Bahan aktif: Tenofovir disoproxil
Viread 33 mg/g butiran
Sisipan paket Viread tersedia untuk ukuran paket:- Viread tablet salut selaput 123 mg
- Viread 163 mg tablet salut selaput
- Viread tablet salut selaput 204 mg
- Viread tablet salut selaput 245 mg
- Viread 33 mg/g butiran
Indikasi Mengapa Viread digunakan? Untuk apa?
Viread mengandung zat aktif tenofovir disoproxil. Zat aktif ini adalah obat antiretroviral atau antivirus yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV. Tenofovir adalah nukleotida reverse transcriptase inhibitor, secara umum dikenal sebagai NRTI, dan bekerja dengan mengganggu aktivitas normal enzim (reverse transcriptase) yang penting untuk virus untuk berkembang biak Viread untuk pengobatan infeksi HIV harus selalu digunakan dalam kombinasi dengan obat lain.
Viread 33 mg/g granul adalah pengobatan untuk infeksi HIV (Human Immunodeficiency Virus). Diindikasikan untuk:
- dewasa
- anak-anak dan remaja berusia 2 hingga kurang dari 18 tahun yang telah diobati dengan obat HIV lain yang tidak lagi efektif sepenuhnya karena berkembangnya resistensi, atau yang telah menimbulkan efek samping
Viread 33 mg / g butiran juga merupakan pengobatan untuk hepatitis B kronis, infeksi HBV (virus hepatitis B), diindikasikan untuk:
- dewasa
- remaja berusia 12 hingga kurang dari 18 tahun
Anda tidak boleh memiliki infeksi HIV untuk diobati dengan Viread untuk HBV.
Obat ini bukan obat untuk infeksi HIV, Anda tetap bisa terkena infeksi atau penyakit lain yang berhubungan dengan infeksi HIV saat menggunakan Viread. Anda juga dapat menularkan HIV atau HBV kepada orang lain, jadi penting bagi Anda untuk mengambil tindakan pencegahan agar tidak menulari orang lain.
Kontraindikasi Ketika Viread tidak boleh digunakan
Jangan ambil Viread
- Jika Anda alergi terhadap tenofovir, tenofovir disoproxil fumarate atau bahan lain dari obat ini yang tercantum di bagian 6.
Jika ini berlaku untuk Anda, segera beri tahu dokter Anda dan jangan minum Viread.
Kewaspadaan Penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Viread
Bicaralah dengan dokter atau apoteker Anda sebelum mengambil Viread.
- Berhati-hatilah untuk tidak menularkan infeksi ke orang lain. Anda tetap dapat menularkan HIV saat Anda minum obat ini, meskipun risikonya berkurang dengan efek terapi antiretroviral. Diskusikan dengan dokter Anda tindakan pencegahan yang diperlukan untuk menghindari penularan obat ini. infeksi kepada orang lain. Viread tidak mengurangi risiko penularan HBV kepada orang lain melalui kontak seksual atau kontaminasi darah, Anda harus terus melakukan tindakan pencegahan untuk menghindari hal ini.
- Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda menderita penyakit ginjal, atau jika tes menunjukkan masalah ginjal. Viread tidak boleh diberikan kepada remaja yang sudah memiliki masalah ginjal. Sebelum memulai perawatan, dokter Anda mungkin memesan tes darah untuk mengevaluasi fungsi ginjal Anda. Viread dapat mempengaruhi ginjal selama perawatan. Dokter Anda mungkin memesan tes darah selama perawatan untuk memantau bagaimana ginjal Anda bekerja. ginjal. Jika Anda sudah dewasa, dokter Anda mungkin menyarankan Anda untuk minum tablet lebih jarang. Jangan mengurangi dosis yang ditentukan kecuali dokter Anda memberi tahu Anda.
Viread tidak boleh dikonsumsi dengan obat lain yang dapat merusak ginjal Anda (lihat Obat lain dan Viread). Jika hal ini tidak dapat dihindari, dokter akan memantau fungsi ginjal bayi seminggu sekali.
- Masalah tulang Beberapa pasien HIV dewasa yang memakai terapi antiretroviral kombinasi dapat mengembangkan penyakit tulang yang disebut osteonekrosis (kematian jaringan tulang yang disebabkan oleh kurangnya suplai darah ke tulang). Lamanya terapi antiretroviral kombinasi, penggunaan kortikosteroid, konsumsi alkohol, imunosupresi parah, indeks massa tubuh yang lebih tinggi, antara lain, mungkin beberapa dari banyak faktor risiko untuk perkembangan penyakit ini. Tanda-tanda osteonekrosis adalah kekakuan sendi, nyeri dan nyeri (terutama di pinggul, lutut dan bahu) dan kesulitan bergerak. Hubungi dokter Anda jika Anda melihat gejala-gejala ini.
Masalah tulang (terkadang mengakibatkan patah tulang) juga dapat terjadi karena kerusakan sel tubulus ginjal (lihat bagian 4, Kemungkinan efek samping).
- Beri tahu dokter Anda jika Anda pernah memiliki masalah hati, termasuk hepatitis.Pasien dengan masalah hati, termasuk hepatitis B atau C kronis yang diobati dengan antiretroviral, memiliki risiko lebih tinggi mengalami komplikasi hati yang serius dan mengancam jiwa . Jika Anda menderita hepatitis B, dokter Anda akan dengan hati-hati mempertimbangkan rejimen pengobatan terbaik untuk Anda. Jika Anda memiliki penyakit hati atau hepatitis B kronis, dokter Anda mungkin memerintahkan tes darah untuk memantau fungsi hati Anda.
- Waspadai infeksi. Jika Anda memiliki HIV (AIDS) lanjut dan memiliki "infeksi, Anda mungkin mengalami gejala" infeksi dan peradangan atau memburuknya gejala infeksi yang ada saat Anda memulai pengobatan dengan Viread. Gejala-gejala ini mungkin menunjukkan bahwa sistem kekebalan tubuh Anda memerangi infeksi. Periksa tanda-tanda peradangan atau infeksi segera setelah Anda mulai menggunakan Viread. Jika Anda melihat tanda-tanda peradangan atau infeksi, segera beri tahu dokter Anda.
Selain infeksi oportunistik, gangguan autoimun (kondisi yang terjadi ketika sistem kekebalan menyerang jaringan tubuh yang sehat) juga dapat terjadi setelah Anda mulai minum obat untuk mengobati infeksi HIV. Gangguan autoimun dapat terjadi berbulan-bulan setelah memulai pengobatan.Jika Anda melihat adanya gejala infeksi atau gejala lain seperti kelemahan otot, kelemahan awal pada tangan dan kaki yang naik ke batang tubuh, palpitasi, tremor atau hiperaktif, harap segera informasikan .dokter Anda untuk meminta perawatan yang diperlukan.
- Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda berusia di atas 65 tahun. Viread belum diteliti pada pasien di atas 65 tahun. Jika Anda di atas usia ini dan telah diberi resep Viread, dokter Anda akan memantau Anda dengan cermat.
Anak-anak dan remaja
Viread 33 mg/g butiran hanya diindikasikan untuk:
- Anak-anak dan remaja yang terinfeksi HIV-1 berusia 2 hingga kurang dari 18 tahun yang telah diobati dengan obat HIV lain yang tidak lagi efektif sepenuhnya karena berkembangnya resistensi, atau yang telah menyebabkan efek yang tidak diinginkan
- remaja berusia 12 hingga kurang dari 18 tahun, terinfeksi HBV
Viread 33 mg / g butiran tidak cocok untuk kategori berikut:
- tidak diindikasikan pada anak yang terinfeksi HIV di bawah usia 2 tahun
- tidak diindikasikan pada anak di bawah 12 tahun yang terinfeksi HBV (virus hepatitis B)
Untuk posologi lihat bagian 3, Cara mengambil Viread.
Interaksi Obat atau makanan apa yang dapat mengubah efek Viread
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.
- Saat memulai Viread jangan berhenti minum obat anti-HIV yang diresepkan oleh dokter Anda jika Anda memiliki infeksi HBV dan HIV.
- Anda tidak boleh mengonsumsi Viread jika Anda sudah mengonsumsi obat lain yang mengandung tenofovir disoproxil fumarate atau tenofovir alafenamide. Jangan minum Viread dengan obat yang mengandung adefovir dipivoxil (obat yang digunakan untuk mengobati hepatitis B kronis).
- Sangat penting untuk memberi tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi obat lain yang dapat membahayakan ginjal Anda. Ini termasuk:
- aminoglikosida, pentamidin atau vankomisin (untuk infeksi bakteri)
- amfoterisin B (untuk infeksi jamur)
- foscarnet, ganciclovir atau cidofovir (untuk infeksi virus)
- interleukin-2 (untuk mengobati kanker)
- adefovir dipivoxil (untuk HBV)
- tacrolimus (untuk menekan sistem kekebalan tubuh)
- obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID, digunakan untuk meredakan nyeri tulang atau otot)
- Obat lain yang mengandung didanosine (untuk infeksi HIV): Mengkonsumsi Viread dengan obat antivirus lain yang mengandung didanosine dapat meningkatkan kadar didanosine dalam darah dan dapat menurunkan jumlah CD4. Bila obat yang mengandung tenofovir disoproxil fumarate dan didanosine diminum bersamaan, terdapat jarang dilaporkan adanya peradangan pankreas dan asidosis laktat (kelebihan asam laktat dalam darah), yang terkadang mengakibatkan kematian. Dokter Anda perlu mempertimbangkan dengan hati-hati apakah akan memperlakukan Anda dengan tenofovir dan ddI dalam kombinasi.
- Penting juga untuk memberi tahu dokter Anda jika Anda menggunakan ledipasvir / sofosbuvir untuk mengobati 'infeksi hepatitis C.
Viread dengan makanan dan minuman
Butiran viread harus dicampur dengan beberapa makanan lunak yang tidak boleh dikunyah (misalnya yogurt, pure apel, makanan bayi) Jika dikunyah, campuran yang mengandung butiran tersebut memiliki rasa yang sangat pahit.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jika Anda sedang hamil atau menyusui, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk memiliki bayi, mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat ini.
- Anda tidak boleh mengonsumsi Viread selama kehamilan kecuali jika didiskusikan secara khusus dengan dokter Anda. Meskipun ada data klinis terbatas tentang penggunaan Viread pada wanita hamil, umumnya tidak digunakan kecuali benar-benar diperlukan.
- Cobalah untuk menghindari hamil saat dirawat dengan Viread. Anda harus menggunakan kontrasepsi yang efektif untuk menghindari kehamilan.
- Jika Anda tahu Anda sedang hamil atau berencana untuk hamil, tanyakan kepada dokter Anda tentang potensi manfaat dan risiko terapi antiretroviral untuk Anda dan bayi.
- Jika Anda telah mengonsumsi Viread selama kehamilan, dokter Anda mungkin secara teratur meminta tes darah dan tes diagnostik lainnya untuk memantau perkembangan bayi. Pada anak-anak yang ibunya memakai NRTI selama kehamilan, manfaat perlindungan HIV lebih besar daripada risiko efek sampingnya.
- Jangan menyusui saat dirawat dengan Viread. Pasalnya, bahan aktif obat ini diekskresikan dalam ASI.
- Jika Anda seorang wanita yang terinfeksi HIV atau HBV, disarankan agar Anda tidak menyusui, untuk menghindari penularan virus ke bayi melalui susu.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Viread dapat menyebabkan pusing. Jika Anda merasa pusing saat mengonsumsi Viread, jangan mengemudi atau mengendarai sepeda atau menggunakan alat atau mesin apa pun.
Butiran viread mengandung manitol
Manitol dapat memiliki efek pencahar ringan.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Viread: Posology
- Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Dosis yang dianjurkan adalah:
- Dewasa dan remaja berusia 12 hingga kurang dari 18 tahun, dengan berat setidaknya 35 kg: 245 mg, setara dengan 7,5 sendok granul, sekali sehari.
- Anak-anak berusia 2 hingga kurang dari 12 tahun: dosis harian pada anak-anak tergantung pada berat badan. Dokter Anda akan menentukan dosis butiran Viread yang benar berdasarkan berat badan anak Anda.
Butiran viread harus diberi dosis dengan gelas ukur yang disediakan:
Setiap sendok takar memberikan 1 g butiran, yang mengandung 33 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarat).
- Isi gelas ukur sampai penuh.
- Gunakan bilah pisau bersih untuk menghaluskan butiran berlebih.
- Untuk sendok:
- Isi gelas ukur hingga tanda "½" di samping.
- Tuang jumlah sendok butiran yang benar ke dalam mangkuk.
- Butiran harus dicampur dengan makanan lunak yang tidak boleh dikunyah, misalnya yogurt, pure apel, makanan bayi. Satu sendok takar butiran harus dicampur dengan satu sendok makan (15ml) makanan lunak. Jangan mencampur butiran dengan zat cair.
- Butiran yang bercampur dengan makanan harus segera ditelan.
- Setiap kali, semua campuran yang telah disiapkan harus diambil.
- Selalu gunakan dosis yang direkomendasikan oleh dokter Anda. Ini untuk memastikan bahwa obat-obatan tersebut sepenuhnya efektif dan untuk mengurangi risiko berkembangnya resistensi terhadap pengobatan. Jangan mengubah dosis Anda kecuali dokter Anda memberi tahu Anda.
- Jika Anda seorang dewasa dan memiliki masalah ginjal, dokter Anda mungkin akan meresepkan Anda untuk mengurangi dosis harian butiran.
- Jika Anda memiliki HBV, dokter Anda mungkin menawarkan tes HIV untuk melihat apakah Anda memiliki HBV dan HIV.
Konsultasikan selebaran paket ARV lain untuk panduan penggunaan obat-obatan ini.
dan lupa untuk mengambil Viread
Penting agar Anda tidak melewatkan satu dosis Viread. Jika Anda lupa satu dosis, hitung sudah berapa lama Anda melewatkannya.
