka sorafenib.
Durasi rata-rata terapi pada fase double-blind adalah 46 minggu (kisaran 0,3-135) untuk pasien yang menerima sorafenib dan 28 minggu (kisaran 1,7-132) untuk pasien yang menerima plasebo. .
Tidak ada respon lengkap yang diamati (respon lengkap, CR) menurut kriteria RECIST. Tingkat respons keseluruhan (CR + respons parsial, respon parsial (PR)), ditentukan oleh evaluasi radiologi independen, lebih tinggi pada kelompok sorafenib (24 pasien, 12,2%) dibandingkan dengan kelompok plasebo (1 pasien, 0,5%), p unilateral
Analisis post-post dari subkelompok berdasarkan ukuran tumor maksimal menunjukkan efek pengobatan pada PFS yang mendukung sorafenib dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan ukuran lesi tumor maksimal 1,5 cm atau lebih (HR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)) , sedangkan efek numerik yang lebih rendah tercatat pada pasien dengan ukuran lesi tumor maksimum kurang dari 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40 -1,89)).
Analisis post-hoc berdasarkan gejala terkait kanker tiroid yang ada dalam kondisi awal menunjukkan efek pengobatan pada PFS yang mendukung sorafenib daripada plasebo pada pasien yang bergejala dan tidak bergejala.Nilai HR untuk perkembangan kelangsungan hidup gratis adalah 0,39 (95% CI: 0,21 - 0,72) untuk pasien dengan gejala pada awal dan 0,60 (95% CI: 0,45 - 0,81) untuk pasien tanpa gejala dalam kondisi basal.
Perpanjangan interval QT
Dalam studi farmakologi klinis, QT / QTc diukur pada 31 pasien pada awal (pra-perawatan) dan setelah perawatan. Setelah siklus pengobatan 28 hari, pada saat konsentrasi sorafenib maksimum, QTcB diperpanjang 4 ± 19 msec dan QTcF sebesar 9 ± 18 msec, dibandingkan dengan baseline untuk kelompok plasebo. Tidak ada pasien yang menunjukkan nilai QTcB atau QTcF > 500 msec selama pemantauan EKG pasca perawatan (lihat bagian 4.4).
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian di semua subset populasi anak untuk kanker ginjal dan pelvis ginjal (tidak termasuk nephroblastoma, nephroblastomatosis, clear cell sarkoma, nefroma mesoblastik, karsinoma meduler ginjal dan tumor rhabdoid ginjal) dan karsinoma hati dan saluran empedu intrahepatik (tidak termasuk hepatoblastoma) dan karsinoma tiroid berdiferensiasi (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
05.2 "Sifat farmakokinetik
Penyerapan dan distribusi
Setelah pemberian tablet sorafenib, bioavailabilitas relatif rata-rata adalah 38 - 49% bila dibandingkan dengan larutan oral. Bioavailabilitas absolut tidak diketahui. Setelah pemberian oral, sorafenib mencapai kadar plasma puncak dalam waktu sekitar 3 jam. Ketika diberikan dengan makanan berlemak tinggi, penyerapan sorafenib berkurang sekitar 30% jika dibandingkan dengan pemberian dalam keadaan puasa.
Rata-rata Cmax dan AUC meningkat kurang dari proporsional dengan dosis di atas 400 mg dua kali sehari. Ikatan protein plasma sorafenib in vitro adalah 99,5%.
Dosis berulang sorafenib selama 7 hari menghasilkan akumulasi 2,5 hingga 7 kali lipat dibandingkan dengan pemberian tunggal. Keadaan stabil sorafenib dicapai dalam 7 hari, dengan rasio konsentrasi rata-rata puncak dan palung plasma kurang dari 2.
Konsentrasi keseimbangan sorafenib yang diberikan pada 400 mg dua kali sehari ditentukan pada pasien dengan DTC, RCC dan HCC. Konsentrasi rata-rata tertinggi diamati pada pasien dengan DTC (kira-kira dua kali lipat yang diamati pada pasien dengan RCC dan HCC), tetapi variabilitasnya tinggi untuk semua jenis tumor Penyebab konsentrasi yang lebih tinggi ini pada pasien DTC tidak diketahui.
Biotransformasi dan eliminasi
Waktu paruh eliminasi sorafenib adalah sekitar 25 hingga 48 jam. Sorafenib dimetabolisme terutama di hati melalui metabolisme oksidatif yang dimediasi CYP3A4 dan konjugasi glucurono yang dimediasi UGT1A9. Sorafenib terkonjugasi dapat dilepaskan di saluran pencernaan oleh aktivitas glukuronidase dari beberapa bakteri, sehingga memungkinkan reabsorpsi bahan aktif tak terkonjugasi.Kombinasi dengan neomisin telah diamati mengganggu proses ini, menurunkan bioavailabilitas rata-rata sorafenib sebesar 54%.
Sorafenib menyumbang sekitar 70 - 85% dari analit yang bersirkulasi dalam plasma keadaan tunak. Delapan metabolit sorafenib telah diidentifikasi, lima di antaranya telah ditemukan dalam plasma. Metabolit utama sorafenib yang beredar dalam plasma, piridin N-oksida, menunjukkan potensiin vitro mirip dengan sorafenib. Metabolit ini menyumbang sekitar 9 - 16% dari analit yang bersirkulasi pada keadaan tunak.
