AGGRENOX - LEAFLET PAKET - SELEBARAN

Utama / selebaran / 2021

Aggrenox - Leaflet Paket

Indikasi Kontraindikasi Kewaspadaan Penggunaan Interaksi Peringatan Dosis dan Cara Penggunaan Overdosis Efek yang Tidak Diinginkan Umur simpan dan penyimpanan

Bahan aktif: Dipyridamole, Asam asetilsalisilat

AGGRENOX 200 mg + 25 mg kapsul keras pelepas modifikasi

Indikasi Mengapa Aggrenox digunakan? Untuk apa?

KATEGORI FARMAKOTERAPEUTIK

Antitrombotik, agen antiplatelet - kombinasi asam dipiridamol / asetilsalisilat.

INDIKASI TERAPI

Pencegahan stroke pada pasien dengan serangan iskemik transien sebelumnya atau stroke iskemik lengkap karena trombosis (pencegahan sekunder).

Kontraindikasi Bila Aggrenox tidak boleh digunakan

Hipersensitif terhadap zat aktif (dipiridamol dan asam asetilsalisilat), terhadap salisilat atau salah satu eksipien.
Pasien dengan tukak lambung atau duodenum aktif atau dengan gangguan koagulasi.
Kehamilan dan menyusui: AGGRENOX umumnya dikontraindikasikan pada trimester pertama dan kedua kehamilan dan selama menyusui; kontraindikasi pada trimester ketiga (lihat juga "Peringatan khusus").
Penggunaan obat ini dikontraindikasikan pada anak-anak dan remaja di bawah usia enam belas tahun.
Karena adanya asam asetilsalisilat, pemberian AGGRENOX harus dihindari pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat (laju filtrasi glomerulus kurang dari 10 ml / menit) atau hati.

Dalam kasus kondisi herediter langka yang mungkin tidak sesuai dengan eksipien produk obat, hal yang sama dikontraindikasikan.

Kewaspadaan Penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Aggrenox

Peringatan Terkait dengan Asam asetilsalisilat

Karena adanya asam asetilsalisilat, AGGRENOX harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan asma, rinitis alergi, polip hidung, nyeri lambung atau duodenum kronis atau berulang, insufisiensi ginjal atau hati atau defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Sebelum memulai terapi dengan AGGRENOX harus dipastikan bahwa pasien sebelumnya tidak mengalami reaksi hipersensitivitas terhadap asam asetilsalisilat atau obat antiinflamasi nonsteroid lainnya.

Patologi kardiovaskular

Di antara sifat-sifat lainnya, dipyridamole memiliki tindakan vasodilatasi. Dipyridamole harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit arteri koroner berat termasuk angina tidak stabil atau infark miokard baru-baru ini, obstruksi aliran keluar ventrikel atau ketidakstabilan hemodinamik (misalnya, gagal jantung kongestif).

Myasthenia gravis

Pada pasien dengan miastenia gravis, modifikasi rejimen pengobatan mungkin diperlukan jika dosis dipiridamol diubah (lihat "Interaksi").

Dosis asam asetilsalisilat yang ada di AGGRENOX belum dipelajari dalam pencegahan sekunder infark miokard.

Anak-anak dan remaja

Ada kemungkinan hubungan antara asam asetilsalisilat dan sindrom Reye ketika diberikan kepada anak-anak.Oleh karena itu AGGRENOX tidak boleh digunakan pada anak-anak dan remaja dengan keadaan demam atau infeksi virus dengan atau tanpa demam, karena risiko sindrom Reye.Sindrom Reye adalah penyakit yang sangat penyakit langka, yang mempengaruhi otak dan hati, dan bisa berakibat fatal.

Warga senior

Orang yang berusia di atas 70 tahun, terutama dengan adanya terapi bersamaan, sebaiknya menggunakan obat ini hanya setelah berkonsultasi dengan dokter.

Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Aggrenox?

Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda baru saja mengonsumsi obat lain, bahkan obat tanpa resep dokter.

Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) / Kortikosteroid / Alkohol

Efek samping gastrointestinal meningkat ketika asam asetilsalisilat diberikan dalam kombinasi dengan NSAID, kortikosteroid atau konsumsi alkohol kronis.

Asosiasi dipyridamole dengan asam asetilsalisilat tidak meningkatkan kejadian perdarahan.

Pemberian ibuprofen secara bersamaan, tetapi tentu saja tidak dengan NSAID atau parasetamol lainnya, dapat membatasi efek kardiovaskular yang menguntungkan dari aspirin pada pasien dengan peningkatan risiko kardiovaskular.

Zat yang mempengaruhi pembekuan darah

Ketika dipyridamole digunakan dalam kombinasi dengan zat lain yang mempengaruhi pembekuan, seperti antikoagulan dan antiplatelet, tindakan pencegahan, peringatan dan tolerabilitas yang dijelaskan dalam selebaran paket produk obat ini harus diperhitungkan.

Asam asetilsalisilat telah terbukti meningkatkan risiko perdarahan bila diberikan dengan obat antikoagulan, obat antiplatelet, inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) atau anagrelide.

Ketika dipyridamole diberikan bersama dengan warfarin, setiap perdarahan tidak lebih sering atau lebih intens daripada yang terlihat dengan warfarin saja.

Antikonvulsan

Asam asetilsalisilat telah terbukti meningkatkan efek asam valproat dan fenitoin, meningkatkan risiko efek samping.

Adenosin

Dipiridamol meningkatkan kadar adenosin dalam darah dan efek kardiovaskular.Oleh karena itu, penyesuaian dosis adenosin harus dipertimbangkan.

antihipertensi

Dipiridamol dapat meningkatkan efek hipotensi dari produk obat antihipertensi.

Inhibitor kolinesterase

Dipiridamol dapat melawan efek antikolinesterase dari obat penghambat kolinesterase dan berpotensi memperburuk kasus miastenia gravis.

Hipoglikemik / Metotreksat

Efek obat hipoglikemik dan toksisitas metotreksat dapat ditingkatkan dengan pemberian asam asetilsalisilat secara bersamaan.

Spironolakton / agen urikosurik

Asam asetilsalisilat dapat menurunkan efek natriuretik spironolakton dan dapat menghambat efek obat urikosurik (seperti probenesid, sulfinpirazon).

Efek pengobatan dapat diubah jika asam asetilsalisilat dikonsumsi bersamaan dengan obat lain seperti:

antikoagulan (misalnya warfarin);
obat anti penolakan (misalnya siklosporin, tacrolimus);
antihipertensi (misalnya diuretik dan ACE inhibitor);
obat penghilang rasa sakit dan antiperadangan (misalnya steroid, NSAID);
obat asam urat (probenesid);
obat anti kanker dan rheumatoid arthritis (methotrexate).

Sebelum menggunakan asam asetilsalisilat, beri tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi obat lain (termasuk pengobatan sendiri).

Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:

Berdarah

Karena risiko perdarahan, seperti dengan agen antiplatelet lainnya, AGGRENOX harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan peningkatan risiko perdarahan, mereka harus diikuti dengan cermat untuk tanda-tanda perdarahan, termasuk perdarahan tersembunyi (lihat "Interaksi").

