Bahan aktif: Atorvastatin
ARKAS 10 mg tablet salut selaput
ARKAS 20 mg tablet salut selaput
ARKAS 40 mg tablet salut selaput
Mengapa Arkas digunakan? Untuk apa?
ARKAS termasuk dalam kelompok obat yang dikenal sebagai statin, yang mengatur kadar lipid (lemak).
ARKAS digunakan untuk mengurangi kadar lipid darah, yang dikenal sebagai kolesterol dan trigliserida, ketika diet rendah lemak dan perubahan gaya hidup belum berhasil. Jika Anda berisiko tinggi terkena penyakit kardiovaskular, ARKAS juga dapat digunakan untuk mengurangi risiko ini, meskipun kadar kolesterol Anda normal. Diet standar untuk mengurangi kolesterol harus dilanjutkan selama pengobatan.
Kontraindikasi Bila Arkas tidak boleh digunakan
Jangan ambil ARKAS
- jika Anda alergi terhadap atorvastatin, atau obat serupa yang digunakan untuk menurunkan kadar lipid darah, atau bahan lain dari obat ini
- tercantum dalam paragraf 6.
- Jika Anda pernah atau pernah menderita penyakit liver.
- Jika hasil tes fungsi hati menunjukkan nilai perubahan yang tidak dapat dijelaskan.
- Jika Anda seorang wanita usia subur dan tidak menggunakan metode kontrasepsi yang dapat diandalkan.
- Jika Anda sedang hamil atau berencana untuk hamil.
- Jika Anda sedang menyusui.
Kewaspadaan untuk menggunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Arkas
Bicaralah dengan dokter atau apoteker Anda sebelum mengambil ARKAS.
Berikut adalah alasan mengapa ARKAS mungkin tidak cocok untuk Anda:
- jika Anda memiliki riwayat stroke dengan pendarahan otak, atau memiliki kantong kecil cairan di otak dari stroke sebelumnya.
- Jika Anda memiliki masalah ginjal.
- Jika Anda memiliki kelenjar tiroid yang tidak berfungsi dengan baik (hipotiroidisme).
- Jika Anda mengalami nyeri otot yang berulang atau tidak dapat dijelaskan, riwayat masalah otot pribadi atau keluarga. Juga, beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda memiliki kelemahan otot yang konstan. Tes dan obat-obatan tambahan mungkin diperlukan untuk mendiagnosis dan mengobati kondisi ini.
- Jika Anda memiliki masalah otot sebelumnya selama pengobatan dengan obat penurun lipid lainnya (misalnya obat lain dari kelas statin atau fibrate).
- Jika Anda secara teratur minum alkohol dalam jumlah besar.
- Jika Anda memiliki riwayat penyakit hati dalam riwayat medis.
- Jika Anda berusia di atas 70 tahun.
Saat Anda meminum obat ini, dokter Anda akan memeriksa dengan cermat apakah Anda menderita diabetes atau apakah Anda berisiko terkena diabetes. Jika Anda memiliki kadar gula darah dan lemak yang tinggi, kelebihan berat badan dan memiliki tekanan darah tinggi, Anda mungkin berisiko terkena diabetes.
Periksa dengan dokter atau apoteker Anda sebelum mengambil ARKAS
- Jika Anda menderita gagal napas parah.
Jika salah satu dari ini berlaku untuk Anda, dokter Anda perlu melakukan tes darah sebelum dan mungkin selama perawatan dengan ARKAS untuk memprediksi risiko efek samping terkait otot. Risiko efek samping terkait otot (misalnya rhabdiomiolisis) diketahui meningkat bila obat-obatan tertentu diminum bersamaan (lihat bagian 2 "Obat lain dan ARKAS").
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Arkas
Obat-obatan lain dan ARKAS
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.
Beberapa obat dapat mengubah efek ARKAS atau efek obat ini dapat diubah oleh ARKAS. Jenis interaksi ini dapat mengurangi efek dari salah satu atau kedua obat, atau dapat meningkatkan risiko atau keparahan efek samping termasuk kondisi pengecilan otot yang dikenal sebagai rhabdiomyolysis, yang dijelaskan dalam Bagian 4.
- Obat-obatan yang digunakan untuk mengubah cara kerja sistem kekebalan tubuh, mis. siklosporin.
- Beberapa antibiotik atau antijamur, misalnya. eritromisin, klaritromisin, telithromycin, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, posaconazole, rifampicin, asam fusidat.
- Obat lain yang digunakan untuk mengatur kadar lipid, misalnya. gemfibrozil, fibrat lainnya, colestipol.
- Beberapa penghambat saluran kalsium yang digunakan untuk angina atau tekanan darah tinggi, misalnya amlodipine, diltiazem; obat-obatan untuk mengatur irama jantung, misalnya digoxin, verapamil, amiodarone.
- Obat-obatan yang digunakan untuk mengobati HIV, misalnya ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir dll.
- Obat lain yang diketahui berinteraksi dengan ARKAS termasuk ezetimibe (menurunkan kolesterol), warfarin (mengurangi pembentukan bekuan darah), kontrasepsi oral, stiripentol (antikonvulsan untuk mengobati epilepsi), cimetidine (untuk asam lambung dan tukak lambung), phenazone (pereda nyeri) dan antasida (produk gangguan pencernaan yang mengandung aluminium atau magnesium).
- Ini juga berlaku untuk obat-obatan yang dapat Anda beli tanpa resep: St. John's wort.
ARKAS dengan makanan dan minuman
Silakan merujuk ke bagian 3 untuk instruksi tentang cara mengambil ARKAS. Ingatlah hal-hal berikut:
Jus anggur
Anda tidak boleh minum lebih dari satu atau dua gelas kecil jus grapefruit sehari karena jus grapefruit dalam jumlah besar dapat mengubah efek ARKAS.
Alkohol
Hindari minum terlalu banyak alkohol saat minum obat ini. Lihat Bagian 2. "Peringatan dan Tindakan Pencegahan" untuk lebih jelasnya.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Anda tidak boleh menggunakan ARKAS jika Anda sedang hamil atau berencana untuk hamil. Anda tidak boleh menggunakan ARKAS jika Anda berpikir Anda mungkin hamil kecuali Anda menggunakan metode kontrasepsi yang efektif.
Jangan mengambil ARKAS jika Anda sedang menyusui.
Keamanan ARKAS selama kehamilan dan menyusui belum terbukti, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Obat biasanya tidak mempengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin. Namun, jangan mengendarai mobil jika obat ini memengaruhi kemampuan Anda mengemudi. Jangan menggunakan alat atau mesin jika kemampuan Anda untuk menggunakannya terganggu oleh obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Arkas : Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Sebelum memulai pengobatan, dokter akan memberikan Anda diet rendah kolesterol, yang harus dilanjutkan selama pengobatan dengan ARKAS.
Dosis ARKAS yang biasa adalah 10 mg sekali sehari pada orang dewasa dan anak-anak dari usia 10 tahun. Jika perlu, dosis ini dapat ditingkatkan oleh dokter Anda sampai dosis yang Anda butuhkan tercapai. Dokter Anda akan menyesuaikan dosis dengan interval 4 minggu atau lebih. Dosis maksimum ARKAS adalah 80 mg sekali sehari pada orang dewasa dan 20 mg sekali sehari pada anak-anak.
Tablet ARKAS harus ditelan utuh dengan minum air putih dan dapat diminum kapan saja, dengan atau tanpa makanan, namun usahakan untuk meminum tablet pada waktu yang sama setiap hari.
Durasi pengobatan dengan ARKAS ditentukan oleh dokter.
Silakan berkonsultasi dengan dokter Anda jika Anda merasa bahwa efek ARKAS terlalu kuat atau terlalu lemah.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Arkas
Jika Anda mengambil lebih banyak ARKAS dari yang seharusnya
Jika Anda secara tidak sengaja mengonsumsi terlalu banyak tablet ARKAS (lebih dari dosis biasanya), hubungi dokter atau rumah sakit terdekat untuk meminta nasihat.
Jika Anda lupa mengambil ARKAS
Jika Anda lupa meminum satu dosis, minumlah dosis berikutnya pada waktu yang tepat.Jangan mengambil dosis ganda untuk mengganti dosis yang terlupakan.
Jika Anda berhenti mengonsumsi ARKAS
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini atau jika Anda ingin menghentikan pengobatan, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping dari Arkas
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Jika salah satu dari efek samping serius berikut terjadi, hentikan penggunaan tablet dan segera hubungi dokter Anda atau pergi ke unit gawat darurat terdekat.
Langka: memengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 10.000:
- Reaksi alergi parah yang menyebabkan pembengkakan pada wajah, lidah dan trakea dengan kemungkinan konsekuensi pernapasan yang serius.
- Kondisi parah yang ditandai dengan pengelupasan parah dan pembengkakan kulit, melepuh dengan keterlibatan kulit, mulut, mata dan alat kelamin, dan demam. Ruam parah yang ditandai dengan bercak merah muda-merah terutama di telapak tangan atau telapak kaki, dengan kemungkinan melepuh.