- Jika sudah kurang dari 12 jam sejak Anda biasanya meminumnya, minumlah sesegera mungkin dan kemudian minum dosis berikutnya pada waktu yang biasa.
- Jika sudah lebih dari 12 jam sejak dosis biasa Anda, jangan minum dosis yang terlupa. Tunggu dan minum dosis berikutnya secara teratur. Jangan minum dosis ganda untuk mengganti tablet yang terlupakan.
Jika Anda merasa sakit dalam waktu 1 jam setelah minum Viread, minum tablet lain. Anda tidak boleh minum "tablet lagi jika Anda muntah lebih dari satu" jam setelah minum Viread.
Jika Anda berhenti mengonsumsi Viread
Jangan berhenti minum Viread tanpa berkonsultasi dengan dokter Anda. Menghentikan Viread dapat mengurangi efektivitas terapi yang diresepkan oleh dokter Anda.
Jika Anda memiliki infeksi hepatitis B atau HIV dan hepatitis B bersama-sama (koinfeksi), sangat penting untuk tidak menghentikan pengobatan Viread tanpa terlebih dahulu menghubungi dokter Anda.Beberapa pasien telah mengalami perburukan hepatitis mereka, seperti gejala yang ditunjukkan atau tes darah setelah berhenti Viread Anda mungkin perlu mengulang tes darah selama beberapa bulan setelah menghentikan pengobatan. Pada pasien dengan penyakit hati lanjut atau sirosis, penghentian pengobatan tidak dianjurkan karena dapat menyebabkan perburukan hepatitis pada beberapa pasien.
- Bicaralah dengan dokter Anda sebelum "menghentikan" Viread untuk alasan apa pun, terutama jika Anda telah mengalami efek samping atau jika Anda memiliki penyakit lain.
- Laporkan ke dokter Anda segera setiap gejala baru atau tidak biasa yang diamati setelah menghentikan pengobatan, terutama gejala yang biasanya berhubungan dengan infeksi hepatitis B.
- Hubungi dokter Anda sebelum memulai kembali butiran Viread.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Viread
Jika Anda secara tidak sengaja mengonsumsi terlalu banyak Viread, Anda dapat meningkatkan risiko mengembangkan kemungkinan efek samping obat ini (lihat bagian 4, Kemungkinan efek samping). Hubungi dokter Anda atau pusat darurat terdekat. Bawalah botol butiran sehingga Anda dapat dengan mudah menggambarkan apa yang telah Anda ambil.
Efek Samping Apa efek samping dari Viread
Selama terapi HIV mungkin ada peningkatan berat badan dan lipid darah dan kadar glukosa Hal ini sebagian terkait dengan pemulihan kesehatan dan gaya hidup dan dalam kasus lipid darah, kadang-kadang obat yang sama untuk melawan HIV. Dokter akan memeriksa anak untuk perubahan ini.
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Kemungkinan efek samping yang serius: Beri tahu dokter Anda segera
- Asidosis laktat (kelebihan asam laktat dalam darah) jarang terjadi (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 pasien) tetapi efek samping serius yang dapat berakibat fatal.Efek samping berikut mungkin merupakan tanda-tanda asidosis laktat:
- pernapasan dalam dan cepat
- kantuk
- mual, muntah dan sakit perut
Jika Anda menduga anak Anda menderita asidosis laktat, segera hubungi dokter Anda.
Kemungkinan efek samping serius lainnya
Efek samping berikut jarang terjadi (mempengaruhi hingga 1 dari setiap 100 pasien yang dirawat):
- rasa sakit di perut (perut) yang disebabkan oleh radang pankreas
- kerusakan sel-sel tertentu di ginjal (sel tubulus)
Efek samping berikut jarang terjadi (mempengaruhi hingga 1 dari setiap 1.000 pasien yang dirawat):
- radang ginjal, urin berat dan haus
- perubahan urin dan nyeri punggung yang disebabkan oleh masalah ginjal, termasuk gagal ginjal
- pelunakan tulang (dengan nyeri tulang dan terkadang patah tulang), yang dapat terjadi akibat kerusakan sel tubulus ginjal
- hati gemuk
Jika Anda merasa anak Anda memiliki salah satu dari efek samping yang serius ini, silakan hubungi dokter Anda.
Efek samping yang lebih sering
Efek samping berikut sangat umum (terjadi pada setidaknya 10 dari setiap 100 pasien yang dirawat):
- diare, muntah, mual, pusing, ruam, perasaan lemah
Tes laboratorium juga menunjukkan:
- pengurangan fosfat dalam darah
Efek samping lain yang mungkin terjadi
Efek samping berikut umum terjadi (mempengaruhi hingga 10 dari setiap 100 pasien yang dirawat):
- gas usus
Tes laboratorium juga menunjukkan:
- masalah hati
Efek samping berikut jarang terjadi (mempengaruhi hingga 1 dari setiap 100 pasien yang dirawat):
- kerusakan otot, nyeri otot atau kelemahan otot
Tes laboratorium juga menunjukkan:
- pengurangan kalium dalam darah
- peningkatan kreatinin darah
- masalah pankreas
Kerusakan otot, pelunakan tulang (dengan nyeri tulang dan terkadang patah tulang), nyeri otot, kelemahan otot, dan penurunan kalium atau fosfat dalam darah dapat terjadi akibat kerusakan sel tubulus ginjal.
Efek samping berikut jarang terjadi (mempengaruhi hingga 1 dari setiap 1.000 pasien yang dirawat):
- sakit di perut (perut) yang disebabkan oleh peradangan hati
- pembengkakan pada wajah, bibir, lidah atau tenggorokan
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada botol dan karton setelah {EXP}. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Jangan simpan di atas 25 ° C.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Informasi lainnya
Apa isi Viread
- Zat aktifnya adalah tenofovir. Satu gram butiran Viread mengandung 33 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarat).
- Bahan lainnya adalah etilselulosa (E462), hidroksipropilselulosa (E463), manitol (E421) dan silikon dioksida (E551) Lihat bagian 2 "Viread granules mengandung manitol".
Seperti apa Viread dan isi paketnya
Obat ini terdiri dari butiran berlapis putih. Butiran disediakan dalam botol berisi 60 g butiran, dengan gelas ukur yang disertakan dengan paket.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
VIREAD 33 MG / G GRANUL
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap sendok memberikan satu gram butiran, yang mengandung 33 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarat).
Eksipien dengan efek yang diketahui: satu gram butiran mengandung 622 mg manitol.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
butiran.
Butiran berlapis putih, dengan rasa tertutup.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Infeksi HIV-1
Viread 33 mg / g butiran diindikasikan, dalam kombinasi dengan produk obat antiretroviral lainnya, untuk pengobatan pasien anak berusia 2 sampai
Viread 33 mg / g butiran juga diindikasikan dalam kombinasi dengan produk obat antiretroviral lainnya pada orang dewasa yang terinfeksi HIV-1 yang bentuk farmasi padatnya tidak sesuai.
Pada orang dewasa, bukti manfaat Viread pada infeksi HIV-1 didasarkan pada hasil penelitian pada pasien yang tidak diobati, termasuk pasien dengan viral load tinggi (> 100.000 kopi / ml) dan penelitian di mana Viread ditambahkan ke terapi latar belakang yang dioptimalkan (terutama terapi tiga kali lipat) pada pasien yang sebelumnya diobati dengan produk obat antiretroviral yang telah menunjukkan tanggapan virologi awal yang tidak memadai (
Pilihan penggunaan Viread untuk mengobati pasien terinfeksi HIV-1 dengan pengalaman pengobatan antiretroviral sebelumnya harus didasarkan pada hasil tes resistensi virus individu dan/atau terapi sebelumnya.
Infeksi hepatitis B
Viread 33 mg / g butiran diindikasikan untuk pengobatan hepatitis B kronis pada orang dewasa yang tidak sesuai dengan bentuk farmasi padat, dengan:
• penyakit hati terkompensasi, dengan bukti replikasi virus aktif, tingkat serum alanine aminotransferase (ALT) yang terus meningkat dan bukti histologis peradangan aktif dan/atau fibrosis (lihat bagian 5.1)
• bukti virus hepatitis B yang resistan terhadap lamivudine (lihat bagian 4.8 dan 5.1).
• penyakit hati dekompensasi (lihat bagian 4.4, 4.8 dan 5.1).
Viread 33 mg / g butiran juga diindikasikan dalam pengobatan hepatitis B kronis pada remaja berusia 12 tahun ke atas
• penyakit hati terkompensasi dan bukti penyakit imun aktif, yaitu replikasi virus aktif, peningkatan ALT serum yang menetap dan bukti histologis inflamasi aktif dan/atau fibrosis (lihat bagian 4.4, 4.8 dan 5.1).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Terapi harus dimulai oleh dokter yang berpengalaman di bidang pengelolaan infeksi HIV dan/atau dalam pengobatan hepatitis B kronis.
Dosis
HIV-1: Dosis yang dianjurkan adalah 6,5 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarat) per kilogram berat badan sekali sehari, diminum bersama makanan. Lihat Tabel 1.
Data klinis terbatas tersedia mengenai dosis 6,5 mg / kg butiran. & GRAVE; oleh karena itu perlu untuk memantau dengan cermat kemanjuran dan keamanan dosis ini.
Tabel 1: Dosis untuk pasien anak usia 2 sampai
Viread juga tersedia sebagai tablet salut selaput 123 mg, 163 mg dan 204 mg untuk pasien anak yang terinfeksi HIV-1 berusia 6 hingga
Viread juga tersedia dalam bentuk tablet salut selaput 245 mg untuk pengobatan infeksi HIV-1 dan hepatitis B kronis pada remaja berusia 12 tahun dengan berat badan 35 kg.
Dewasa dan remaja berusia 12 tahun dan dosis Viread yang dianjurkan untuk pengobatan infeksi HIV atau untuk pengobatan hepatitis B kronis adalah 245 mg, setara dengan 7,5 sendok granul, sekali sehari, diminum secara oral dengan makanan.
Viread juga tersedia sebagai tablet salut selaput 245 mg untuk pengobatan infeksi HIV-1 dan hepatitis B kronis pada orang dewasa.
Hepatitis B kronis: durasi pengobatan yang optimal tidak diketahui. Penghentian pengobatan dapat dipertimbangkan dalam kasus-kasus berikut:
• Pada pasien HBeAg positif tanpa sirosis, pengobatan harus diberikan setidaknya 6-12 bulan setelah konfirmasi serokonversi HBe (kehilangan HBeAg dan DNA HBV dengan anti-HBe) atau sampai serokonversi HBs atau dalam kasus hilangnya efikasi (lihat paragraf 4.4). Tingkat serum ALT dan DNA HBV harus dipantau secara teratur setelah penghentian pengobatan untuk kekambuhan virologi lanjut.
• Pada pasien HBeAg negatif tanpa sirosis, pengobatan harus diberikan setidaknya sampai serokonversi HBs atau ada bukti hilangnya efikasi. Dengan pengobatan berkepanjangan lebih dari 2 tahun, dianjurkan bahwa kesesuaian terapi yang dipilih dinilai kembali secara teratur.
Dosis yang terlewatkan
Jika pasien melewatkan dosis Viread dalam waktu 12 jam dari waktu biasanya, mereka harus meminum Viread sesegera mungkin, dengan makanan, dan melanjutkan jadwal pemberian dosis yang biasa.Jika pasien melewatkan dosis Viread selama lebih dari 12 jam dan sudah hampir waktunya untuk dosis berikutnya, Anda tidak boleh mengambil dosis yang terlewat dan hanya melanjutkan jadwal dosis Anda yang biasa.
Jika pasien muntah dalam waktu 1 jam setelah minum Viread, mereka harus minum dosis lain. Jika pasien muntah lebih dari 1 jam setelah minum Viread, mereka tidak perlu minum dosis lain.
populasi khusus
Orang yang lebih tua
Tidak ada data yang tersedia yang menjadi dasar rekomendasi dosis untuk pasien di atas 65 tahun (lihat bagian 4.4).
Gangguan ginjal
Tenofovir dieliminasi melalui ekskresi ginjal dan paparan tenofovir meningkat pada pasien dengan disfungsi ginjal.
Dewasa
Data keamanan dan kemanjuran tenofovir disoproxil fumarat pada pasien dewasa dengan gangguan ginjal sedang dan berat (bersihan kreatinin, bersihan kreatinin antara 50 dan 80 ml / menit). Oleh karena itu, tenofovir disoproxil fumarat hanya boleh digunakan pada pasien dewasa dengan masalah ginjal jika potensi manfaat pengobatan dianggap lebih besar daripada potensi risikonya. Penyesuaian dosis tenofovir disoproxil (sebagai fumarat) butiran 33 mg / g direkomendasikan pada pasien dengan bersihan kreatinin
Gangguan ginjal ringan (klirens kreatinin antara 50 dan 80 mL/menit)
Beberapa data dari uji klinis mendukung pemberian tenofovir disoproxil (sebagai fumarat) dosis sekali sehari 245 mg, setara dengan 7,5 sendok granul, pada pasien dengan gangguan ginjal ringan.
Penyesuaian dosis harian tenofovir disoproxil (sebagai fumarat) butiran 33 mg / g direkomendasikan pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (bersihan kreatinin antara 30 dan 49 ml / menit) atau berat (klirens kreatinin farmakokinetik dosis tunggal pada subyek HIV negatif dan non- Subyek yang terinfeksi HBV dengan berbagai tingkat kerusakan ginjal, termasuk penyakit ginjal stadium akhir yang membutuhkan hemodialisis. Data pemodelan farmakokinetik ini belum dikonfirmasi oleh studi klinis. Oleh karena itu, respons klinis terhadap pengobatan dan fungsi ginjal harus dipantau secara ketat pada pasien ini (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Gangguan ginjal sedang (bersihan kreatinin antara 30 dan 49 ml / menit)
Direkomendasikan bahwa 132 mg (4 sendok) tenofovir disoproxil (sebagai fumarat) 33 mg / g butiran sekali sehari diberikan.
