Bahan Aktif: Vaksin Human Papillomavirus [Tipe 6, 11, 16, 18] (Rekombinan, teradsorpsi)
Gardasil, suspensi untuk injeksi
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
SUSPENSI SUNTIK GARDASIL
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
1 dosis (0,5 ml) mengandung kira-kira:
Human Papillomavirus1 tipe 6 L1 protein 20 mcg
Human Papillomavirus1 tipe 11 protein L1 40 mcg
Human Papillomavirus1 tipe 16 protein L1 40 mcg
Human Papillomavirus1 tipe 18 L1 protein 20 mcg
1 Human Papilloma Virus = HPV.
2 L1 protein berupa partikel mirip virus yang dihasilkan oleh sel ragi (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (Strain 1895)) dengan teknologi DNA rekombinan.
3 teradsorpsi pada bahan pembantu aluminium hidroksifosfat sulfat amorf (0,225 miligram Al).
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Suspensi untuk injeksi.
Sebelum dikocok, Gardasil mungkin muncul sebagai cairan bening dengan endapan putih. Setelah diaduk secara menyeluruh, tampak sebagai cairan putih, opalescent.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Gardasil adalah vaksin yang diindikasikan untuk digunakan sejak usia 9 tahun untuk pencegahan:
- lesi prakanker genital (leher rahim, vulva dan vagina), lesi prakanker dubur, kanker serviks dan kanker dubur yang disebabkan oleh berbagai jenis onkogenik Human Papillomavirus (HPV)
- Lesi genital (kondiloma akuminata) yang disebabkan oleh jenis HPV tertentu
Lihat bagian 4.4 dan 5.1 untuk informasi penting mengenai data pendukung untuk indikasi terapeutik.
Penggunaan Gardasil harus ditetapkan sesuai dengan rekomendasi resmi.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Individu dari 9 hingga 13 tahun inklusif
Gardasil dapat diberikan sesuai dengan jadwal dosis 2 (0,5 ml pada 0,6 bulan) (lihat bagian 5.1).
Jika dosis kedua vaksin diberikan lebih awal dari 6 bulan setelah dosis pertama, dosis ketiga harus selalu diberikan.
Atau Gardasil dapat diberikan sesuai dengan jadwal dosis 3 (0,5 ml pada 0, 2, 6 bulan).
Dosis kedua harus diberikan setidaknya satu bulan setelah dosis pertama dan dosis ketiga setidaknya 3 bulan setelah dosis kedua. Ketiga dosis harus diberikan dalam jangka waktu 1 tahun.
Individu berusia 14 tahun ke atas
Gardasil harus diberikan sesuai dengan jadwal dosis 3 (0,5 ml pada 0, 2, 6 bulan).
Dosis kedua harus diberikan setidaknya satu bulan setelah dosis pertama dan dosis ketiga harus diberikan setidaknya 3 bulan setelah dosis kedua. Ketiga dosis harus diberikan dalam periode 1 tahun.
Penggunaan Gardasil harus sesuai dengan rekomendasi resmi.
Populasi pediatrik:
Keamanan dan kemanjuran Gardasil pada anak-anak berusia kurang dari 9 tahun belum ditetapkan.Tidak ada data yang tersedia (lihat bagian 5.1).
Direkomendasikan bahwa individu yang menerima dosis pertama Gardasil menyelesaikan kursus vaksinasi dengan Gardasil (lihat bagian 4.4).
Kebutuhan akan dosis booster belum ditetapkan.
Cara pemberian
Vaksin harus diberikan melalui injeksi intramuskular. Situs yang disukai adalah daerah deltoid lengan atas atau daerah anterolateral superior paha.
Gardasil tidak boleh disuntikkan secara intravaskular. Pemberian subkutan dan intradermal belum diteliti. Metode pemberian ini tidak dianjurkan (lihat bagian 6.6).
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien.
Individu yang mengembangkan gejala yang menunjukkan hipersensitivitas setelah menerima dosis Gardasil tidak boleh menerima dosis tambahan Gardasil.
Pemberian Gardasil harus ditunda pada individu yang menderita penyakit demam akut yang parah. Namun, adanya infeksi ringan, seperti infeksi saluran pernapasan atas ringan atau demam ringan, bukan merupakan kontraindikasi imunisasi.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Keputusan untuk memvaksinasi subjek harus memperhitungkan risiko paparan HPV sebelumnya dan potensi manfaat vaksinasi.
Seperti semua vaksin suntik, perawatan medis yang memadai harus selalu tersedia jika terjadi reaksi anafilaksis yang jarang terjadi setelah pemberian vaksin.
Sinkop (pingsan) dapat terjadi setelah, atau bahkan sebelum, vaksinasi apa pun terutama pada remaja sebagai respons psikogenik terhadap injeksi jarum. Fenomena ini dapat disertai dengan berbagai gangguan neurologis seperti gangguan penglihatan sementara, parestesia, dan gerakan tonik. fase pemulihan Oleh karena itu, subjek yang divaksinasi harus diawasi selama kurang lebih 15 menit setelah pemberian vaksin.
Prosedur yang memadai harus dilakukan untuk menghindari cedera yang disebabkan oleh pingsan.
Seperti vaksin lainnya, vaksinasi dengan Gardasil mungkin tidak menjamin perlindungan semua individu yang divaksinasi.
Gardasil hanya akan melindungi terhadap penyakit yang disebabkan oleh HPV tipe 6, 11, 16 dan 18, dan sampai batas tertentu terhadap penyakit yang disebabkan oleh beberapa jenis HPV terkait (lihat bagian 5.1). Oleh karena itu, tindakan pencegahan yang tepat terhadap penyakit menular seksual harus terus diikuti.
Gardasil diindikasikan untuk penggunaan profilaksis saja dan tidak memiliki efek pada infeksi aktif atau penyakit HPV klinis yang sudah mapan. Gardasil tidak terbukti memiliki efek terapeutik. Oleh karena itu, vaksin tidak diindikasikan untuk pengobatan kanker serviks, lesi displastik derajat tinggi pada serviks, vulva dan vagina, atau kutil kelamin. Vaksin ini juga tidak diindikasikan untuk mencegah perkembangan lesi lain yang terkait dengan Human Papillomavirus.
Gardasil tidak mencegah cedera akibat jenis vaksin HPV pada individu yang terinfeksi dengan jenis HPV yang sama pada saat vaksinasi (lihat bagian 5.1).