- Kelemahan otot, nyeri tekan atau nyeri, dan terutama jika Anda merasa tidak enak badan atau demam pada saat yang sama, mungkin sebagai akibat dari kerusakan otot abnormal yang berpotensi mengancam jiwa yang dapat menyebabkan masalah ginjal.
Sangat jarang: mempengaruhi kurang dari 1 dari 10.000 pengguna:
- Pendarahan atau memar yang tidak terduga atau tidak biasa mungkin merupakan indikasi masalah hati. Konsultasikan dengan dokter Anda sesegera mungkin.
Efek samping lain yang dilaporkan dengan ARKAS adalah
Efek samping yang umum (mempengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 100) adalah:
- Peradangan pada saluran hidung, sakit tenggorokan, mimisan
- Reaksi alergi
- Peningkatan kadar gula darah (jika Anda menderita diabetes, pantau terus kadar gula darah), peningkatan kreatin kinase darah
- Sakit kepala
- Mual, sembelit, angin, gangguan pencernaan, diare
- Nyeri sendi, nyeri otot, dan nyeri punggung
- Hasil tes darah menunjukkan kemungkinan kerusakan hati
Efek samping yang tidak umum (mempengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 1.000) adalah:
- Anoreksia (kehilangan nafsu makan), penambahan berat badan, kadar gula darah rendah (jika Anda menderita diabetes, pantau terus kadar gula darah Anda).
- Mimpi buruk, insomnia
- Pusing, mati rasa atau kesemutan di jari kaki dan tangan, penurunan kepekaan terhadap rasa sakit atau sentuhan, perubahan indera perasa, kehilangan memori
- Penglihatan kabur
- Dering di telinga atau kepalaku
- Muntah, bersendawa, sakit perut bagian atas dan bawah, pankreatitis (radang pankreas yang dapat menyebabkan sakit perut)
- Hepatitis (radang hati)
- Ruam, ruam dan gatal-gatal, gatal-gatal, rambut rontok
- Sakit leher, kelelahan otot
- Kelelahan, merasa tidak enak badan, lemas, nyeri dada, bengkak terutama pada pergelangan kaki (edema), peningkatan suhu
- Tes urin positif untuk sel darah putih
Efek samping yang jarang (mempengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 10.000) adalah:
- Perubahan penglihatan
- Pendarahan atau memar yang tidak terduga
- Kolestasis (menguningnya kulit dan bagian putih mata)
- Trauma pada tendon
Efek samping yang sangat jarang (mempengaruhi kurang dari 1 pengguna dalam 10.000) adalah:
- Reaksi alergi - gejala mungkin termasuk mengi tiba-tiba dan nyeri dada atau sesak di dada, pembengkakan kelopak mata, wajah, bibir, mulut, lidah atau tenggorokan, kesulitan bernapas, kolaps
- Kehilangan pendengaran
- Ginekomastia (pembesaran payudara pada pria dan wanita)
Efek yang tidak diinginkan dari frekuensi yang tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia):
- kelemahan otot konstan
Kemungkinan efek samping yang dilaporkan dengan beberapa statin (obat dari kelompok yang sama):
- Kesulitan dalam bidang seksual
- Depresi
- Kesulitan bernapas, termasuk batuk terus-menerus dan/atau sesak napas atau demam.
- Diabetes. Ini lebih mungkin terjadi jika Anda memiliki kadar gula dan lemak darah tinggi, kelebihan berat badan, dan memiliki tekanan darah tinggi. Dokter Anda akan memantau Anda saat Anda minum obat ini.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional di https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Dengan melaporkan efek samping, Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Botol plastik: Jangan simpan di atas 25 ° C.
Al/Al melepuh: Jangan simpan di atas 30°C.
Jangan menggunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada blister atau karton luar setelah {exp.}. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Komposisi dan bentuk farmasi
Apa ARKAS?
Bahan aktifnya adalah atorvastatin.
ARKAS 10 mg tablet salut selaput
Tiap tablet mengandung 10 mg atorvastatin (sebagai atorvastatin kalsium).
ARKAS 20 mg tablet salut selaput
Tiap tablet mengandung 20 mg atorvastatin (sebagai atorvastatin kalsium).
ARKAS 40 mg tablet salut selaput
Tiap tablet mengandung 40 mg atorvastatin (sebagai atorvastatin kalsium).
Bahan lainnya adalah: manitol, selulosa mikrokristalin, crospovidone, natrium karbonat, povidone K30, metionin dan magnesium stearat. Lapisan tablet salut film ARKAS mengandung hypromellose 6cP, titanium dioksida (E171) dan macrogol 6000.
Deskripsi tampilan ARKAS dan isi paket
ARKAS 10 mg tablet salut selaput
Tablet putih, bikonveks, lonjong, dilapisi film dideboss dengan 10 di satu sisi dan A di sisi lain.
ARKAS 20 mg tablet salut selaput
Tablet putih, bikonveks, oval, dilapisi film dengan 20 debossed di satu sisi dan A di sisi lain.
ARKAS 40 mg tablet salut selaput
Tablet putih, bikonveks, lonjong, dilapisi film dengan 40 debossed di satu sisi dan A di sisi lain.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
TABLET ARKAS DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
ARKAS 10 mg tablet salut selaput
Tiap tablet salut selaput mengandung 10 mg atorvastatin (sebagai kalsium atorvastatin).
ARKAS 20 mg tablet salut selaput
Tiap tablet salut selaput mengandung 20 mg atorvastatin (sebagai kalsium atorvastatin).
ARKAS 40 mg tablet salut selaput
Tiap tablet salut selaput mengandung 40 mg atorvastatin (sebagai kalsium atorvastatin). Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film.
ARKAS 10 mg tablet salut selaput
Tablet putih, bikonveks, lonjong, dilapisi film dideboss dengan 10 di satu sisi dan A di sisi lain.
ARKAS 20 mg tablet salut selaput
Tablet putih, bikonveks, oval, dilapisi film dengan 20 debossed di satu sisi dan A di sisi lain.
ARKAS 40 mg tablet salut selaput
Tablet putih, bikonveks, lonjong, dilapisi film dengan 40 debossed di satu sisi dan A di sisi lain.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Hiperkolesterolemia
ARKAS diindikasikan, selain diet, untuk pengurangan kadar kolesterol total (C-total) yang tinggi,
low-density lipoprotein (LDL-C), apolipoprotein B dan kolesterol trigliserida pada pasien dewasa, remaja dan anak-anak dari 10 tahun dengan hiperkolesterolemia primer termasuk hiperkolesterolemia familial (varian heterozigot) atau hiperlipidemia gabungan (campuran) (sesuai dengan Tipe IIa dan IIb klasifikasi Fredrickson) ketika respons terhadap diet dan tindakan non-farmakologis lainnya tidak memadai.
ARKAS juga diindikasikan untuk mengurangi kolesterol total dan kolesterol LDL pada pasien dewasa dengan hiperkolesterolemia familial homozigot sebagai tambahan untuk perawatan penurun lipid lainnya (misalnya apheresis LDL) atau jika perawatan tersebut tidak tersedia.
Pencegahan penyakit kardiovaskular
Pencegahan kejadian kardiovaskular pada pasien dewasa yang diyakini berisiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular pertama (lihat bagian 5.1), sebagai tambahan untuk koreksi faktor risiko lainnya.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Sebelum menerima ARKAS, pasien harus menjalani diet penurun kolesterol standar
Anda harus melanjutkan diet ini selama pengobatan dengan ARKAS.
Dosis harus disesuaikan secara individual dengan mempertimbangkan kadar kolesterol LDL awal, tujuan terapi, dan respons pasien.
Dosis awal yang biasa adalah 10 mg sekali sehari. Penyesuaian dosis harus dilakukan dengan interval 4 minggu atau lebih. Dosis maksimum adalah 80 mg sekali sehari.
Hiperkolesterolemia primer dan hiperlipidemia gabungan (campuran).
Kebanyakan pasien dipantau dengan ARKAS dengan dosis 10 mg sekali sehari. Respon terapeutik terbukti dalam dua minggu dan respons terapeutik maksimum biasanya dicapai dalam 4 minggu. Efek terapeutik dipertahankan selama pengobatan kronis.
Hiperkolesterolemia familial heterozigot
Pasien harus memulai pengobatan dengan ARKAS dengan dosis 10 mg / hari. Dosis harus individual dan disesuaikan setiap 4 minggu hingga 40 mg per hari. Setelah itu, dosis dapat ditingkatkan hingga maksimum 80 mg per hari atau agen pengikat asam empedu dapat diberikan bersama dengan 40 mg atorvastatin sekali sehari.
Hiperkolesterolemia familial homozigot
Hanya data terbatas yang tersedia (lihat bagian 5.1).