Pasien yang menggunakan obat bersamaan yang dapat meningkatkan risiko perdarahan, seperti antikoagulan, agen antiplatelet, inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI), anagrelide harus diperlakukan dengan hati-hati (lihat "Interaksi").

Gangguan bilier

Sejumlah kecil kasus telah dilaporkan di mana dipiridamol tak terkonjugasi telah dimasukkan ke dalam batu empedu dalam jumlah yang bervariasi (hingga 70% dari berat kering batu). Semua pasien ini berusia lanjut, pernah mengalami kolangitis asenden dan telah diobati dengan dipiridamol oral selama beberapa tahun. Dipyridamole belum terbukti menjadi pemicu batu empedu pada pasien ini. Ada kemungkinan bahwa deglukuronidasi bakteri dari dipiridamol terkonjugasi dalam empedu mungkin merupakan mekanisme yang bertanggung jawab atas keberadaan dipiridamol dalam batu empedu.

Sakit kepala atau migrain

Sakit kepala atau migrain yang mungkin timbul terutama pada awal terapi dengan AGGRENOX tidak boleh diobati dengan dosis analgesik asam asetilsalisilat.

Tes stres dengan dipyridamole intravena

Pengalaman klinis menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan dipiridamol oral yang juga harus menjalani tes stres obat dengan dipiridamol intravena harus menghentikan terapi oral dengan obat yang mengandung dipiridamol 24 jam sebelum diobati dengan dipiridamol intravena.Mengkonsumsi dipiridamol melalui mulut 24 jam sebelum tes stres dengan dipyridamole intravena dapat mengganggu sensitivitas tes.

Gunakan selama kehamilan atau menyusui

Mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun.

Kehamilan

Tidak ada bukti yang cukup tentang keamanan dipiridamol dan asam asetilsalisilat dosis rendah pada kehamilan. Oleh karena itu AGGRENOX harus diberikan pada trimester pertama dan kedua kehamilan hanya jika dianggap penting oleh dokter dalam hal manfaat yang diharapkan dibandingkan dengan potensi risiko. Selanjutnya, AGGRENOX tidak boleh diberikan selama trimester ketiga kehamilan (lihat "Kontraindikasi").

Waktunya memberi makan

Dipyridamole dan salisilat diekskresikan dalam ASI. Oleh karena itu, AGGRENOX hanya boleh diberikan pada wanita menyusui jika benar-benar diperlukan.

Kesuburan

Tidak ada penelitian tentang efek obat pada kesuburan manusia telah dilakukan.

Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin

Tidak ada penelitian tentang efek obat pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah dilakukan.

Namun, gejala seperti pusing dan kebingungan telah dilaporkan dalam uji klinis (lihat "Efek Samping"). Oleh karena itu, pasien disarankan untuk berhati-hati saat mengemudi atau menggunakan mesin.

Jika pasien mengalami gejala seperti itu, mereka harus menghindari aktivitas yang berpotensi berbahaya seperti mengemudi atau mengoperasikan mesin.

Informasi penting tentang beberapa bahan AGGRENOX

AGGRENOX mengandung laktosa dan sukrosa. Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum mengambil produk obat ini.

Dosis dan cara penggunaan Cara menggunakan Aggrenox: Dosis

Untuk pemberian oral. Dosis yang dianjurkan adalah 1 kapsul dua kali sehari, biasanya 1 di pagi hari dan 1 di malam hari, sebaiknya dengan makan.

Kapsul harus ditelan utuh tanpa dikunyah.

Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan AGGRENOX, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.

Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Aggrenox?

Dalam kasus tertelan / asupan dosis berlebihan AGGRENOX, segera beri tahu dokter Anda atau pergi ke rumah sakit terdekat.

Gejala

Mengingat rasio dosis dipiridamol terhadap asam asetilsalisilat, overdosis didominasi oleh tanda dan gejala dipiridamol.

Karena sejumlah kecil kasus yang dilaporkan, ada pengalaman overdosis dengan dipyridamole yang terbatas. Gejala seperti sensasi panas, kemerahan, berkeringat, gelisah, perasaan lemah, pusing dan nyeri angina diharapkan. Penurunan tekanan darah dan takikardia dapat diamati.

Tanda dan gejala overdosis akut sederhana asam asetilsalisilat adalah hiperventilasi, berdengung, mual, muntah, gangguan penglihatan dan pendengaran, pusing dan kebingungan. Delirium, tremor, dyspnoea, berkeringat, dapat diamati pada keracunan parah. perdarahan, dehidrasi, gangguan dalam keseimbangan asam-basa dan dalam komposisi elektrolit darah, hipotermia dan koma. Pusing dan telinga berdenging bisa menjadi gejala overdosis, terutama pada pasien usia lanjut.

Terapi

Terapi simtomatik dianjurkan. Bilas lambung harus dipertimbangkan Pemberian turunan xantin (misalnya aminofilin) dapat melawan efek hemodinamik overdosis dipiridamol Karena distribusi jaringannya yang luas dan eliminasi hati yang dominan, dipiridamol hampir tidak tersedia untuk penghapusan yang dipercepat.

Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan AGGRENOX, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.

Efek Samping Apa efek samping dari Aggrenox?

Seperti semua obat-obatan, AGGRENOX dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.

Efek yang tidak diinginkan dari AGGRENOX terdaftar oleh kelas sistemik-organik:

Gangguan pada darah dan sistem limfatik

Trombositopenia (penurunan jumlah trombosit), anemia, anemia defisiensi besi karena perdarahan gastrointestinal yang tersembunyi.

Gangguan sistem kekebalan tubuh

Reaksi hipersensitivitas termasuk ruam, urtikaria, bronkospasme berat dan angioedema.

Gangguan sistem saraf

Perdarahan intrakranial, pusing, sakit kepala, bahkan migrain (terutama pada awal pengobatan).

Gangguan mata

Perdarahan mata.

Patologi jantung

Takikardia, memburuknya gejala penyakit arteri koroner, sinkop.

Patologi vaskular

Hipotensi, hot flash.

Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum

Epistaksis.

Gangguan gastrointestinal

Muntah, mual, diare, dispepsia, tukak lambung, tukak duodenum, gastritis erosif, perdarahan gastrointestinal, nyeri perut.

Gangguan kulit dan jaringan subkutan

Pendarahan kulit termasuk memar, memar dan hematoma.

Gangguan pada sistem muskuloskeletal, jaringan ikat

Mialgia.

Tes diagnostik

Waktu perdarahan yang lama.

Cedera, keracunan dan komplikasi prosedur

Perdarahan pasca prosedur, perdarahan prosedural.

Efek yang tidak diinginkan lebih lanjut yang diketahui untuk masing-masing bahan aktif adalah sebagai berikut, mereka juga dianggap dimaksudkan untuk AGGRENOX.

Dipiridamol:

Efek samping tambahan yang dilaporkan dengan dipyridamole saja adalah sebagai berikut:

Dipyridamole telah dilaporkan dimasukkan ke dalam batu empedu.