Untuk penggunaan Gardasil pada wanita dewasa, variabilitas prevalensi jenis HPV di wilayah geografis yang berbeda harus diperhitungkan.
Vaksinasi tidak menggantikan skrining serviks rutin. Karena tidak ada vaksin yang 100% efektif dan karena Gardasil tidak melindungi terhadap semua jenis HPV atau infeksi HPV yang sudah ada sebelumnya, skrining serviks rutin tetap penting dan harus dilakukan sesuai dengan rekomendasi lokal.
Keamanan dan imunogenisitas vaksin dievaluasi pada individu dengan infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV) yang diketahui berusia 7 sampai 12 tahun (lihat bagian 5.1). Orang dengan respons imun yang berkurang, karena penggunaan terapi imunosupresif yang kuat, cacat genetik, atau penyebab lain, mungkin tidak merespons vaksin.
Vaksin ini harus diberikan dengan hati-hati pada individu dengan trombositopenia atau gangguan koagulasi lainnya karena perdarahan dapat terjadi pada individu ini setelah pemberian intramuskular.
Studi ekstensi jangka panjang saat ini sedang dilakukan untuk menentukan durasi perlindungan (lihat bagian 5.1).
Tidak ada data keamanan, imunogenisitas atau kemanjuran untuk mendukung pertukaran Gardasil dengan vaksin HPV lainnya.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Dalam semua studi klinis, subjek yang telah menerima imunoglobulin atau produk darah manusia dalam waktu 6 bulan sebelum dosis vaksin pertama dikeluarkan.
Gunakan dengan vaksin lain
Pemberian bersamaan (namun, di tempat suntikan yang berbeda untuk vaksin suntik) Gardasil dengan vaksin hepatitis B (rekombinan) tidak mengganggu respons imun terhadap tipe HPV. Tingkat anti-HBs seroprotektif 10 mIU / ml) tidak berubah (96,5% untuk vaksinasi bersamaan dan 97,5% untuk vaksin hepatitis B yang diberikan sendiri).
Rata-rata titer antibodi anti-HBs geometris berkurang pada pemberian bersama, namun signifikansi klinis dari pengamatan ini belum ditetapkan.
Gardasil dapat diberikan bersamaan dengan vaksin booster gabungan yang mengandung difteri (d) dan tetanus (T) bersama dengan pertusis [komponen aseluler] (ap) dan / atau poliomielitis [tidak aktif] (IPV) (vaksin dTap, dT-IPV, dTap- IPV) tanpa mengganggu respon imun terhadap komponen yang berbeda dari setiap vaksin. Namun, tren tingkat GMT anti-HPV yang lebih rendah diamati pada kelompok pasien yang menerima pemberian bersama.
Signifikansi klinis dari pengamatan ini tidak diketahui. Data ini didasarkan pada hasil yang diamati dalam studi klinis yang dilakukan dengan pemberian kombinasi vaksin dTap-IPV secara bersamaan dengan dosis pertama Gardasil (lihat bagian 4.8).
Pemberian bersama Gardasil dengan vaksin selain yang disebutkan di atas belum diteliti.
Gunakan dengan kontrasepsi hormonal
Dalam uji klinis, 57,5% wanita berusia 16 hingga 26 tahun dan 31,2% wanita berusia 24 hingga 45 tahun yang menerima Gardasil menggunakan kontrasepsi hormonal selama periode vaksinasi. Penggunaan kontrasepsi hormonal tampaknya tidak mempengaruhi respon imun terhadap Gardasil.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Tidak ada studi vaksin khusus yang dilakukan pada wanita hamil. Selama program pengembangan klinis, 3.819 wanita (di antaranya 1.894 menerima vaksin dan 1.925 plasebo) mengalami setidaknya satu kehamilan. Tidak ada perbedaan signifikan yang dilaporkan dalam jenis kelainan atau proporsi kehamilan yang gagal pada wanita yang menerima Gardasil dan mereka yang menerima plasebo. Data pada wanita hamil ini (lebih dari 1.000 kasus yang terkena) menunjukkan tidak ada malformasi atau toksisitas janin / neonatus.
Data pemberian Gardasil selama kehamilan belum memberikan laporan mengenai keamanan penggunaan. Namun, data tersebut tidak cukup untuk merekomendasikan penggunaan Gardasil selama kehamilan.Oleh karena itu, vaksinasi harus ditunda sampai selesainya kehamilan.
Waktunya memberi makan
Pada ibu menyusui yang menerima Gardasil atau plasebo selama masa vaksinasi uji klinis, kejadian reaksi merugikan pada ibu dan bayi sebanding antara kelompok vaksin dan plasebo.Selain itu, imunogenisitas vaksin sebanding antara ibu menyusui dan wanita yang tidak menyusui selama pemberian vaksin.
Oleh karena itu Gardasil dapat digunakan selama menyusui.
Kesuburan
Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung sehubungan dengan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3). Tidak ada efek pada kesuburan pria yang diamati pada tikus (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada studi tentang efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin telah dilakukan.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
A. Ringkasan profil keamanan
Dalam 7 uji klinis (termasuk 6 terkontrol plasebo), individu yang terdaftar menerima Gardasil atau plasebo pada hari pendaftaran dan sekitar 2 dan 6 bulan setelah pendaftaran. Beberapa individu (0,2%) menghentikan percobaan karena reaksi yang merugikan. Keamanan dinilai, baik untuk seluruh populasi penelitian (6 penelitian) dan untuk subkelompok yang telah ditentukan dari populasi penelitian (1 penelitian), berdasarkan surveilans kartu vaksinasi (VRC - kartu laporan vaksinasi), dalam 14 hari setelah setiap injeksi Gardasil atau plasebo.Individu yang dipantau berdasarkan surveilans melalui kartu vaksinasi VRC termasuk 10.088 individu yang menerima Gardasil (termasuk 6.995 wanita berusia 9 hingga 45 tahun dan 3.093 pria berusia 9 hingga 26 tahun, pada saat pendaftaran) dan 7.995 individu yang menerima plasebo ( 5.692 perempuan dan 2.303 laki-laki).
Reaksi merugikan yang paling umum diamati adalah di tempat suntikan (77,1% dari yang divaksinasi dalam waktu 5 hari setelah setiap sesi vaksinasi) dan sakit kepala (16,6% dari yang divaksinasi). Reaksi merugikan ini umumnya ringan atau sedang dalam intensitas.
