Bahan aktif: Dimetil fumarat (dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg kapsul keras tahan gastro
Tecfidera 240 mg kapsul keras tahan gastro
Indikasi Mengapa Tecfidera digunakan? Untuk apa?
Apa itu Tecfidera?
Tecfidera adalah obat yang mengandung zat aktif dimetil fumarat.
Apa itu Tecfidera?
Tecfidera digunakan untuk mengobati relaps-remitting multiple sclerosis (MS).
Multiple sclerosis (MS) adalah penyakit kronis yang mempengaruhi sistem saraf pusat (SSP), termasuk otak dan sumsum tulang belakang. Relapsing-remitting MS ditandai dengan serangan berulang (kambuh) dari gejala yang mempengaruhi sistem saraf. Gejala bervariasi dari pasien ke pasien, tetapi biasanya termasuk kesulitan berjalan, perasaan tidak seimbang, dan kesulitan dengan penglihatan. Gejala-gejala ini dapat hilang sepenuhnya ketika kekambuhan sembuh, tetapi beberapa masalah mungkin tetap ada.
Cara kerja Tecfidera
Tecfidera tampaknya bekerja dengan mencegah sistem pertahanan tubuh dari kerusakan otak dan sumsum tulang belakang. Ini juga dapat membantu menunda perburukan multiple sclerosis di masa depan.
Kontraindikasi Ketika Tecfidera tidak boleh digunakan
Jangan mengambil Tecfidera:
- jika Anda alergi terhadap dimetil fumarat atau bahan lain dari obat ini
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Tecfidera
Tecfidera dapat mempengaruhi jumlah sel darah putih dalam darah, ginjal dan hati. Sebelum Anda mulai mengonsumsi Tecfidera, dokter Anda akan melakukan tes darah untuk menghitung jumlah sel darah putih Anda dan memeriksa apakah ginjal dan hati Anda berfungsi dengan baik. Dokter akan melakukan tes secara berkala selama perawatan. Jika jumlah sel darah putih Anda turun selama perawatan, dokter Anda mungkin mempertimbangkan untuk menghentikan terapi.
Bicaralah dengan dokter Anda sebelum mengambil Tecfidera jika Anda memiliki:
- penyakit ginjal parah
- penyakit hati yang parah
- penyakit perut atau usus
- "infeksi parah (seperti pneumonia)
Anak-anak dan remaja
Tecfidera tidak boleh digunakan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun. Keamanan dan kemanjuran Tecfidera tidak diketahui pada kelompok usia ini.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Tecfidera
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin mengonsumsi obat lain, terutama:
- Obat-obatan yang mengandung ester asam fumarat (fumarat) yang digunakan untuk mengobati psoriasis.
- Obat-obatan yang mempengaruhi sistem kekebalan tubuh, termasuk obat-obatan lain yang digunakan untuk mengobati multiple sclerosis, seperti fingolimod, natalizumab atau mitoxantrone, atau beberapa perawatan kanker yang umum digunakan.
- Obat-obatan yang mempengaruhi ginjal, termasuk beberapa antibiotik (digunakan untuk mengobati infeksi), diuretik, beberapa jenis pereda nyeri (seperti ibuprofen dan obat antiinflamasi serupa lainnya, dan obat-obatan yang dibeli tanpa resep dari dokter) dan obat-obatan yang mengandung litium .
- Vaksinasi yang diberikan saat menggunakan Tecfidera mungkin kurang efektif daripada biasanya.Mengambil Tecfidera dengan jenis vaksin tertentu (vaksin hidup) dapat menyebabkan Anda terinfeksi dan karenanya harus dihindari.
Tecfidera dengan makanan, minuman, dan alkohol
Konsumsi minuman beralkohol tinggi (lebih dari 30% alkohol berdasarkan volume, misalnya minuman keras) lebih besar dari jumlah kecil (lebih dari 50 ml) harus dihindari dalam satu "jam minum Tecfidera, karena" alkohol dapat berinteraksi dengan obat ini. Hal ini dapat menyebabkan radang lambung (gastritis), terutama pada orang yang sudah rentan terhadap gastritis.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jika Anda hamil, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk memiliki bayi, mintalah nasihat dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat ini.
Kehamilan
Jangan gunakan Tecfidera jika Anda sedang hamil kecuali Anda telah mendiskusikan hal ini dengan dokter Anda
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah bahan-bahan dalam Tecfidera masuk ke dalam ASI. Tecfidera tidak boleh digunakan selama menyusui. Dokter Anda akan membantu Anda memutuskan apakah akan menghentikan menyusui atau pengobatan dengan Tecfidera. Ini mempertimbangkan manfaat menyusui untuk bayi Anda versus manfaat terapi untuknya.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Efek Tecfidera pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin tidak diketahui.Dokter Anda akan memberi tahu Anda jika penyakit Anda memungkinkan Anda mengemudi dan menggunakan mesin dengan aman.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Tecfidera : Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Dosis awal
120mg dua kali sehari.
Ambil dosis awal ini selama 7 hari pertama, dan kemudian ambil dosis biasa
Dosis reguler
240mg dua kali sehari.
Telan setiap kapsul utuh, dengan sedikit air. Anda tidak boleh membelah, menghancurkan, melarutkan, menghisap atau mengunyah kapsul karena ini dapat meningkatkan beberapa efek yang tidak diinginkan.
Ambil Tecfidera dengan makanan - ini dapat membantu mengurangi beberapa efek samping yang lebih umum (tercantum di bagian 4).
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Tecfidera
Jika Anda mengambil lebih banyak Tecfidera dari yang seharusnya
Jika Anda telah mengambil terlalu banyak kapsul, hubungi dokter Anda segera.
Jika Anda lupa minum Tecfidera
Jika Anda lupa atau melewatkan satu dosis, jangan mengambil dosis ganda untuk mengganti dosis yang terlupakan.
Anda dapat mengambil dosis yang terlewat jika Anda meninggalkan setidaknya 4 jam di antara dosis. Jika tidak, tunggu sampai dosis terjadwal berikutnya.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping dari Tecfidera
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Efek samping yang serius
Tingkat limfosit yang sangat rendah - Jumlah limfosit (sejenis sel darah putih) dapat menurun dalam jangka waktu yang lama. Mempertahankan kadar sel darah putih yang rendah dalam jangka waktu yang lama dapat meningkatkan risiko infeksi, termasuk risiko infeksi otak langka yang disebut leukoensefalopati multifokal progresif (PML). Gejala PML bisa mirip dengan kekambuhan MS. Gejala mungkin termasuk timbulnya atau memburuknya kelemahan pada satu sisi tubuh (hemiparesis); koordinasi yang buruk; perubahan penglihatan, pemikiran, atau memori; atau kebingungan atau perubahan kepribadian yang berlangsung lebih dari beberapa hari.