Asam asetilsalisilat:

Efek samping tambahan yang dilaporkan dengan asam asetilsalisilat saja adalah sebagai berikut:

Gangguan pada darah dan sistem limfatik

Koagulasi intravaskular diseminata, koagulopati.

Gangguan sistem kekebalan tubuh

Reaksi anafilaksis (terutama pada pasien asma).

Gangguan metabolisme dan nutrisi

Hipoglikemia (anak-anak), hiperglikemia, haus, dehidrasi, hiperkalemia, asidosis metabolik, alkalosis respiratorik.

Gangguan jiwa

Keadaan bingung.

Gangguan sistem saraf

Agitasi, edema serebral, letargi, kejang. Gangguan telinga dan labirin Tinnitus, tuli.

Patologi jantung

Aritmia.

Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum

Dispnea, perdarahan gingiva, edema laring, hiperventilasi, edema paru, takipnea.

Gangguan gastrointestinal

Tukak lambung berlubang, tukak duodenum berlubang, melena, hematemesis, pankreatitis.

Gangguan Hepatobilier

Hepatitis, sindrom Reye.

Gangguan kulit dan jaringan subkutan

Eritema polimorfik.

Gangguan pada sistem muskuloskeletal, jaringan ikat

Rhabdomyolisis.

Gangguan ginjal dan saluran kemih

Gagal ginjal, nefritis interstisial, nekrosis papiler ginjal, proteinuria.

Kondisi kehamilan, nifas, dan perinatal

Kehamilan lama, persalinan lama, bayi cukup bulan, lahir mati, perdarahan dalam kehamilan, perdarahan postpartum.

Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi

Pireksia, hipotermia.

Tes diagnostik

Tes fungsi hati yang tidak normal, peningkatan asam urat darah (dapat menyebabkan serangan asam urat), waktu protrombin yang berkepanjangan.

Kepatuhan terhadap instruksi yang terkandung dalam selebaran paket mengurangi risiko efek yang tidak diinginkan.

Pelaporan efek samping

Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Efek samping juga dapat dilaporkan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional di www.agenziafarmaco.it/it/responsabili Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.

Kadaluwarsa dan Retensi

Peringatan: jangan gunakan obat setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan.

Tanggal kedaluwarsa yang ditunjukkan mengacu pada produk dalam kemasan utuh, disimpan dengan benar.

Simpan di bawah 30 ° C, tutup botol untuk melindungi dari kelembaban.

JAUHKAN AGGRENOKS DARI JANGKAUAN DAN PENGLIHATAN ANAK-ANAK.

Obat-obatan tidak boleh dibuang melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat-obatan yang tidak lagi Anda gunakan. Ini akan membantu melindungi lingkungan.

Informasi lainnya

KOMPOSISI

Satu kapsul mengandung : Bahan aktif : dipyridamole 200 mg; asam asetilsalisilat 25 mg.

Eksipien: asam tartarat, povidon, kopolimer asam metakrilat-metil metakrilat (1: 2), talk, gum arabic, hypromellose ftalat, hypromellose, triacetin, dimethicone 350, asam stearat / palmitat, laktosa monohidrat, aluminium stearat, silika koloid, pati jagung , selulosa mikrokristalin, sukrosa, E 171; kapsul (keras): gelatin, E 171, E 172, air murni.

BENTUK DAN ISI FARMASI

Kapsul pelepas yang dimodifikasi, keras. Kemasan : 50, 60 kapsul.

Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.

Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.

Informasi lebih lanjut tentang Aggrenox dapat ditemukan di tab "Ringkasan Karakteristik". 01.0 NAMA PRODUK OBAT 02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF 03.0 BENTUK FARMASI 04.0 KHUSUS KLINIS 04.1 Indikasi terapi 04.2 Posologi dan cara pemberian 04.3 Kontraindikasi 04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang sesuai untuk penggunaan 04.5 Bentuk interaksi obat lain dan Kehamilan dan laktasi04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin04.8 Efek yang tidak diinginkan04.9 Overdosis05.0 SIFAT FARMAKOLOGI05.1 Sifat farmakodinamik05.2 Sifat farmakokinetik05.3 Data keamanan praklinis06.0 INFORMASI FARMASI 06.1 Eksipien 06.2 Ketidaksesuaian 06.3 Masa simpan 06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan 06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan 06.6 Petunjuk Penggunaan dan Penanganan 07.0 PEMEGANG OTORITAS MARKETING08 .0 NOMOR OTORITAS MARKETING 09.0 TANGGAL PERTAMA OTORISASI ATAU PEMBARUAN OTORISASI 10.0 TANGGAL REVISI TEKS 11.0 UNTUK RADIOPharmaceuticals, DATA LENGKAP DOSIMETRI RADIASI INTERNAL 12.0 UNTUK OBAT RADIO, PETUNJUK LEBIH LANJUT TENTANG PERSIAPAN DAN PENGENDALIAN ESTEMPORANEA

01.0 NAMA PRODUK OBAT

AGGRENOX 200 MG + 25 MG HARD MODIFIED RELEASE CAPSULES

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF

Satu kapsul mengandung:

dipiridamol 200 mg

asam asetilsalisilat 25 mg

Eksipien dengan efek yang diketahui: satu kapsul mengandung 53 mg laktosa dan 11,3 mg sukrosa

Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1

03.0 FORMULIR FARMASI

Kapsul pelepas yang dimodifikasi, keras.

04.0 INFORMASI KLINIS

04.1 Indikasi Terapi

AGGRENOX diindikasikan untuk pencegahan stroke pada pasien dengan serangan iskemik transien sebelumnya atau stroke iskemik lengkap karena trombosis (pencegahan sekunder).

04.2 Posologi dan cara pemberian

Dosis yang dianjurkan adalah satu kapsul dua kali sehari, biasanya sekali di pagi hari dan sekali di malam hari, sebaiknya dengan makan.

Kapsul harus ditelan utuh tanpa dikunyah.

04.3 Kontraindikasi

• Hipersensitif terhadap zat aktif, salisilat atau salah satu eksipien.

• Pasien dengan tukak lambung atau duodenum aktif atau dengan gangguan koagulasi.

• Kehamilan dan menyusui: AGGRENOX umumnya dikontraindikasikan pada trimester pertama dan kedua kehamilan dan selama menyusui, dikontraindikasikan pada trimester ketiga (Lihat bagian 4.6).

• Penggunaan obat ini dikontraindikasikan pada anak-anak dan remaja di bawah usia enam belas tahun.

• Karena adanya asam asetilsalisilat, pemberian AGGRENOX harus dihindari pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat (laju filtrasi glomerulus kurang dari 10 ml / menit) atau hati (lihat juga bagian 5.2).

Dalam kasus kondisi herediter langka yang mungkin tidak sesuai dengan eksipien produk obat, hal yang sama dikontraindikasikan.

04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan

Berdarah

Karena risiko perdarahan, seperti agen antiplatelet lainnya, AGGRENOX harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan peningkatan risiko perdarahan, mereka harus diikuti dengan cermat untuk setiap tanda perdarahan, termasuk perdarahan tersembunyi (lihat bagian 4.5).