Gangguan ginjal berat (klirens kreatinin)
Untuk pasien dengan klirens kreatinin 20-29 mL / menit: dianjurkan pemberian tenofovir disoproxil (sebagai fumarat) 33 mg / g satu kali sehari.
Untuk pasien dengan bersihan kreatinin 10-19 mL / menit: 33 mg (1 sendok) tenofovir disoproxil (sebagai fumarat) 33 mg / g butiran sekali sehari dianjurkan.
Pasien hemodialisis: 16,5 mg (0,5 sendok) tenofovir disoproxil (sebagai fumarat) 33 mg / g butiran dapat diberikan setelah selesai setiap sesi hemodialisis 4 jam.
Penyesuaian dosis ini belum dikonfirmasi dalam studi klinis. Oleh karena itu, respons klinis terhadap pengobatan dan fungsi ginjal harus dipantau secara ketat (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Tidak ada rekomendasi dosis yang dapat dibuat untuk pasien non-hemodialisis dengan klirens kreatinin
Pasien anak
Penggunaan tenofovir disoproxil fumarat tidak dianjurkan pada pasien anak dengan gangguan ginjal (lihat bagian 4.4).
Gangguan hati
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan hati (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Jika terapi Viread dihentikan pada pasien dengan hepatitis B kronis dengan atau tanpa koinfeksi HIV, pasien tersebut harus dipantau secara ketat untuk eksaserbasi hepatitis (lihat bagian 4.4).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran tenofovir disoproxil fumarate pada anak yang terinfeksi HIV-1 di bawah usia 2 tahun belum ditetapkan.Tidak ada data yang tersedia.
Keamanan dan kemanjuran tenofovir disoproxil fumarat pada anak-anak dengan hepatitis B kronis berusia 2 hingga
Cara pemberian
Butiran viread harus diberi dosis dengan gelas ukur yang disediakan. Satu sendok tingkat memberikan 1 g butiran, yang mengandung 33 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarat). Butiran viread harus dicampur dalam wadah dengan makanan lunak yang tidak perlu dikunyah, misalnya yoghurt, pure apel, makanan bayi. Satu sendok takar butiran harus dicampur dengan satu sendok makan (15ml) makanan lunak. Campuran harus segera ditelan dan seluruhnya. Butiran viread tidak boleh dicampur dengan zat cair.
Viread harus diambil sekali sehari, secara oral, dengan makanan.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Secara umum
Tes antibodi HIV harus ditawarkan kepada semua pasien yang terinfeksi HBV sebelum memulai terapi dengan tenofovir disoproxil fumarat (lihat bagian di bawah). Koinfeksi dengan HIV-1 dan hepatitis B).
HIV-1
Meskipun penekanan virus yang efektif dengan terapi antiretroviral telah terbukti secara signifikan mengurangi risiko penularan seksual, risiko residual tidak dapat dikecualikan. Tindakan pencegahan harus diambil untuk mencegah penularan sesuai dengan pedoman nasional.
Hepatitis B kronis
Pasien harus diberi tahu bahwa tenofovir disoproxil fumarate belum terbukti mencegah risiko penularan HBV ke pihak ketiga melalui kontak seksual atau kontaminasi dengan darah. Anda harus terus mengambil tindakan pencegahan yang tepat.
Pemberian bersama dengan produk obat lain
• Viread tidak boleh digunakan bersama dengan produk obat lain yang mengandung tenofovir disoproxil fumarat.
• Viread tidak boleh diberikan bersama dengan adefovir dipivoxil.
• Pemberian bersama tenofovir disoproxil fumarat dan ddI tidak dianjurkan. Pemberian bersama tenofovir disoproxil fumarat dan didanosine menghasilkan peningkatan 40-60% dalam paparan sistemik terhadap ddI yang dapat meningkatkan risiko reaksi merugikan terkait ddI (lihat bagian 4.5).Pankreatitis dan asidosis telah dilaporkan jarang.laktik, kadang-kadang Penggunaan bersama tenofovir disoproxil fumarat dan ddI dengan dosis harian 400 mg dikaitkan dengan penurunan jumlah CD4 yang signifikan, mungkin karena "interaksi intraseluler yang meningkatkan kadar didanosin terfosforilasi (aktif ). Pengurangan dosis ddI yang diberikan bersama dengan tenofovir disoproxil fumarat menjadi 250 mg telah dikaitkan dengan "tingkat kegagalan virologi yang tinggi" dalam banyak kombinasi yang diuji untuk pengobatan infeksi HIV-1.
Terapi rangkap tiga dengan nukleosida / nukleotida
Ketika tenofovir disoproxil fumarate diberikan kepada pasien HIV dalam kombinasi dengan lamivudine dan abacavir, serta lamivudine dan didanosine dalam rejimen sekali sehari, "tingkat kegagalan virologi yang tinggi dan timbulnya resistensi dini diamati. .
Efek ginjal dan tulang pada populasi orang dewasa
Efek pada ginjal
Tenofovir terutama dieliminasi oleh ginjal. Kasus gagal ginjal, gangguan ginjal, peningkatan kreatinin, hipofosfatemia dan tubulopati proksimal (termasuk sindrom Fanconi) telah dilaporkan dengan penggunaan tenofovir disoproxil fumarat dalam praktik klinis (lihat bagian 4.8).
Pemantauan fungsi ginjal
Pengukuran klirens kreatinin direkomendasikan pada semua pasien sebelum memulai terapi dengan tenofovir disoproxil fumarat, sedangkan fungsi ginjal (klirens kreatinin dan serum fosfat) harus dipantau setelah dua hingga empat minggu pengobatan, setelah tiga bulan pengobatan, dan setiap tiga hingga tiga bulan. enam bulan kemudian pada pasien tanpa faktor risiko ginjal Pemantauan fungsi ginjal yang lebih sering diperlukan pada pasien dengan risiko gangguan ginjal.
Penatalaksanaan fungsi ginjal
Dalam kasus glukosa serum dan konsentrasi kalium fosfat darah dan glukosa dalam urin (lihat bagian 4.8, tubulopati proksimal). Penghentian terapi tenofovir disoproxil fumarat pada pasien dewasa dengan penurunan klirens kreatinin juga harus dipertimbangkan.
Pemberian bersama dan risiko toksisitas ginjal
Penggunaan tenofovir disoproxil fumarat harus dihindari jika pasien sedang dirawat atau baru saja menggunakan produk obat nefrotoksik (misalnya aminoglikosida, amfoterisin B, foscarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir atau interleukin-2). fumarat dan agen nefrotoksik tidak dapat dihindari.Fungsi ginjal harus dipantau setiap minggu.
Setelah memulai beberapa atau dosis tinggi obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), kasus gagal ginjal akut telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat yang memiliki faktor risiko disfungsi ginjal.Jika tenofovir disoproxil fumarat digunakan bersama NSAID, fungsi ginjal harus dipantau secara memadai.
Risiko kerusakan ginjal yang lebih tinggi telah dilaporkan pada pasien yang menerima tenofovir disoproxil fumarat dalam kombinasi dengan ritonavir atau PI yang dikuatkan dengan cobicistat. Pada pasien ini, pemantauan fungsi ginjal yang cermat diperlukan (lihat bagian 4.5). Pada pasien dengan faktor risiko ginjal, pemberian bersama tenofovir disoproxil fumarat dengan protease inhibitor yang ditingkatkan harus dipertimbangkan dengan hati-hati.
Evaluasi klinis tenofovir disoproxil fumarat belum dilakukan pada pasien yang diobati dengan produk obat yang disekresikan oleh rute ginjal yang sama, termasuk pengangkutan protein melalui pengangkut anion organik manusia 1 dan 3 (pengangkut anion organik manusia -hOAT) atau MRP 4 (misalnya cidofovir, obat dengan sifat nefrotoksik yang diketahui). Pengangkut protein ginjal ini mungkin bertanggung jawab untuk sekresi tubulus dan, sebagian, untuk eliminasi tenofovir dan sidofovir oleh ginjal. Akibatnya, farmakokinetik produk obat ini yang disekresikan oleh jalur ginjal yang sama termasuk pengangkut protein hOAT 1 dan 3 atau MRP 4 dapat dimodifikasi jika diberikan dalam kombinasi.Kecuali jika benar-benar diperlukan, penggunaan produk obat ini secara bersamaan yang disekresikan melalui jalur ginjal yang sama tidak dianjurkan, tetapi jika penggunaan tersebut tidak dapat dihindari, fungsi ginjal harus dipantau setiap minggu (lihat bagian 4.5).
Gangguan ginjal
Keamanan ginjal dengan tenofovir disoproxil dumarate hanya dipelajari pada tingkat yang sangat terbatas pada pasien dewasa dengan gangguan fungsi ginjal (klirens kreatinin
Pasien dewasa dengan klirens kreatinin
Ada data keamanan dan kemanjuran yang terbatas untuk tenofovir disoproxil fumarat pada pasien dengan gangguan ginjal. Oleh karena itu, tenofovir disoproxil fumarat hanya boleh digunakan jika potensi manfaat pengobatan dapat dipertimbangkan lebih besar daripada potensi risikonya. Pada pasien dengan gangguan ginjal sedang atau berat (klirens kreatinin)
Efek pada tingkat tulang
Dalam studi klinis terkontrol yang dilakukan selama 144 minggu, pada pasien terinfeksi HIV di mana tenofovir disoproxil fumarat dibandingkan dengan stavudine dalam kombinasi dengan lamivudine dan efavirenz pada pasien dewasa yang tidak diobati dengan antiretroviral, diamati sedikit penurunan kepadatan mineral tulang. (kepadatan mineral tulang, BMD) di pinggul dan tulang belakang pada kedua kelompok. Penurunan BMD di tulang belakang dan perubahan dari baseline dalam bio-marker tulang secara signifikan lebih besar pada kelompok tenofovir disoproxil fumarat pada minggu ke 144. BMD di pinggul secara signifikan lebih tinggi pada kelompok ini sampai minggu ke 96. Namun, itu tidak meningkatkan risiko patah tulang atau bukti kelainan tulang yang signifikan setelah 144 minggu pengobatan.
Kelainan tulang (jarang menyebabkan patah tulang) mungkin berhubungan dengan tubulopati ginjal proksimal (lihat bagian 4.8).
Jika kelainan tulang dicurigai atau terdeteksi, konsultasi yang tepat harus dicari.
Efek ginjal dan tulang pada populasi anak-anak
Efek jangka panjang dari toksisitas tulang dan ginjal tidak diketahui dengan pasti. Selain itu, tidak mungkin untuk sepenuhnya memastikan reversibilitas toksisitas ginjal. Oleh karena itu, pendekatan multidisiplin direkomendasikan untuk menilai secara memadai rasio manfaat / risiko pengobatan berdasarkan kasus per kasus, untuk memutuskan pemantauan yang tepat selama pengobatan (termasuk keputusan untuk menghentikan pengobatan) dan untuk mempertimbangkan perlunya penambahan.
Efek pada ginjal
Efek samping ginjal yang konsisten dengan tubulopati ginjal proksimal dilaporkan dalam studi klinis GS-US-104-0352 pada pasien anak yang terinfeksi HIV-1 berusia 2 sampai
Pemantauan fungsi ginjal
Fungsi ginjal (klirens kreatinin dan serum fosfat) harus ditentukan sebelum pengobatan dan dipantau selama pengobatan seperti pada orang dewasa (lihat di atas).
Penatalaksanaan fungsi ginjal
Dalam kasus konsentrasi serum fosfat yang dikonfirmasi dalam urin (lihat bagian 4.8, tubulopati proksimal). Jika kelainan ginjal dicurigai atau terdeteksi, konsultasi nefrologis harus dilakukan untuk menilai kemungkinan penghentian pengobatan tenofovir disoproxil fumarat. Penghentian tenofovir disoproxil fumarat juga harus dipertimbangkan jika terjadi penurunan progresif fungsi ginjal jika tidak ada penyebab lain yang telah diidentifikasi.
Pemberian bersama dan risiko toksisitas ginjal
Rekomendasi yang sama berlaku untuk orang dewasa (lihat di atas).
Gangguan ginjal
Penggunaan tenofovir disoproxil fumarat tidak dianjurkan pada pasien anak dengan gangguan ginjal (lihat bagian 4.2) Tenofovir disoproxil fumarat tidak boleh dimulai pada pasien anak dengan gangguan ginjal dan harus dihentikan pada pasien anak yang mengalami gangguan ginjal selama terapi dengan tenofovir disoproxil fumarat.
Efek pada tingkat tulang
Viread dapat menyebabkan penurunan BMD. Efek tenofovir disoproxil fumarat terkait perubahan BMD pada kondisi tulang jangka panjang dan risiko patah tulang di masa depan belum diketahui (lihat bagian 5.1).
Jika kelainan tulang terdeteksi atau dicurigai pada pasien anak, konsultasi dengan ahli endokrin dan / atau nefrologi harus dicari.
Penyakit hati
Data keamanan dan kemanjuran terbatas pada pasien transplantasi hati.
Data keamanan dan kemanjuran tenofovir disoproxil fumarat terbatas pada pasien terinfeksi HBV dengan penyakit hati dekompensasi dan skor Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Pasien ini mungkin memiliki peningkatan risiko reaksi merugikan hati atau ginjal. Oleh karena itu, pada populasi pasien ini, parameter hepatobilier dan ginjal harus dipantau secara ketat.
Eksaserbasi hepatitis
Flare-up selama perawatan: Eksaserbasi spontan hepatitis B kronis relatif umum dan ditandai dengan peningkatan sementara pada serum ALT Setelah memulai terapi antivirus, serum ALT dapat meningkat pada beberapa pasien (lihat bagian 4.8).
Pada pasien dengan penyakit hati terkompensasi, peningkatan ALT serum ini umumnya tidak disertai dengan peningkatan konsentrasi bilirubin serum atau dekompensasi hati. Pasien dengan sirosis mungkin berisiko lebih tinggi mengalami dekompensasi hati setelah eksaserbasi hepatitis dan, oleh karena itu, harus dipantau secara ketat selama terapi.