- Jika Anda mendapatkan gejala-gejala ini, segera hubungi dokter Anda.
Reaksi alergi - ini tidak umum dan dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang
Kemerahan pada wajah atau tubuh (flushing) adalah efek samping yang sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang), namun jika Anda menderita kemerahan dan memiliki salah satu dari tanda-tanda ini:
- pembengkakan pada wajah, bibir, mulut atau lidah
- mengi, kesulitan bernapas atau sesak napas
Berhenti minum Tecfidera dan segera hubungi dokter.
Efek samping yang sangat umum
Ini dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang:
- kemerahan pada wajah atau tubuh, merasa panas, panas, terbakar atau gatal (flushing)
- buang air besar (diare)
- perasaan akan muntah (mual)
- sakit perut atau kram perut
Minum obat dengan makanan dapat membantu mengurangi efek samping yang disebutkan di atas.
Kehadiran zat yang disebut keton, yang diproduksi secara alami oleh tubuh, sangat umum terungkap dalam tes urin saat menggunakan Tecfidera.
Bicaralah dengan dokter Anda untuk informasi tentang cara mengelola efek samping ini. Dokter Anda dapat mengurangi dosis Anda. Jangan mengurangi dosis kecuali dokter Anda memberi tahu Anda.
Efek samping yang umum
Ini dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang:
- radang selaput usus (gastroenteritis)
- Dia muntah
- gangguan pencernaan (dispepsia)
- radang selaput perut (gastritis)
- penyakit gastrointestinal
- sensasi terbakar
- rasa panas, perasaan hangat
- kulit gatal (gatal)
- ruam
- bercak merah muda atau merah pada kulit (eritema)
Efek samping yang umum, yang mungkin muncul dalam tes darah atau urin
- rendahnya sel darah putih (limfositopenia, leukopenia) dalam darah. Pengurangan jumlah sel darah putih dapat menunjukkan bahwa tubuh Anda kurang mampu melawan "infeksi. Jika Anda memiliki" infeksi parah (seperti pneumonia), segera temui dokter Anda.
- protein (albumin) dalam urin
- peningkatan kadar enzim hati (alanine aminotransferase, ALT dan aspartate aminotransferase, AST) dalam darah
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton setelah "EXP". Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Jangan simpan di atas 30 ° C.
Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari cahaya.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Apa yang terkandung dalam Tecfidera?
Bahan aktifnya adalah dimetil fumarat. Tecfidera 120 mg: Setiap kapsul mengandung 120 mg dimetil fumarat.
Tecfidera 240 mg: Setiap kapsul mengandung 240 mg dimetil fumarat.
Bahan lainnya adalah selulosa mikrokristalin, natrium kroskarmelosa, bedak, silika anhidrat koloid, magnesium stearat, trietil sitrat, kopolimer asam metakrilat-metil metakrilat (1: 1), kopolimer asam metakrilat-etil akrilat (1: 1) dispersi 30%, simetikon , natrium lauril sulfat , polisorbat 80, gelatin, titanium dioksida (E171), Brilliant Blue FCF (E133), oksida besi kuning (E172), lak, kalium hidroksida dan oksida besi hitam (E172).
Deskripsi seperti apa Tecfidera dan isi paketnya
Tecfidera 120 mg kapsul keras tahan gastro berwarna hijau dan putih dan dicetak dengan 'BG-12 120 mg' dan tersedia dalam kemasan yang berisi 14 kapsul.
Tecfidera 240 mg kapsul keras tahan gastro berwarna hijau dan dicetak dengan 'BG-12 240 mg' dan tersedia dalam kemasan yang berisi 56 atau 168 kapsul.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
TECFIDERA 120 - 240 MG KAPSUL GASTRORESISTANT KERAS.
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tecfidera kapsul 120 mg
Tiap kapsul mengandung 120 mg dimetil fumarat.
Tecfidera 240 mg kapsul
Setiap kapsul mengandung 240 mg dimetil fumarat
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Kapsul tahan gastro keras
Tecfidera kapsul 120mg
Kapsul keras tahan gastro hijau dan putih, dicetak dengan "BG-12 120 mg".
Tecfidera 240 mg kapsul
Kapsul hijau, keras, tahan gastro, dicetak dengan "BG-12 240 mg"
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Tecfidera diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan relaps-remitting multiple sclerosis (lihat bagian 5.1 untuk informasi penting tentang populasi yang kemanjurannya telah dibuktikan).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Pengobatan harus dimulai di bawah pengawasan dokter yang berpengalaman dalam pengobatan penyakit.
Dosis
Dosis awal adalah 120 mg dua kali sehari. Setelah 7 hari, dosis ditingkatkan menjadi dosis yang dianjurkan 240 mg dua kali sehari.
Pengurangan dosis sementara menjadi 120 mg dua kali sehari dapat mengurangi timbulnya kemerahan dan reaksi merugikan gastrointestinal.Dalam 1 bulan, dosis yang direkomendasikan 240 mg dua kali sehari harus dilanjutkan.
Tecfidera harus diminum bersama makanan (lihat bagian 5.2). Mengambil Tecfidera dengan makanan dapat meningkatkan tolerabilitas pada pasien yang mungkin rentan terhadap kemerahan atau reaksi merugikan gastrointestinal (lihat bagian 4.4, 4.5 dan 4.8).
Warga senior
Studi klinis Tecfidera telah memasukkan sejumlah pasien berusia 55 tahun ke atas dan tidak mencakup jumlah pasien yang cukup berusia 65 tahun ke atas untuk menentukan apakah mereka merespons secara berbeda dari pasien yang lebih muda (lihat bagian 5.2). Berdasarkan mekanisme kerja zat aktif, tidak ada alasan teoritis mengapa penyesuaian dosis diperlukan pada lansia.
Gangguan ginjal dan hati
Tecfidera belum diteliti pada pasien dengan gangguan ginjal atau hati. Berdasarkan studi farmakologi klinis, tidak diperlukan penyesuaian dosis (lihat bagian 5.2). Perhatian harus dilakukan dalam pengobatan pasien dengan gangguan ginjal berat atau gangguan hati berat (lihat bagian 4.4).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran Tecfidera pada anak-anak dan remaja berusia 10 hingga 18 tahun belum ditetapkan. Tidak ada data yang tersedia. Tidak ada penggunaan Tecfidera yang relevan pada anak-anak berusia kurang dari 10 tahun untuk "Relapsing remitting multiple sclerosis indikasi.