Dosis atorvastatin pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot berkisar antara 10 hingga 80 mg / hari (lihat bagian 5.1). Atorvastatin harus digunakan sebagai tambahan untuk pengobatan penurun lipid lainnya (misalnya apheresis LDL) pada pasien ini atau jika pengobatan tersebut tidak tersedia.
Pencegahan penyakit kardiovaskular
Dosis 10 mg / hari digunakan dalam studi pencegahan primer. Untuk mencapai kadar kolesterol (LDL) yang disyaratkan oleh pedoman saat ini, dosis yang lebih tinggi mungkin diperlukan.
Gangguan ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis (lihat bagian 4.4).
Gangguan hati
ARKAS harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi hati (lihat bagian 4.4 dan 5.2). ARKAS dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit hati aktif (lihat bagian 4.3).
Gunakan pada orang tua
Kemanjuran dan tolerabilitas pada pasien di atas 70 tahun yang diobati dengan dosis yang direkomendasikan serupa dengan yang terlihat pada populasi umum.
Penggunaan pediatrik
Hiperkolesterolemia: Penggunaan pediatrik harus disediakan untuk dokter yang mengkhususkan diri dalam pengobatan hiperlipidemia anak dan pasien harus dievaluasi ulang secara teratur untuk menilai kemajuan perawatan.
Dosis awal yang direkomendasikan pada pasien dari 10 tahun adalah atorvastatin 10 mg per hari dengan peningkatan hingga 20 mg / hari. Pada pasien anak dosis harus ditingkatkan sesuai dengan respon individu dan tolerabilitas. Informasi keamanan untuk pasien anak yang diobati dengan dosis di atas 20 mg, yaitu sekitar 0,5 mg / kg, terbatas.
Pengalaman pada anak usia 6-10 tahun terbatas (lihat bagian 5.1) Atorvastatin tidak diindikasikan untuk pengobatan pasien yang berusia kurang dari 10 tahun.
Untuk populasi pasien ini, formulasi farmasi lain mungkin lebih cocok.
Cara pemberian
ARKAS adalah obat yang diberikan secara oral. Setiap dosis harian atorvastatin diberikan sebagai dosis tunggal dan dapat diberikan setiap saat sepanjang hari, terlepas dari makanannya.
04.3 Kontraindikasi
ARKAS dikontraindikasikan pada pasien:
- dengan hipersensitivitas terhadap zat aktif atau komponen lain dari produk,
- dengan penyakit hati aktif atau peningkatan transaminase serum yang tidak dapat dijelaskan dan persisten, lebih dari 3 kali batas atas normal,
- pada kehamilan, selama menyusui dan pada wanita yang berpotensi melahirkan anak yang tidak menggunakan tindakan kontrasepsi yang tepat (lihat bagian 4.6).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Efek hati
Tes fungsi hati harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dan secara berkala setelahnya Pasien dengan tanda atau gejala yang menunjukkan kerusakan hati harus dipantau untuk fungsi hati Pasien dengan peningkatan transaminase harus dipantau untuk normalisasi nilai.
Jika peningkatan transaminase lebih dari 3 kali ULN berlanjut, pengurangan dosis atau penghentian ARKAS dianjurkan (lihat bagian 4.8).
ARKAS harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang mengonsumsi alkohol dalam jumlah besar dan / atau yang memiliki riwayat penyakit hati.
Pencegahan Stroke dengan Pengurangan Kadar Kolesterol Secara Agresif (Studi SPARCL)
Sebuah "analisis post-hoc subtipe stroke pada pasien tanpa kardiomiopati iskemik (CHD) yang pernah mengalami stroke atau serangan iskemik transien (TIA), menemukan" insiden stroke hemoragik yang lebih tinggi pada pasien yang memulai pengobatan dengan atorvastatin 80 mg dibandingkan dengan kelompok plasebo. Peningkatan risiko terutama diamati pada pasien dengan stroke hemoragik sebelumnya atau infark lakunar pada saat pendaftaran studi.
Untuk pasien dengan stroke hemoragik atau infark lakunar sebelumnya, keseimbangan manfaat/risiko penggunaan atorvastatin 80 mg tidak jelas dan potensi risiko stroke hemoragik harus dipertimbangkan dengan cermat sebelum memulai pengobatan (lihat bagian 5.1).
Efek pada otot rangka
Atorvastatin, seperti penghambat reduktase HMG-CoA lainnya, kadang-kadang dapat mempengaruhi otot rangka dan dapat menyebabkan mialgia, miositis, dan miopati yang dapat berkembang menjadi rhabdomyolisis, suatu kondisi yang berpotensi fatal yang ditandai dengan peningkatan nyata pada creatine phosphokinase (CPK).(> 10 kali lipat). batas atas normal), mioglobinemia dan mioglobinuria yang dapat menyebabkan gagal ginjal.
Sebelum perawatan
Atorvastatin harus diresepkan dengan hati-hati pada pasien dengan faktor predisposisi untuk rhabdomyolysis.Tingkat creatine phosphokinase (CPK) harus diukur sebelum memulai pengobatan dengan adanya kondisi klinis berikut:
- Gangguan fungsi ginjal
- Hipotiroidisme
- Riwayat pribadi atau keluarga dari penyakit otot herediter
- Riwayat toksisitas otot dengan statin atau fibrat
- Riwayat penyakit hati dan/atau konsumsi minuman beralkohol dalam jumlah besar
- Pada usia lanjut (di atas 70 tahun), kebutuhan pengukuran tersebut harus dipertimbangkan sesuai dengan adanya faktor predisposisi lain untuk rhabdomyolysis
- Situasi di mana peningkatan kadar plasma obat dapat terjadi, seperti dalam kasus interaksi (lihat bagian 4.5) dan populasi khusus, termasuk subpopulasi genetik (lihat bagian 5.2).
Dalam situasi seperti itu, risiko pengobatan harus dipertimbangkan terhadap kemungkinan manfaat, dan pemantauan klinis pasien dianjurkan.
Jika kadar CK dasar meningkat secara signifikan (> 5 kali batas atas normal), pengobatan tidak boleh dimulai.
Pengukuran kreatin kinase
Tingkat creatine kinase (CK) tidak boleh diukur setelah latihan berat atau dengan adanya kemungkinan penyebab alternatif peningkatan CK karena hal ini membuat sulit untuk menginterpretasikan nilai yang diperoleh Jika kadar CK meningkat secara signifikan dibandingkan dengan pada awal (> 5 kali ULN), kadar CK harus diukur kembali dalam 5-7 hari ke depan untuk mengkonfirmasi hasil.
Selama perawatan
- Pasien harus disarankan untuk segera melaporkan episode nyeri otot, kram atau kelemahan, terutama jika berhubungan dengan malaise atau demam.
- Jika gejala-gejala ini terjadi saat pasien dirawat dengan atorvastatin, kadar CK harus diukur. Jika kadar ini meningkat secara signifikan (> 5 kali ULN), pengobatan harus dihentikan.
- Jika gejala otot parah dan menyebabkan ketidaknyamanan setiap hari, bahkan jika kadar CK 5 kali ULN, penghentian pengobatan harus dipertimbangkan.
- Jika gejala hilang dan kadar CK menjadi normal, memulai kembali atorvastatin atau statin lain dengan dosis yang lebih rendah dan pemantauan yang cermat dapat dipertimbangkan.
- Pengobatan atorvastatin harus dihentikan jika terjadi peningkatan signifikan secara klinis pada CK (> 10 x ULN) atau jika rhabdomyolysis didiagnosis atau dicurigai.
Pengobatan bersamaan dengan obat lain
Risiko rhabdomyolysis meningkat ketika atorvastatin diberikan bersama dengan produk obat tertentu yang dapat meningkatkan konsentrasi plasma atorvastatin seperti dalam kasus inhibitor CYP3A4 kuat atau protein transpor (mis.ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdine stiripentol, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, dan protease inhibitor HIV, termasuk ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, dll). Risiko miopati juga dapat meningkat dengan penggunaan bersamaan gemfibrozil dan turunan asam fibrat lainnya, eritromisin, niasin, dan ezetimibe. Jika memungkinkan, terapi alternatif (tidak berinteraksi) harus dipertimbangkan sebagai alternatif dari produk obat ini. Dalam kasus di mana pemberian bersamaan dari produk obat ini dan atorvastatin diperlukan, risiko dan manfaat pengobatan harus dipertimbangkan dengan cermat. Jika pasien menggunakan produk obat yang meningkatkan konsentrasi plasma atorvastatin, dosis maksimum atorvastatin yang lebih rendah dianjurkan. Dalam kasus pengobatan bersamaan dengan inhibitor CYP3A4 yang kuat, dosis awal atorvastatin yang lebih rendah harus dipertimbangkan. dan pemantauan klinis yang tepat dari pasien ini direkomendasikan (lihat bagian 4.5).
Penggunaan atorvastatin dan asam fusidat secara bersamaan tidak dianjurkan; oleh karena itu, penghentian sementara atorvastatin selama pengobatan dengan asam fusidat harus dipertimbangkan (lihat bagian 4.5).