Eksaserbasi setelah penghentian pengobatan: Eksaserbasi akut hepatitis juga telah dilaporkan pada pasien yang telah menghentikan terapi hepatitis B. Eksaserbasi pasca pengobatan biasanya dikaitkan dengan peningkatan DNA HBV, dan sebagian besar tampaknya sembuh sendiri.Namun, mereka telah dilaporkan mengalami eksaserbasi parah, termasuk kasus fatal Fungsi hati harus dipantau pada interval berulang dengan: menindaklanjuti baik klinis maupun laboratorium selama minimal 6 bulan setelah penghentian terapi untuk hepatitis B. Jika perlu, melanjutkan terapi dapat dibenarkan. Pada pasien dengan penyakit hati lanjut atau sirosis, penghentian pengobatan tidak direkomendasikan sebagai " Eksaserbasi hepatitis pasca perawatan. dapat menyebabkan dekompensasi hati.
Serangan hati sangat parah, dan terkadang fatal pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi.
Koinfeksi dengan hepatitis C atau D: Tidak ada data tentang kemanjuran tenofovir pada pasien koinfeksi dengan virus hepatitis C atau D.
Koinfeksi HIV-1 dan hepatitis B: Pada pasien koinfeksi HIV / HBV, karena risiko mengembangkan resistensi HIV, tenofovir disoproxil fumarate hanya boleh digunakan sebagai bagian dari rejimen kombinasi antiretroviral yang tepat Pasien dengan disfungsi hati yang sudah ada sebelumnya, termasuk hepatitis aktif kronis, selama kombinasi antiretroviral terapi (kombinasi terapi antiretroviral, CART) menunjukkan peningkatan frekuensi kelainan fungsi hati dan harus dipantau sesuai dengan praktik klinis umum. Jika penyakit hati yang memburuk terjadi pada pasien tersebut, penghentian atau penghentian pengobatan harus dipertimbangkan.Namun, perlu dicatat bahwa peningkatan ALT dapat menjadi bagian dari pembersihan HBV selama terapi tenofovir (lihat di atas). Eksaserbasi hepatitis).
Lipodistrofi
CART telah dikaitkan dengan redistribusi lemak tubuh (lipodistrofi) pada pasien dengan HIV. Konsekuensi jangka panjang dari peristiwa ini saat ini tidak diketahui. Pengetahuan tentang mekanisme tidak lengkap. Hubungan antara lipomatosis visceral dan protease inhibitor dan lipoatrofi dan nucleoside reverse transcriptase inhibitor telah dihipotesiskan.Peningkatan risiko lipodistrofi telah dikaitkan dengan adanya faktor individu, seperti usia yang lebih tua, dan faktor terkait obat, seperti durasi yang lebih lama. pengobatan antiretroviral dan gangguan metabolisme terkait. Pemeriksaan klinis harus mencakup evaluasi tanda-tanda fisik dari redistribusi lemak. Pengukuran lipid serum dan glukosa puasa harus dipertimbangkan. Gangguan metabolisme lipid harus diperlakukan secara klinis sesuai (lihat bagian 4.8).
Karena tenofovir secara struktural terkait dengan analog nukleosida, risiko lipodistrofi tidak dapat dikecualikan. Namun, data klinis dari 144 minggu pengobatan pada pasien dewasa yang terinfeksi HIV yang tidak diobati dengan antiretroviral menunjukkan bahwa risiko lipodistrofi lebih rendah dengan tenofovir disoproxil fumarat dibandingkan dengan stavudine ketika diberikan dengan lamivudine dan efavirenz.
Disfungsi mitokondria
Sudah terbukti juga in vivo itu in vitro, bahwa nukleosida dan analog nukleotida menyebabkan berbagai tingkat kerusakan mitokondria. Ada laporan disfungsi mitokondria pada bayi yang terpajan HIV-negatif, dalam rahim dan / atau setelah lahir, untuk analog nukleosida. Efek samping utama yang dilaporkan adalah gangguan hematologis (anemia, neutropenia), gangguan metabolisme (hiperlaktatemia, hiperlipasaemia). Peristiwa ini sering bersifat sementara. Beberapa gangguan neurologis (hipertonia, kejang, perilaku abnormal) telah dilaporkan sebagai episode akhir. Saat ini tidak diketahui apakah gangguan neurologis bersifat sementara atau permanen. Untuk setiap anak yang terpapar dalam rahim untuk nukleosida atau analog nukleotida, bahkan jika HIV negatif, a menindaklanjuti klinis dan laboratorium dan dalam kasus tanda atau gejala yang relevan pemeriksaan lengkap untuk mendeteksi kemungkinan disfungsi mitokondria. Temuan ini tidak mengubah rekomendasi nasional saat ini untuk penggunaan terapi antiretroviral pada wanita hamil untuk mencegah penularan HIV secara vertikal.
Sindrom Reaktivasi Kekebalan Tubuh
Pada pasien terinfeksi HIV dengan defisiensi imun yang parah pada saat pemberian CART, reaksi inflamasi terhadap patogen oportunistik asimtomatik atau residual dapat muncul dan menyebabkan kondisi klinis yang serius, atau gejala yang memburuk. Biasanya, reaksi tersebut telah diamati dalam beberapa minggu atau bulan pertama inisiasi CART. Contoh yang relevan dari ini adalah retinitis sitomegalovirus, infeksi mikobakteri umum dan / atau fokal, dan Pneumocystis jirovecii. Setiap gejala inflamasi harus dievaluasi dan pengobatan dilembagakan jika perlu.
Terjadinya gangguan autoimun (seperti penyakit Graves) juga telah dilaporkan dalam konteks reaktivasi imun; namun, waktu yang tercatat untuk onset lebih bervariasi dan kejadian ini dapat terjadi bahkan berbulan-bulan setelah memulai pengobatan.
Osteonekrosis
Meskipun etiologi dianggap multifaktorial (termasuk penggunaan kortikosteroid, konsumsi alkohol, imunosupresi berat, indeks massa tubuh yang lebih tinggi), kasus osteonekrosis telah dilaporkan terutama pada pasien dengan penyakit HIV lanjut dan / atau paparan jangka panjang terhadap CART. disarankan untuk mencari perhatian medis jika terjadi ketidaknyamanan sendi, nyeri dan kekakuan, atau kesulitan dalam bergerak.
Orang yang lebih tua
Tenofovir disoproxil fumarat belum diteliti pada pasien di atas usia 65 tahun. Pada orang tua, penurunan fungsi ginjal lebih mungkin terjadi, oleh karena itu pengobatan dengan tenofovir disoproxil fumarat pada orang tua harus dilakukan dengan hati-hati.
Butiran viread mengandung manitol, yang mungkin memiliki efek pencahar ringan.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
Berdasarkan hasil yang diperoleh dengan percobaan in vitro dan data yang diketahui tentang rute eliminasi tenofovir, potensi interaksi yang dimediasi CYP450 antara tenofovir dan produk obat lainnya adalah rendah.
Terapi bersamaan tidak dianjurkan
Viread tidak boleh digunakan bersama dengan produk obat lain yang mengandung tenofovir disoproxil fumarat.
Viread tidak boleh digunakan bersama dengan adefovir dipivoxil.
didanosin
Pemberian bersama tenofovir disoproxil fumarat dan ddI tidak dianjurkan (lihat bagian 4.4 dan Tabel 2).
Produk obat diekskresikan oleh ginjal
Karena tenofovir terutama dieliminasi oleh ginjal, pemberian bersama tenofovir disoproxil fumarat dengan produk obat yang mengurangi fungsi ginjal atau bersaing untuk sekresi tubular aktif melalui transporter protein hOAT 1, hOAT 3 atau MRP 4 (misalnya cidofovir ) dapat meningkatkan konsentrasi serum tenofovir dan/atau produk obat lain yang diberikan bersama.
Penggunaan tenofovir disoproxil fumarat harus dihindari dengan penggunaan produk obat nefrotoksik secara bersamaan atau baru-baru ini. Beberapa contoh termasuk, tetapi tidak terbatas pada: aminoglikosida, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir atau interleukin-2 (lihat bagian 4.4).
Karena tacrolimus dapat mempengaruhi fungsi ginjal, pemantauan ketat dianjurkan bila diberikan dengan tenofovir disoproxil fumarat.
Interaksi lainnya
Interaksi antara tenofovir disoproxil fumarate dan protease inhibitor dan antiretroviral selain protease inhibitor ditunjukkan pada Tabel 2 di bawah ("kenaikan diindikasikan sebagai" ", penurunan sebagai"? ", Tidak ada perubahan sebagai" ", dua kali sehari sebagai "tawaran" , sekali sehari sebagai "qd").
Tabel 2: Interaksi antara tenofovir disoproxil fumarat dan produk obat lainnya
Studi yang dilakukan dengan obat lain
Tidak ada interaksi farmakokinetik yang signifikan secara klinis terjadi ketika tenofovir disoproxil fumarat diberikan bersama dengan emtricitabine, lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (ditingkatkan dengan ritonavir), metadon, ribavirin, rifestampicin, hormon tacrolimus, atau tacrolimus.
Tenofovir disoproxil fumarat harus dikonsumsi bersama makanan karena makanan meningkatkan bioavailabilitas tenofovir (lihat bagian 5.2).
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Sejumlah data moderat pada wanita hamil (antara 300 dan 1.000 kehamilan yang terpapar) menunjukkan bahwa tidak ada malformasi atau toksisitas janin / neonatus yang terkait dengan tenofovir disoproxil fumarat. Penelitian pada hewan tidak menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3). Penggunaan tenofovir disoproxil fumarat selama kehamilan dapat dipertimbangkan jika perlu.
Waktunya memberi makan
Tenofovir telah terbukti diekskresikan dalam air susu manusia. Tidak ada informasi yang cukup tentang efek tenofovir pada bayi baru lahir / bayi. Oleh karena itu Viread tidak boleh digunakan selama menyusui.
Sebagai aturan umum, dianjurkan agar wanita yang terinfeksi HIV dan HBV tidak menyusui bayinya untuk menghindari penularan HIV dan HBV kepada bayi baru lahir.
Kesuburan
Data klinis tentang efek tenofovir disoproxil fumarat pada kesuburan masih terbatas.Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya dari tenofovir disoproxil pada kesuburan.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada penelitian tentang kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah dilakukan.Namun, pasien harus diberitahu bahwa pusing telah diamati selama pengobatan dengan tenofovir disoproxil fumarat.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
HIV-1 dan hepatitis B: Pada pasien yang memakai tenofovir disoproxil fumarat, kejadian langka, gangguan ginjal, gagal ginjal dan tubulopati ginjal proksimal (termasuk sindrom Fanconi), yang kadang-kadang menyebabkan perubahan tulang (dan jarang patah tulang), telah dilaporkan. Pemantauan fungsi ginjal dianjurkan pada pasien yang memakai Viread (lihat bagian 4.4).
HIV-1: Sekitar sepertiga pasien diperkirakan akan mengalami reaksi merugikan setelah pengobatan dengan tenofovir disoproxil fumarat yang dikombinasikan dengan obat antiretroviral lainnya. Reaksi-reaksi ini umumnya terdiri dari episode gastrointestinal ringan atau sedang. Sekitar 1% pasien dewasa yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat dihentikan karena efek gastrointestinal.
Lipodistrofi dikaitkan dengan tenofovir disoproxil fumarat (lihat bagian 4.4 dan 4.8 Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih).
Pemberian bersama Viread dan ddI tidak dianjurkan karena dapat meningkatkan risiko efek samping (lihat bagian 4.5) Pankreatitis dan asidosis laktat, terkadang fatal, telah dilaporkan (lihat bagian 4.4).
Hepatitis B: Sekitar seperempat pasien yang memakai tenofovir disoproxil fumarat mungkin mengalami reaksi merugikan, sebagian besar ringan. Dalam uji klinis dengan pasien yang terinfeksi HBV, reaksi merugikan yang paling sering adalah mual (5,4%).
Eksaserbasi akut hepatitis telah dilaporkan pada pasien yang menjalani pengobatan dan pada pasien yang telah menghentikan terapi hepatitis B (lihat bagian 4.4).
Tabel ringkasan reaksi merugikan
Penilaian reaksi merugikan untuk tenofovir disoproxil fumarate didasarkan pada data keamanan dari studi klinis dan pengalaman pasca pemasaran Semua reaksi merugikan ditunjukkan pada Tabel 3.
Studi Klinis pada HIV-1: Penilaian reaksi merugikan dari uji klinis HIV-1 didasarkan pada pengalaman dua penelitian di mana 653 pasien dewasa dengan pengalaman pengobatan sebelumnya diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat (n = 443) atau plasebo (n = 210) dalam kombinasi dengan obat lain. produk obat antiretroviral selama 24 minggu, serta studi perbandingan terkontrol double-blind di mana 600 pasien dewasa yang tidak diobati diobati dengan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) (n = 299) atau stavudine (n = 301) di kombinasi dengan lamivudine dan efavirenz selama 144 minggu.
Studi klinis pada hepatitis B: Penilaian reaksi merugikan dari data uji klinis terutama didasarkan pada pengalaman dua studi komparatif double-blind terkontrol pada 641 pasien dewasa dengan hepatitis B kronis dan penyakit hati kompensasi yang diobati dengan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) per hari (n = 426) atau adefovir dipivoxil 10 mg setiap hari (n = 215) selama 48 minggu. Reaksi merugikan yang diamati selama pengobatan jangka panjang selama 384 minggu konsisten dengan profil keamanan tenofovir disoproxil fumarat. Setelah penurunan awal sekitar - 4,9 mL / menit ( menggunakan persamaan Cockcroft-Gault) atau -3,9 mL/menit/1,73 m2 (menggunakan persamaan modifikasi diet pada penyakit ginjal [modifikasi diet pada penyakit ginjal, MDRD]) setelah 4 minggu pertama pengobatan, tingkat penurunan fungsi ginjal pasca-dasar tahunan yang dilaporkan pada pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat adalah -1,41 mL / menit per tahun (menggunakan persamaan Cockcroft- Gault) dan -0,74 mL / menit / 1,73 m2 per tahun (menggunakan persamaan MDRD).