Cara pemberian
Untuk penggunaan oral.
Kapsul atau isinya tidak boleh dihancurkan, dibagi, dilarutkan, dihisap atau dikunyah, karena lapisan enterik tablet mikro mencegah efek iritasi pada usus.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Tes darah / analisis laboratorium
Perubahan laboratorium pada fungsi ginjal dan hati telah diamati dalam studi klinis pada subjek yang diobati dengan Tecfidera (lihat bagian 4.8). Implikasi klinis dari perubahan ini tidak diketahui. Penilaian fungsi ginjal (misalnya kreatinin, nilai nitrogen urea darah dan urinalisis) dan fungsi hati (misalnya alanine aminotransferase, ALT dan aspartate aminotransferase (AST) direkomendasikan sebelum memulai terapi, setelah 3 dan 6 bulan terapi dan setiap 6-12 bulan setelahnya, sesuai indikasi klinis.
Pasien yang diobati dengan Tecfidera dapat mengalami limfopenia parah dan berkepanjangan (lihat bagian 4.8). Tecfidera belum diteliti pada pasien dengan jumlah limfosit rendah yang sudah ada sebelumnya dan hati-hati harus digunakan ketika pasien ini dirawat. Sebelum memulai pengobatan dengan Tecfidera, hitung darah lengkap yang diperbarui, termasuk limfosit, harus dilakukan. Jika jumlah limfosit ditemukan di bawah kisaran normal, penilaian yang cermat dari kemungkinan penyebab harus dilakukan sebelum memulai terapi Tecfidera.
Setelah memulai terapi, hitung darah lengkap, termasuk limfosit, harus dievaluasi setiap 3 bulan. Pada pasien dengan jumlah limfosit
Jumlah limfosit harus dipantau sampai pulih. Setelah pemulihan dan tidak adanya pilihan pengobatan alternatif, keputusan apakah akan memulai kembali Tecfidera setelah penghentian pengobatan harus didasarkan pada penilaian klinis.
Pencitraan resonansi magnetik (MRI)
Sebelum memulai pengobatan dengan Tecfidera, MRI dasar (biasanya dalam waktu 3 bulan) harus tersedia untuk digunakan sebagai referensi. Kebutuhan pemeriksaan pencitraan resonansi magnetik (MRI) lebih lanjut harus dinilai sesuai dengan rekomendasi nasional dan lokal. Pencitraan resonansi magnetik (MRI imaging) dapat dianggap sebagai bagian dari peningkatan kewaspadaan pada pasien yang dianggap berisiko tinggi mengalami PML. Jika PML dicurigai secara klinis, MRI harus dilakukan segera untuk tujuan diagnostik.
Leukoensefalopati multifokal progresif (PML)
Dengan Tecfidera dan produk lain yang mengandung fumarat, telah terjadi kasus PML dalam "pengaturan limfopenia yang parah dan berkepanjangan. PML adalah infeksi oportunistik yang disebabkan oleh virus John Cunningham (JCV), yang dapat berakibat fatal atau mengakibatkan kecacatan parah. . PML hanya dapat terjadi dengan adanya infeksi JCV. Saat menguji JCV, harus diperhitungkan bahwa pengaruh limfopenia terhadap keakuratan tes antibodi anti-JCV belum dipelajari pada pasien yang dirawat. Juga perlu untuk ingatlah bahwa tes negatif untuk keberadaan antibodi anti-JCV (dengan adanya jumlah limfosit normal) tidak menghalangi kemungkinan infeksi JCV di masa depan.
Pengobatan sebelumnya dengan terapi imunosupresif atau imunomodulator
Tidak ada penelitian yang dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan Tecfidera pada pasien yang beralih dari terapi pengubah penyakit lain ke Tecfidera.Kontribusi terapi imunosupresif sebelumnya dalam pengembangan PML pada pasien yang diobati dengan Tecfidera tidak diketahui.Ketika pasien beralih dari terapi pengubah penyakit lain ke Tecfidera, waktu paruh dan cara kerja terapi lain harus diperhitungkan untuk menghindari efek aditif pada sistem kekebalan dan, pada saat yang sama, mengurangi risiko MS. pengaktifan kembali.
Hitung darah lengkap dianjurkan sebelum memulai pengobatan dengan Tecfidera dan secara berkala selama pengobatan (lihat Tes darah / analisis laboratorium pada).
Umumnya, terapi Tecfidera dapat dimulai segera setelah penghentian interferon atau glatiramer asetat.
Gangguan ginjal dan hati yang parah
Tecfidera belum diteliti pada pasien dengan gangguan ginjal berat atau gangguan hati berat dan oleh karena itu harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini (lihat bagian 4.2).
Penyakit gastrointestinal aktif yang parah
Tecfidera belum diteliti pada pasien dengan penyakit gastrointestinal aktif yang parah dan oleh karena itu hati-hati harus digunakan pada pasien ini.
Kemerahan (flushing)
Dalam studi klinis, 34% pasien yang diobati dengan Tecfidera mengalami kemerahan. Pada kebanyakan pasien dengan kemerahan, ini adalah derajat ringan atau sedang.
Dalam studi klinis, 3 dari total 2.560 pasien yang diobati dengan Tecfidera mengalami gejala kemerahan yang parah, mungkin disebabkan oleh hipersensitivitas atau reaksi anafilaktoid. Kejadian ini tidak mengancam jiwa tetapi memerlukan rawat inap.Pemberi resep dan pasien harus menyadari kemungkinan ini dalam kasus reaksi pembilasan yang parah (lihat bagian 4.2, 4.5 dan 4.8).
Infeksi
Dalam studi terkontrol plasebo fase III, kejadian infeksi (60% berbanding 58%) dan infeksi serius (2% berbanding 2%) sama pada pasien yang diobati dengan Tecfidera atau plasebo. infeksi serius pada pasien dengan jumlah limfosit yang stabil (lihat bagian 4.8). Jumlah limfosit rata-rata tetap dalam batas normal. Jumlah limfosit
Jika terapi dilanjutkan dengan adanya limfopenia yang parah dan berkepanjangan, risiko infeksi oportunistik, termasuk limfopenia, tidak dapat dikecualikan.eukoensefalopati multifokal progresif (PML) (lihat subbagian PML di atas untuk keterangan lebih lanjut).