Diabetes mellitus
Beberapa bukti menunjukkan bahwa kelas statin meningkatkan glukosa darah dan pada beberapa pasien, yang berisiko tinggi terkena diabetes, dapat menghasilkan tingkat hiperglikemia yang memerlukan perawatan diabetes formal. Risiko ini, bagaimanapun, diimbangi oleh pengurangan risiko vaskular dengan statin dan oleh karena itu tidak boleh menjadi alasan untuk menghentikan pengobatan dengan statin. Pasien yang berisiko (glukosa puasa 5,6-6,9 mmol/L, IMT > 30 kg/m2, peningkatan trigliserida, hipertensi) harus dipantau baik secara klinis maupun biokimia sesuai dengan pedoman nasional.
Penyakit paru interstisial
Kasus luar biasa dari penyakit paru interstisial telah dilaporkan setelah penggunaan beberapa statin, terutama dalam konteks terapi jangka panjang (lihat bagian 4.8).Gejala awal mungkin termasuk dispnea, batuk non-produktif, dan penurunan status kesehatan secara umum. (kelelahan, penurunan berat badan dan demam) Jika ada kecurigaan pasien mengalami penyakit paru interstisial, terapi statin harus dihentikan.
Penggunaan pediatrik
Keamanan perkembangan belum ditetapkan pada populasi anak (lihat bagian 4.8).
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Efek produk obat pada atorvastatin yang diberikan secara bersamaan
Atorvastatin dimetabolisme oleh sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) dan merupakan substrat protein transpor, seperti transporter OATP1B1 yang terlibat dalam ambilan hati. Konsentrasi plasma atorvastatin dan meningkatkan risiko miopati. Risiko ini juga dapat meningkat setelah pemberian atorvastatin secara bersamaan. dengan produk obat lain yang berpotensi menyebabkan miopati, seperti turunan asam fibrat dan ezetimibe (lihat bagian 4.4).
Inhibitor CYP3A4
Inhibitor CYP3A4 yang kuat telah terbukti menyebabkan peningkatan konsentrasi atorvastatin yang nyata (lihat Tabel 1 dan informasi spesifik di bawah). Pemberian bersama inhibitor CYP3A4 kuat (misalnya siklosporin, telithromycin, klaritromisin, delavirdine, stiripentol, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole dan PI, termasuk ritonavir, lopinavir, indazanavir, dll.) harus dihindari jika memungkinkan.
Jika pengobatan bersamaan dengan obat ini dan atorvastatin tidak dapat dihindari, dosis awal dan maksimum atorvastatin yang lebih rendah harus dipertimbangkan dan pemantauan klinis yang tepat dari pasien ini direkomendasikan (lihat tabel 1).
Inhibitor moderat CYP3A4 (misalnya eritromisin, diltiazem, verapamil dan flukonazol) dapat meningkatkan konsentrasi plasma atorvastatin (lihat tabel 1). Peningkatan risiko miopati telah diamati setelah penggunaan bersama eritromisin dan statin.Tidak ada studi interaksi telah dilakukan untuk mengevaluasi efek amiodaron atau verapamil pada atorvastatin. Baik amiodarone dan verapamil dikenal sebagai penghambat aktivitas CYP3A4 dan pemberian bersama dengan atorvastatin dapat menyebabkan peningkatan paparan terhadap atorvastatin. Oleh karena itu, dosis maksimum atorvastatin yang lebih rendah dipertimbangkan dan pemantauan klinis yang tepat dari pasien ini direkomendasikan ketika diobati secara bersamaan dengan inhibitor CYP3A4 moderat. Setelah memulai pengobatan inhibitor atau setelah penyesuaian dosis inhibitor, pemantauan klinis yang tepat disarankan.
penginduksi CYP3A4
Pemberian atorvastatin secara bersamaan dan penginduksi sitokrom P450 3A4 (misalnya efavirenz, rifampisin, St. John's wort) dapat mengakibatkan penurunan variabel konsentrasi atorvastatin dalam plasma. Karena mekanisme ganda interaksi rifampisin (induksi sitokrom P450 3A dan penghambatan transporter OATP1B1 pada tingkat hepatosit), pemberian atorvastatin dan rifampisin secara bersamaan dianjurkan, karena pemberian atorvastatin yang tertunda setelah pemberian rifampisin telah dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam konsentrasi plasma atorvastatin Namun, efek rifampisin pada konsentrasi atorvastatin di hepatosit tidak diketahui; jika pemberian bersamaan tidak dapat dihindari, pasien harus dipantau secara hati-hati untuk memverifikasi kemanjuran pengobatan.
Penghambat transportasi
Inhibitor transport (misalnya siklosporin) dapat meningkatkan paparan sistemik atorvastatin (lihat Tabel 1) Efek penghambatan transporter yang terlibat dalam uptake hepatik pada konsentrasi atorvastatin di hepatosit tidak diketahui. Jika pengobatan bersamaan tidak dapat dihindari, pengurangan dosis dan pemantauan klinis direkomendasikan untuk evaluasi kemanjuran.
Gemfibrozil / turunan asam fibrat
Penggunaan fibrat saja kadang-kadang dikaitkan dengan kejadian otot, termasuk rhabdomyolysis.Risiko ini dapat ditingkatkan dengan pemberian bersama turunan asam fibrat dan atorvastatin. Jika pemberian bersamaan tidak dapat dihindari, dosis atorvastatin terendah yang diperlukan untuk mencapai tujuan terapeutik harus digunakan; pasien harus dipantau secara memadai (lihat bagian 4.4).
Ezetimib
Penggunaan ezetimibe saja telah dikaitkan dengan kejadian otot, termasuk rhabdomyolysis.
Oleh karena itu, risiko ini dapat meningkat ketika ezetimibe dan atorvastatin digunakan bersama. Pemantauan klinis yang tepat dari pasien ini disarankan.
Colestipol
Konsentrasi plasma atorvastatin dan metabolit aktifnya berkurang (sekitar 25%) ketika colestipol diberikan bersama dengan ARKAS. Namun, efek pada lipid lebih besar ketika ARKAS dan colestipol diberikan secara bersamaan daripada ketika diberikan sendiri.
Asam fusidat
Tidak ada studi interaksi yang telah dilakukan dengan atorvastatin dan asam fusidat. Seperti halnya statin lainnya, kejadian terkait otot, termasuk rhabdomyolysis, telah dilaporkan pada periode pasca pemasaran setelah pemberian bersama atorvastatin dan asam fusidat. Mekanisme interaksi ini tidak diketahui .
Pasien harus dipantau secara ketat dan penghentian sementara pengobatan atorvastatin mungkin tepat.
Efek atorvastatin pada produk obat yang diberikan secara bersamaan
Digoksin
Pemberian bersama dosis berulang digoxin dan atorvastatin 10 mg menghasilkan sedikit peningkatan konsentrasi digoxin plasma kondisi mapan. Pasien yang memakai digoxin harus dipantau dengan tepat.
Kontrasepsi oral
Pemberian bersama ARKAS dan kontrasepsi oral menghasilkan peningkatan konsentrasi plasma norethindrone dan etinilestradiol.
Warfarin
Dalam sebuah studi klinis pada pasien yang menjalani pengobatan warfarin kronis, pemberian bersama atorvastatin 80 mg / hari dan warfarin menghasilkan sedikit penurunan sekitar 1,7 detik dalam waktu protrombin selama 4 hari pertama terapi yang dinormalisasi dalam 15 hari pengobatan dengan atorvastatin Meskipun interaksi antikoagulan yang signifikan secara klinis jarang terjadi, waktu protrombin harus ditentukan sebelum memulai pengobatan dengan atorvastatin pada pasien yang memakai antikoagulan kumarin dan dengan frekuensi yang cukup selama terapi awal untuk memastikan bahwa tidak terjadi perubahan waktu protrombin yang signifikan.
Setelah waktu protrombin stabil didokumentasikan, waktu protrombin dapat dipantau pada interval yang biasanya direkomendasikan untuk pasien yang menggunakan antikoagulan kumarin. Jika dosis atorvastatin diubah atau dihentikan, prosedur yang sama harus diulang. Terapi atorvastatin tidak berhubungan dengan perdarahan atau perubahan waktu protrombin pada pasien yang tidak menggunakan terapi antikoagulan.
Populasi pediatrik
Studi interaksi hanya dilakukan dengan orang dewasa. Tingkat interaksi pada populasi anak tidak diketahui. Interaksi yang dicatat di atas dan diamati untuk orang dewasa dan peringatan di bagian
4.4 harus dipertimbangkan untuk populasi anak.
Tabel 1: Pengaruh produk obat yang diberikan secara bersamaan pada farmakokinetik atorvastatin
& data yang ditampilkan sebagai perubahan x-lipat mewakili hubungan sederhana antara pemberian kombinasi dan pemberian atorvastatin saja (misalnya 1 kali = tidak ada perubahan). Data yang ditampilkan sebagai perubahan persen mewakili perbedaan persen relatif terhadap atorvastatin bila diberikan sendiri (misalnya: 0% = tidak ada perubahan).