Pasien dengan penyakit hati dekompensasi: Profil keamanan tenofovir disoproxil fumarat pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi dievaluasi dalam studi terkontrol double-blind (GS-US-174-0108) di mana pasien dewasa dirawat selama 48 minggu dengan tenofovir disoproxil fumarat (n = 45) atau emtricitabine ditambah tenofovir disoproxil fumarat (n = 45) atau entecavir (n = 22).
Dalam kelompok pengobatan tenofovir disoproxil fumarat, 7% pasien berhenti karena efek samping; 9% pasien memiliki peningkatan kreatinin serum yang dikonfirmasi 0,5 mg / dL atau nilai fosfat serum yang dikonfirmasi 0,5 mg / dL atau nilai fosfat serum yang dikonfirmasi
Pada minggu ke 168, pada populasi pasien penyakit hati dekompensasi ini, angka kematian adalah 13% (6/45) pada kelompok tenofovir disoproxil fumarat, 11% (5/45) pada kelompok emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarat dan 14% (3 /22) pada kelompok entecavir, tingkat karsinoma hepatoseluler adalah 18% (8/45) pada kelompok tenofovir disoproxil fumarat, 7% (3/45) pada kelompok emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarat, dan 9% (2/ 22) pada kelompok entecavir.
Subyek dengan skor CPT awal yang tinggi ditemukan pada peningkatan risiko mengembangkan efek samping yang serius (lihat bagian 4.4).
Pasien dengan hepatitis B yang resisten terhadap lamivudine kronis: Dalam penelitian double-blind acak (GS-US-174-0121), di mana 280 pasien yang resistan terhadap lamivudine diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat (n = 141) atau emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarat (n = 139) menjadi 96 minggu, tidak ada reaksi merugikan baru yang diidentifikasi terhadap tenofovir disoproxil fumarat.
Reaksi merugikan yang diduga (atau setidaknya mungkin) berkorelasi dengan pengobatan tercantum di bawah ini, dibagi berdasarkan kelas dan frekuensi organ sistem. Dalam setiap kelas frekuensi, reaksi merugikan terdaftar dalam urutan penurunan keparahan.Frekuensi didefinisikan sebagai sangat umum (≥ 1/10), umum (≥ 1/100,
Tabel 3: Tabel ringkasan efek samping yang terkait dengan tenofovir disoproxil fumarat berdasarkan studi klinis dan pengalaman pasca pemasaran
1 Reaksi merugikan ini dapat terjadi sebagai akibat dari tubulopati ginjal proksimal. Dengan tidak adanya kondisi ini, itu tidak dianggap terkait dengan tenofovir disoproxil fumarat.
2 Reaksi merugikan ini diidentifikasi melalui pengawasan pasca-pemasaran tetapi tidak diamati dalam uji klinis terkontrol secara acak atau program akses yang diperluas dengan tenofovir disoproxil fumarat. Frekuensi dinilai dengan perhitungan statistik berdasarkan jumlah total pasien yang terpajan tenofovir disoproxil fumarat dalam uji coba terkontrol secara acak dan program akses yang diperluas (n = 7319).
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
HIV-1 dan hepatitis B:
Gangguan ginjal
Karena Viread dapat menyebabkan kerusakan ginjal, pemantauan fungsi ginjal direkomendasikan (lihat bagian 4.4 dan 4.8 Ringkasan profil keamanan). Tubulopati ginjal proksimal umumnya sembuh atau membaik setelah penghentian tenofovir disoproxil fumarat. Namun, pada beberapa pasien, penurunan klirens kreatinin tidak sembuh sepenuhnya meskipun tenofovir disoproxil fumarat dihentikan.Pada pasien dengan risiko gangguan ginjal (seperti pasien dengan faktor risiko ginjal awal, penyakit HIV atau pasien yang menggunakan produk obat nefrotoksik secara bersamaan) pemulihan ginjal fungsi lebih cenderung tidak lengkap meskipun tenofovir disoproxil fumarat dihentikan (lihat bagian 4.4).
HIV-1:
Interaksi dengan didanosin
Pemberian bersama tenofovir disoproxil fumarat dan ddI tidak dianjurkan karena menyebabkan peningkatan 40-60% dalam paparan sistemik terhadap ddI dan dapat mengakibatkan peningkatan risiko reaksi merugikan terkait ddI (lihat bagian 4.5). Jarang, pankreatitis dan asidosis laktat, terkadang fatal, telah dilaporkan.
Lipid, lipodistrofi, dan perubahan metabolisme
CART telah dikaitkan dengan kelainan metabolik seperti hipertrigliseridemia, hiperkolesterolemia, resistensi insulin, hiperglikemia dan hiperlaktatemia (lihat bagian 4.4).
CARt telah dikaitkan dengan redistribusi lemak tubuh (lipodistrofi) pada pasien terinfeksi HIV, termasuk hilangnya lemak subkutan perifer dan wajah, peningkatan lemak perut dan visceral, "hipertrofi payudara, dan" akumulasi lemak dorsoservikal ( punuk kerbau) (lihat bagian 4.4).
Dalam studi terkontrol 144 minggu yang dilakukan pada pasien dewasa yang tidak diobati dengan antiretroviral yang membandingkan tenofovir disoproxil fumarat dengan stavudine dalam kombinasi dengan lamivudine dan efavirenz, pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat memiliki insiden lipodistrofi yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat. diobati dengan stavudine Kelompok tenofovir disoproxil fumarat juga menunjukkan peningkatan rata-rata trigliserida dan kolesterol puasa total yang lebih rendah dibandingkan kelompok pembanding.
Sindrom Reaktivasi Kekebalan Tubuh
Pada pasien terinfeksi HIV dengan defisiensi imun yang parah pada saat memulai CART, reaksi inflamasi terhadap infeksi oportunistik asimtomatik atau residual dapat muncul.Gangguan autoimun (seperti penyakit Graves) juga telah dilaporkan; namun, waktu untuk onset dicatat itu lebih bervariasi dan peristiwa ini dapat terjadi bahkan berbulan-bulan setelah memulai pengobatan (lihat bagian 4.4).
Osteonekrosis
Kasus osteonekrosis telah dilaporkan terutama pada pasien dengan faktor risiko yang diketahui secara umum, dengan penyakit HIV lanjut dan/atau pajanan CART dalam jangka panjang. Frekuensi kasus tersebut tidak diketahui (lihat bagian 4.4).
Hepatitis B:
Eksaserbasi hepatitis selama pengobatan
Dalam penelitian dengan pasien pra-perawatan non-nukleosida, peningkatan ALT> 10 kali ULN, ULN dan> 2 kali awal terjadi selama pengobatan pada 2,6% pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat. Peningkatan ALT berlangsung rata-rata 8 minggu, diselesaikan dengan terapi lanjutan, dan, pada sebagian besar kasus, dikaitkan dengan penurunan viral load 2 log 10 yang mendahului atau bersamaan dengan peningkatan ALT. Pemantauan berkala fungsi hati dianjurkan selama pengobatan (lihat bagian 4.4).
Eksaserbasi hepatitis setelah penghentian pengobatan
Bukti klinis dan laboratorium dari eksaserbasi hepatitis telah muncul pada pasien dengan infeksi HBV setelah penghentian terapi HBV (lihat bagian 4.4).
Populasi pediatrik
HIV-1
Penilaian efek samping didasarkan pada dua penelitian acak (penelitian GS-US-104-0321 dan GS-US-104-0352) yang dilakukan pada 184 pasien anak (usia 2 tahun dan Tabel Ringkasan Efek Samping dan 5.1).
Penurunan BMD telah dilaporkan pada pasien anak. Pada remaja yang terinfeksi HIV-1, skor-Z BMD yang diamati pada subjek yang memakai tenofovir disoproxil fumarat lebih rendah daripada yang terlihat pada subjek yang memakai plasebo. Pada anak yang terinfeksi HIV-1, skor BMD Z yang diamati pada subjek yang beralih ke tenofovir disoproxil fumarat lebih rendah daripada yang diamati pada subjek yang tetap menggunakan terapi stavudine atau AZT (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
Dari 89 pasien (berusia 2 hingga
Hepatitis B kronis
Penilaian efek samping didasarkan pada studi acak (studi GS-US-174-0115) yang dilakukan pada 106 pasien remaja (usia 12 tahun dan Tabel Ringkasan Efek Samping dan 5.1).
Penurunan BMD diamati pada remaja yang terinfeksi HBV. Skor-Z BMD yang diamati pada subjek yang memakai tenofovir disoproxil fumarat lebih rendah daripada yang diamati pada subjek yang memakai plasebo (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
Populasi khusus lainnya
Orang yang lebih tua
Tenofovir disoproxil fumarat belum diteliti pada pasien berusia di atas 65 tahun. Pasien lanjut usia lebih mungkin mengalami penurunan fungsi ginjal, oleh karena itu tenofovir disoproxil fumarat harus digunakan dengan hati-hati dalam pengobatan pasien ini (lihat bagian 4.4).
Pasien dengan gangguan ginjal
Karena tenofovir disoproxil fumarat dapat menyebabkan toksisitas ginjal, pemantauan ketat terhadap fungsi ginjal direkomendasikan pada pasien dewasa dengan gangguan ginjal yang diobati dengan Viread (lihat bagian 4.2, 4.4 dan 5.2). Penggunaan tenofovir disoproxil fumarat tidak dianjurkan pada pasien anak dengan gangguan ginjal (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional:
Badan Obat Italia
Situs web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Overdosis
Gejala
Dalam kasus overdosis, pasien harus dipantau untuk tanda-tanda toksisitas (lihat bagian 4.8 dan 5.3) dan, jika perlu, perawatan suportif yang biasa diterapkan.
Pengelolaan
Tenofovir dapat dihilangkan dengan hemodialisis; klirens median untuk hemodialisis adalah 134 ml / menit. Tidak diketahui apakah tenofovir dapat dihilangkan dengan dialisis peritoneal.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Antivirus untuk penggunaan sistemik; nukleosida dan nukleotida penghambat transkriptase balik, kode ATC: J05AF07
Mekanisme aksi dan efek farmakodinamik
Tenofovir disoproxil fumarat adalah garam fumarat dari prodrug tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil diserap dan diubah menjadi zat aktif tenofovir, yang merupakan analog nukleosida monofosfat (nukleotida). Tenofovir kemudian diubah menjadi metabolit aktif tenofovir difosfat, suatu terminator wajib dari rantai tersebut, oleh enzim seluler yang diekspresikan secara konstitutif. Tenofovir difosfat memiliki waktu paruh intraseluler 10 jam dalam sel mononuklear darah perifer teraktivasi (PBMCs) dan 50 jam dalam sel istirahat. Tenofovir difosfat menghambat HIV-1 reverse transcriptase dan virus HBV polimerase dengan mengikat dalam persaingan langsung dengan substrat alami deoxyribonucleotide dan melalui rantai akhir DNA setelah dimasukkan ke dalam DNA itu sendiri. Apakah Tenofovir difosfat merupakan penghambat lemah polimerase seluler?,? Dan ?. Tenofovir tidak menunjukkan efek apa pun pada sintesis DNA mitokondria atau produksi asam laktat dalam tes in vitro, pada konsentrasi hingga 300 mcmol / l.
Data yang berkaitan dengan HIV
Aktivitas antivirus HIV secara in vitro: Konsentrasi tenofovir yang diperlukan untuk penghambatan 50% (EC50) tipe liar laboratorium HIV-1IIIB adalah 1-6 mol / l dalam garis sel limfoid dan 1,1 mol / l terhadap isolat primer HIV-1 subtipe B di PBMC. Tenofovir juga aktif terhadap HIV-1 subtipe A, C, D, E, F, G dan O dan terhadap HIVBaL dalam sel monosit/makrofag primer. Tenofovir aktif in vitro melawan HIV-2, dengan EC50 sebesar 4,9 mol / l dalam sel MT-4.
Perlawanan: Mereka telah dipilih in vitro dan pada beberapa pasien (lihat Kemanjuran dan keamanan klinis) galur HIV-1 dengan kerentanan tenofovir yang lebih rendah dan mutasi K65R pada transkriptase balik. Tenofovir disoproxil fumarat harus dihindari pada pasien yang sebelumnya diobati dengan antiretroviral dengan mutasi K65R (lihat bagian 4.4). Selain itu, substitusi K70E pada HIV-1 reverse transcriptase dipilih dengan tenofovir yang menghasilkan sedikit penurunan kerentanan terhadap tenofovir.
Studi klinis pada pasien yang diobati sebelumnya telah memperkirakan aktivitas anti-HIV dari tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) terhadap strain HIV-1 yang resistan terhadap inhibitor nukleosida.Hasilnya menunjukkan bahwa pasien HIV yang memiliki 3 atau lebih thymidine analogue Associated Mutation (TAMs) yang termasuk mutasi reverse transcriptase M41L atau L210W menunjukkan penurunan kerentanan terhadap terapi dengan 245 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarat). .
Kemanjuran dan keamanan klinis
Demonstrasi aktivitas tenofovir disoproxil fumarat pada pasien yang terinfeksi HIV-1 dengan pengalaman pengobatan sebelumnya dan pada pasien yang tidak diobati telah ditunjukkan dalam uji klinis yang berlangsung masing-masing 48 minggu dan 144 minggu.