Jika pasien mengalami infeksi parah, penghentian Tecfidera harus dipertimbangkan dan manfaat serta risikonya dinilai kembali sebelum memulai kembali terapi Pasien yang menggunakan Tecfidera harus disarankan untuk melaporkan gejala infeksi kepada dokter Pasien dengan infeksi parah tidak boleh memulai Tecfidera sampai infeksi (s ) telah diselesaikan.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Tecfidera belum diteliti dalam kombinasi dengan terapi antineoplastik atau imunosupresif dan oleh karena itu kehati-hatian harus dilakukan selama pemberian bersamaan. Dalam uji klinis multiple sclerosis, pengobatan kambuhan dengan kortikosteroid intravena jangka pendek tidak dikaitkan dengan peningkatan infeksi yang relevan secara klinis.
Vaksinasi selama pengobatan Tecfidera belum dievaluasi. Tidak diketahui apakah pengobatan dengan Tecfidera akan mengurangi kemanjuran beberapa vaksin. Vaksin hidup dapat membawa peningkatan risiko infeksi klinis dan tidak boleh diberikan kepada pasien yang diobati dengan Tecfidera kecuali, dalam kasus luar biasa, potensi risiko ini dianggap kurang penting daripada risiko non-vaksinasi untuk individu.
Selama pengobatan dengan Tecfidera, penggunaan bersama turunan asam fumarat lainnya (topikal atau sistemik) harus dihindari.
Pada manusia, dimetil fumarat dimetabolisme secara ekstensif oleh esterase sebelum mencapai sirkulasi sistemik dan metabolisme lebih lanjut terjadi melalui siklus asam trikarboksilat, tanpa keterlibatan sistem sitokrom P450 (CYP). Tidak ada potensi risiko interaksi obat yang diidentifikasi dari penelitian in vitro penghambatan dan induksi CYP, dari studi p-glikoprotein atau dari studi pengikatan protein dimetil fumarat dan monometil fumarat (metabolit utama dimetil fumarat).
Obat-obatan yang biasa digunakan pada pasien dengan multiple sclerosis, seperti interferon beta-1a dan glatiramer asetat yang diberikan secara intramuskular, telah diuji secara klinis untuk interaksi potensial dengan dimetil fumarat dan tidak mengubah profil farmakokinetik dimetil fumarat.
Dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada sukarelawan sehat, pemberian 325 mg (atau setara) asam asetilsalisilat berlapis non-enterik, 30 menit sebelum Tecfidera, selama 4 hari pemberian dosis, tidak mengubah profil farmakokinetik Tecfidera dan mengurangi "Awitan dan keparahan pembilasan. Namun, penggunaan asam asetilsalisilat jangka panjang tidak dianjurkan untuk pengobatan kemerahan. Potensi risiko yang terkait dengan terapi asam asetilsalisilat harus dipertimbangkan sebelum pemberian bersamaan dengan Tecfidera (lihat bagian 4.2, 4.4 dan 4.8).
Terapi bersamaan dengan produk obat nefrotoksik (seperti aminoglikosida, diuretik, NSAID, atau litium) dapat meningkatkan potensi efek samping ginjal (misalnya proteinuria) pada pasien yang diobati dengan Tecfidera (lihat bagian 4.8).
Konsumsi alkohol dalam jumlah sedang tidak mengubah paparan Tecfidera dan tidak terkait dengan peningkatan reaksi merugikan Konsumsi minuman beralkohol tinggi dalam jumlah besar (lebih dari 30% alkohol berdasarkan volume) dapat mengakibatkan peningkatan laju disolusi Tecfidera dan mungkin, oleh karena itu, meningkatkan frekuensi reaksi merugikan gastrointestinal.
Studi in vitro induksi CYP belum menunjukkan interaksi antara Tecfidera dan kontrasepsi oral. Tidak ada penelitian yang dilakukan in vivo tentang interaksi dengan kontrasepsi oral Meskipun tidak ada interaksi yang diharapkan, tindakan kontrasepsi non-hormonal dengan Tecfidera harus dipertimbangkan (lihat bagian 4.6).
Populasi pediatrik
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Tidak ada data atau data terbatas yang tersedia tentang penggunaan dimetil fumarat pada wanita hamil. Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3). Tecfidera tidak dianjurkan selama kehamilan dan pada wanita yang berpotensi melahirkan. Tidak menggunakan kontrasepsi yang tepat ( lihat bagian 4.5) Tecfidera hanya boleh digunakan selama kehamilan jika benar-benar diperlukan dan jika manfaat potensial membenarkan potensi risiko pada janin.
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah dimetil fumarat atau metabolitnya diekskresikan dalam ASI. Risiko pada bayi baru lahir / bayi tidak dapat dikecualikan. Keputusan harus dibuat apakah akan menghentikan menyusui atau menghentikan terapi Tecfidera.Manfaat menyusui bagi anak dan manfaat terapi bagi wanita harus dipertimbangkan.
Kesuburan
Tidak ada data tentang efek Tecfidera pada kesuburan manusia. Data yang diberikan dari studi praklinis tidak menunjukkan bahwa dimetil fumarat dikaitkan dengan peningkatan risiko penurunan kesuburan (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada studi tentang kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah dilakukan.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Reaksi merugikan yang paling umum (insiden 10%) untuk pasien yang diobati dengan Tecfidera adalah pembilasan (pembilasan) dan kejadian gastrointestinal (yaitu diare, mual, sakit perut, sakit perut bagian atas). Flushing dan kejadian gastrointestinal cenderung muncul pada awal terapi (terutama selama bulan pertama) dan pada pasien yang rentan terhadap kemerahan dan kejadian gastrointestinal, kejadian ini dapat terus terjadi secara intermiten selama pengobatan dengan Tecfidera.Reaksi merugikan dilaporkan lebih sering menyebabkan penghentian terapi ( kejadian> 1%) pada pasien yang diobati dengan Tecfidera adalah flushing (3%) dan kejadian gastrointestinal (4%).
Dalam uji klinis terkontrol plasebo dan tidak terkontrol, total 2.468 pasien menerima Tecfidera dan diikuti hingga 4 tahun dengan paparan keseluruhan setara dengan 3.588 orang-tahun.Sekitar 1.056 pasien menerima lebih dari 2 tahun terapi dengan Tecfidera.Pengalaman dalam uji klinis yang tidak terkontrol konsisten dengan pengalaman dalam uji klinis terkontrol plasebo.