Pasien yang menggunakan obat bersamaan yang dapat meningkatkan risiko perdarahan, seperti antikoagulan, agen antiplatelet, inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI), atau anagrelide harus diperlakukan dengan hati-hati (lihat bagian 4.5).

Patologi kardiovaskular

Dosis asam asetilsalisilat yang ada di AGGRENOX belum dipelajari dalam pencegahan sekunder infark miokard.

Myasthenia gravis

Pada pasien dengan miastenia gravis, modifikasi jadwal pengobatan mungkin diperlukan jika terjadi perubahan dosis dipiridamol (lihat bagian 4.5).

Gangguan bilier

Sejumlah kecil kasus telah dilaporkan di mana dipiridamol tak terkonjugasi telah dimasukkan ke dalam batu empedu dalam jumlah yang bervariasi (sampai 70% dari berat kering batu). Semua pasien ini berusia lanjut, pernah mengalami kolangitis asenden dan telah diobati dengan dipiridamol oral selama beberapa tahun. Dipyridamole belum terbukti menjadi pemicu batu empedu pada pasien ini. Ada kemungkinan bahwa deglukuronidasi bakteri dari dipiridamol terkonjugasi dalam empedu mungkin merupakan mekanisme yang bertanggung jawab atas keberadaan dipiridamol dalam batu empedu.

Sakit kepala atau migrain

Sakit kepala atau migrain yang mungkin timbul terutama pada awal terapi dengan AGGRENOX tidak boleh diobati dengan dosis analgesik asam asetilsalisilat.

Hipersensitivitas

Selain itu, hati-hati disarankan pada pasien hipersensitif terhadap NSAID.

Peringatan Terkait dengan Asam asetilsalisilat

Anak-anak dan remaja

Warga senior

Orang yang berusia di atas 70 tahun, terutama dengan adanya terapi bersamaan, sebaiknya menggunakan obat ini hanya setelah berkonsultasi dengan dokter.

Tes stres dengan dipyridamole intravena

Peringatan yang berkaitan dengan beberapa bahan AGGRENOX

Satu kapsul mengandung 53 mg laktosa dan 11,3 mg sukrosa, yang membentuk 106 mg laktosa dan 22,6 mg sukrosa pada dosis harian maksimum yang direkomendasikan: pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi fruktosa dan / atau galaktosa, defisiensi laktase atau glukosa- malabsorpsi galaktosa atau insufisiensi sukrase isomaltase tidak boleh minum obat ini.

04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya

Obat Anti Inflamasi Non Steroid (NSAID) / Kortikosteroid / Alkohol

Efek samping gastrointestinal meningkat ketika asam asetilsalisilat diberikan dalam kombinasi dengan NSAID, kortikosteroid atau konsumsi alkohol kronis.

Zat yang mempengaruhi pembekuan darah

Ketika dipiridamol digunakan dalam kombinasi dengan zat lain yang mempengaruhi koagulasi, seperti antikoagulan dan antiplatelet, profil keamanan produk obat ini harus diperhitungkan.

Asam asetilsalisilat telah terbukti meningkatkan risiko perdarahan bila diberikan dengan antikoagulan, obat antiplatelet, inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) atau anagrelide.

Asosiasi dipyridamole dengan asam asetilsalisilat tidak meningkatkan kejadian perdarahan.

Ketika dipyridamole diberikan bersama dengan warfarin, setiap perdarahan tidak lebih sering atau lebih intens daripada yang terlihat dengan warfarin saja.

Antikonvulsan

Asam asetilsalisilat telah terbukti meningkatkan efek asam valproat dan fenitoin, meningkatkan risiko efek samping.

Adenosin

Dipiridamol meningkatkan kadar adenosin dalam darah dan efek kardiovaskular.Oleh karena itu, penyesuaian dosis adenosin harus dipertimbangkan.

antihipertensi

Dipiridamol dapat meningkatkan efek hipotensi dari produk obat antihipertensi.

Inhibitor kolinesterase

Dipiridamol dapat melawan efek antikolinesterase dari produk obat penghambat kolinesterase, dan berpotensi memperburuk kasus miastenia gravis (lihat bagian 4.4).

Hipoglikemik / Metotreksat

Efek obat hipoglikemik dan toksisitas metotreksat dapat ditingkatkan dengan pemberian asam asetilsalisilat secara bersamaan.

Spironolakton / agen urikosurik

Asam asetilsalisilat dapat menurunkan efek natriuretik spironolakton dan dapat menghambat efek obat urikosurik (seperti probenesid, sulfinpirazon).

Data eksperimental menunjukkan bahwa ibuprofen dapat menghambat efek asam asetilsalisilat dosis rendah pada agregasi trombosit ketika obat diberikan secara bersamaan.Namun, data yang terbatas dan ketidakpastian yang berkaitan dengan penerapannya pada situasi klinis tidak memungkinkan untuk menarik kesimpulan tegas untuk penggunaan lanjutan dari ibuprofen. ibuprofen; tampaknya tidak ada efek yang relevan secara klinis dari penggunaan ibuprofen sesekali (lihat bagian 5.1).

04.6 Kehamilan dan menyusui

Kehamilan

Meskipun studi praklinis tidak menunjukkan risiko kesehatan (lihat bagian 5.3), tidak ada cukup bukti tentang keamanan dipiridamol dan asam asetilsalisilat dosis rendah pada kehamilan. Oleh karena itu AGGRENOX harus diberikan pada trimester pertama dan kedua kehamilan hanya jika dianggap penting oleh dokter dalam hal manfaat yang diharapkan dibandingkan dengan potensi risiko.

AGGRENOX juga dikontraindikasikan selama trimester ketiga kehamilan.

Waktunya memberi makan

Dipiridamol dan salisilat diekskresikan dalam ASI (lihat bagian 5.2 dan 5.3).

Oleh karena itu, pada wanita menyusui, AGGRENOX hanya boleh diberikan jika benar-benar diperlukan.

Kesuburan

Tidak ada penelitian tentang efek obat pada kesuburan manusia telah dilakukan. Dalam studi praklinis dengan dipyridamole atau asam asetilsalisilat, tidak ada gangguan kesuburan yang diamati (lihat bagian 5.3).

04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin

Tidak ada penelitian tentang efek obat pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah dilakukan.

Namun, pasien harus diberitahu bahwa gejala seperti pusing dan kebingungan telah dilaporkan dalam uji klinis. Oleh karena itu, kehati-hatian harus disarankan saat mengemudi atau mengoperasikan mesin.

Jika pasien mengalami gejala seperti itu, mereka harus menghindari aktivitas yang berpotensi berbahaya seperti mengemudi atau mengoperasikan mesin.

04.8 Efek yang tidak diinginkan

Ringkasan profil keamanan

Hasil dari dua studi skala besar (ESPS-2, PROFESS) di mana total 26.934 pasien terdaftar, 11.831 di antaranya ditugaskan ke kelompok pengobatan AGGRENOX, digunakan untuk menentukan profil keamanan AGGRENOX. . Data ini telah terintegrasi dengan pengalaman pasca pemasaran AGGRENOX yang ekstensif.

Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah sakit kepala, pusing dan kejadian gastrointestinal seperti dispepsia, diare, mual dan sakit perut. Efek samping serius yang paling penting yang terkait dengan penggunaan AGGRENOX adalah kejadian perdarahan.

Tabel efek yang tidak diinginkan

Reaksi merugikan berikut dilaporkan selama penggunaan AGGRENOX dalam studi ESPS-2 dan PROFESS dan sebagai hasil dari pelaporan spontan.

Klasifikasi organ sistem menurut MedDRA Reaksi merugikan terhadap dipyridamole dan asam asetilsalisilat Gangguan pada darah dan sistem limfatik • Trombositopenia (penurunan jumlah trombosit), Anemia, Anemia defisiensi besi (akibat perdarahan gastrointestinal yang tersembunyi) • Koagulasi intravaskular diseminata2, Koagulopati2 Patologi jantung • Takikardia, Memburuknya gejala penyakit jantung koroner, Sinkop • Aritmia2 Gangguan telinga dan labirin • Tinnitus2, Tuli2 Gangguan mata • Perdarahan mata Gangguan gastrointestinal • Muntah, Mual, Diare, Dispepsia, Tukak lambung, Tukak duodenum, Gastritis erosif, Perdarahan gastrointestinal, Sakit perut • Perforasi tukak lambung2, tukak duodenum berlubang2, Melena2, Hematemesis2, Pankreatitis2 Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi • Pireksia2, Hipotermia2 Gangguan Hepatobilier • Dipyridamole telah dilaporkan dimasukkan ke dalam batu empedu • Hepatitis2, sindrom Reye2 Gangguan sistem kekebalan tubuh • Reaksi hipersensitivitas (termasuk ruam, gatal-gatal, bronkospasme parah, dan angioedema) • Reaksi anafilaksis (terutama pada pasien asma) Cedera, keracunan dan komplikasi prosedur • Perdarahan pasca-prosedur, Perdarahan prosedural Tes diagnostik • Waktu perdarahan yang lama • Tes fungsi hati yang tidak normal2, Peningkatan asam urat dalam darah (dapat menyebabkan serangan asam urat) 2, Waktu protrombin yang memanjang2 Gangguan metabolisme dan nutrisi • Hipoglikemia (anak-anak) 2, Hiperglikemia2, Haus2, Dehidrasi2, Hiperkalemia2, Asidosis metabolik2, Alkalosis respiratorik2 Gangguan pada sistem muskuloskeletal, jaringan ikat • Mialgia • Rhabdomyolisis2 Gangguan sistem saraf • Perdarahan intrakranial, Vertigo, Sakit Kepala, Migrain (terutama pada awal pengobatan) • Agitasi2, Edema serebral2, Letargi2, Kejang2 Kondisi kehamilan, nifas, dan perinatal • Kehamilan lama2, Persalinan lama2, Bayi cukup bulan2, Lahir mati2, Perdarahan dalam kehamilan2, Perdarahan postpartum2 Gangguan jiwa • Keadaan bingung2 Gangguan ginjal dan saluran kemih • Gagal ginjal2, Nefritis interstisial2, Nekrosis papiler ginjal2, Proteinuria2 Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum • Epistaksis • Sesak2, Perdarahan gingiva2, Edema laring2, Hiperventilasi2, Edema paru2, Takipnea2 Gangguan kulit dan jaringan subkutan • Pendarahan kulit (termasuk memar, memar, dan hematoma) • Eritema polimorfik2 Patologi vaskular • Hipotensi, Hot flashes

1 Reaksi merugikan yang diketahui dari dipyridamole saja

2 Reaksi merugikan yang diketahui dari monoterapi asam asetilsalisilat

Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih

Efek samping serius yang paling penting yang terkait dengan penggunaan AGGRENOX adalah kejadian perdarahan. Data dari studi ESPS-2 dan PROFESS dievaluasi untuk kejadian perdarahan, termasuk perdarahan besar. Kejadian perdarahan diklasifikasikan. seperti perdarahan, perdarahan hebat, perdarahan intrakranial dan perdarahan saluran cerna:

Dalam studi terkontrol ESPS-2, 1.650 pasien dirawat pada kelompok AGGRENOX (100%) dan 1.649 pada kelompok plasebo (100%). Durasi rata-rata pengobatan adalah 1,4 tahun. Insiden keseluruhan perdarahan adalah 8,7% pada kelompok AGGRENOX dan 4,5% pada kelompok plasebo. Insiden perdarahan parah adalah 1,6% dan 0,4%, masing-masing. Insiden perdarahan intrakranial masing-masing adalah 0,6% dan 0,4%, sedangkan insiden perdarahan gastrointestinal masing-masing adalah 4,3% dan 2,6%.

Dalam studi PROFESS, 10.055 pasien dirawat dalam kelompok AGGRENOX (100%). Durasi rata-rata pengobatan adalah 1,9 tahun. Insiden keseluruhan perdarahan adalah 5,3% Insiden perdarahan serius adalah 3,3% Insiden perdarahan intrakranial adalah 1,2% (termasuk perdarahan intraokular (0,2%)), sedangkan kejadian perdarahan gastrointestinal adalah 1,9%.

Pelaporan dugaan reaksi merugikan

Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. "alamat www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Overdosis

Gejala

Mengingat rasio dosis dipiridamol terhadap asam asetilsalisilat, overdosis didominasi oleh tanda dan gejala dipiridamol.

Karena sejumlah kecil kasus yang dilaporkan, ada pengalaman overdosis dengan dipyridamole yang terbatas. Gejala seperti rasa panas, kemerahan, berkeringat, gelisah, perasaan lemah, pusing dan nyeri angina diharapkan. Penurunan tekanan darah dan takikardia dapat diamati.

Tanda dan gejala overdosis akut asam asetilsalisilat adalah hiperventilasi, dengungan, mual, muntah, gangguan penglihatan dan pendengaran, pusing dan kebingungan.

Dalam kasus keracunan parah, delirium, tremor, dyspnoea, berkeringat, perdarahan, dehidrasi, gangguan keseimbangan asam-basa dan komposisi elektrolit darah, hipotermia dan koma dapat diamati.

Pusing dan telinga berdenging bisa menjadi gejala overdosis, terutama pada pasien usia lanjut.

Terapi

Terapi simtomatik dianjurkan. Bilas lambung harus dipertimbangkan Pemberian turunan xantin (misalnya: aminofilin) dapat melawan efek hemodinamik overdosis dipiridamol Karena distribusi jaringannya yang luas dan eliminasi hepatik yang dominan, dipiridamol hampir tidak tersedia untuk pembuangan yang dipercepat.

05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS

05.1 Sifat farmakodinamik

Kelompok farmakoterapi: antitrombotik, agen antiplatelet; Kode ATC: B01AC.

Tindakan antitrombotik kombinasi asam asetilsalisilat / dipiridamol didasarkan pada berbagai mekanisme biokimia yang terlibat.

L "asam asetilsalisilat ireversibel menonaktifkan enzim siklooksigenase dalam trombosit, sehingga mencegah produksi tromboksan A2, penginduksi kuat agregasi trombosit dan vasokonstriksi.