Dalam penelitian GS-99-907, 550 pasien dewasa dengan pengalaman pengobatan sebelumnya diberikan plasebo atau tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) selama 24 minggu. Rerata jumlah CD4 pada awal adalah 427 sel/mm3, RNA HIV-1 plasma pada awal rata-rata adalah 3,4 log10 kopi/ml (78% pasien memiliki viral load
Pada minggu ke-24, perubahan rata-rata tertimbang waktu dari awal dalam tingkat plasma HIV-1 RNA log10 (DAVG24) adalah -0,03 log10 dan -0,61 log10/ml untuk subjek yang memakai plasebo dan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat). ) (P
144 minggu, double-blind, fase studi terkontrol GS-99-903 mengevaluasi kemanjuran dan keamanan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) melawan stavudine, bila digunakan dalam kombinasi dengan lamivudine dan efavirenz pada pasien dewasa yang terinfeksi HIV-1 yang sebelumnya tidak diobati dengan terapi antiretroviral. Rata-rata jumlah CD4 pada awal adalah 279 sel/mm3, rata-rata RNA HIV-1 plasma pada awal adalah 4,91 log10 kopi/ml, 19% pasien memiliki gejala infeksi HIV dan 18% memiliki AIDS Pasien dikelompokkan berdasarkan RNA HIV-1 dan CD4 awal 43% pasien memiliki viral load awal > 100.000 dan 39% memiliki jumlah CD4
Dari analisis "niat untuk mengobati" (data yang hilang dan penggantian dalam terapi antiretroviral (ART) dianggap sebagai kegagalan), proporsi pasien dengan RNA HIV-1 di bawah 400 dan 50 pada 48 minggu pengobatan, itu adalah 80% dan 76% pada kelompok tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat), masing-masing, dibandingkan dengan 84% dan 80% pada kelompok stavudine.Pada minggu 144, persentase pasien dengan RNA HIV-1 di bawah 400 mL dan 50 kopi / mL adalah 71% dan 68% pada kelompok tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) dibandingkan 64% dan 63% pada kelompok stavudine, masing-masing.
Perubahan rata-rata dari awal untuk RNA HIV-1 dan jumlah CD4 pada minggu ke-48 pengobatan adalah serupa pada kedua kelompok (-3,09 dan -3,09 log10, masing-masing +169 dan 167 sel/mm3. kelompok yang diobati dengan tenofovir disoproxil 245). mg (sebagai fumarat) dan pada kelompok yang diobati dengan stavudin). Pada 144 minggu pengobatan, perubahan median dari awal tetap serupa pada kedua kelompok (-3,07 dan -3,03 log10; masing-masing +263 dan +283 sel/mm3, pada kelompok disoproxil tenofovir (seperti fumarat) dan stavudine ). Tanggapan yang konsisten terhadap pengobatan dengan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) terlihat terlepas dari jumlah RNA dan CD4 HIV-1 pada awal.
Mutasi K65R terjadi pada proporsi pasien yang sedikit lebih tinggi pada kelompok tenofovir disoproxil fumarat dibandingkan pada kelompok kontrol aktif (2,7% berbanding 0,7%). Dalam semua kasus, resistensi terhadap efavirenz atau lamivudine baik mendahului atau bersamaan dengan perkembangan K65R. Delapan pasien dengan HIV dengan K65R dalam kelompok tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat); di 7 di antaranya terjadi selama 48 minggu pertama pengobatan dan yang terakhir pada 96 minggu. Tidak ada perkembangan lebih lanjut dari K65R yang diamati hingga 144 minggu. Satu pasien dalam kelompok tenofovir disoproxil (sebagai fumarat) mengembangkan penggantinya. K70E dalam virus Baik analisis genotip maupun fenotipik tidak mengungkapkan bukti resistensi lain terhadap tenofovir.
Data yang berkaitan dengan "HBV
Aktivitas antivirus HBV in vitro: Aktivitas antivirus in vitro tenofovir versus HBV dievaluasi dalam garis sel HepG2 2.2.15. Nilai EC50 untuk tenofovir berada di kisaran 0,14 hingga 1,5 mol / l, dengan nilai CC50 (50% konsentrasi sitotoksik)> 100 mcmol / l .
Perlawanan: Tidak ada mutasi HBV yang terkait dengan resistensi terhadap tenofovir disoproxil fumarat yang telah diidentifikasi (lihat Kemanjuran dan keamanan klinis). Dalam pengujian seluler, strain HBV yang mengekspresikan mutasi rtV173L, rtL180M dan rtM & SUP2; 04I / V yang terkait dengan resistensi lamivudine dan telbivudine menunjukkan kerentanan terhadap tenofovir dalam kisaran 0,7 hingga 3,4 kali lipat dari virus tipe liar.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Strain HBV yang mengekspresikan mutasi rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V, dan rtM & SUP2; 50V yang terkait dengan resistensi entecavir menunjukkan kerentanan terhadap tenofovir dalam kisaran 0,6 hingga 6,9 kali lipat virus tipe liar. Mutasi rtA181V dan rtN236T yang terkait dengan resistensi terhadap adefovir dipivoxil menunjukkan kerentanan terhadap tenofovir dalam kisaran 2,9 hingga 10 kali lipat dibandingkan dengan virus tipe liar. Virus yang mengandung mutasi rtA181T tetap sensitif terhadap tenofovir dengan nilai EC
Demonstrasi manfaat tenofovir disoproxil fumarat pada penyakit terkompensasi dan dekompensasi didasarkan pada tanggapan virologi, biokimia dan serologis dalam pengobatan orang dewasa dengan hepatitis B kronis HBeAg positif dan HBeAg negatif. Pasien yang diobati termasuk pasien yang tidak diobati, pasien dengan pengalaman pengobatan lamivudine sebelumnya, pasien dengan pengalaman pengobatan adefovir dipivoxil sebelumnya, dan pasien dengan mutasi resistensi lamivudine dan / atau adefovir dipivoxil pada awal. Manfaat juga telah ditunjukkan berdasarkan respon histologis pada pasien kompensasi.
Pengalaman pada pasien dengan penyakit hati terkompensasi pada minggu ke 48 (studi GS-US-174-0102 dan GS-US-174-0103)
Hasil 48 minggu dari dua uji coba fase III acak tersamar ganda yang membandingkan tenofovir disoproxil dan adefovir dipivoxil pada pasien dewasa dengan penyakit hati terkompensasi disajikan pada Tabel 4 di bawah ini. Penelitian GS-US-174-0103 dilakukan pada 266 pasien HBeAg positif (diacak dan diobati) sedangkan penelitian GS-US-174-0102 dilakukan pada 375 pasien (diacak dan diobati) negatif HBeAg dan positif HBeAb .
Dalam kedua penelitian ini, tenofovir disoproxil fumarat ditemukan secara signifikan lebih unggul daripada adefovir dipivoxil sehubungan dengan titik akhir efikasi primer dari respons lengkap (didefinisikan sebagai tingkat DNA HBV.
Dalam penelitian GS-US-174-0103 proporsi pasien yang menggunakan tenofovir disoproxil fumarat secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok adefovir dipivoxil mencapai normalisasi ALT dan kehilangan HBsAg pada minggu ke 48 (lihat Tabel 4 di bawah).50 1,5 kali lipat dari tipe liar virus.
Tabel 4: Parameter efikasi pada minggu ke 48 pada pasien kompensasi HBeAg negatif dan HBeAg positif
* Nilai-P melawan adefovir dipivoxil
Respons lengkap didefinisikan sebagai tingkat DNA HBV
b Peningkatan indeks nekroinflamasi Knodell setidaknya 2 poin tanpa memperburuk fibrosis Knodell.
c Perubahan rata-rata dari awal dalam DNA HBV hanya mencerminkan perbedaan antara "DNA HBV pada awal dan batas identifikasi" (Batas Deteksi, LOD) dari tes.
d Populasi yang digunakan untuk analisis normalisasi ALT termasuk hanya pasien dengan ALT di atas normal (ULN) pada awal.
n / a = tidak berlaku.
Tenofovir disoproxil fumarat dikaitkan dengan proporsi pasien dengan DNA HBV yang tidak terdeteksi secara signifikan lebih tinggi.
Ketika penelitian GS-US-174-0102 dan GS-US-174-0103 digabungkan, tanggapan terhadap pengobatan dengan tenofovir disoproxil fumarat sebanding pada pasien yang diobati dengan nukleosida (n = 51), pada pasien yang tidak diobati dengan nukleosida ( n = 375) dan pada pasien dengan ALT normal (n = 21) dan non-normal (n = 405) pada awal. Empat puluh sembilan dari 51 pasien pra-perawatan nukleosida sebelumnya telah diobati dengan lamivudine. Tujuh puluh tiga persen pasien yang diobati dengan nukleosida dan 69% pasien yang tidak diobati mencapai respons lengkap terhadap pengobatan; 90% pasien yang diobati dengan nukleosida dan 88% pasien yang tidak diobati mencapai penekanan DNA HBV
Pengalaman lebih dari 48 minggu dalam studi GS-US-174-0102 dan GS-US-174-0103
Dalam penelitian GS-US-174-0102 dan GS-US-174-0103, setelah menerima pengobatan double-blind selama 48 minggu (baik tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) dan adefovir dipivoxil 10 mg), pasien dialihkan, tanpa gangguan pengobatan, hingga terapi label terbuka dengan tenofovir disoproxil fumarat. 77% dan 61% pasien yang berpartisipasi dalam penelitian GS-US-174-0102 dan GS-US-174-0103, masing-masing, melanjutkan penelitian selama 384 minggu.Pada minggu 96, 144, 192, 240, 288 dan 384 , virologi penekanan, respon biokimia dan serologis dipertahankan dengan pengobatan jangka panjang dengan tenofovir disoproxil fumarat (lihat Tabel 5 dan 6 di bawah).
Tabel 5: Parameter efikasi pada 96, 144, 192, 240, 288 dan 384 minggu pengobatan label terbuka pada pasien kompensasi negatif HBeAg
Studi 174-0102 (HBeAg negatif)
Berdasarkan algoritma Evaluasi Jangka Panjang (Analisis LTE) - Pasien yang menghentikan terapi sebelum minggu ke 384 karena tujuan protokol yang ditentukan, serta mereka yang menyelesaikan terapi hingga minggu ke 384, termasuk dalam penyebut.
b 48 minggu double-blind tenofovir disoproxil fumarat diikuti oleh 48 minggu label terbuka.
c 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 48 minggu open-label tenofovir disoproxil fumarat.
d Populasi yang digunakan untuk analisis normalisasi ALT termasuk hanya pasien dengan ALT di atas tingkat dasar normal.
dan 48 minggu double-blind tenofovir disoproxil fumarat diikuti oleh 96 minggu open label.
f 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 96 minggu tenofovir disoproxil fumarat label terbuka.
g 48 minggu double-blind tenofovir disoproxil fumarat diikuti oleh 144 minggu open label.
h 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 144 minggu tenofovir disoproxil fumarat label terbuka.
48 minggu tenofovir disoproxil fumarat double-blind diikuti oleh label terbuka 192 minggu.
48 minggu adefovir dipivoxil double-blind diikuti oleh 192 minggu tenofovir disoproxil fumarat label terbuka.
k Satu pasien dalam kelompok ini pertama kali menjadi HBsAg negatif pada minggu 240 kunjungan dan masih berpartisipasi dalam penelitian pada saat data cut-off. Namun, hilangnya HBsAg subjek dikonfirmasi secara definitif pada kunjungan berikutnya.
l 48 minggu double-blind tenofovir disoproxil fumarat diikuti oleh 240 minggu open label.
m 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 240 minggu tenofovir disoproxil fumarat label terbuka.
n Angka-angka yang ditampilkan mengacu pada persentase kumulatif berdasarkan analisis Kaplan Meier, tidak termasuk data yang dikumpulkan setelah penambahan emtricitabine ke label terbuka tenofovir disoproxil fumarate (KM-TDF).
atau 48 minggu double-blind tenofovir disoproxil fumarat diikuti oleh 336 minggu open label.
p 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 336 minggu open-label tenofovir disoproxil fumarat.
n / a = tidak berlaku.
Tabel 6: Parameter efikasi pada 96, 144, 192, 240, 288 dan 384 minggu pengobatan label terbuka pada pasien kompensasi positif HBeAg
Studi 174-0103 (HBeAg positif)
Berdasarkan algoritma Evaluasi Jangka Panjang (Analisis LTE) - Pasien yang menghentikan terapi sebelum minggu ke 384 karena tujuan protokol yang ditentukan, serta mereka yang menyelesaikan terapi hingga minggu ke 384, termasuk dalam penyebut.
b 48 minggu double-blind tenofovir disoproxil fumarat diikuti oleh 48 minggu label terbuka.
c 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 48 minggu open-label tenofovir disoproxil fumarat.
d Populasi yang digunakan untuk analisis normalisasi ALT termasuk hanya pasien dengan ALT di atas tingkat dasar normal.
dan 48 minggu double-blind tenofovir disoproxil fumarat diikuti oleh 96 minggu open label.
f 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 96 minggu tenofovir disoproxil fumarat label terbuka.
g Angka-angka yang ditampilkan mengacu pada persentase kumulatif berdasarkan analisis Kaplan Meier, termasuk data yang dikumpulkan setelah penambahan emtricitabine ke label terbuka tenofovir disoproxil fumarate (KM-ITT).
h 48 minggu double-blind tenofovir disoproxil fumarat diikuti oleh 144 minggu open label.
48 minggu adefovir dipivoxil double-blind diikuti oleh 144 minggu tenofovir disoproxil fumarat label terbuka.
48 minggu tenofovir disoproxil fumarat double-blind diikuti oleh label terbuka 192 minggu.
k 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 192 minggu open-label tenofovir disoproxil fumarat.
l Angka-angka yang ditampilkan mengacu pada persentase kumulatif berdasarkan analisis Kaplan Meier, tidak termasuk data yang dikumpulkan setelah penambahan emtricitabine ke label terbuka tenofovir disoproxil fumarate (KM-TDF).
m 48 minggu double-blind tenofovir disoproxil fumarat diikuti oleh 240 minggu label terbuka.
n 48 minggu adefovir dipivoxil double-blind diikuti oleh 240 minggu tenofovir disoproxil fumarat label terbuka.
atau 48 minggu double-blind tenofovir disoproxil fumarat diikuti oleh 336 minggu open label.
p 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 336 minggu open-label tenofovir disoproxil fumarat.