B. Tabel ringkasan reaksi merugikan
Studi klinis
Tabel 1 menyajikan reaksi merugikan terkait vaksin yang diamati pada subjek yang menerima Gardasil dengan frekuensi minimal 1,0%, dan juga lebih sering daripada yang diamati pada subjek yang menerima plasebo.Reaksi dikelompokkan berdasarkan frekuensi sesuai dengan konvensi berikut :
[Sangat Umum (≥ 1/10); Umum (≥ 1/100 hingga
Pengalaman pasca pemasaran
Tabel 1 juga mencakup efek samping tambahan yang telah dilaporkan secara spontan selama penggunaan Gardasil pasca-pemasaran di seluruh dunia. Karena peristiwa ini telah dilaporkan secara sukarela dari ukuran populasi yang tidak pasti, tidak selalu mungkin untuk memperkirakan secara andal frekuensinya atau membangun hubungan sebab akibat dengan paparan vaksin. Akibatnya, frekuensi efek samping ini didefinisikan sebagai "tidak diketahui".
Tabel 1: Efek Samping Setelah Pemberian Gardasil Selama Studi pengawasan klinis dan pasca-pemasaran
* Adverse Events Pasca Pemasaran (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia)
1 Dalam uji klinis, pusing diamati sebagai reaksi merugikan yang umum pada wanita. Pada laki-laki, pusing tidak diamati lebih sering pada subjek yang divaksinasi dibandingkan subjek yang menerima plasebo.
Selain itu, reaksi merugikan yang dianggap terkait dengan vaksin atau plasebo oleh peneliti diamati dalam uji klinis dengan frekuensi kurang dari 1%:
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Sangat jarang: bronkospasme.
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Jarang: gatal-gatal.
Sembilan kasus (0,06%) urtikaria dilaporkan pada kelompok Gardasil dan 20 kasus (0,15%) diamati pada kelompok plasebo yang mengandung ajuvan.
Selama uji klinis, individu dalam populasi yang dinilai untuk keamanan penggunaan melaporkan setiap kondisi medis baru selama masa tindak lanjut. Di antara 15.706 orang yang menerima Gardasil dan 13.617 orang yang menerima plasebo, 39 kasus artritis / artropati non-spesifik dilaporkan, termasuk 24 pada kelompok Gardasil dan 15 pada kelompok plasebo.
Dalam studi klinis yang melibatkan 843 remaja sehat (pria dan wanita) berusia 11-17 tahun, pemberian dosis pertama Gardasil bersamaan dengan kombinasi difteri, tetanus, pertusis [komponen aseluler] dan poliomielitis [tidak aktif], menunjukkan bahwa tempat suntikan pembengkakan dan sakit kepala dilaporkan lebih sering setelah pemberian bersama. Perbedaan yang diamati adalah
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat Tenaga kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis
Ada laporan pemberian dosis Gardasil yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan.
Secara umum, profil efek samping yang dilaporkan pada kasus overdosis sebanding dengan dosis tunggal Gardasil yang direkomendasikan.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Vaksin virus, kode ATC: J07BM01
Mekanisme aksi
Gardasil adalah vaksin quadrivalent adjuvanted non-infeksi rekombinan yang dibuat dari partikel mirip virus (VLP) yang sangat murni dari protein kapsid utama L1 HPV tipe 6, 11, 16 dan 18.
VLP tidak mengandung DNA virus, tidak dapat menginfeksi sel, bereproduksi, atau menyebabkan penyakit.
HPV hanya menginfeksi manusia, tetapi penelitian pada hewan dengan papillomavirus serupa menunjukkan bahwa kemanjuran vaksin L1 VLP dimediasi oleh pengembangan respons imun tipe humoral.HPV 16 dan HPV 18 diperkirakan bertanggung jawab atas sekitar 70% kanker serviks dan 75-80% kanker dubur; dari 80% adenokarsinoma in situ (AIS), dari 45-70% neoplasma intraepitel serviks derajat tinggi (CIN 2/3); 25% neoplasma intraepitel serviks derajat rendah (CIN 1); sekitar 70% neoplasma intraepitel terkait HPV derajat tinggi vulva (VIN 2/3) dan vagina (VaIN 2/3 ) dan 80% neoplasma terkait HPV derajat tinggi neoplasma intraepitel anal grade (AIN 2/3).
HPV 6 dan 11 bertanggung jawab atas sekitar 90% kutil kelamin dan 10% neoplasma intraepitel serviks derajat rendah (CIN 1).CIN 3 dan AIS telah dianggap sebagai prekursor langsung kanker leher invasif rahim.
Istilah "lesi genital prakanker" yang dilaporkan di bagian 4.1 mengidentifikasi neoplasia intraepitel serviks derajat tinggi (CIN 2/3), neoplasia intraepitel derajat tinggi vulva (VIN 2/3) dan neoplasia intraepitel vagina derajat tinggi (VaIN 2/3).
Istilah "lesi prakanker anus" yang dilaporkan di bagian 4.1 berhubungan dengan neoplasia intraepitel anal tingkat tinggi (AIN 2/3).
Indikasi didasarkan pada demonstrasi kemanjuran Gardasil pada wanita berusia 16 hingga 45 tahun dan pria berusia 16 hingga 26 tahun, dan pada demonstrasi imunogenisitas Gardasil pada anak-anak dan remaja berusia 9 hingga 15 tahun.
Studi klinis
Khasiat pada wanita berusia 16 hingga 26 tahun
Kemanjuran Gardasil pada wanita berusia 16 hingga 26 tahun dievaluasi dalam 4 uji klinis fase II dan III acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang mencakup total 20.541 wanita yang terdaftar dan divaksinasi. dari infeksi HPV.
Titik akhir kemanjuran primer termasuk lesi pada vulva dan vagina (kutil kelamin, VIN, VaIN) dan semua tingkat CIN dan kanker serviks yang terkait dengan HPV tipe 6, 11, 16 atau 18 (Protokol 013 , FUTURE I), CIN 2/3 dan " adenokarsinoma in situ (AIS) dan kanker serviks terkait dengan" HPV tipe 16 atau 18 (Protokol 015, FUTURE II), infeksi persisten dan penyakit terkait HPV tipe 6, 11, 16, atau 18 (Protokol 007); dan infeksi persisten terkait dengan HPV tipe 16 (Protokol 005).