Tabel reaksi merugikan
Tabel di bawah ini menunjukkan reaksi merugikan yang dilaporkan lebih sering pada pasien yang diobati dengan Tecfidera daripada pada pasien yang diobati dengan plasebo. Data ini berasal dari 2 uji klinis Fase 3, tersamar ganda, terkontrol plasebo dengan total 1.529 pasien yang diobati dengan Tecfidera hingga 24 bulan, dengan paparan keseluruhan 2.371 orang-tahun (lihat bagian 5.1 Frekuensi yang dijelaskan pada tabel di bawah ini didasarkan pada 769 pasien yang diobati dengan Tecfidera 240 mg dua kali sehari dan 771 pasien yang diobati dengan plasebo.
Reaksi merugikan disajikan sesuai dengan terminologi yang direkomendasikan MedDRA di Kelas Organ Sistem MedDRA. Insiden reaksi merugikan yang tercantum di bawah ini dinyatakan sesuai dengan konvensi berikut:
- Sangat umum (≥1 / 10)
- Umum (≥1 / 100,
- Jarang (≥1 / 1.000,
- Langka (≥1 / 10.000,
- Sangat langka (
- Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia)
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Kemerahan (flushing)
Dalam uji klinis terkontrol plasebo, kejadian kemerahan (pembilasan) (34% vs 4%) dan hot flashes (7% vs 2%) meningkat pada pasien yang diobati dengan Tecfidera dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan plasebo. Pembilasan biasanya digambarkan sebagai kemerahan atau hot flashes, tetapi mungkin termasuk peristiwa lain (misalnya, kehangatan, kemerahan, gatal, dan sensasi terbakar). Peristiwa pembilasan cenderung terjadi pada awal terapi (terutama selama bulan pertama) dan, pada pasien yang terkena, peristiwa ini dapat terus terjadi secara intermiten selama pengobatan dengan Tecfidera. Pada pasien dengan pembilasan, sebagian besar mengalami peristiwa pembilasan ringan atau sedang. Secara keseluruhan, 3% pasien yang diobati dengan Tecfidera menghentikan pengobatan karena pembilasan Insiden pembilasan parah, yang mungkin ditandai dengan eritema umum, ruam dan / atau pruritus, diamati pada kurang dari 1% pasien yang diobati dengan Tecfidera (lihat bagian 4.2, 4.4 dan 4.5).
gastrointestinal
Insiden kejadian gastrointestinal (misalnya, diare [14% vs 10%], mual [12% vs 9%], nyeri perut bagian atas [10% vs 6%], sakit perut [9% vs 4%], muntah [8 % versus 5%] dan dispepsia [5% versus 3%]) meningkat pada pasien yang diobati dengan Tecfidera dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan plasebo.Kejadian gastrointestinal cenderung terjadi pada awal terapi (terutama selama bulan pertama) dan, pada pasien yang terkena pasien, peristiwa ini dapat terus terjadi sebentar-sebentar selama pengobatan dengan Tecfidera. Pada sebagian besar pasien yang mengalami kejadian gastrointestinal, tingkat keparahannya ringan atau sedang. 4% pasien yang diobati dengan Tecfidera menghentikan terapi karena kejadian gastrointestinal. Insiden kejadian gastrointestinal yang serius, termasuk gastroenteritis dan gastritis, diamati pada 1% pasien yang diobati dengan Tecfidera (lihat bagian 4.2).
Transaminase hati
Dalam studi terkontrol plasebo, peningkatan transaminase hati diamati. Pada sebagian besar pasien yang mengalami peningkatan ini, transaminase hati adalah alanin aminotransferase dan aspartat aminotransferase (AST) 3 kali ULN, diamati pada 5% dan 2% pasien yang diobati dengan plasebo, dan pada 6% dan 2%. pasien yang diobati dengan Tecfidera Tidak ada peningkatan transaminase ULN 3 kali lipat dengan peningkatan bilirubin total> ULN 2 kali lipat yang diamati.Penghentian terapi karena peningkatan transaminase hati
ginjal
Dalam studi terkontrol plasebo, kejadian proteinuria lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan Tecfidera (9%) dibandingkan dengan plasebo (7%).Keseluruhan kejadian efek samping ginjal dan kemih serupa untuk pasien yang diobati dengan Tecfidera, dan dengan plasebo.Tidak ada kasus gagal ginjal berat yang dilaporkan. Urinalisis menunjukkan bahwa persentase pasien dengan nilai protein 1+ atau lebih tinggi serupa untuk pasien yang diobati dengan Tecfidera (43%) dan pasien yang diobati dengan plasebo (40%). Biasanya, pengamatan laboratorium proteinuria tidak progresif. Dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo, peningkatan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) diamati pada pasien yang diobati dengan Tecfidera, termasuk mereka yang mengalami 2 episode proteinuria berturut-turut (≥1 +).
Hematologi
Dalam uji klinis terkontrol plasebo, nilai limfosit normal pada sebagian besar pasien (> 98%) sebelum memulai terapi. Setelah pengobatan dengan Tecfidera dimulai, jumlah limfosit rata-rata menurun selama tahun pertama dan kemudian stabil. Rata-rata, jumlah limfosit menurun sekitar 30% dari awal. Jumlah limfosit rata-rata dan median tetap dalam batas normal. Jumlah limfosit eosinofilik diamati selama 2 bulan pertama terapi.
Kelainan laboratorium
Dalam uji klinis terkontrol plasebo, pengukuran keton urin (1+ atau lebih tinggi) lebih unggul pada pasien yang diobati dengan Tecfidera (45%) dibandingkan dengan plasebo (10%). Tidak ada konsekuensi tak terduga yang diamati dalam studi klinis.
Kadar 1,25-dihidroksivitamin D menurun pada pasien yang diobati dengan Tecfidera dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan plasebo (penurunan persentase rata-rata dari awal menjadi 2 tahun sebesar 25% dibandingkan dengan 15%, masing-masing) dan kadar hormon paratiroid (PTH) meningkat pada pasien yang diobati dengan Tecfidera dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan plasebo (peningkatan persentase rata-rata dari awal menjadi 2 tahun sebesar 29% dibandingkan dengan 15%, masing-masing). Nilai rata-rata untuk kedua parameter tetap dalam kisaran normal.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting, karena memungkinkan pemantauan terus menerus dari rasio manfaat / risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui Badan Obat Italia. . Situs web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis
Tidak ada kasus overdosis yang dilaporkan.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: obat sistem saraf lainnya.