Data biopsi hati pasangan awal dan minggu ke 240 tersedia untuk 331/489 pasien yang melanjutkan studi GS-US-174-0102 dan GS-US-174-0103 pada minggu ke 240 (lihat Tabel 7 di bawah). Sembilan puluh lima persen (225/237) pasien tanpa sirosis pada awal dan 99% (93/94) pasien dengan sirosis pada awal tidak mengalami perubahan atau perbaikan fibrosis (skor Ishak fibrosis) . Dari 94 pasien dengan sirosis pada awal (skor fibrosis Ishak: 5-6), 26% tidak memiliki perubahan skor fibrosis Ishak dan 72% mengalami regresi sirosis pada minggu ke 240 dengan penurunan skor fibrosis Ishak setidaknya 2 poin.
Tabel 7: Respon Histologis (%) pada Minggu 240 dari Baseline pada Pasien dengan Kompensasi HBeAg Negatif dan HBeAg Positif
a Populasi yang digunakan untuk analisis histologi hanya mencakup pasien dengan data biopsi hati yang tersedia (hilang = tidak termasuk) pada minggu ke 240. Respon setelah penambahan emtricitabine dikeluarkan (total 17 subjek dalam kedua penelitian).
b Peningkatan indeks nekroinflamasi Knodell setidaknya 2 poin tanpa memperburuk indeks fibrosis Knodell.
c 48 minggu double-blind tenofovir disoproxil fumarat diikuti oleh label terbuka hingga 192 minggu.
d 48 minggu adefovir dipivoxil double-blind diikuti hingga 192 minggu tenofovir disoproxil fumarat label terbuka.
Pengalaman pada pasien koinfeksi HIV dan pengobatan lamivudine sebelumnya
Dalam studi acak terkontrol double-blind selama 48 minggu tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) pada pasien dewasa yang koinfeksi dengan HIV-1 dan hepatitis B kronis dengan pengobatan lamivudine sebelumnya (studi ACTG 5127), rata-rata kadar plasma HBV awal DNA pada pasien yang diacak pada kelompok tenofovir adalah 9,45 log kopi/mL (n = 27).Pengobatan dengan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) dikaitkan dengan perubahan rata-rata dari awal dalam DNA HBV serum sebesar -5,74 log 10 kopi / ml (n = 18). Selain itu, 61% pasien ditemukan memiliki tingkat ALT normal pada 48 minggu.
Pengalaman pada pasien dengan replikasi virus persisten (studi GS-US-174-0106)
Kemanjuran dan keamanan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) atau tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) ditambah 200 mg emtricitabine dievaluasi dalam penelitian double-blind secara acak (studi GS-US-174-0106). pasien dewasa positif dan HBeAg negatif dengan viremia persisten (DNA HBV 1.000 kopi / mL) selama pengobatan dengan 10 mg adefovir dipivoxil selama lebih dari 24 minggu.Pada awal, 57% pasien diacak untuk kelompok tenofovir disoproxil fumarat versus 60% pasien diacak ke kelompok emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarat sebelumnya telah diobati dengan lamivudine. Secara keseluruhan pada 24 minggu, pengobatan tenofovir disoproxil fumarat menghasilkan 66% (35/53) DNA HBV pasien
Pengalaman pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi pada minggu ke 48 (studi GS-US-174-0108)
Studi GS-US-174-0108 adalah studi acak, double-blind, terkontrol untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran tenofovir disoproxil fumarat (n = 45), emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarat (n = 45), dan entecavir (n = 22), pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi.Pada kelompok pengobatan tenofovir disoproxil fumarat, pasien memiliki skor CPT rata-rata 7,2, tingkat DNA HBV rata-rata 5,8 log kopi / ml, dan rata-rata tingkat ALT plasma 61 U / I pada awal Empat puluh dua persen (19/45) pasien telah menjalani setidaknya enam bulan pengobatan lamivudine sebelumnya, 20% (9/45) sebelumnya telah diobati dengan adefovir dipivoxil, dan 9 persen 45 pasien (20%) memiliki mutasi resistansi terkait dengan lamivudine dan / atau adefovir dipivoxil pada awal Tujuan keamanan utama adalah penghentian karena efek samping dan peningkatan kreatinin plasma 0,5 mg / dl atau nilai serum fosfat yang dikonfirmasi
Pada pasien dengan skor CPT 9, 74% (29/39) dari kelompok tenofovir disoproxil fumarat dan 94% (33/35) dari kelompok emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarat mencapai tingkat DNA HBV
Secara keseluruhan, data dari penelitian ini terlalu terbatas untuk menarik kesimpulan tegas tentang perbandingan antara emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarat. melawan tenofovir disoproxil fumarat (lihat Tabel 8 di bawah).
Tabel 8: Parameter keamanan dan kemanjuran pada pasien dekompensasi pada 48 minggu
dalam nilai P perbandingan kelompok kombinasi yang mengandung tenofovir melawan lengan entecavir = 0,622,
nilai b P perbandingan kelompok kombinasi yang mengandung tenofovir melawan lengan entecavir = 1.000.
Pengalaman lebih dari 48 minggu dalam studi GS-US-174-0108
Dalam "analisis berbasis persamaan" subjek yang tidak menyelesaikan pengobatan / yang mengubah pengobatan = gagal ", 50% (21/42) subjek yang menerima tenofovir disoproxil fumarat, 76% (28/37) subjek yang menerima emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarat dan 52% (21/11) subjek yang menerima entecavir mencapai nilai DNA HBV
Pengalaman pada 96 minggu pada pasien dengan HBV resisten lamivudine (studi GS-US-174-0121)
Kemanjuran dan keamanan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarat) dievaluasi dalam penelitian double-blind secara acak (GS-US-174-0121) pada pasien dengan HBeAg positif dan HBeAg negatif (n = 280) dengan penyakit hati. viremia (DNA HBV 1.000 IU / mL), dan bukti genotipe resistensi terhadap lamivudine (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Hanya lima yang memiliki mutasi terkait resistensi adefovir pada awal. Seratus empat puluh satu dan 139 subjek dewasa diacak untuk masing-masing kelompok pengobatan tenofovir disoproxil fumarat dan emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarat.Demografi awal serupa antara kedua kelompok pengobatan: pada awal, 52,5% subjek adalah HBeAg negatif, 47,5% adalah HBeAg positif, rata-rata Tingkat DNA HBV masing-masing adalah 6,5 log kopi / mL, dan rata-rata ALT adalah 79 U / L.
Setelah 96 minggu pengobatan, 126 dari 141 (89%) subjek yang diacak dengan tenofovir disoproxil fumarat memiliki DNA HBV
Resistensi klinis
Empat ratus dua puluh enam pasien HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n = 250) dan HBeAg positif (GS-US-174-0103, n = 176), awalnya diacak untuk pengobatan double-blind dengan tenofovir disoproxil fumarat dan selanjutnya dipindahkan ke pengobatan dengan tenofovir disoproxil fumarat label terbuka, dievaluasi untuk perubahan genotip pada polimerase HBV dari awal.Evaluasi genotip dilakukan pada semua pasien dengan DNA HBV> 400 kopi / mL pada 48 (n = 39), 96 (n = 24 ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) dan 384 (n = 2) monoterapi tenofovir disoproxil fumarat menunjukkan bahwa mereka tidak mengembangkan mutasi terkait dengan resistensi terhadap tenofovir disoproxil fumarat.
Dua ratus lima belas HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n = 125) dan HBeAg positif (GS-US-174-0103, n = 90) pasien awalnya diacak untuk pengobatan double-blind dengan adefovir dipivoxil dan kemudian dipindahkan ke pengobatan dengan Open label tenofovir disoproxil fumarat dievaluasi untuk perubahan genotip pada polimerase HBV dari awal.Evaluasi genotip dilakukan pada semua pasien dengan DNA HBV> 400 eksemplar / mL pada 48 (n = 16), 96 (n = 5) , 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) dan 384 (n = 2) monoterapi tenofovir disoproxil fumarat minggu menunjukkan bahwa tidak ada mutasi yang berkembang terkait dengan resistensi terhadap tenofovir disoproxil fumarat.
Dalam penelitian GS-US-174-0108, 45 pasien (termasuk 9 pasien dengan mutasi resisten lamivudine dan/atau adefovir dipivoxil pada awal) menerima tenofovir disoproxil fumarat hingga 168 minggu. Data genotipe dari isolat pasangan HBV awal dan pengobatan tersedia untuk 6/8 pasien dengan DNA HBV> 400 kopi / mL pada minggu ke 48. Tidak ada substitusi asam amino yang terkait dengan resistensi terhadap tenofovir yang diidentifikasi pada isolat ini. disoproxil fumarat. Analisis genotip dilakukan dilakukan untuk 5 subjek dalam kelompok tenofovir disoproxil fumarat setelah minggu ke-48. Tidak ditemukan penggantian asam amino yang terkait dengan resistensi terhadap tenofovir disoproxil fumarat.
Dalam penelitian GS-US-174-0121, 141 pasien dengan substitusi terkait resistensi lamivudine pada awal menggunakan tenofovir disoproxil fumarat hingga 96 minggu. Data genotipe dari isolat pasangan HBV awal dan pengobatan tersedia untuk 6 dari 9 pasien dengan DNA HBV> 400 kopi / mL pada periode tenofovir disoproxil fumarat terakhir. Tidak ada substitusi asam amino yang terkait dengan resistensi terhadap tenofovir disoproxil fumarat telah diidentifikasi dalam isolat ini.
Dalam penelitian pediatrik (GS-US-174-0115), 52 pasien (termasuk 6 pasien dengan mutasi resistansi lamivudine pada awal) menerima tenofovir disoproxil fumarat hingga 72 minggu. Evaluasi genotipik dilakukan pada semua pasien dengan DNA HBV >400 kopi/mL pada 48 minggu (n = 6) dan 72 minggu (n = 5). Tidak ada substitusi asam amino yang terkait dengan resistensi terhadap tenofovir disoproxil fumarat telah diidentifikasi dalam isolat ini.
Populasi pediatrik
HIV-1: Dalam penelitian GS-US-104-0321, 87 pasien yang terinfeksi HIV-1 dengan pengalaman pengobatan sebelumnya, berusia 12 tahun dan rejimen latar belakang yang dioptimalkan (OBR) selama 48 minggu. Karena keterbatasan penelitian, manfaat tenofovir disoproxil fumarat dibandingkan plasebo berdasarkan kadar RNA HIV-1 plasma pada minggu ke 24 belum terbukti. Namun, manfaat diharapkan untuk populasi pasien remaja berdasarkan " ekstrapolasi data dewasa dan farmakokinetik komparatif data (lihat bagian 5.2).
Pada pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat atau plasebo, rata-rata skor BMD tulang belakang lumbar masing-masing adalah -1,004 dan -0,809, dan rata-rata total skor BMD Z masing-masing adalah -0,866 dan -0,584 pada basal. Perubahan rata-rata pada minggu ke 48 (pada akhir fase double-blind) adalah -0,215 dan -0,165 untuk skor Z BMD tulang belakang lumbar dan -0,254 dan -0,179 untuk skor total BMD Z pada kelompok tenofovir. , masing-masing. Tingkat rata-rata peningkatan BMD lebih rendah pada kelompok tenofovir disoproxil fumarat dibandingkan dengan kelompok plasebo. Pada minggu ke-48, enam remaja dalam kelompok tenofovir disoproxil fumarat dan satu remaja dalam kelompok plasebo mengalami penurunan yang signifikan dalam BMD tulang belakang lumbar (didefinisikan sebagai penurunan> 4%). Pada 28 pasien yang dirawat selama 96 minggu dengan tenofovir disoproxil fumarat, skor-Z BMD menurun -0,341 untuk tulang belakang lumbar dan -0,458 untuk seluruh tubuh.
Dalam penelitian GS-US-104-0352, 97 pasien berusia 2 tahun yang diobati dengan AZT diacak untuk mengganti stavudin atau AZT dengan tenofovir disoproxil fumarat (n = 48) atau melanjutkan rejimen asli (n = 49) selama 48 minggu. Pada minggu ke 48, 83% pasien dalam kelompok pengobatan tenofovir disoproxil fumarat dan 92% pasien dalam kelompok pengobatan stavudine atau AZT memiliki konsentrasi RNA HIV-1.
Penurunan BMD telah dilaporkan pada pasien anak. Pada pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarate atau dengan stavudine atau AZT, rata-rata skor BMD tulang belakang lumbar masing-masing adalah -1.034 dan -0.498, dan rata-rata total skor BMD Z adalah -0,471 dan -0,386 pada awal. Perubahan rata-rata pada minggu ke 48 (pada akhir fase acak) adalah 0,032 dan 0,087 untuk skor Z BMD tulang belakang lumbar dan -0,184 dan -0,027 untuk skor total BMD Z masing-masing pada kelompok tenofovir disoproxil fumarat, dan stavudine atau AZT . Tingkat rata-rata peningkatan tulang tulang belakang lumbar pada minggu ke 48 adalah serupa pada kelompok tenofovir disoproxil fumarat dan pada kelompok stavudine atau AZT. Peningkatan jaringan tulang total lebih kecil pada kelompok tenofovir disoproxil fumarat dibandingkan dengan kelompok stavudine atau AZT.Satu subjek yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat dan tidak ada subjek yang diobati dengan stavudine atau AZT mengalami penurunan BMD yang signifikan (>4%) dari tulang belakang lumbar pada minggu ke 48. Pada 64 subjek yang dirawat selama 96 minggu dengan tenofovir disoproxil fumarat, skor-Z BMD menurun sebesar -0,012 untuk tulang belakang lumbar dan sebesar -0,338 untuk seluruh tubuh, mereka telah disesuaikan untuk berat dan tinggi badan.
Dalam penelitian GS-US-104-0352, 4 dari 89 pasien anak yang terpajan tenofovir disoproxil fumarat menghentikan pengobatan karena reaksi merugikan yang konsisten dengan tubulopati ginjal proksimal (median paparan tenofovir disoproxil fumarat: 104 minggu).