Hasil kemanjuran disajikan berdasarkan analisis gabungan dari protokol penelitian yang berbeda Khasiat untuk CIN 2/3 atau AIS terkait HPV 16/18 didasarkan pada data yang diekstraksi dari protokol 005 (hanya titik akhir terkait Tipe 16), 007, 013 dan 015. untuk semua titik akhir lainnya didasarkan pada protokol 007, 013 dan 015. Durasi rata-rata periode tindak lanjut untuk studi ini dalam protokol 005, 007, 013 dan 015 adalah 4, 3, 3, dan 3 tahun, masing-masing. durasi tindak lanjut untuk protokol gabungan (005, 007, 013, dan 015) adalah 3,6 tahun. Hasil studi individu mendukung hasil analisis gabungan. Gardasil terbukti efektif melawan penyakit HPV yang disebabkan oleh masing-masing empat jenis HPV yang terkandung dalam vaksin.Pada akhir penelitian, individu yang terdaftar dalam dua studi Fase III (Protokol 013 dan Protokol 015) diikuti hingga 4 tahun (median 3,7 tahun).
Neoplasia intraepitel serviks derajat 2/3 (CIN) (displasia sedang hingga berat) dan adenokarsinoma in situ (AIS) telah digunakan dalam uji klinis sebagai penanda klinis pengganti untuk kanker serviks.
Khasiat pada wanita yang naif terhadap jenis HPV yang terkandung dalam vaksin
Analisis efikasi primer, sehubungan dengan jenis HPV yang terkandung dalam vaksin (HPV 6, 11, 16, dan 18), dilakukan pada populasi per protokol (PPE Kemanjuran Per-protokol) (misalnya semua 3 vaksinasi dalam 1 tahun pendaftaran, tidak ada penyimpangan besar dari protokol penelitian dan naif terhadap jenis HPV yang relevan sebelum dosis 1 dan hingga 1 bulan setelah dosis 3 (Bulan 7) Kemanjuran diukur dari kunjungan ke bulan 7. Secara keseluruhan, 73% wanita naif (PCR negatif dan seronegatif) untuk semua 4 jenis HPV.
Tabel 2 menyajikan hasil efikasi pada titik akhir terkait yang dianalisis pada 2 tahun sejak pendaftaran dan pada akhir penelitian (median durasi tindak lanjut = 3,6 tahun) pada populasi per protokol.
Dalam analisis tambahan, kemanjuran Gardasil dievaluasi terhadap HPV 16/18 terkait CIN 3 dan AIS.
Tabel 2: Analisis kemanjuran Gardasil terhadap lesi serviks derajat tinggi pada populasi APD
* Jumlah individu dengan setidaknya satu kunjungan tindak lanjut setelah bulan ke-7
** berdasarkan bukti virologi, kasus pertama CIN 3 pada pasien yang terinfeksi kronis dengan HPV 52 kemungkinan besar terkait dengan HPV 52. Hanya 1 dari 11 sampel yang ditemukan memiliki HPV 16 (pada bulan 32,5 ) dan tidak terdeteksi dalam jaringan yang dikumpulkan dan diperiksa selama Loop Electro-Excision Procedure (LEEP). Dalam kasus kedua CIN 3 yang diamati pada pasien yang terinfeksi HPV 51 pada hari 1 (dalam 2 dari 9 sampel), HPV 16 ditemukan dalam biopsi pada Bulan 51 (dalam 1 dari 9 sampel) dan HPV 56 terdeteksi pada 3 dari 9 sampel pada Bulan 52 pada jaringan yang dikumpulkan dan diperiksa selama LEEP.
*** Pasien ditindaklanjuti hingga 4 tahun (median 3,6 tahun)
Catatan: Nilai persentase dan interval kepercayaan dinormalisasi sehubungan dengan waktu tindak lanjut per orang.
Pada akhir penelitian dan dalam protokol gabungan,
kemanjuran Gardasil terhadap HPV 6, 11, 16, 18 terkait CIN 1 adalah 95,9% (95% CI: 91,4-98,4), kemanjuran Gardasil terhadap CIN atau AIS terkait pada HPV 6, 11, 16, 18, adalah 96,0% (95% CI: 92,3-98,2), kemanjuran Gardasil terhadap VIN2 / 3 dan VaIN 2/3 terkait dengan HPV 6, 11, 16, 18, adalah 100% (95% CI: 67,2-100) dan 100 % (95% CI: 55,4-100), masing-masing.
Kemanjuran Gardasil terhadap kutil kelamin terkait HPV 6, 11, 16, 18 adalah 99,0% (95% CI: 96,2-99,9).
Dalam protokol 012, kemanjuran Gardasil terhadap definisi infeksi persisten 6 bulan [sampel positif pada dua atau lebih kunjungan berturut-turut 6 bulan (± 1 bulan) atau lebih terpisah] adalah 98,7% (95% CI: 95,1-99,8) untuk HPV 16 dan 100,0% (95% CI: 93,2-100,0) untuk HPV 18, setelah hingga 4 tahun masa tindak lanjut (nilai rata-rata 3,6 tahun).Untuk definisi infeksi persisten 12 bulan, kemanjuran adalah 100,0% (95 % CI: 93,9-100,0) melawan HPV 16 dan 100,0% (95% CI: 79,9-100,0) versus HPV 18.
Khasiat pada wanita dengan bukti infeksi atau penyakit HPV 6, 11, 16 atau 18, pada hari 1 Tidak ada bukti perlindungan dari penyakit yang disebabkan oleh jenis HPV yang terkandung dalam vaksin yang wanita tersebut positif PCR pada hari 1. Wanita yang sudah terinfeksi dengan satu atau lebih jenis HPV yang terkandung dalam vaksin sebelum vaksinasi ditemukan terlindungi dari penyakit klinis yang disebabkan oleh jenis HPV lain yang terkandung dalam vaksin.
Khasiat pada wanita dengan dan tanpa infeksi atau penyakit HPV 6, 11, 16, atau 18
Populasi niat untuk mengobati dimodifikasi (ITT) termasuk wanita yang telah menerima setidaknya satu vaksinasi, terlepas dari status awal HPV pada hari 1 dan untuk siapa jumlah kasus dimulai dari bulan 1 setelah dosis 1. Populasi ini mirip dengan populasi wanita umum sehubungan dengan prevalensi Infeksi atau penyakit HPV pada saat pendaftaran. Hasilnya ditunjukkan pada Tabel 3.