Kode ATC: N07XX09.
Mekanisme aksi
Mekanisme dimetil fumarat memberikan efek terapeutik pada multiple sclerosis tidak sepenuhnya dipahami. Studi praklinis menunjukkan bahwa respon farmakodinamik dimetil fumarat terutama dimediasi melalui aktivasi jalur transkripsi faktor nuklir Nrf2 (terkait faktor nuklir eritroid 2 2. Dimetil fumarat telah terbukti menyebabkan peningkatan regulasi pada pasien.upregulasi) dari gen antioksidan yang bergantung pada Nrf2 (misalnya NAD (P) H dehidrogenase, kuinon 1; [NQO1]).
Efek farmakodinamik
Efek pada sistem kekebalan tubuh
Dalam studi praklinis dan klinis, Tecfidera menunjukkan sifat anti-inflamasi dan imunomodulator. Dimetil fumarat dan monometil fumarat, metabolit utama dimetil fumarat, secara signifikan mengurangi aktivasi sel imun dan pelepasan sitokin pro-inflamasi berikutnya sebagai respons terhadap rangsangan inflamasi dalam model praklinis.Dalam studi klinis pada pasien psoriasis, dimetil fumarat mempengaruhi fenotipe limfosit dengan menurunkan regulasi (down-regulasi) profil sitokin pro-inflamasi (TH1, TH17), dan mendukung produksi sitokin anti-inflamasi (TH2). Dimetil fumarat menunjukkan aktivitas terapeutik dalam beberapa model lesi inflamasi dan neuroinflamasi.Dalam studi Fase 3, selama pengobatan dengan Tecfidera, jumlah limfosit rata-rata menurun rata-rata sekitar 30% dari awal selama tahun pertama, dengan fase stabilisasi berikutnya.
Efek pada sistem kardiovaskular
Dalam studi interval terkoreksi QT (QTc), dosis tunggal Tecfidera 240 mg atau 360 mg dibandingkan dengan plasebo tidak berpengaruh pada interval QTc.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Dua studi acak, double-blind, terkontrol plasebo, 2 tahun dilakukan [Studi 1 (DEFINE) dengan 1.234 subjek dan Studi 2 (CONFIRM) dengan 1.417 subjek] pada subjek dengan multiple sclerosis (MS -RR) yang kambuh. Tidak ada subjek dengan bentuk progresif dari multiple sclerosis yang dimasukkan dalam penelitian ini. Khasiat (lihat tabel di bawah) dan keamanan ditunjukkan pada subjek dengan skor Skala Status Disabilitas yang Diperluas (EDSS) mulai dari 0 hingga 5 inklusif, yang memiliki setidaknya 1 kekambuhan selama "tahun sebelum pengacakan atau, dalam 6 minggu pengacakan, mereka memiliki pencitraan resonansi magnetik otak (MRI) yang menunjukkan setidaknya satu lesi peningkat gadolinium (Gd +).Studi 2 termasuk lengan pembanding single-blind (buta-penilai, yaitu dokter studi / peneliti mengevaluasi respon pengobatan dalam penelitian ini dalam kondisi buta) pengobatan dengan glatiramer asetat (GA).
Dalam Studi 1, pasien memiliki karakteristik dasar median berikut: usia 39 tahun, durasi penyakit 7,0 tahun, skor EDSS 2.0. Selain itu, 16% pasien memiliki skor EDSS> 3,5, 28% memiliki kekambuhan 2 pada tahun sebelumnya, dan 42% sebelumnya telah menerima perawatan lain yang disetujui untuk multiple sclerosis.Dalam kohort MRI, 36% pasien termasuk dalam penelitian memiliki lesi peningkat gadolinium (Gd +) pada awal (jumlah rata-rata lesi Gd + 1,4).
Dalam Studi 2, pasien memiliki karakteristik dasar berikut: usia 37 tahun, durasi penyakit 6,0 tahun, skor EDSS 2,5. Selain itu, 17% pasien memiliki skor EDSS> 3,5, 32% mengalami kekambuhan 2 pada tahun sebelumnya, dan 30% sebelumnya telah menerima perawatan lain yang disetujui untuk multiple sclerosis.Dalam kohort MRI, 45% pasien termasuk dalam penelitian memiliki lesi peningkat gadolinium (Gd +) pada awal (jumlah rata-rata lesi Gd + 2.4).
Dibandingkan dengan plasebo, subjek yang diobati dengan Tecfidera memiliki penurunan yang relevan secara klinis dan signifikan secara statistik dalam: proporsi subjek dengan kekambuhan pada 2 tahun, titik akhir utama Studi 1; tingkat kekambuhan tahunan 2 tahun, titik akhir utama Studi 2.
Tingkat kekambuhan tahunan untuk glatiramer asetat dan plasebo adalah 0,286 dan 0,401 dalam Studi 2, masing-masing, sesuai dengan pengurangan 29% (p = 0,013), yang konsisten dengan informasi peresepan yang disetujui.
a Semua analisis titik akhir klinis menggunakan intent-to-treat (ITT);
b Analisis MRI menggunakan kohort MRI
* Nilai P
Khasiat pada pasien dengan aktivitas penyakit tinggi:
Efek pengobatan yang konsisten pada kekambuhan diamati pada subkelompok pasien dengan aktivitas penyakit yang tinggi, sedangkan efek pada waktu untuk perkembangan kecacatan yang berkelanjutan pada 3 bulan tidak ditetapkan dengan jelas. Karena desain penelitian, "aktivitas penyakit yang tinggi didefinisikan sebagai berikut:
- Pasien dengan 2 atau lebih kekambuhan dalam setahun dan dengan satu atau lebih lesi peningkatan Gadolinium (Gd) pada pencitraan resonansi magnetik (MRI) otak (n = 42 dalam studi DEFINE; n = 51 dalam studi CONFIRM) atau ,
- Pasien yang tidak berespons terhadap pengobatan beta-interferon yang lengkap dan memadai (setidaknya satu tahun pengobatan), memiliki setidaknya 1 kekambuhan pada tahun sebelumnya dengan terapi dan setidaknya 9 lesi T2 hiperintens pada pencitraan resonansi magnetik (MRI). ) tengkorak atau setidaknya satu lesi yang meningkatkan Gadolinium (Gd), atau pasien dengan tingkat kekambuhan yang tidak berubah atau lebih besar pada tahun sebelumnya dibandingkan dengan 2 tahun sebelumnya (n = 177 dalam studi DEFINE; n = 141 dalam CONFIRM belajar).