# Lihat bagian 4.4 dan 4.5 untuk signifikansi klinis.
* Mengandung satu atau lebih komponen yang menghambat CYP3A4 dan dapat meningkatkan konsentrasi plasma obat yang dimetabolisme oleh CYP3A4. Asupan jumlah jus jeruk sama dengan
240 mL juga menghasilkan penurunan 20,4% dalam AUC dari metabolit orto-hidroksilasi aktif.Jus jeruk bali dalam jumlah besar (lebih dari 1,2 L / hari selama 5 hari) menghasilkan peningkatan AUC atorvastatin 2,5 kali lipat dan peningkatan AUC bahan aktif (atorvastatin dan metabolit).
^ Total aktivitas setara atorvastatin
"kenaikan ditunjukkan dengan simbol" ", penurunan dengan simbol" "
OD = sekali sehari; SD = dosis tunggal; BID = dua kali sehari; QID = empat kali sehari.
Tabel 2: Pengaruh atorvastatin pada farmakokinetik produk obat yang diberikan secara bersamaan
& data yang ditampilkan sebagai perubahan persen mewakili perbedaan persen relatif terhadap atorvastatin
bila diberikan sendiri (misalnya: 0% = tidak ada perubahan).
* Pemberian bersama beberapa dosis atorvastatin dan fenazon menghasilkan efek kecil atau tidak terdeteksi pada pembersihan fenazon.
"kenaikan ditunjukkan dengan simbol" ", penurunan dengan simbol" "OD = sekali sehari; SD = dosis tunggal
04.6 Kehamilan dan menyusui
Wanita usia subur
Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan metode kontrasepsi yang efektif selama perawatan (lihat bagian 4.3).
Kehamilan
ARKAS dikontraindikasikan selama kehamilan (lihat bagian 4.3). Keamanan penggunaan obat pada wanita hamil belum ditetapkan. Tidak ada studi klinis terkontrol yang dilakukan dengan atorvastatin pada wanita hamil. Ada laporan langka kelainan bawaan setelah paparan intrauterin untuk HMG-CoA reduktase inhibitor.
Penelitian pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3).
Pengobatan ibu dengan atorvastatin dapat mengurangi tingkat mevalonat janin, prekursor biosintesis kolesterol. Aterosklerosis adalah proses kronis, dan penghentian obat penurun kolesterol selama kehamilan akan berdampak rendah pada risiko jangka panjang yang terkait dengan hiperkolesterolemia primer.
Untuk alasan ini, ARKAS tidak boleh digunakan pada wanita yang sedang hamil atau sedang mencoba atau mencurigai kehamilan. Pengobatan dengan ARKAS harus ditunda selama masa kehamilan atau sampai ditentukan bahwa wanita tersebut tidak hamil (lihat bagian 4.3).
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah atorvastatin atau metabolitnya diekskresikan dalam ASI Pada tikus, konsentrasi plasma atorvastatin dan metabolit aktifnya serupa dengan yang ditemukan dalam ASI (lihat bagian 5.3).
Karena kemungkinan terjadinya efek samping yang serius pada bayi, wanita yang menerima ARKAS tidak boleh menyusui anaknya (lihat bagian 4.3) Atorvastatin dikontraindikasikan selama menyusui (lihat bagian 4.3).
Kesuburan
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa atorvastatin tidak berpengaruh pada kesuburan pria atau wanita (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
ARKAS tidak, jika ada, berpengaruh pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Dari analisis data yang berkaitan dengan studi klinis terkontrol plasebo pada atorvastatin yang melibatkan 16.066 pasien (8.755 diobati dengan Lipitor vs 7.311 diobati dengan plasebo) yang diobati untuk jangka waktu rata-rata 53 minggu diamati bahwa 5,2% pasien yang diobati dengan Atorvastatin harus menghentikan terapi karena efek samping dibandingkan dengan 4,0% pasien yang diobati dengan plasebo.
Informasi profil reaksi merugikan untuk ARKAS yang disajikan dalam tabel di bawah ini disebabkan oleh studi klinis yang dilakukan dan pengalaman pasca-pemasaran yang luas.
Pengelompokan frekuensi didefinisikan menurut konvensi berikut: umum (≥1 / 100,
Infeksi dan infestasi:
Umum: Nasofaringitis
Gangguan pada darah dan sistem limfatik
Jarang: Trombositopenia
Gangguan sistem kekebalan tubuh
Umum: Reaksi alergi
Sangat jarang: Anafilaksis
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Umum: Hiperglikemia
Jarang: Hipoglikemia, penambahan berat badan, anoreksia
Gangguan jiwa
Jarang: Mimpi buruk, insomnia
Patologi saraf
Umum: Sakit kepala
Jarang: Pusing, parestesia, hypoesthesia, dysgeusia, amnesia
Jarang: Neuropati perifer.
Gangguan mata
Jarang: Penglihatan kabur
Langka: Perubahan dalam penglihatan
Gangguan telinga dan labirin
Jarang: Tinnitus
Sangat jarang: Gangguan pendengaran
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Umum: Nyeri faringolaringeal, epistaksis
Gangguan gastrointestinal
Umum: Sembelit, perut kembung, dispepsia, mual, diare
Jarang: Muntah, nyeri di perut bagian bawah dan atas, sendawa, pankreatitis
Gangguan Hepatobilier
Jarang: Hepatitis
Langka: Kolestasis
Sangat jarang: Gagal hati
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Jarang: Urtikaria, ruam, pruritus, alopecia
Jarang: Edema angioneurotik, dermatitis bulosa, termasuk eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, dan nekrolisis epidermal toksik
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung
Umum: Mialgia, artralgia, nyeri pada ekstremitas, kejang otot, pembengkakan sendi, nyeri punggung
Jarang: Sakit leher, kelelahan otot
Jarang: Miopati, myositis, rhabdomyolysis, tendinopathy, kadang-kadang rumit karena ruptur
Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara
Sangat jarang: Ginekomastia
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi
Jarang: Malaise, asthenia, nyeri dada, edema perifer, kelelahan, pireksia
Tes diagnostik
Umum: Tes fungsi hati abnormal, peningkatan kadar kreatin kinase darah
Jarang: Urin positif sel darah putih.
Seperti inhibitor reduktase HMG-CoA lainnya, peningkatan serum transaminase telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan ARKAS. Peningkatan ini biasanya ringan dan sementara dan tidak memerlukan penghentian pengobatan. Peningkatan transaminase serum yang signifikan secara klinis (> 3 kali ULN) diamati pada 0,8% pasien yang diobati dengan ARKAS. Peningkatan ini tergantung dosis dan reversibel pada semua pasien.
Peningkatan kadar creatine kinase (CK) di atas 3 kali batas atas normal diamati pada 2,5% pasien yang diobati dengan ARKAS dalam uji klinis, mirip dengan inhibitor reduktase HMG-CoA lainnya. Tingkat di atas 10 kali batas atas normal diamati pada 0,4% pasien yang diobati dengan ARKAS (lihat bagian 4.4).
Efek samping berikut telah dilaporkan dengan beberapa statin:
- disfungsi seksual
- depresi
Kasus luar biasa dari penyakit paru interstisial telah dilaporkan, terutama dalam konteks terapi jangka panjang (lihat bagian 4.4).
Diabetes Mellitus: Frekuensi akan tergantung pada ada tidaknya faktor risiko (glukosa darah puasa 5,6 mmol/L, IMT > 30 kg/m2, peningkatan trigliserida, riwayat hipertensi).
Populasi pediatrik
Database keamanan klinis mencakup data keamanan dari 249 pasien anak yang menerima atorvastatin, 7 di antaranya "berusia kurang dari 6 tahun, 14 berusia" 6 hingga 9 tahun, dan 228 berusia " antara 10 dan 17 tahun.
Patologi saraf
Umum: Sakit kepala
Gangguan gastrointestinal
Umum: Sakit perut
Tes diagnostik
Umum: Kadar alanin transferase meningkat, kadar kreatin fosfokinase darah meningkat.
Berdasarkan data yang tersedia dianggap bahwa frekuensi, jenis dan tingkat keparahan reaksi merugikan pada anak-anak sebanding dengan yang terlihat pada orang dewasa. Saat ini, pengalaman keamanan jangka panjang pada populasi anak masih terbatas.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. "alamat https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosis
Tidak ada pengobatan khusus yang tersedia untuk overdosis ARKAS. Dalam hal ini, pasien harus dirawat secara simtomatik dan dengan tindakan suportif yang tepat. Tes fungsi hati harus dilakukan dan kadar CK serum dipantau. Karena ikatan protein plasma yang tinggi dari atorvastatin, hemodialisis tidak diharapkan secara signifikan meningkatkan pembersihan atorvastatin.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Zat pengubah lipid, penghambat reduktase HMG-CoA.
Kode ATC: C10AA05.