Tabel 3: Khasiat Gardasil terhadap lesi serviks derajat tinggi pada populasi Modifikasi ITT yang menyertakan wanita tanpa memandang status awal HPV
* Jumlah individu dengan setidaknya satu kunjungan tindak lanjut setelah 30 hari dari Hari 1
** Persentase kemanjuran dihitung berdasarkan protokol gabungan. Kemanjuran untuk CIN 2/3 atau AIS terkait HPV 16/18 didasarkan pada data yang diambil dari protokol 005 (hanya titik akhir terkait tipe 16), 007, 013 dan 015. Pasien diikuti hingga 4 tahun (median 3,6 tahun).
Catatan: Nilai persentase dan interval kepercayaan dinormalisasi sehubungan dengan waktu tindak lanjut per orang.
Kemanjuran terhadap HPV 6, 11, 16, 18 terkait VIN 2/3 adalah 73,3% (95% CI: 40,3-89,4), terhadap HPV 6 terkait VaIN 2/3, 11, 16, 18, adalah 85,7% ( 95% CI: 37,6-98,4), dan terhadap kutil kelamin terkait HPV 6, 11, 16, 18, adalah 80, 3% (95% CI: 73,9-85,3) pada protokol gabungan pada akhir penelitian.
Secara keseluruhan, 12% dari populasi penelitian gabungan memiliki Pap smear abnormal yang menunjukkan CIN pada hari 1. Dalam "pengaturan wanita dengan Pap smear abnormal pada hari 1 yang naif terhadap jenis HPV yang terkandung dalam vaksin pada hari 1, l "Kemanjuran vaksin tetap tinggi. Kemanjuran vaksin tidak diamati pada wanita dengan Pap smear abnormal pada hari pertama yang sudah terinfeksi dengan jenis HPV yang terkandung dalam vaksin.
Perlindungan terhadap dampak keseluruhan patologi serviks HPV pada wanita muda berusia antara 16 dan 26 tahun
Dampak Gardasil pada risiko keseluruhan penyakit serviks HPV (misalnya penyakit yang disebabkan oleh semua jenis HPV) dinilai mulai 30 hari setelah dosis pertama pada 17.599 orang yang terdaftar dalam dua studi efikasi fase III (Protokol 013 dan 015) . Di antara wanita yang naif terhadap 14 jenis umum HPV dan yang memiliki Pap smear negatif pada Hari 1, pemberian Gardasil mengurangi kejadian CIN 2/3 atau AIS terkait dengan jenis HPV yang terkandung atau tidak dalam vaksin.42,7% ( 95% CI: 23,7-57,3) dan kejadian kutil kelamin 82,8% (95% CI: 74,3-88,8) pada akhir penelitian.
Pada populasi ITT yang dimodifikasi, manfaat vaksin sehubungan dengan kejadian keseluruhan CIN 2/3 atau AIS (disebabkan oleh semua jenis HPV) dan kutil kelamin jauh lebih rendah, dengan pengurangan 18,4% (95% CI) , masing-masing. : 7.0-28.4) dan 62.5% (95% CI: 54.0-69.5), karena Gardasil tidak mempengaruhi perjalanan infeksi atau penyakit yang sudah ada pada awal vaksinasi.
Dampak pada prosedur terapi serviks yang meyakinkan
Dampak Gardasil pada tingkat penggunaan prosedur terapi serviks konklusif, terlepas dari jenis HPV yang menyebabkan infeksi, dievaluasi pada 18.150 orang yang terdaftar dalam Protokol 007, 013 dan 015. Pada populasi yang naif HPV (dipahami sebagai naif ke 14 jenis HPV yang paling umum dan dengan Pap smear negatif pada hari ke-1, Gardasil mengurangi persentase wanita yang mengalami prosedur terapi serviks konklusif (Prosedur Loop Electro-Excision atau Cold Blade Conization) sebesar 41,9% (95% CI: 27,7--53,5) pada akhir penelitian Pada populasi ITT, penurunan yang sesuai adalah 23,9% (95% CI: 15,2--31,7).
Efektivitas pada perlindungan silang
Khasiat Gardasil terhadap CIN (setiap grade) dan CIN 2/3 atau AIS disebabkan oleh 10 jenis HPV yang tidak terkandung dalam vaksin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , secara struktural terkait dengan HPV 16 atau HPV 18, dievaluasi berdasarkan kumpulan data efikasi Fase III (N = 17.599) setelah median tindak lanjut 3,7 tahun (pada akhir penelitian). Kemanjuran dievaluasi terhadap titik akhir seperti penyakit yang disebabkan oleh jenis HPV yang tidak terkandung dalam vaksin dalam kombinasi yang telah ditentukan.Penelitian tidak dirancang untuk mengevaluasi kemanjuran terhadap penyakit yang disebabkan oleh jenis HPV tunggal.
Analisis primer dilakukan pada populasi tipe spesifik, yaitu wanita yang seronegatif terhadap tipe HPV yang dianalisis tetapi dapat seropositif untuk tipe HPV lain (96% dari total populasi).Setelah 3 tahun, pada interval waktu pertama , "Analisis utama tidak mencapai signifikansi statistik untuk semua titik akhir yang telah ditentukan sebelumnya. Hasil akhir pada akhir penelitian tentang kejadian gabungan CIN 2/3 atau AIS pada populasi ini setelah median tindak lanjut 3,7 tahun ditunjukkan pada Tabel 4. Untuk titik akhir gabungan, kemanjuran yang signifikan secara statistik terhadap patologi HPV telah ditunjukkan terhadap jenis HPV yang terkait secara filogenetik dengan HPV 16 (terutama HPV 31), sementara "kemanjuran yang tidak signifikan secara statistik diamati untuk jenis HPV yang terkait secara filogenetik dengan HPV 18 (termasuk HPV 45). Sehubungan dengan 10 jenis tunggal HPV, statistik signifikansi diperoleh hanya untuk HPV 31.
Tabel 4: Hasil untuk CIN 2/3 atau AIS pada individu naif terhadap tipe HPV tertentu (hasil di akhir penelitian)
Khasiat pada wanita berusia 24 hingga 45 tahun
Kemanjuran Gardasil pada wanita berusia 24 hingga 45 tahun dievaluasi dalam uji klinis Fase III, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo (Protokol 019, MASA DEPAN III), yang mencakup total 3.817 wanita yang terdaftar dan divaksinasi tanpa pra-skrining untuk keberadaan "infeksi HPV."
Titik akhir efikasi primer termasuk insiden gabungan infeksi persisten (definisi 6 bulan), kutil kelamin, lesi vulva dan vagina, semua tingkat CIN, AIS, dan kanker serviks yang terkait dengan tipe HPV.6, 11, 16, atau 18, dan terkait untuk HPV tipe 16 atau 18. Durasi rata-rata tindak lanjut untuk penelitian ini adalah 4,0 tahun.