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah menunda kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan Tecfidera pada satu atau lebih subset populasi pediatrik dengan multiple sclerosis (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
05.2 "Sifat farmakokinetik
Diberikan secara oral, Tecfidera (dimetil fumarat) mengalami hidrolisis yang diperantarai esterase prasistemik yang cepat dan diubah menjadi monometil fumarat, metabolit utamanya, yang juga aktif. Dimetil fumarat tidak dapat diukur dalam plasma setelah pemberian Tecfidera secara oral. Oleh karena itu, semua analisis farmakokinetik terkait untuk dimetil fumarat dilakukan dengan konsentrasi plasma monometil fumarat Data farmakokinetik diperoleh pada subyek dengan multiple sclerosis dan sukarelawan sehat.
Penyerapan
Tmax monometil fumarat adalah antara 2 dan 2,5 jam. Karena kapsul keras tahan gastro Tecfidera mengandung tablet mikro, yang dilindungi oleh lapisan enterik, penyerapan tidak dimulai sampai mereka meninggalkan lambung (biasanya kurang dari 1 jam).Setelah pemberian dengan makanan 240 mg dua kali sehari, median puncak (Cmax) adalah 1,72 mg / l dan paparan keseluruhan (AUC, area di bawah kurva) adalah 8,02 h.mg/l pada subjek dengan multiple sclerosis. Secara keseluruhan, C
max dan AUC meningkat kira-kira dosis secara proporsional selama rentang dosis yang dipelajari (120 mg sampai 360 mg).Pada subjek dengan multiple sclerosis, dua dosis 240 mg diberikan 4 jam terpisah selama 4 jam.rejimen dosis pemberian tiga kali sehari hari. Ini menghasilkan akumulasi paparan minimal yang menghasilkan peningkatan 12% dalam Cmax median dibandingkan dengan dosis dua kali sehari (1,72 mg / L dua kali sehari vs 1,93 mg / L tiga kali sehari) tanpa implikasi keamanan.
Makanan tidak memiliki efek klinis yang signifikan terhadap paparan dimetil fumarat.Namun Tecfidera harus diberikan bersama makanan karena dapat meningkatkan toleransi terhadap kemerahan atau efek samping gastrointestinal (lihat bagian 4.2).
Distribusi
Volume distribusi yang jelas setelah pemberian Tecfidera 240 mg secara oral bervariasi antara 60 L dan 90 L. Pengikatan monometil fumarat dengan protein plasma manusia umumnya antara 27% dan 40%.
Biotransformasi
Pada manusia, dimetil fumarat dimetabolisme secara ekstensif dengan kurang dari 0,1% dari dosis diekskresikan dalam urin sebagai dimetil fumarat yang tidak dimodifikasi.Dimetil fumarat awalnya dimetabolisme oleh esterase, yang ada di mana-mana di saluran pencernaan, darah dan jaringan, sebelum mencapai sirkulasi sistemik . Metabolisme lebih lanjut terjadi melalui siklus asam trikarboksilat, tanpa keterlibatan sistem sitokrom P450 (CYP). Sebuah studi dosis tunggal 240 mg 14C-dimetil fumarat mengidentifikasi glukosa sebagai metabolit utama dalam plasma manusia. Metabolit lain yang beredar termasuk asam fumarat, asam sitrat dan monometil fumarat Metabolisme asam fumarat hilir dari jalur metabolisme tersebut terjadi melalui siklus asam trikarboksilat, dengan pernafasan karbon dioksida (CO2) yang bertindak sebagai rute utama eliminasi.
Eliminasi
Pernafasan CO2 adalah rute utama eliminasi dimetil fumarat dan menyumbang 60% dari dosis.Eliminasi ginjal dan feses adalah rute eliminasi sekunder, masing-masing menyumbang 15,5% dan 0,9% dari dosis.
Waktu paruh terminal monometil fumarat pendek (sekitar 1 jam) dan tidak ada monometil fumarat yang bersirkulasi dalam 24 jam pada sebagian besar subjek. Akumulasi obat induk atau monometil fumarat tidak terjadi dengan beberapa dosis dimetil fumarat pada rejimen terapeutik.
Linearitas
Paparan dimetil fumarat meningkat secara proporsional dengan dosis tunggal dan ganda selama rentang dosis yang dipelajari dari 120 mg hingga 360 mg.
Farmakokinetik dalam kelompok pasien khusus
Berdasarkan hasil analisis varians (ANOVA), berat badan adalah kovariat paparan utama (menurut Cmax dan AUC) pada subjek dengan relaps-remitting multiple sclerosis (RRMS), tetapi tidak mempengaruhi pengukuran keamanan dan kemanjuran dievaluasi dalam uji klinis.
Jenis kelamin dan usia tidak memiliki dampak klinis yang signifikan terhadap farmakokinetik dimetil fumarat.Farmakokinetik pada pasien berusia 65 tahun ke atas belum diteliti.
Populasi pediatrik
Farmakokinetik pada pasien di bawah usia 18 tahun belum diteliti.
Gangguan ginjal
Karena jalur ginjal adalah jalur eliminasi sekunder untuk dimetil fumarat yang mewakili kurang dari 16% dari dosis yang diberikan, tidak ada evaluasi farmakokinetik pada subjek dengan gangguan ginjal yang telah dilakukan.
Gangguan hati
Karena dimetil fumarat dan monometil fumarat dimetabolisme oleh esterase, tanpa keterlibatan sistem CYP450, tidak ada evaluasi farmakokinetik pada subjek dengan gangguan hati yang telah dilakukan.
05.3 Data keamanan praklinis
Reaksi merugikan yang dijelaskan di bagian Toksikologi dan Toksisitas Reproduksi di bawah ini tidak diamati dalam studi klinis, tetapi diamati pada hewan pada tingkat paparan yang serupa dengan tingkat paparan klinis.
Mutagenesis
Dimetil fumarat dan mono-metil fumarat negatif dalam satu tes in vitro (Tes Ames, tes untuk penyimpangan kromosom dalam sel mamalia). Dimetil fumarat negatif pada uji mikronukleus tikus in vivo.