NS dipiridamol menghambat penyerapan adenosin dalam eritrosit, trombosit dan sel endotel in vitro dan in vivo; jumlah penghambatan sekitar 80% sebagai maksimum dan terjadi tergantung pada dosis pada konsentrasi terapeutik (0,5 - 2 mcg / ml). Akibatnya, terjadi peningkatan konsentrasi adenosin lokal yang bekerja pada reseptor A2 trombosit, merangsang adenil siklase trombosit dan dengan demikian meningkatkan kadar adenosin monofosfat siklik (AMPc) dalam trombosit.

Oleh karena itu, agregasi trombosit dihambat sebagai respons terhadap berbagai rangsangan seperti faktor pengaktif trombosit (PAF), kolagen dan adenosin difosfat (ADP). Pengurangan agregasi trombosit mengurangi konsumsi trombosit ke tingkat normal. Selain itu, adenosin memiliki efek vasodilator dan ini adalah salah satunya. mekanisme di mana dipiridamol menghasilkan vasodilatasi.

Pada pasien stroke, dipyridamole telah terbukti mengurangi kepadatan protein protrombotik permukaan (PAR-1: Reseptor trombin) yang ada pada trombosit serta mengurangi kadar protein c-reaktif (CRP) dan faktor von Willebrand (vWF). ) . Penelitian in-vitro telah menunjukkan bahwa dipyridamole secara selektif menghambat sitokin inflamasi (MCP-1 dan MMP-9) yang dihasilkan dari interaksi trombosit-monosit.

Farmakodinamika

Dipyridamole menghambat fosfodiesterase (PDE) di berbagai jaringan.

Sementara penghambatan AMPc-PDE lemah, tingkat terapeutik dipyridamole menghambat siklik guanosin monofosfat-PDE (GMPc-PDE), sehingga meningkatkan "peningkatan GMPc yang dihasilkan oleh" EDRF (faktor relaksasi turunan endotel, " yang diidentifikasi sebagai oksida nitrat (NO). )).

Dipyridamole meningkatkan pelepasan Tissue Plasminogen Activator dari sel endotel mikrovaskular dan telah terbukti meningkatkan sifat antitrombotik sel endotel pada pembentukan trombus pada matriks subendotel yang berdekatan dengan cara yang bergantung pada dosis. Dipyridamole adalah pembersih radikal oksi dan peroksi yang kuat.

Dipyridamole juga merangsang biosintesis dan pelepasan prostasiklin oleh endotel dan mengurangi trombogenisitas struktur subendotel dengan meningkatkan konsentrasi mediator pelindung 13-HODE (13-hydroxyoctadecadienoic acid).

Sementara asam asetilsalisilat hanya menghambat agregasi trombosit, dipiridamol juga menghambat aktivasi dan adhesi trombosit. Oleh karena itu, efek antitrombotik asam asetilsalisilat dan dipiridamol bersifat aditif.

Studi Klinis

AGGRENOX dipelajari dalam studi 24 bulan, double-blind, terkontrol plasebo (Studi Pencegahan Stroke Eropa 2, ESPS2) di mana 6.602 pasien mengalami stroke iskemik atau serangan iskemik transien (TIA) dalam waktu tiga bulan sebelum pendaftaran.

Pasien diacak ke salah satu dari empat kelompok pengobatan: AGGRENOX (ASA / extended-release dipyridamole) 25 mg / 200 mg; dipyridamole pelepasan diperpanjang (ER-DP) 200 mg saja; ASA 25 mg saja atau plasebo. Pasien menerima satu kapsul dua kali sehari (pagi dan sore).

Evaluasi kemanjuran termasuk analisis stroke (fatal atau non-fatal) dan kematian (dari penyebab apa pun) oleh kelompok morbiditas dan mortalitas yang buta. AGGRENOX dalam ESPS-2 mengurangi risiko stroke sebesar 23,1% dibandingkan dengan ASA 50 mg / hari saja (p = 0,006) dan mengurangi risiko stroke sebesar 24,7% dibandingkan dengan pelepasan dipyridamole.memperpanjang 400 mg / hari saja (p = 0,002 ). AGGRENOX mengurangi risiko stroke sebesar 37% dibandingkan dengan plasebo (p

Hasil studi ESPS-2 didukung oleh studi European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT) yang mempelajari pengobatan kombinasi dipyridamole 400 mg per hari (83% pasien yang diobati dengan formulasi extended- melepaskan dipyridamole) dan ASA 30-325 mg per hari. Sebanyak 2.739 pasien yang mengalami stroke iskemik arteri terdaftar, 1.376 di kelompok ASA saja dan 1.363 di kelompok ASA plus dipyridamole. Hasil utama adalah kombinasi kematian dari semua penyebab vaskular, stroke non-fatal, infark miokard non-fatal, atau komplikasi dari perdarahan besar.Pasien dalam kelompok ASA plus dipyridamole menunjukkan pengurangan risiko 20% (hal.

PROFESS (Regimen Pencegahan Untuk Menghindari Stroke Kedua Secara Efektif) adalah studi kelompok paralel, acak, internasional, double-blind, double-dummy, terkontrol aktif dan terkontrol plasebo dengan desain faktorial 2x2 yang membandingkan AGGRENOX dengan clopidogrel, dan telmisartan dengan plasebo. dalam pencegahan stroke pada pasien yang sebelumnya pernah mengalami stroke iskemik asal non-kardioembolik.

Sebanyak 20.332 pasien diacak untuk pengobatan dengan AGGRENOX (n = 10.181) atau clopidogrel (n = 10.151). Titik akhir primer adalah waktu untuk kekambuhan pertama dari setiap stroke.

Insiden titik akhir primer serupa pada kedua kelompok perlakuan (9,0% untuk AGGRENOX versus 8,8% untuk clopidogrel; HR 1,01, 95% CI 0,92 - 1,11).Tidak ada perbedaan signifikan antara kelompok pengobatan AGGRENOX dan clopidogrel yang ditemukan untuk beberapa titik akhir penting yang telah ditentukan sebelumnya, termasuk titik akhir gabungan dari stroke berulang, infark miokard, atau kematian akibat penyebab vaskular (13,1% pada kedua kelompok perlakuan; HR 0,99, 95% CI 0,92 - 1,07) dan titik akhir gabungan dari stroke berulang atau peristiwa perdarahan besar (11,7% untuk AGGRENOX versus 11,4% untuk clopidogrel; HR 1,03, 95% CI 0,95 - 1,11).

Hasil fungsional neurologis 3 bulan setelah stroke berulang dinilai dengan Modified Rankin Scale (mRS) dan tidak ada perbedaan signifikan dalam distribusi mRS yang diamati antara AGGRENOX dan clopidogrel (p = 0,3073 dari uji Cochran-Armitage dengan tren linier).