Setelah pemberian oral dosis 100 mg larutan sorafenib, 96% dari dosis pulih dalam 14 hari: 77% dalam tinja dan 19% dalam urin sebagai metabolit glukuronat. Sorafenib yang tidak berubah, yang mewakili 51% dari dosis, ditemukan dalam feses tetapi bukan urin, menunjukkan bahwa ekskresi bilier dari zat aktif yang tidak dimetabolisme dapat berkontribusi pada eliminasi sorafenib.
Farmakokinetik dalam kategori tertentu pasien
Analisis data demografi menunjukkan bahwa tidak ada korelasi antara farmakokinetik dan usia (sampai 65 tahun), jenis kelamin atau berat badan.
Populasi pediatrik
Tidak ada penelitian yang dilakukan untuk memverifikasi farmakokinetik sorafenib pada pasien anak.
Balapan
Tidak ada perbedaan yang relevan secara klinis dalam farmakokinetik antara subjek Kaukasia dan Asia.
Gangguan ginjal
Dalam empat studi klinis Fase I, paparan sorafenib kondisi mapan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan atau sedang serupa dengan yang ditemukan pada pasien dengan fungsi ginjal normal.Dalam studi farmakologi klinis (dosis tunggal 400 mg sorafenib) tidak ada hubungan yang diamati antara paparan sorafenib dan fungsi ginjal pada subjek dengan fungsi ginjal normal atau gangguan ginjal ringan, sedang atau berat. Tidak ada data yang tersedia pada pasien yang membutuhkan dialisis.
Gangguan hati
Pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler (HCC) dan dengan gangguan hati yang dinilai sebagai Child-Pugh A atau B (ringan hingga sedang), nilai paparan sebanding dan dalam kisaran yang diamati pada pasien tanpa gangguan hati. Farmakokinetik sorafenib pada pasien Child-Pugh A dan B tanpa HCC serupa dengan yang terlihat pada sukarelawan sehat. Tidak ada data untuk pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh C). Sorafenib dieliminasi terutama melalui hati dan paparan dapat ditingkatkan pada populasi pasien ini.
05.3 Data keamanan praklinis
Profil keamanan praklinis sorafenib dievaluasi pada tikus, tikus, anjing dan kelinci.
Studi toksisitas dosis berulang mengungkapkan perubahan pada berbagai organ (degenerasi dan regenerasi) pada eksposur yang lebih rendah daripada dosis yang digunakan dalam studi klinis (berdasarkan perbandingan AUC).
Setelah pemberian dosis berulang pada anjing muda dan yang sedang tumbuh, efek pada tulang dan gigi diamati pada paparan di bawah dosis yang digunakan dalam studi klinis. Efek ini terdiri dari penebalan lempeng pertumbuhan tulang paha yang tidak merata, hipoplasia meduler di sekitar lempeng pertumbuhan yang berubah dan perubahan komposisi dentin. Efek serupa tidak diinduksi pada anjing dewasa.
Program standar studi genotoksisitas dilakukan dan hasil positif diperoleh karena peningkatan penyimpangan struktural kromosom tercatat dalam satu pengujian. in vitro dalam sel mamalia (ovarium hamster Cina) untuk pengukuran klastogenisitas dengan adanya aktivasi metabolik. Sorafenib tidak genotoksik dalam tes Ames atau tes mikronukleus in vivo di tikus. Perantara dari proses manufaktur, yang juga hadir dalam zat aktif akhir (in vitro pada sel bakteri (uji Ames). Selain itu, batch sorafenib yang diuji dalam baterai genotoksik standar termasuk PAPE 0,34%.
Studi karsinogenisitas belum dilakukan dengan sorafenib.
Tidak ada penelitian hewan tertentu yang dilakukan dengan sorafenib untuk mengevaluasi efeknya pada kesuburan. Efek buruk pada kesuburan pria dan wanita diharapkan, karena penelitian dosis berulang pada hewan telah menunjukkan perubahan pada organ reproduksi pria dan wanita pada eksposur di bawah dosis yang digunakan dalam uji klinis (berdasarkan AUC).Perubahan biasanya terdiri dari tanda-tanda degenerasi dan keterlambatan perkembangan testis, epididimis, prostat, dan vesikula seminalis pada tikus Tikus betina menunjukkan nekrosis sentral pada corpora lutei dan penyumbatan perkembangan folikel di ovarium Anjing menunjukkan degenerasi tubular pada ovarium testis dan oligospermia.
Sorafenib telah terbukti menjadi embriotoksik dan teratogenik bila diberikan pada tikus dan kelinci pada paparan di bawah dosis yang digunakan dalam studi klinis. Efek yang diamati termasuk penurunan berat badan ibu dan janin, peningkatan jumlah resorpsi janin, dan peningkatan jumlah malformasi eksternal dan viseral.
Studi penilaian risiko lingkungan telah menunjukkan bahwa sorafenib tosylate berpotensi persisten, bioakumulatif dan beracun bagi lingkungan.Informasi tentang penilaian risiko lingkungan tersedia di European Public Assessment Report (EPAR) untuk produk obat ini (lihat bagian 6.6).
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Inti dari tablet:
Natrium kroskarmelosa
Selulosa mikrokristalin
hipermelosa
Natrium lauril sulfat
Magnesium Stearate
Lapisan tablet:
hipermelosa
Makrogol
Titanium dioksida (E 171)
Oksida besi merah (E 172)
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 25 ° C.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Karton berisi 112 tablet salut selaput (4 x 28) dalam blister transparan (PP/Aluminium).
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Produk obat ini dapat menimbulkan potensi risiko terhadap lingkungan. Produk obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari produk obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Jerman
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/06/342/001
037154010
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 19 Juli 2006
Tanggal pembaruan terakhir: 21 Juli 2011
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
05/2014