Atorvastatin adalah penghambat selektif dan kompetitif HMG-CoA reduktase, enzim pembatas laju konversi 3-hidroksi-3-metil-glutaril Koenzim A menjadi asam mevalonat, prekursor sterol, termasuk kolesterol. Trigliserida dan kolesterol yang disintesis di hati dimasukkan ke dalam lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) dan dilepaskan ke dalam plasma untuk didistribusikan ke jaringan perifer. Lipoprotein densitas rendah (LDL) dibentuk dari VLDL dan terutama dikatabolisme oleh reseptor LDL afinitas tinggi (reseptor LDL).
Atorvastatin menurunkan kolesterol plasma dan konsentrasi serum lipoprotein, menghambat HMG-CoA reduktase, dan akibatnya biosintesis kolesterol hati, dan meningkatkan jumlah reseptor LDL hati yang ada pada permukaan sel, dengan konsekuensi peningkatan penyerapan dan katabolisme LDL.
Atorvastatin mengurangi produksi LDL dan jumlah partikel LDL Atorvastatin menyebabkan peningkatan yang mencolok dan berkepanjangan dalam aktivitas reseptor LDL, bersama-sama dengan "modifikasi yang berguna dari kualitas partikel LDL yang bersirkulasi." Atorvastatin efektif dalam menurunkan kolesterol LDL pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot, populasi yang biasanya tidak merespon obat penurun lipid.
Dalam studi dosis-respons, atorvastatin terbukti mengurangi konsentrasi kolesterol total (30% - 46%), kolesterol LDL (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%) dan trigliserida (14% - 33 %) menyebabkan peningkatan variabel secara simultan pada kolesterol HDL dan apolipoprotein A1. Hasil ini telah ditunjukkan pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot, bentuk hiperkolesterolemia non-familial dan hiperlipemia campuran, termasuk pasien dengan diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin.
Pengurangan kolesterol total, kolesterol LDL dan apolipoprotein B telah terbukti mengurangi risiko kejadian kardiovaskular dan kematian kardiovaskular.
Hiperkolesterolemia familial homozigot
Sebuah studi multisenter menggunakan label terbuka selama 8 minggu dengan fase ekstensi opsional dengan panjang variabel mendaftarkan 335 pasien, 89 di antaranya diidentifikasi sebagai pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot. Persentase penurunan rata-rata kolesterol LDL adalah sekitar 20% pada 89 pasien ini. Atorvastatin telah diberikan dalam dosis hingga 80 mg / hari.
Arteriosklerosis
Dalam Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) efek pengobatan penurun lipid agresif dengan atorvastatin 80 mg dan pengobatan standar dengan pravastatin 40 mg pada aterosklerosis koroner dengan USG intravaskular (IVUS) dievaluasi, dalam rangka angiografi, pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Dalam uji klinis acak, double-blind, multicenter, terkontrol ini, IVUS dilakukan pada 502 pasien pada awal dan pada 18 bulan. Tidak ada perkembangan aterosklerosis yang diamati pada kelompok atorvastatin (n = 253).
Persentase perubahan rata-rata volume ateroma total (tujuan studi utama) dari awal adalah -0,4% (p = 0,98) untuk kelompok atorvastatin dan + 2,7% (p = 0,001) untuk kelompok pravastatin (n = 249). atorvastatin versus pravastatin signifikan secara statistik (p = 0,02). Pengaruh pengobatan penurun lipid agresif pada titik akhir kardiovaskular (misalnya, kebutuhan untuk revaskularisasi, infark miokard non-fatal, kematian koroner) tidak dievaluasi dalam penelitian ini.
Pada kelompok atorvastatin, kolesterol LDL menurun menjadi rata-rata 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) dari baseline 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) dan pada kelompok pravastatin kolesterol LDL menurun ke nilai rata-rata 2,85 mmol / L ± 0,7 (110 mg / dL ± 26) dari baseline 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR sama dengan 36,4% pada kelompok atorvastatin dibandingkan dengan Pengurangan 5,2% diamati pada kelompok pravastatin (p
Hasil penelitian diperoleh dengan dosis 80 mg dan oleh karena itu tidak dapat diekstrapolasi ke dosis yang lebih rendah.
Profil keamanan dan tolerabilitas sebanding antara kedua kelompok perlakuan.
Pengaruh pengobatan penurun lipid yang agresif pada titik akhir kardiovaskular utama tidak dievaluasi dalam penelitian ini.Signifikansi klinis dari temuan pencitraan ini untuk pencegahan primer dan sekunder dari kejadian kardiovaskular karena itu tidak diketahui.
Sindrom koroner akut
Dalam studi MIRACL, atorvastatin 80 mg dievaluasi pada 3.086 pasien (atorvastatin n = 1,538; plasebo n = 1,548) dengan sindrom koroner akut (infark miokard non-Q atau angina tidak stabil).Pengobatan dimulai selama fase akut setelah masuk rumah sakit dan berlangsung selama 16 minggu. Pengobatan dengan atorvastatin 80 mg / hari meningkatkan waktu untuk timbulnya titik akhir primer gabungan, yang didefinisikan sebagai kematian karena sebab apa pun, infark miokard non-fatal, henti jantung dengan resusitasi, atau angina pektoris dengan bukti iskemia miokard yang memerlukan rawat inap, menunjukkan 16 % pengurangan risiko (p = 0,048) Hal ini terutama disebabkan oleh 26% pengurangan risiko rawat inap ulang untuk angina pektoris dengan bukti iskemia miokard (p = 0,018). Titik akhir sekunder lainnya tidak memenuhi signifikansi statistik secara individual ( keseluruhan: Plasebo: 22,2%; Atorvastatin: 22,4%).
Profil keamanan atorvastatin dalam studi MIRACL sejalan dengan yang dijelaskan di bagian 4.8.
Pencegahan penyakit kardiovaskular
Efek atorvastatin pada penyakit arteri koroner fatal dan non-fatal dievaluasi dalam kelompok penurun lipid dari Anglo-Skandinavia Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), sebuah studi acak, double-blind, terkontrol plasebo. Pasien hipertensi, berusia 40 hingga 79 tahun, tanpa infark miokard sebelumnya atau pengobatan angina dan dengan kadar kolesterol total (CT) 6,5 mmol / l (251 mg / dl).Semua pasien memiliki setidaknya 3 dari risiko yang telah ditentukan faktor kardiovaskular: laki-laki, usia = 55 tahun, merokok, diabetes, riwayat penyakit jantung koroner pada relatif derajat pertama, CT: HDL> 6, penyakit pembuluh darah perifer, hipertrofi ventrikel kiri, kejadian serebrovaskular sebelumnya, perubahan EKG spesifik, proteinuria / albuminuria. Tidak semua pasien yang dimasukkan memiliki risiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular pertama.
Pasien diterapi dengan terapi antihipertensi (rejimen berbasis amlodipine atau atenolol) dan atorvastatin 10 mg/hari (n = 5.168) atau plasebo (n = 5.137).
Efek atorvastatin pada pengurangan risiko absolut dan relatif adalah sebagai berikut:
1 Berdasarkan perbedaan frekuensi kejadian yang terjadi selama median periode tindak lanjut 3,3 tahun.
PJK = penyakit arteri koroner, MI = infark miokard.
Mortalitas total dan mortalitas kardiovaskular tidak berkurang secara signifikan (185 vs 212 kejadian, p = 0,17 dan 74 vs 82 kejadian, p = 0,51). Dalam analisis subkelompok berdasarkan jenis kelamin (81% pria, 19% wanita), efek positif atorvastatin ditemukan pada pria tetapi tidak dapat ditentukan pada wanita, mungkin karena tingkat kejadian yang rendah pada subkelompok wanita. Mortalitas total dan kardiovaskular secara numerik lebih tinggi pada wanita (38 vs. 30 dan 17 vs. 12), tetapi ini tidak signifikan secara statistik.
Ada interaksi pengobatan yang signifikan karena terapi antihipertensi pada awal. Titik akhir primer (PJK fatal dan MI non-fatal) berkurang secara signifikan oleh atorvastatin pada pasien yang diobati dengan amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), tetapi tidak pada mereka yang diobati dengan atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17). ), p = 0,287).
Efek atorvastatin pada penyakit jantung fatal dan non-fatal juga dievaluasi dalam studi multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) yang dilakukan pada pasien dengan diabetes tipe 2. 75 tahun, tanpa riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya dan dengan LDL-C = 4,14 mmol/l (160 mg/dl) dan TG = 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Semua pasien memiliki setidaknya 1 dari faktor risiko berikut: hipertensi, merokok terus-menerus, retinopati, mikroalbuminuria atau makroalbuminuria. Pasien diobati dengan atorvastatin 10 mg / hari (n = 1,428) atau plasebo (n = 1,410) untuk median masa tindak lanjut 3,9 tahun.