Khasiat pada wanita yang naif terhadap jenis HPV yang terkandung dalam vaksin
Analisis efikasi primer dilakukan pada populasi per-protokol (PPE) (yaitu semua 3 vaksinasi dalam 1 tahun pendaftaran, tidak ada penyimpangan besar dari protokol penelitian, dan naif terhadap jenis HPV yang relevan sebelum dosis 1 dan hingga 1 bulan setelah dosis 3 (Bulan 7)).Kemanjuran diukur dari kunjungan ke bulan 7. Secara keseluruhan, 67% wanita naif (PCR negatif dan seronegatif) untuk keempat jenis HPV pada saat pendaftaran.Kemanjuran Gardasil terhadap gabungan insiden infeksi persisten, kutil kelamin, lesi vulva dan vagina, semua tingkat CIN, AIS, dan kanker serviks yang terkait dengan HPV tipe 6 , 11, 16, atau 18, adalah 88,7% (95% CI: 78,1 - 94,8).
Kemanjuran Gardasil terhadap insiden gabungan infeksi persisten, kutil kelamin, lesi vulva dan vagina, CIN tingkat apa pun, AIS, dan kanker serviks yang terkait dengan HPV tipe 16 atau 18 adalah "84,7% (95% CI: 67,5 - 93,7).
Khasiat pada wanita dengan dan tanpa infeksi atau penyakit HPV 6, 11, 16 atau 18 Populasi yang dianalisis set lengkap (juga dikenal sebagai populasi ITT) termasuk wanita yang telah menerima setidaknya satu vaksinasi, terlepas dari status awal HPV pada hari 1, dan untuk siapa jumlah kasus dimulai dari hari 1. Populasi ini mirip dengan populasi wanita umum dibandingkan dengan prevalensi infeksi atau penyakit HPV pada saat pendaftaran.
Kemanjuran Gardasil terhadap gabungan insiden infeksi persisten, kutil kelamin, lesi vulva dan vagina, CIN tingkat apa pun, AIS, dan kanker serviks yang terkait dengan HPV tipe 6, 11, 16 atau 18, adalah 47,2% (95% CI). : 33,5 - 58,2).
Kemanjuran Gardasil terhadap insiden gabungan infeksi persisten, kutil kelamin, lesi vulva dan vagina, semua tingkat CIN, AIS, dan kanker serviks yang terkait dengan HPV tipe 16 atau 18, adalah 41,6% (95% CI: 24,3 - 55.2).
Khasiat pada wanita (16 hingga 45 tahun) dengan bukti infeksi sebelumnya dengan jenis vaksin (seropositif) HPV yang tidak lagi terdeteksi pada awal vaksinasi (PCR negatif)
Dalam analisis post hoc subjek (yang menerima setidaknya satu dosis vaksin) dengan bukti infeksi sebelumnya dengan jenis vaksin (seropositif) yang tidak lagi terdeteksi (PCR negatif) pada awal vaksinasi, kemanjuran Gardasil dalam pencegahan kondisi karena kekambuhan dari jenis HPV yang sama adalah 100% (95% CI: 62,8 - 100,0; 0 vs. 12 kasus [n = 2.572 subjek dari studi gabungan yang dilakukan pada wanita muda]) dibandingkan dengan CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 dan kutil kelamin terkait dengan HPV 6, 11, 16 dan 18 pada wanita berusia 16 hingga 26 tahun. Kemanjuran adalah 68,2% (95% CI: 17,9 - 89,5; 6 vs 20 kasus [n = 832 subjek dari studi yang dilakukan pada gabungan wanita muda dan dewasa]) terhadap infeksi persisten terkait HPV 16 dan 18 pada wanita berusia 16 hingga 45 tahun. bertahun-tahun.
Khasiat pada pria berusia 16 hingga 26 tahun
Kemanjuran dievaluasi terhadap kutil kelamin eksternal, penis / perineal / perianal intraepithelial neoplasia (PIN) grade 1/2/3, dan infeksi persisten, terkait dengan HPV tipe 6, 11, 16, 18.
Kemanjuran Gardasil pada pria berusia 16 hingga 26 tahun dievaluasi dalam 1 studi klinis Fase III acak, double-blind, terkontrol plasebo (Protokol 020), yang mencakup total 4.055 pria yang terdaftar dan divaksinasi tanpa pra-skrining untuk Infeksi HPV Median durasi tindak lanjut adalah 2,9 tahun.
Khasiat terhadap neoplasia intraepitel anal (AIN grade 1/2/3) dan kanker dubur, dan infeksi intra-anal persisten, dievaluasi dalam subkelompok 598 pria (GARDASIL = 299; plasebo = 299), milik Protokol 020, yang telah melaporkan diri melakukan hubungan seksual dengan laki-laki lain (populasi LSL).
Populasi LSL memiliki risiko infeksi HPV dubur yang lebih tinggi daripada populasi umum; manfaat mutlak vaksinasi dalam hal pencegahan kanker dubur pada populasi umum dianggap sangat rendah.
Infeksi HIV merupakan kriteria eksklusi (lihat juga bagian 4.4).
Khasiat pada pria yang naif vaksin dengan tipe HPV
Analisis efikasi primer, sehubungan dengan jenis HPV yang terkandung dalam vaksin (HPV 6, 11, 16, 18), dilakukan pada populasi per protokol (PPE - yaitu semua 3 vaksinasi dalam 1 tahun pendaftaran, tidak ada penyimpangan tertinggi oleh protokol penelitian dan naif terhadap jenis HPV yang relevan sebelum dosis 1 dan hingga 1 bulan setelah dosis 3 (Bulan 7)). Kemanjuran diukur mulai dari kunjungan pada bulan 7. Secara keseluruhan l " 83% pria (87% subjek heteroseksual dan 61 % subjek yang termasuk dalam populasi LSL) adalah naif (PCR negatif dan seronegatif) untuk semua 4 jenis HPV pada saat pendaftaran.
Grade 2/3 anal intraepithelial neoplasia (AIN) (displasia sedang hingga berat) telah digunakan dalam uji klinis sebagai penanda klinis pengganti untuk kanker dubur.
Hasil efikasi untuk titik akhir relevan yang dianalisis pada akhir penelitian (median durasi tindak lanjut = 2,4 tahun) pada populasi per protokol disajikan pada Tabel 5. Kemanjuran terhadap PIN grade 1/2/3 tidak ditunjukkan.