Data eksperimental menunjukkan bahwa ibuprofen dapat menghambat efek asam asetilsalisilat dosis rendah pada agregasi trombosit ketika obat diberikan secara bersamaan.Dalam satu penelitian, setelah pemberian ibuprofen dosis tunggal 400 mg, diminum dalam waktu 8 jam sebelum atau 30 menit setelah pemberian ibuprofen. pemberian asam asetilsalisilat (81 mg), terjadi penurunan efek asam asetilsalisilat terhadap pembentukan tromboksan dan agregasi trombosit. Namun, data yang terbatas dan ketidakpastian yang berkaitan dengan penerapannya pada situasi klinis tidak memungkinkan kesimpulan yang pasti untuk penggunaan ibuprofen secara berkelanjutan; tampaknya tidak ada efek yang relevan secara klinis dari penggunaan ibuprofen sesekali.

05.2 Sifat farmakokinetik

Tidak ada interaksi yang signifikan antara pelet pelepasan berkelanjutan dipiridamol dan asam asetilsalisilat. Oleh karena itu, farmakokinetik AGGRENOX terkait dengan farmakokinetik individu dari dua komponen.

Dipiridamol

(Sebagian besar data merujuk pada sukarelawan sehat).

Dosis - linearitas diamati dengan dipyridamole pada semua dosis yang digunakan dalam terapi.

Kapsul pelepas yang dimodifikasi yang mengandung dipiridamol yang diformulasikan dalam bentuk pelet telah dikembangkan untuk pengobatan jangka panjang. Kelarutan dipiridamol yang bergantung pada pH, yang mencegah pembubaran di saluran pencernaan bagian bawah (di mana formulasi pelepasan berkepanjangan belum melepaskan bahan aktif) telah diatasi dengan asosiasi dengan asam tartarat; efek retard diperoleh dengan membran difusi yang disemprotkan ke pelet.

Beberapa studi kinetik keadaan tunak menunjukkan bahwa semua parameter farmakokinetik yang sesuai untuk mengkarakterisasi sifat-sifat sediaan lepas-termodifikasi setara atau agak meningkat dengan kapsul dipiridamol lepas termodifikasi yang diberikan dua kali sehari dibandingkan dengan dipiridamol tiga tablet. / empat kali sehari. Bioavailabilitas sedikit lebih tinggi, konsentrasi puncak serupa, konsentrasi hilir jauh lebih tinggi, dan fluktuasi puncak / palung kecil.

Penyerapan

Bioavailabilitas absolut adalah sekitar 70%. Karena efek lintas pertama menghilangkan sekitar 1/3 dari dosis yang diberikan, dapat diasumsikan bahwa penyerapan dipiridamol hampir selesai setelah pemberian AGGRENOX.

Konsentrasi plasma puncak dicapai sekitar 2 - 3 jam setelah pemberian 400 mg AGGRENOX (200 mg dua kali sehari). Rata-rata konsentrasi puncak kondisi tunak adalah 1,98 mcg / mL (kisaran 1,01 - 3,99 mcg / mL) dan konsentrasi palung adalah 0,53 mcg / mL (kisaran 0,18 - 1,01 mcg / ml).

Makanan tidak memiliki efek yang relevan pada farmakokinetik dipyridamole di AGGRENOX.

Distribusi

Karena lipofilisitasnya yang tinggi, log P 3,92 (n-oktanol / 0,1 n, NaOH), dipiridamol didistribusikan di banyak organ. Pada hewan, dipyridamole lebih disukai didistribusikan di hati, kemudian di paru-paru, ginjal, limpa dan jantung.

Fase distribusi cepat yang diamati dengan pemberian intravena tidak dapat dilihat setelah pemberian oral.

Volume distribusi kompartemen pusat (Vc) yang jelas kira-kira 5 l (mirip dengan volume plasma). Volume distribusi yang tampak pada keadaan tunak kira-kira 100 l dan mencerminkan distribusi ke berbagai kompartemen.

Obat tidak melewati sawar darah otak sampai batas yang signifikan.

Transfer plasenta dari dipyridamole sangat rendah. Pada seorang wanita, kira-kira sepertujuh belas konsentrasi plasma terdeteksi dalam ASI.

Pengikatan protein dipiridamol kira-kira 97 - 99% dan terjadi terutama dengan glikoprotein asam alfa 1 dan albumin.

Biotransformasi

Metabolisme dipiridamol terjadi di hati. Dipiridamol dimetabolisme terutama melalui konjugasi dengan asam glukuronat untuk membentuk terutama monoglikuronida dan hanya sejumlah kecil diglikuronida.Dalam plasma, sekitar 80% dari jumlah total terdiri dari senyawa asli dan 20% dari jumlah total terdiri dari monoglikuronida .

Aktivitas farmakodinamik glukuronida dipiridamol jauh lebih rendah daripada dipiridamol.

Eliminasi

Waktu paruh dominan setelah pemberian oral adalah sekitar 40 menit, serta setelah pemberian intravena.

Ekskresi ginjal dari senyawa induk dapat diabaikan (feses melalui empedu, dengan beberapa jejak resirkulasi enterohepatik.

Pembersihan total sekitar 250 ml / menit dan waktu tinggal rata-rata sekitar 11 jam (dihasilkan dari waktu tinggal rata-rata intrinsik sekitar 6,4 jam dan waktu penyerapan rata-rata 4,6 jam).

Seperti pada pemberian intravena, waktu paruh eliminasi terminal yang memanjang sekitar 13 jam diamati.

Fase terminal eliminasi ini relatif tidak penting karena mewakili sebagian kecil dari total AUC, sebagaimana dibuktikan oleh fakta bahwa kondisi mapan dicapai dalam dua hari dengan rejimen dua dosis harian kapsul pelepas termodifikasi.

Tidak ada akumulasi obat yang signifikan setelah pemberian dosis berulang.

Kinetika pada orang tua

Konsentrasi plasma (ditentukan sebagai AUC) pada orang tua (> 65 tahun) kira-kira 50% lebih tinggi setelah pengobatan dengan tablet dan sekitar 30% setelah pengobatan dengan AGGRENOX dibandingkan dengan subyek yang lebih muda (

Peningkatan serupa dalam konsentrasi plasma pada pasien usia lanjut diamati dalam studi ESPS-2 untuk Persantin, kapsul pelepas modifikasi, serta untuk AGGRENOX.

Kinetika pada pasien dengan gangguan ginjal

Karena ekskresi ginjal sangat rendah (5%), diharapkan tidak ada perubahan farmakokinetik pada kasus insufisiensi ginjal.Pada penelitian ESPS-2, pada pasien dengan klirens kreatinin berkisar antara 15 ml/menit hingga >100 ml/menit, terdapat tidak ada perubahan dalam farmakokinetik dipyridamole atau glukuronida metaboliknya jika data dikoreksi untuk perbedaan usia.

Kinetika pada pasien dengan gangguan hati

Pasien dengan insufisiensi hati tidak menunjukkan perubahan konsentrasi plasma dipiridamol, tetapi peningkatan glukuronida (secara farmakodinamik tidak aktif). Dianjurkan agar dipyridamole diberikan tanpa pembatasan, selama tidak ada bukti klinis gagal hati.