Efek atorvastatin pada pengurangan risiko absolut dan relatif adalah sebagai berikut:
1 Berdasarkan perbedaan frekuensi kejadian yang terjadi selama median periode tindak lanjut 3,9 tahun.
AMI = infark miokard akut, CABG = operasi bypass arteri koroner, PJK = penyakit arteri koroner, MI = infark miokard; PTCA = angioplasti koroner trans-luminal perkutan.
Tidak ada perbedaan dalam efek pengobatan yang diamati dalam kaitannya dengan jenis kelamin, usia atau tingkat LDL-C awal. Tren positif dalam tingkat kematian diamati (82 kematian pada kelompok plasebo vs 61 kematian pada kelompok atorvastatin, p = 0,0592).
Stroke berulang
Dalam studi Pencegahan Stroke dengan Pengurangan Kolesterol Agresif (SPARCL), efek atorvastatin 80 mg sekali sehari atau plasebo pada stroke dievaluasi pada 4.731 pasien yang pernah mengalami stroke atau serangan iskemik transien (TIA) dalam 6 bulan sebelumnya dan yang memiliki tidak ada riwayat penyakit jantung (PJK). 60% pasien adalah laki-laki berusia 21 sampai 92 tahun (usia rata-rata 63) dengan rata-rata LDL awal 133 mg / dL (3,4 mmol / L). Nilai LDL-C rata-rata adalah 73 mg / dL (1,9 mmol / L) selama pengobatan dengan atorvastatin dan 129 mg / dL (3,3 mmol / L) selama pengobatan dengan plasebo.
Median tindak lanjut adalah 4,9 tahun.
Atorvastatin 80 mg mengurangi risiko titik akhir primer stroke fatal atau non-fatal sebesar 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p = 0,05 atau 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p = 0,03 setelahnya penyesuaian untuk faktor dasar) dibandingkan dengan plasebo Semua penyebab kematian adalah 9,1% (216/2365) untuk atorvastatin versus 8,9% (211/2366) untuk plasebo.
Sebuah analisis post-hoc menemukan bahwa atorvastatin 80 mg mengurangi kejadian stroke iskemik (218/2365, 9,2% dibandingkan 274/2366, 11,6%, p = 0,01) dan meningkatkan kejadian stroke hemoragik (55/2365, 2,3% dibandingkan 33/2366, 1,4%, 1,4%) versus plasebo.
Risiko stroke hemoragik meningkat pada pasien yang terdaftar dalam penelitian dengan stroke hemoragik sebelumnya (7/45 atorvastatin versus 2/48 plasebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 - 19,57) dan risiko stroke iskemik serupa untuk keduanya. kelompok (3/45 atorvastatin versus 2/48 plasebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 - 9,82).
Risiko stroke hemoragik meningkat pada pasien yang terdaftar dalam penelitian dan dengan infark lakunar sebelumnya (20/708 atorvastatin versus 4/701 plasebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), tetapi risiko juga berkurang pada pasien ini. stroke iskemik (79/708 atorvastatin versus 102/701 plasebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Ada kemungkinan bahwa risiko bersih stroke lebih tinggi pada pasien dengan infark lakunar sebelumnya yang menggunakan atorvastatin 80 mg / hari Semua penyebab kematian adalah 15,6% (7/45) pada kelompok atorvastatin dibandingkan dengan 10,4% (5 / 48) pada kelompok atorvastatin. subkelompok pasien dengan stroke hemoragik sebelumnya Semua penyebab kematian adalah 10,9% (77/708) untuk atorvastatin versus 9,1% (64/701) untuk plasebo pada subkelompok pasien dengan infark lakunar sebelumnya.
Populasi pediatrik
Hiperkolesterolemia familial heterozigot pada pasien anak usia 6-17 tahun.
Sebuah studi label terbuka 8 minggu dilakukan untuk mengevaluasi farmakokinetik, farmakodinamik, keamanan dan tolerabilitas atorvastatin pada anak-anak dan remaja dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot yang dikonfirmasi secara genetik dan kolesterol LDL awal = 4 mmol / L Sebanyak 39 anak-anak dan remaja antara usia 6 dan 17 tahun terdaftar. Grup A terdiri dari 15 anak usia 6-12 tahun dan Tanner Tahap 1. Grup B terdiri dari 24 anak usia 10-17 tahun dan Tanner Tahap = 2.
Dosis awal atorvastatin adalah satu tablet kunyah 5 mg per hari pada kelompok A dan satu tablet 10 mg per hari pada kelompok B. Jika subjek tidak mencapai target kadar kolesterol LDL
Nilai rata-rata kolesterol LDL, kolesterol total, kolesterol VLDL dan apolipoprotein B berkurang pada minggu ke-2 di semua mata pelajaran. Pada subjek yang dosisnya digandakan, pengurangan lebih lanjut diamati pada awal minggu ke-2, evaluasi pertama setelah peningkatan dosis. Pengurangan persentase rata-rata dalam parameter lipid serupa untuk kedua kelompok, terlepas dari apakah subjek tetap pada dosis awal atau menggandakan dosis awal. Pada minggu ke-8, persentase perubahan dari baseline untuk LDL dan kolesterol total rata-rata masing-masing 40% dan 30%, di seluruh rentang paparan obat.
Hiperkolesterolemia familial heterozigot pada pasien anak usia 10 hingga 17 tahun.
Dalam studi double-blind, terkontrol plasebo diikuti oleh fase label terbuka, 187 anak laki-laki dan perempuan (fase pasca-menarche), berusia 10-17 tahun (usia rata-rata 14,1 tahun) dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot (FH) atau hiperkolesterolemia berat diacak untuk pengobatan dengan atorvastatin (n = 140) atau plasebo (n = 47) selama 26 minggu dan selanjutnya semua diobati dengan atorvastatin selama 26 minggu. Dosis atorvastatin (sekali sehari) adalah 10 mg selama 4 minggu pertama dan kemudian ditingkatkan secara bertahap menjadi 20 mg jika kadar kolesterol LDL >3,36 mmol/L. Atorvastatin secara signifikan mengurangi kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida dan apolipoprotein B plasma pada fase double-blind 26 minggu.Rerata kolesterol LDL yang dicapai adalah 3,38 mmol / l (kisaran: 1,81-6,26 mmol / l) pada pengobatan atorvastatin kelompok dibandingkan dengan 5,91 mmol / l (kisaran: 3,93-9,96 mmol / l) yang diperoleh pada kelompok plasebo pada fase double-blind 26 minggu.
Studi pediatrik lain dengan atorvastaine versus colestipol pada pasien dengan hiperkolesterolemia berusia 10-18 tahun menunjukkan bahwa atorvastatin (N = 25) menyebabkan penurunan kolesterol LDL yang signifikan pada minggu ke-26 (hal.
Sebuah studi penggunaan welas asih pada pasien dengan hiperkolesterolemia berat (termasuk hiperkolesterolemia homozigot) termasuk 46 pasien yang diobati dengan atorvastatin yang dititrasi berdasarkan respons terhadap pengobatan (beberapa subjek diobati dengan 80 mg atorvastatin setiap hari). sebesar 36%.
Kemanjuran jangka panjang pengobatan atorvastatin pediatrik dalam mengurangi morbiditas dan mortalitas orang dewasa belum ditetapkan.
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan atorvastatin pada anak usia 0 tahun dan pengobatan hiperkolesterolemia heterozigot dan pada anak usia 0 sampai
05.2 "Sifat farmakokinetik
Penyerapan
Atorvastatin cepat diserap setelah pemberian oral; konsentrasi plasma maksimum (Cmax) dicapai dalam 1 sampai 2 jam.
Tingkat penyerapan meningkat sebanding dengan dosis atorvastatin. Setelah pemberian oral, bioavailabilitas tablet salut selaput adalah 95% - 99% relatif terhadap larutan atorvastatin oral. Bioavailabilitas absolut dari atorvastatin adalah sekitar 12% dan ketersediaan sistemik dari aktivitas penghambatan HMG-CoA reduktase adalah sekitar 30%. Ketersediaan sistemik yang rendah dikaitkan dengan pembersihan pra-sistemik di mukosa gastrointestinal dan / atau metabolisme lintas pertama di hati.
Distribusi
Volume rata-rata distribusi atorvastatin adalah sekitar 381 L. Atorvastatin adalah 98% atau lebih terikat pada protein plasma.
Biotransformasi
Atorvastatin dimetabolisme oleh sitokrom P450 3A4 menjadi turunan orto- dan para-hidroksilasi dan berbagai produk oksidasi beta. Selain jalur metabolisme lainnya, produk ini juga dimetabolisme melalui glukuronat. Penghambatan in vitro HMG-CoA reduktase oleh orto- dan para Metabolit -hidroksilasi setara dengan atorvastatin.Sekitar 70% dari aktivitas penghambatan sirkulasi HMG-CoA reduktase dikaitkan dengan metabolit aktif.