Tabel 5: Khasiat Gardasil terhadap lesi genital eksternal pada APD * populasi pria berusia 16 hingga 26 tahun
* Subyek yang termasuk dalam populasi APD menerima semua 3 vaksinasi dalam waktu 1 tahun pendaftaran, tidak memiliki penyimpangan besar dari protokol penelitian, dan naif terhadap jenis HPV yang relevan sebelum dosis 1 dan hingga 1 bulan setelah dosis 3 (Bulan 7).
Pada akhir analisis studi sehubungan dengan lesi dubur pada populasi LSL (median durasi tindak lanjut 2,15 tahun), efek pencegahan terhadap AIN 2/3 terkait dengan HPV tipe 6, 11, 16, 18 statusnya adalah 74,9 % (95% CI: 8,8 - 95,4; 3/194 kasus vs 13/208) dan terhadap AIN 2/3 terkait dengan HPV tipe 16 atau 18 adalah 86,6% ( 95% CI: 0,0 - 99,7; 1/194 kasus vs 8 /208).
Durasi perlindungan terhadap kanker dubur saat ini tidak diketahui. Dalam studi ekstensi jangka panjang Protokol 020 untuk pria berusia 16-26 tahun, pada populasi pria per-protokol yang divaksinasi dengan Gardasil dalam studi dasar, tidak ada kasus penyakit HPV (kutil kelamin terkait HPV 6/11, kutil kelamin eksternal, lesi genital HPV 6/11/16/18 dan AIN dari berbagai tingkat dari HPV 6/11/16/18 pada populasi LSL) telah diamati hingga sekitar 6 tahun.
Khasiat pada pria dengan atau tanpa infeksi atau penyakit HPV 6, 11, 16, atau 18 sebelumnya
Populasi yang sedang dianalisis set lengkap (juga dikenal sebagai populasi ITT) termasuk pria yang telah menerima setidaknya satu vaksinasi, terlepas dari status awal HPV pada hari 1, dan untuk siapa jumlah kasus dimulai dari hari 1. Populasi ini mirip dengan populasi umum pria dewasa relatif terhadap prevalensi infeksi atau penyakit HPV pada saat pendaftaran.
Kemanjuran Gardasil terhadap HPV 6, 11, 16, 18 kutil kelamin eksternal adalah 68,1% (95% CI: 48,8 - 79,3).
Kemanjuran Gardasil terhadap HPV 6, 11, 16 atau 18 dan HPV 16 dan 18 terkait AIN 2/3 dalam substudi LSL adalah 54,2%, masing-masing (95% CI: 18,0 - 75, 3; 18/275 kasus vs 39/ 276 kasus) dan 57,5% (95% CI: -1,8 - 83,9; 8/275 kasus vs 19/276 kasus).
Perlindungan terhadap dampak keseluruhan penyakit HPV pada pria berusia 16 hingga 26 tahun
Dampak Gardasil pada risiko keseluruhan cedera genital eksternal dinilai setelah dosis pertama pada 2.545 subjek yang terdaftar dalam studi efikasi Fase III (Protokol 020).Di antara pria yang naif terhadap 14 jenis HPV umum, pemberian Gardasil berkurang kejadian lesi genital eksterna yang berhubungan dengan jenis HPV yang terdapat atau tidak dalam vaksin sebesar 81,5% (95% CI: 58,0 - 93,0).
Dalam populasi yang dianalisis set lengkap (FAS) manfaat vaksin dibandingkan dengan insiden keseluruhan lesi genital eksternal (EGL) lebih rendah, dengan pengurangan 59,3% (95% CI: 40,0 - 72,9), karena Gardasil tidak berpengaruh pada perjalanan infeksi atau penyakit sudah ada pada awal vaksinasi.
Dampak pada biopsi dan prosedur terapeutik yang meyakinkan
Dampak Gardasil pada tingkat biopsi yang dilakukan dan perawatan EGL terlepas dari jenis HPV dievaluasi pada 2.545 orang yang terdaftar dalam Protokol 020. Pada populasi naif HPV (naif terhadap 14 jenis HPV umum) Gardasil mengurangi persentase pria yang menjalani biopsi 54,2% (95% CI: 28,3 - 71,4) dan persentase mereka yang dirawat 47,7% (95% CI: 18,4 - 67,1) Pada akhir penelitian, pada populasi FAS, penurunan yang sesuai adalah 45,7% ( 95% CI: 29,0 - 58,7) dan 38,1% (95% CI: 19,4 - 52,6 ).
Imunogenisitas
Tes untuk mengukur respon imun
Tingkat antibodi minimum yang terkait dengan perlindungan belum diidentifikasi untuk vaksin HPV. Imunogenisitas Gardasil dievaluasi pada 20.132 anak perempuan dan perempuan berusia 9 hingga 26 tahun (Gardasil n = 10.723; plasebo n = 9.409), pada 5.417 anak laki-laki dan laki-laki berusia 9 hingga 26 tahun (Gardasil n = 3.109; plasebo n = 2.308), dan pada 3.819 wanita berusia antara 24 dan 45 tahun (Gardasil n = 1.911; plasebo n = 1.908).
Untuk menilai imunogenisitas untuk setiap jenis yang terkandung dalam vaksin, digunakan immunoassay spesifik tipe, khususnya Uji Kompetitif Berbasis Teknologi Luminex (cLIA) dengan standar spesifik tipe. Pengujian ini mengukur antibodi terhadap epitop penetral tunggal untuk setiap jenis spesifik vaksin. HPV.
Respon imun terhadap Gardasil pada 1 bulan setelah dosis
Dalam studi klinis yang dilakukan pada wanita berusia 16 hingga 26 tahun, 99,8%, 99,8%, 99,8%, dan 99,5% individu yang menerima Gardasil masing-masing terbukti seropositif.anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 dan anti-HPV 18, dalam waktu 1 bulan setelah dosis 3. Dalam studi klinis pada wanita berusia 24 hingga 45 tahun, 98,4% , 98,1%, 98,8%, dan 97,4% individu yang menerima Gardasil menunjukkan seropositif terhadap anti-HPV 6 , anti-HPV 11, anti-HPV 16, dan anti-HPV 18, masing-masing, 1 bulan setelah dosis 3. Dalam studi klinis pada pria berusia 16 hingga 26 tahun, 98,9%, 99,2%, 98,8%, dan 97,4% dari individu yang menerima Gardasil menjadi seropositif untuk HPV 6, HPV 11, HPV 16 dan HPV 18, masing-masing, 1 bulan setelah dosis 3. Gardasil menginduksi "rata-rata geometrik tinggi titer antibodi anti-HPV (GMT) 1 bulan setelah dosis 3 di semua kelompok umur dievaluasi.