Asam asetilsalisilat

Penyerapan

Setelah pemberian oral, asam asetilsalisilat dengan cepat dan sempurna diserap di lambung dan usus. Sekitar 30% dari dosis asam asetilsalisilat secara prasistematis dihidrolisis menjadi asam salisilat.

Konsentrasi plasma maksimum setelah dosis 50 mg asam asetilsalisilat yang terkandung dalam AGGRENOX (25 mg diberikan dua kali sehari) tercapai setelah 30 menit setiap dosis, dan konsentrasi puncak pada kondisi tunak sekitar 360 ng / ml. untuk asam asetilsalisilat. Maksimum konsentrasi plasma asam salisilat tercapai setelah 60-90 menit dan jumlahnya sekitar 1.100 ng / ml.

Makanan tidak memberikan efek yang signifikan pada farmakodinamik asam asetilsalisilat yang terkandung dalam AGGRENOX.

Distribusi

Asam asetilsalisilat dengan cepat diubah menjadi salisilat tetapi merupakan bentuk obat yang dominan dalam plasma selama 20 menit pertama setelah pemberian oral.

Konsentrasi plasma asam asetilsalisilat menurun dengan cepat dengan waktu paruh sekitar 15 menit Metabolit utamanya, asam salisilat, sangat terikat pada protein plasma, dan pengikatannya bergantung pada konsentrasi (non-linear). Pada konsentrasi rendah (sistem saraf pusat, ASI dan jaringan janin.

Biotransformasi

Asam asetilsalisilat dengan cepat dimetabolisme oleh esterase non-spesifik menjadi asam salisilat.

Asam salisilat dimetabolisme menjadi asam salisilat, salisilat-fenolik glukuronida, asil-salisilat glukuronida, dan pada tingkat lebih rendah menjadi asam gentisic dan asam gentisurat.Pembentukan metabolit utama asam salisilat dan salisilat glukuronida mudah jenuh dan mengikuti Michaelis Kinetika Menten; jalur metabolisme lainnya adalah proses orde pertama.

Eliminasi

Asam asetilsalisilat memiliki waktu paruh eliminasi 15-20 menit dalam plasma; metabolit utama, asam salisilat, memiliki waktu paruh eliminasi 2-3 jam pada dosis rendah (misalnya 325 mg), yang dapat meningkat menjadi 30 jam pada dosis yang lebih tinggi karena non-linier dalam metabolisme dan mengikat protein plasma.

Lebih dari 90% asam asetilsalisilat dieliminasi dalam bentuk metabolit oleh ginjal.

Proporsi asam salisilat yang dieliminasi tidak berubah dalam urin meningkat dengan meningkatnya dosis dan pembersihan ginjal dari total salisilat juga meningkat dengan meningkatnya pH urin.

Kinetika pada pasien dengan gangguan ginjal

Pemberian asam asetilsalisilat harus dihindari pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat (laju filtrasi glomerulus kurang dari 10 ml / menit).

Peningkatan konsentrasi plasma total dan fraksi asam salisilat yang tidak terikat telah dilaporkan.

Kinetika pada pasien dengan gangguan hati

Pemberian asam asetilsalisilat harus dihindari pada pasien dengan insufisiensi hati berat. Peningkatan fraksi asam salisilat yang tidak terikat telah dilaporkan.

05.3 Data keamanan praklinis

Dalam studi toksisitas dosis tunggal setelah pemberian oral kombinasi dipyridamole dan asam asetilsalisilat, toksisitas akut dikaitkan dengan beberapa gram per kg pada hewan pengerat dan 900 mg / kg pada anjing.

Ini sesuai dengan jumlah asam asetilsalisilat yang terkandung dalam campuran. Jumlah dipiridamol tidak ditemukan memiliki efek tambahan atau sinergis, terlepas dari rasio sebenarnya (dipiridamol: asam asetilsalisilat = 1: 0,125 atau 1: 4 hingga 1: 6) Insufisiensi kardiovaskular dianggap sebagai penyebab kematian.

Dalam studi toksisitas dosis berulang dengan rasio dipyridamole: asam asetilsalisilat 1: 4 hingga 1: 5 hingga 6 bulan, hingga 400 mg / kg diberikan pada tikus dan anjing. Tikus menoleransi dosis ini tanpa tanda-tanda keracunan yang jelas.

Dosis 200 mg / kg dan di atas telah ditemukan menjadi racun bagi anjing, menyebabkan perubahan gastrointestinal yang disebabkan oleh bagian dari 320 mg / kg asam asetilsalisilat dan gangguan miokard dan endokard dan nefritis yang disebabkan oleh bagian dari 40 mg / kg dipiridamol. . Perubahan yang sebanding juga ditemukan dengan komponen individu pada dosis yang sama. Oleh karena itu dapat dikatakan bahwa kombinasi tersebut tidak menghasilkan tanda-tanda yang menunjukkan efek toksik tambahan atau peningkatan.

Studi teratogenisitas dilakukan pada tikus dan kelinci pada dosis hingga maternotoksisitas dengan rasio dipiridamol: asam asetilsalisilat 1: 5.4. Sejajar dengan kelompok yang diobati dengan dosis maksimum, kelompok lain diobati dengan aspirin saja, dengan dosis yang sesuai. Sekunder untuk maternotoksisitas pada dosis tinggi terkait (405 mg / kg pada tikus, 135 mg / kg pada kelinci), tingkat resorpsi yang lebih tinggi, mencapai 100% pada tikus, dan pengurangan berat keturunan ditentukan. Malformasi hanya diamati pada kelompok yang diberi asam asetilsalisilat saja, tetapi tidak pada kelompok yang diberi dipiridamol / asam asetilsalisilat.

Studi kesuburan dan studi periode perinatal hanya dilakukan dengan komponen individu. Tidak ditemukan gangguan fertilitas. Karena efek asam asetilsalisilat yang diketahui pada kehamilan lanjut, pengobatan dengan kombinasi dipiridamol dan asam asetilsalisilat hanya dianjurkan jika ada prioritas nyata.

Pengobatan dengan kombinasi ini khususnya dikontraindikasikan selama trimester terakhir kehamilan Karena kedua komponen kombinasi masuk ke dalam ASI, pengobatan selama menyusui tidak dianjurkan, meskipun konsentrasi susu rendah.

Skrining menyeluruh untuk mutagenisitas in vitro dan studi in vivo mengungkapkan tidak ada tanda-tanda yang menunjukkan risiko mutagenisitas.

Potensi karsinogenik dipelajari pada tikus dan mencit pada dosis maksimum 450 mg / kg, sesuai dengan 75 mg / kg dipiridamol dan 375 mg / kg asam asetilsalisilat. Tidak ada indikasi potensi karsinogenik.

06.0 INFORMASI FARMASI

06.1 Eksipien

Asam tartarat, povidon, kopolimer asam metakrilat-metil metakrilat (1: 2), talk, gum arabic, hypromellose phthalate, hypromellose, triacetin, dimethicone 350, asam stearat / palmitat, laktosa monohidrat, aluminium stearat, silika koloid, pati jagung, mikrokristalin selulosa, sukrosa, E 171; kapsul (keras): gelatin, E 171, E 172, air murni.