Pengeluaran
Atorvastatin dieliminasi terutama di empedu setelah metabolisme hepatik dan / atau ekstrahepatik. Namun, obat tersebut tampaknya tidak mengalami resirkulasi enterohepatik yang signifikan. Pada manusia, waktu paruh eliminasi plasma rata-rata atorvastatin adalah sekitar 14 jam. Waktu paruh atorvastatin adalah sekitar 14 jam. Aktivitas penghambatan HMG-CoA reduktase adalah sekitar 20 - 30 jam karena kontribusi metabolit aktif.
populasi khusus
pasien lanjut usia: Konsentrasi plasma atorvastatin dan metabolit aktifnya pada orang tua yang sehat lebih tinggi daripada orang dewasa muda, sedangkan efek pada lipid sebanding dengan yang diamati pada populasi pasien yang lebih muda.
Pediatri: Dalam studi label terbuka 8 minggu, pasien anak berusia 6-17 tahun, Tanner Tahap 1 (N = 15) dan Tanner Tahap 2 (N = 24), dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot dan kolesterol LDL awal 4 mmol / L diobati dengan atorvastatin sekali sehari 5 mg atau 10 mg tablet kunyah atau atorvastatin 10 mg atau 20 mg tablet salut selaput. Berat badan adalah satu-satunya kovarian yang signifikan dalam model farmakokinetik populasi atorvastatin Clearance oral atorvastatin pada subjek pediatrik serupa dengan pada orang dewasa yang menggunakan persamaan alometrik berdasarkan berat badan.Penurunan yang signifikan dalam kolesterol LDL dan kolesterol total diamati selama rentang dosis paparan atorvastatin dan o-hydroxyiatorvastatin.
Seks: Konsentrasi atorvastatin dan metabolit aktifnya pada wanita berbeda dari pada pria (wanita: sekitar 20% lebih tinggi Cmax dan sekitar 10% lebih rendah AUC). Perbedaan ini tidak signifikan secara klinis, sehingga tidak ada perbedaan yang signifikan secara klinis. antara pria dan wanita.
Gagal ginjal: penyakit ginjal tidak mempengaruhi konsentrasi plasma atau efek penurun lipid dari atorvastatin dan metabolit aktifnya.
Gagal hati: Konsentrasi plasma atorvastatin dan metabolit aktifnya meningkat secara nyata (sekitar 16 kali Cmax dan sekitar 11 kali AUC) pada pasien dengan penyakit hati alkoholik kronis (Child-Pugh B).
Polimorfisme SLCO1B1. Serapan hati dari semua penghambat reduktase HMG-CoA, termasuk atorvastatin, melibatkan transporter OATP1B1. Pasien dengan polimorfisme SLCO1B1 berisiko mengalami peningkatan paparan atorvastatin, yang mengakibatkan peningkatan risiko rhabdomyolisis (lihat paragraf 4.4). Polimorfisme pada gen yang mengkode OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) dikaitkan dengan peningkatan paparan atorvastatin (AUC) 2,4 kali lipat lebih besar daripada pada individu tanpa varian genotipe ini (c.521TT).Pada pasien ini juga terjadi gangguan ambilan hati secara genetik atorvastatin adalah mungkin.Konsekuensi yang mungkin pada kemanjuran tidak diketahui.
05.3 Data keamanan praklinis
Atorvastatin tidak mengungkapkan potensi mutagenik dan klastogenik dalam serangkaian 4 uji in vitro dan satu uji in vivo. Atorvastatin tidak bersifat karsinogenik pada tikus; pemberian dosis tinggi pada tikus (dengan AUC 0-24 jam 6-11 kali lebih tinggi daripada yang dicapai pada manusia pada dosis maksimum yang direkomendasikan), bagaimanapun, mengakibatkan munculnya adenoma hepatoseluler pada pria dan karsinoma hepatoseluler pada wanita.
Penelitian pada hewan percobaan telah memberikan bukti bahwa penghambat reduktase HMG-CoA dapat mempengaruhi perkembangan embrio atau janin. Atorvastatin tidak menunjukkan efek apapun pada kesuburan pada tikus, kelinci dan anjing dan tidak menunjukkan efek teratogenik. Namun, toksisitas janin diamati pada tikus dan kelinci setelah pemberian dosis toksik maternal. Perkembangan anak tikus tertunda dan kelangsungan hidup pascakelahiran berkurang setelah terpapar atorvastatin dosis tinggi. Bukti transfer plasenta ditemukan pada tikus.
Pada tikus, konsentrasi plasma atorvastatin mirip dengan yang ditemukan dalam ASI. Tidak diketahui apakah atorvastatin atau metabolitnya diekskresikan dalam ASI.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Inti dari tablet:
Manitol
Selulosa mikrokristalin
Crospovidone
Natrium karbonat anhidrat
Povidone K30
metionin
Magnesium Stearate
Lapisan:
Hypromellose 6cP
Titanium dioksida (E 171)
Makrogol 6000
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
2 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Botol plastik: Jangan simpan di atas 25 ° C.
Al/Al melepuh: Jangan simpan di atas 30°C.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Kemasan atau botol blister Al / Al terbuat dari plastik HDPE dan tutup LDPE plastik bulat putih dengan ring pembuka dan segel sobek dan wadah plastik HDPE berisi silika gel sebagai pengering, mengandung:
Kemasan blister 7 atau 10 tablet: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500
Botol:
10 mg: 10, 28, 30, 100, 200 tablet
20 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 100 tablet
40 mg: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 tablet
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada tindakan pencegahan khusus.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 - 20136 Milan
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 7 tablet Al / Al blister AIC n. 041460015
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 10 tablet blister Al / Al AIC n. 041460027
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 14 tab Al / Al blister AIC n. 041460039
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 28 tab Al / Al blister AIC n. 041460041
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 30 tab Al / Al blister AIC n. 041460054
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 50 tablet Al / Al blister AIC n. 041460066
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 56 tablet Al / Al lepuh AIC n. 041460078
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 84 tablet blister Al / Al AIC n. 041460080
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 100 tab Al / Al lepuh AIC n. 041460092
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 112 tablet Al / Al lepuh AIC n. 041460104
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 126 tablet blister Al / Al AIC n. 041460116
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 140 cpr Al / Al blister AIC n. 041460128
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 168 cpr blister Al / Al AIC n. 041460130
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 500 tablet Al / Al blister AIC n. 041460142
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 10 tablet HDPE botol AIC n. 041460155
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 28 tablet HDPE botol AIC n. 041460167
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 30 tablet HDPE botol AIC n. 041460179
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 100 tab botol HDPE AIC n. 041460181
ARKAS 10 mg tablet salut selaput, 200 tablet HDPE botol AIC n. 041460193
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 7 tablet blister Al / Al AIC n. 041460205
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 10 tablet Al / Al lepuh AIC n. 041460217
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 14 tab Al / Al blister AIC n. 041460229
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 28 tab Al / Al blister AIC n. 041460231
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 30 tab Al / Al blister AIC n. 041460243
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 50 tablet Al / Al blister AIC n. 041460256
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 56 tablet Al / Al blister AIC n. 041460268
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 84 tablet blister Al / Al AIC n. 041460270
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 100 tab Al / Al lepuh AIC n. 041460282
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 112 tablet Al / Al lepuh AIC n. 041460294
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 126 tablet Al / Al lepuh AIC n. 041460306
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 140 tab Al / Al blister AIC n. 041460318
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 168 tablet Al / Al blister AIC n. 041460320
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 500 tablet Al / Al blister AIC n. 041460332
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 7 tablet HDPE botol AIC n. 041460344
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 10 tablet HDPE botol AIC n. 041460357
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 14 tablet HDPE botol AIC n. 041460369
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 28 tablet HDPE botol AIC n. 041460371
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 30 tablet HDPE botol AIC n. 041460383
ARKAS 20 mg tablet salut selaput, 100 tab botol HDPE AIC n. 041460395
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 7 tablet Al / Al blister AIC n. 041460407
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 10 tablet Al / Al lepuh AIC n. 041460419
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 14 tab Al / Al blister AIC n. 041460421
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 28 tab Al / Al blister AIC n. 041460433
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 30 tab Al / Al blister AIC n. 041460445
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 50 tablet Al / Al blister AIC n. 041460458
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 56 tablet Al / Al lepuh AIC n. 041460460
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 84 tablet blister Al / Al AIC n. 041460472
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 100 tab Al / Al blister AIC n. 041460484
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 112 tablet Al / Al blister AIC n. 041460496
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 126 tablet Al / Al lepuh AIC n. 041460508
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 140 tablet Al / Al blister AIC n. 041460510
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 168 tablet Al / Al blister AIC n. 041460522
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 500 tablet Al / Al blister AIC n. 041460534
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 10 tablet HDPE botol AIC n. 041460546
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 14 tablet HDPE botol AIC n. 041460559
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 28 tablet HDPE botol AIC n. 041460561
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 30 tablet HDPE botol AIC n. 041460573
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 50 tablet HDPE botol AIC n. 041460585
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 56 tablet HDPE botol AIC n. 041460597
ARKAS 40 mg tablet salut selaput, 100 tab botol HDPE AIC n. 041460609
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
22 Maret 2012