Hepatitis B kronis: Dalam penelitian GS-US-174-0115, 106 pasien HBeAg negatif dan HBeAg positif berusia 12 dan interferon (> 6 bulan sebelum skrining) atau terapi nukleosida / nukleotida oral anti-HBV lainnya yang tidak mengandung tenofovir disoproxil fumarat (> 16 minggu sebelum penyaringan). Pada minggu ke-72, total 88% (46/52) pasien dalam kelompok tenofovir disoproxil fumarat dan 0% (0/54) pasien dalam kelompok plasebo memiliki nilai DNA HBV 1,5 kali lipat dibandingkan dengan "ULN) dari kelompok tenofovir disoproxil fumarat dan 0% (0/32) pasien pada kelompok plasebo memiliki nilai DNA HBV
Tidak ada pasien yang memenuhi titik akhir keamanan utama dari penurunan 6% pada BMD tulang belakang lumbar.Pada pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat atau plasebo, nilai rata-rata (SD) tulang belakang lumbar BMD Z masing-masing adalah -0,43 dan -0,28 dan rata-rata total BMD Z-score masing-masing adalah -0,20 dan -0,26 pada awal, dari awal hingga minggu 72 adalah -0,05 pada pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat dan 0,07 pada pasien yang menerima plasebo. -0,15 pada pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat dan 0,06 pada pasien yang menerima plasebo.BMD Z-score tidak disesuaikan dengan berat badan dan tinggi badan. Rata-rata persen peningkatan total BMD dan tulang belakang lumbar dari awal hingga minggu ke-72 adalah masing-masing 2,84% dan 4,95%, pada pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat. Persentase peningkatan rata-rata ini pada total dan tulang belakang lumbar BMD adalah 2,53% dan 3,19% lebih rendah, masing-masing, dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo. Tiga pasien pada kelompok tenofovir disoproxil fumarat dan 2 pasien pada kelompok plasebo mengalami penurunan BMD tulang belakang > 4%.
European Medicines Agency telah menunda kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan Viread di satu atau lebih subset populasi anak dengan HIV dan hepatitis B kronis (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pada anak).
05.2 Sifat farmakokinetik
Tenofovir disoproxil fumarat adalah prodrug ester yang larut dalam air yang dengan cepat dikonversi in vivo dalam tenofovir dan formaldehida.
Di dalam sel, tenofovir diubah menjadi tenofovir monofosfat dan komponen aktifnya, tenofovir difosfat.
Penyerapan
Setelah pemberian tenofovir disoproxil fumarat oral kepada pasien yang terinfeksi HIV, senyawa ini dengan cepat diserap dan diubah menjadi tenofovir. Pemberian tenofovir disoproxil fumarat dosis ganda dengan makanan kepada pasien terinfeksi HIV menghasilkan nilai rata-rata (% CV) tenofovir Cmax, AUC dan Cmin 326 (36,6%) ng / ml, 3,324 (41), masing-masing. , 2 %) ng • jam / ml dan 64,4 (39,4%) ng / ml. Konsentrasi maksimum tenofovir diamati dalam serum dalam waktu 1 jam puasa dan dalam waktu 2 jam setelah makan. Bioavailabilitas oral tenofovir dari tenofovir disoproxil fumarat pada pasien puasa adalah sekitar 25%. dari tenofovir disoproxil fumarat dengan makanan berlemak tinggi meningkat secara oral bioavailabilitas, menghasilkan peningkatan tenofovir AUC sekitar 40% dan Cmax sekitar 14%. Setelah pemberian pertama tenofovir disoproxil fumarat kepada pasien setelah makan, median serum Cmax berkisar antara 213 hingga 375 ng / ml. Namun, pemberian tenofovir disoproxil fumarat dengan makanan ringan tidak menimbulkan efek yang signifikan pada farmakokinetik tenofovir.
Distribusi
Setelah pemberian intravena, volume tenofovir yang stabil diperkirakan sekitar 800 ml / kg. Setelah pemberian tenofovir disoproxil fumarat oral, tenofovir didistribusikan ke sebagian besar jaringan, dengan peningkatan konsentrasi di ginjal, hati, dan isi usus (studi praklinis). Dalam rentang konsentrasi tenofovir 0,01 hingga 25 mcg / ml, ikatannya in vitro plasma tenofovir atau protein serum masing-masing kurang dari 0,7 dan 7,2%.
Biotransformasi
Studi in vitro menetapkan bahwa baik tenofovir disoproxil fumarat maupun tenofovir bukanlah substrat untuk enzim CYP450. Selanjutnya, pada konsentrasi yang jauh lebih tinggi (sekitar 300 kali) daripada yang diamati in vivo, tenofovir tidak menghambat in vitro metabolisme obat dimediasi oleh salah satu isoform CYP450 manusia utama yang terlibat dalam biotransformasi obat (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 atau CYP1A1 / 2). Pada konsentrasi 100 mol / l, tenofovir disoproxil fumarat tidak berpengaruh pada isoform CYP450, kecuali CYP1A1 / 2, di mana sedikit (6%), tetapi signifikan secara statistik, penurunan metabolisme CYP1A1 / substrat dicatat. Berdasarkan data ini, interaksi yang signifikan secara klinis antara tenofovir disoproxil fumarat dan produk obat yang dimetabolisme melalui CYP450 tidak mungkin terjadi.
Eliminasi
Tenofovir dieliminasi terutama melalui ginjal melalui filtrasi dan sistem transpor tubular aktif dengan sekitar 70-80% dosis diekskresikan tidak berubah dalam urin setelah pemberian intravena. Total pembersihan diperkirakan sekitar 230 ml./jam/kg (sekitar 300 ml / menit). Klirens ginjal dievaluasi sekitar 160 ml / jam / kg (sekitar 210 ml / menit), nilai yang lebih tinggi dari laju filtrasi glomerulus. Sekresi tubulus aktif merupakan elemen penting dalam eliminasi tenofovir. Setelah pemberian oral , waktu paruh terminal tenofovir adalah sekitar 12-18 jam.
Studi tersebut mengidentifikasi jalur sekresi tubular aktif tenofovir yang memasuki sel tubulus proksimal melalui pengangkut anion organik manusia 1 dan 3 dan mengalir ke dalam urin melalui protein yang resistan terhadap banyak obat 4 (MRP 4).
Linearitas / Non-linearitas
Di atas rentang dosis 75 hingga 600 mg, sifat farmakokinetik tenofovir tidak tergantung pada dosis tenofovir disoproxil fumarat dan dosis pengulangan apa pun tidak memengaruhinya.
Usia
Studi farmakokinetik pada orang tua (lebih dari 65 tahun) belum dilakukan.
Seks
Data terbatas yang tersedia pada farmakokinetik tenofovir pada wanita menunjukkan tidak ada efek penting sehubungan dengan jenis kelamin.
etnis
Farmakokinetik pada berbagai suku bangsa belum dipelajari secara khusus.
Populasi pediatrik
HIV-1: Farmakokinetik kondisi mapan tenofovir dianalisis pada 8 pasien remaja (berusia 12 hingga
Tabel 9: Parameter Farmakokinetik Rerata (± SD) Tenofovir Dikaitkan dengan Kelompok Umur pada Pasien Anak
Hepatitis B kronis: Pajanan tenofovir dalam keadaan stabil dicapai pada pasien remaja (usia 12 hingga
Studi farmakokinetik belum dilakukan pada anak-anak di bawah usia 2 tahun.
Gangguan ginjal
Parameter farmakokinetik tenofovir ditentukan setelah pemberian tenofovir disoproxil 245 mg dosis tunggal kepada 40 pasien dewasa yang tidak terinfeksi HIV dan HBV dengan berbagai tingkat kerusakan ginjal yang ditentukan oleh bersihan kreatinin (CrCl) pada orang dewasa (fungsi ginjal normal ketika CrCl> 80 mL / menit; rata-rata dengan CrCl = 50-79 mL / menit; sedang dengan CrCl = 30-49 mL / menit dan berat dengan CrCl = 10-29 mL / menit). Dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal, konsentrasi rata-rata (% CV) meningkat dari 2.185 (12%) ng • h / ml pada subjek dengan CrCl> 80 ml / menit menjadi 3.064 (30%) ng • h / ml, 6.009 ( 42%) ng • h / ml dan 15.985 (45%) ng • h / ml masing-masing pada pasien dengan gangguan ginjal ringan, sedang dan berat.
Model farmakokinetik yang dikembangkan dari data farmakokinetik dosis tunggal pada subjek dewasa yang tidak terinfeksi HIV dan HBV dengan tingkat kerusakan ginjal yang berbeda digunakan untuk membuat rekomendasi dosis dan rentang dosis untuk subjek dewasa dengan tingkat kerusakan ginjal yang berbeda (lihat bagian 4.2).
Untuk pasien dewasa dengan klirens kreatinin (CrCl) terhitung 30-49 mL / menit, 20-29 mL / menit atau 10-19 mL / menit, direkomendasikan dosis masing-masing 132 mg, 65 mg dan 33 mg tenofovir. butiran disoproxil (sebagai fumarat) sekali sehari. Meskipun dosis ini tidak diharapkan secara akurat mencerminkan profil farmakokinetik tenofovir pada pasien dengan fungsi ginjal normal yang diobati dengan tenofovir disoproxil (sebagai fumarat) tablet salut selaput 245 mg, dosis tersebut dianggap mewakili rasio manfaat / risiko terbaik untuk pasien dengan gangguan. .ginjal.
Pada subjek dengan insufisiensi ginjal stadium akhir (penyakit ginjal stadium akhir, ESRD) (CrCl
Farmakokinetik tenofovir pada pasien non-hemodialisis dengan dialisis peritoneal bersihan kreatinin atau bentuk dialisis lainnya belum diteliti.
Farmakokinetik tenofovir pada pasien anak dengan gangguan ginjal belum diteliti. Tidak ada data yang tersedia untuk membuat rekomendasi dosis (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Tenofovir disoproxil dosis tunggal 245 mg diberikan kepada pasien dewasa yang tidak terinfeksi HIV dan HBV dengan berbagai tingkat kerusakan hati seperti yang didefinisikan oleh klasifikasi Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetik tenofovir tidak berubah secara substansial pada subjek dengan gangguan hati yang menunjukkan bahwa tidak diperlukan penyesuaian dosis pada subjek ini. Rata-rata (% CV) dari Cmax dan AUC0-? tenofovir adalah 223 (34,8%) ng / mL dan 2.050 (50,8%) ng • h / mL pada subjek normal yang sebanding, masing-masing, 289 (46,0%) ng / mL dan 2.310 (43 , 5%) ng • h / mL pada subjek dengan gangguan hati sedang dan 305 (24,8%) ng / mL dan 2,740 (44,0%) ng • h / mL pada subjek dengan gangguan hati berat.
Pada manusia, dalam sel mononuklear darah perifer non-proliferasi (PBMC), waktu paruh tenofovir difosfat ditemukan sekitar 50 jam, sedangkan waktu paruh PBMC yang distimulasi phytohaemagglutinin ditemukan sekitar 10 jam.
05.3 Data keamanan praklinis
Studi non-klinis dari farmakologi keselamatan tidak mengungkapkan bahaya khusus bagi manusia Hasil studi toksisitas dosis berulang yang dilakukan pada tikus, anjing dan monyet pada tingkat yang sama dengan atau di atas paparan klinis dan dengan relevansi klinis yang mungkin termasuk toksisitas ginjal dan tulang dan penurunan konsentrasi serum fosfat. Toksisitas tulang didiagnosis sebagai osteomalacia (pada monyet) dan pengurangan kepadatan mineral tulang (BMD) (pada tikus dan anjing). Pada tikus dan anjing dewasa muda, toksisitas tulang terjadi pada paparan 5 kali paparan pasien anak atau dewasa; pada monyet muda yang terinfeksi, toksisitas tulang terjadi pada paparan yang sangat tinggi setelah pemberian subkutan (≥ 40 kali l "paparan pasien). Hasil dari penelitian pada tikus dan monyet menunjukkan pengurangan terkait zat dalam penyerapan fosfat usus, dengan potensi pengurangan sekunder BMD.
Studi genotoksisitas memberikan hasil tes positif in vitro pada hasil samar limfoma tikus di salah satu strain yang digunakan dalam tes Ames dan hasil positif lemah dalam tes USD di hepatosit tikus primer. Namun, itu negatif dalam induksi mutasi pada tes mikronukleus sumsum tulang tikus. in vivo.
Gangguan hati
Farmakokinetik intraseluler
Studi karsinogenisitas oral pada tikus dan tikus menunjukkan insiden rendah tumor duodenum pada dosis yang sangat tinggi pada tikus. Tumor ini tidak mungkin relevan dengan manusia.
Studi toksisitas reproduksi yang dilakukan pada tikus dan kelinci mengungkapkan tidak ada efek pada parameter kawin, kesuburan, kehamilan atau janin. Namun, dalam studi toksisitas peri dan postnatal, tenofovir disoproxil fumarat mengurangi viabilitas dan berat anak anjing pada dosis toksik ibu.
Zat aktif tenofovir disoproxil fumarat dan produk transformasi utamanya bertahan di lingkungan.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Etilselulosa (E462)
Hidroksipropilselulosa (E463)
Manitol (E421)
Silikon dioksida (E551)
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 25 ° C.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Botol polietilen densitas tinggi (HDPE), dengan penutup polipropilen tahan anak, berisi 60 g butiran dan gelas ukur.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/01/200/003
035565035
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 5 Februari 2002
Tanggal pembaruan terakhir: 14 Desember 2011
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
05/2015
11.0 UNTUK OBAT RADIO, DATA LENGKAP PADA DOSIMETRI RADIASI INTERNAL
12.0 UNTUK OBAT RADIO, PETUNJUK LEBIH LANJUT TENTANG PERSIAPAN DAN PENGENDALIAN KUALITAS EKSPOR