Karsinogenesis
Studi karsinogenisitas dimetil fumarat dilakukan hingga 2 tahun pada tikus dan tikus. Dimetil fumarat diberikan per oral dengan dosis 25, 75, 200, dan 400 mg/kg/hari pada mencit, dan pada dosis 25, 50, 100, dan 150 mg/kg/hari pada mencit. Pada tikus, kejadian karsinoma tubulus ginjal meningkat pada dosis 75 mg / kg / hari, paparan setara (AUC) pada dosis manusia yang direkomendasikan. Pada tikus, kejadian karsinoma tubulus ginjal meningkat pada dosis 100 mg/kg/hari, paparan sekitar 3 kali dosis manusia yang direkomendasikan. Relevansi temuan ini dengan risiko manusia tidak diketahui.
Insiden papiloma dan karsinoma sel skuamosa di bagian non-kelenjar perut (forestomach) meningkat pada paparan yang setara dengan dosis manusia yang direkomendasikan pada tikus dan pada paparan di bawah dosis manusia yang direkomendasikan pada tikus (berdasarkan pada "AUC ). Tidak ada tandingan manusia dengan forestomach hewan pengerat.
Toksikologi
Studi praklinis dilakukan pada hewan pengerat, kelinci dan monyet dengan suspensi dimetil fumarat (dimetil fumarat dalam 0,8% hidroksipropilmetilselulosa) yang diberikan secara oral. Studi anjing kronis dilakukan dengan pemberian oral kapsul dimetil fumarat.
Perubahan ginjal diamati setelah pemberian oral dimetil fumarat berulang pada tikus, tikus, anjing dan monyet. Regenerasi epitel tubulus ginjal, indikasi cedera, diamati pada semua spesies.Hiperplasia tubulus ginjal diamati pada tikus yang menerima pengobatan seumur hidup (studi 2 tahun). Atrofi kortikal diamati pada anjing dan monyet, dan nekrosis sel tunggal dan fibrosis interstisial diamati pada monyet yang menerima dosis harian dimetil fumarat selama 12 bulan, pada 6 kali dosis yang direkomendasikan berdasarkan AUC. mempertaruhkan.
Degenerasi epitel seminiferus diamati pada testis tikus dan anjing.Hasil diamati pada kira-kira dosis yang direkomendasikan pada tikus dan 6 kali dosis yang direkomendasikan pada anjing (berdasarkan AUC). Relevansi temuan ini dengan risiko manusia tidak diketahui.
Temuan di perut tikus dan tikus adalah hiperplasia epitel skuamosa ditambah dengan hiperkeratosis; peradangan; dan papiloma dan karsinoma sel skuamosa dalam penelitian yang berlangsung 3 bulan atau lebih. Tidak ada pasangan manusia untuk perut tikus dan tikus.
Toksisitas reproduksi
Pemberian dimetil fumarat secara oral pada tikus jantan pada dosis 75, 250 dan 375 mg/kg/hari sebelum dan selama perkawinan tidak berpengaruh pada fertilitas jantan hingga dosis tertinggi yang diuji (setidaknya 2x dosis AUC yang direkomendasikan). Pemberian dimetil fumarat secara oral pada tikus betina pada 25, 100 dan 250 mg/kg/hari sebelum dan selama perkawinan, dan berlanjut sampai hari ke 7 kebuntingan, mengakibatkan penurunan jumlah siklus estrus selama 14 hari. hewan pada diestrus berkepanjangan pada dosis tertinggi yang diuji (11 kali dosis yang direkomendasikan berdasarkan AUC). Namun, perubahan ini tidak berpengaruh pada kesuburan atau jumlah janin yang layak diproduksi.
Dimetil fumarat telah terbukti melintasi membran plasenta dan memasuki darah janin tikus dan kelinci, dengan rasio konsentrasi plasma janin-ke-ibu masing-masing berkisar antara 0,48 hingga 0,64 dan 0,1. Tidak ada malformasi yang diamati pada tikus atau kelinci pada dosis dimetil fumarat apa pun. Pemberian dimetil fumarat pada dosis oral 25, 100 dan 250 mg/kg/hari pada tikus bunting selama periode organogenesis menghasilkan efek samping maternal pada 4 kali dosis yang direkomendasikan berdasarkan AUC, dan berat janin rendah serta keterlambatan “osifikasi (metatarsal). dan falang tungkai belakang) pada 11 kali dosis yang direkomendasikan berdasarkan AUC. Berat janin yang lebih rendah dan pengerasan yang tertunda dianggap sekunder untuk toksisitas ibu (penurunan berat badan dan konsumsi makanan) .
Pemberian oral dimetil fumarat pada 25, 75 dan 150 mg / kg / hari untuk kelinci hamil selama organogenesis tidak berpengaruh pada perkembangan embriofoetal dan mengakibatkan berat badan ibu berkurang menjadi 7 kali dosis yang dianjurkan dan meningkatkan aborsi. berdasarkan AUC.
Pemberian oral dimetil fumarat pada 25, 100 dan 250 mg / kg / hari pada tikus selama kehamilan dan menyusui mengakibatkan penurunan berat badan pada liter F1, dan keterlambatan pematangan seksual pada jantan F1 pada 11 kali dosis yang direkomendasikan berdasarkan "AUC. Tidak ada efek pada kesuburan pada tandu F1. Berat badan anak yang lebih rendah dianggap sekunder untuk toksisitas ibu.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Tablet mikro dengan lapisan enterik
Selulosa mikrokristalin
Natrium kroskarmelosa
Talek
Silika koloid anhidrat
Magnesium Stearate
Trietil sitrat
Asam metakrilat - kopolimer metil metakrilat (1: 1)
Asam metakrilat - kopolimer etil akrilat (1: 1) dispersi 30%
simetikon
Natrium lauril sulfat
Polisorbat 80
Cangkang kapsul
Jeli
Titanium dioksida (E171)
FCF Biru Cemerlang (E133)
Oksida besi kuning (E172)
Cetak kapsul (tinta hitam)
Lak
Potasium hidroksida
Oksida besi hitam (E172)
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
120 mg kapsul keras tahan gastro: 4 tahun.
240 mg kapsul keras tahan gastro: 3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 30 ° C.
Simpan lepuh di karton luar untuk melindungi obat dari cahaya.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
120 mg kapsul: 14 kapsul dalam kemasan blister aluminium PVC / PE / PVDC-PVC.
240 mg kapsul: 56 atau 168 kapsul dalam kemasan blister aluminium PVC / PE / PVDC-PVC.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Biogen Idec Ltd
Rumah Inovasi
70 Norden Road
Keperawanan
Berkshire
SL6 4AY
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 30 Januari 2014
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
12/2015