Seperti yang diharapkan untuk wanita berusia 24 hingga 45 tahun (Protokol 019), titer antibodi lebih rendah daripada yang diamati pada wanita muda berusia 16 hingga 26 tahun. Tingkat anti-HPV pada individu dalam kelompok plasebo yang melewati infeksi HPV (seropositif dan PCR negatif) secara substansial lebih rendah daripada tingkat yang diinduksi vaksin.
Selanjutnya, tingkat anti-HPV (GMT) pada individu yang divaksinasi tetap pada atau di atas nilai batas serum selama menindaklanjuti studi Fase III jangka panjang (lihat bagian Kegigihan respon imun Gardasil dalam studi klinis).
"Menjembatani" kemanjuran Gardasil antara wanita dan anak perempuan
Sebuah studi klinis (Protokol 016) membandingkan imunogenisitas Gardasil pada anak perempuan berusia antara 10 dan 15 tahun dengan yang diamati pada wanita berusia antara 16 dan 23. 100% menunjukkan seropositif terhadap semua serotipe yang terkandung dalam vaksin dalam waktu 1 bulan sejak dosis 3.
Tabel 6 memberikan perbandingan anti HPV 6, 11, 16, dan 18 GMT yang diamati 1 bulan setelah dosis 3 pada anak perempuan berusia 9 hingga 15 tahun dibandingkan yang diamati pada wanita berusia 16 hingga 26 tahun.
Tabel 6: Imunogenisitas menjembatani antara gadis berusia 9-15 tahun dan wanita berusia 16-26 tahun (per-protokol populasi) berdasarkan titer diukur dengan metode cLIA
Respon anti-HPV pada bulan ke 7 pada anak perempuan berusia 9-15 tahun tidak lebih rendah dari respons anti-HPV pada wanita berusia 16-26 tahun yang efikasinya ditentukan dalam studi fase III Imunogenisitas terkait usia dan pada bulan ke 7 anti-HPV tingkat secara signifikan lebih tinggi pada individu yang lebih muda kurang dari 12 tahun dibandingkan dengan yang lebih tua.
Berdasarkan jembatan imunogenisitas ini, kemanjuran Gardasil pada anak perempuan antara usia 9 dan 15 diekstrapolasi.
"Menjembatani" khasiat Gardasil antara pria dan anak laki-laki
Tiga studi klinis (Protokol 016, 018 dan 020) digunakan untuk membandingkan imunogenisitas Gardasil pada anak laki-laki berusia 9 hingga 15 tahun versus pria berusia 16 hingga 26 tahun. Pada kelompok yang divaksinasi, sejak 97, 4 hingga 99,9% menunjukkan seropositif terhadap semua serotipe yang terkandung dalam vaksin dalam waktu 1 bulan dari dosis 3.
Tabel 7 membandingkan anti-HPV GMTs 6, 11, 16, dan 18, pada anak laki-laki berusia 9 hingga 15 tahun dibandingkan dengan pria berusia 16 hingga 26 tahun 1 bulan setelah dosis 3.
Tabel 7: Imunogenisitas menjembatani antara anak laki-laki berusia 9-15 tahun dan pria yang lebih tua antara 16 dan 26 tahun (populasi per protokol) berdasarkan titer yang diukur dengan metode cLIA
GMT - rata-rata titer geometrik dalam mMU / ml (mMU = mili-Merck unit)
Respons anti-HPV pada bulan ke 7 untuk anak laki-laki berusia 9 hingga 15 tahun tidak lebih rendah dari respons anti-HPV yang diamati pada pria berusia 16 hingga 26 tahun yang kemanjurannya ditetapkan dalam studi Fase III. Tingkat HPV pada bulan ke 7 secara signifikan lebih tinggi pada individu yang lebih muda.
Atas dasar jembatan imunogenisitas ini, kemanjuran Gardasil pada anak-anak berusia antara 9 dan 15 tahun disimpulkan.
Kegigihan respon imun Gardasil dalam studi klinis
Untuk wanita berusia 16-26 tahun, tindak lanjut imunogenisitas terlama adalah pada Protokol 007 di mana anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT diamati. , pada bulan 7. GMT menurun melalui Bulan 24 dan kemudian stabil hingga setidaknya Bulan 60. Durasi kekebalan yang tepat setelah jadwal 3 dosis belum ditetapkan.
Pada studi fase III pada wanita berusia 16 hingga 26 tahun, pada akhir studi, 90%, 95%, 98%, dan 60% individu yang menerima Gardasil dalam populasi per-protokol yang dinilai imunogenisitasnya masing-masing anti -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 dan anti HPV 18 seropositif dengan tes cLIA.
Dalam studi fase III pada wanita berusia 24 hingga 45 tahun, setelah tindak lanjut rata-rata 4,0 tahun, 91,5%, 92,0%, 97,4%, dan 47,9% individu yang menerima Gardasil dalam populasi per-protokol yang dinilai untuk imunogenisitas adalah anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 dan anti-HPV 18 seropositif dengan uji cLIA, masing-masing.
Pria yang divaksinasi dengan Gardasil pada usia 16-26 tahun dalam studi dasar Protokol 020 akan diikuti hingga 10 tahun dalam studi ekstensi. Tergantung pada jenis HPV, 48-97% dan 82-100% subjek ditemukan seropositif dengan tes cLIA dan IgG LIA masing-masing 6 tahun setelah vaksinasi.
Dalam tindak lanjut jangka panjang pada wanita berusia 16 hingga 45 tahun dan pada pria berusia 16 hingga 26 tahun, subjek yang seronegatif untuk anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, diukur dengan cLIA tes, pada akhir penelitian, masih terlindung dari manifestasi klinis penyakit.
Bukti respons anamnestik (memori imun)
Bukti respons anamnestik terlihat pada wanita yang divaksinasi yang seropositif terhadap jenis HPV yang relevan sebelum vaksinasi.Selain itu, subkelompok wanita yang divaksinasi yang menerima dosis tambahan Gardasil 5 tahun setelah dimulainya kursus vaksinasi. respons anamnestik yang kuat dengan tingkat GMT anti-HPV lebih tinggi daripada yang diamati satu bulan setelah dosis 3.
Subyek yang terinfeksi HIV
Sebuah studi akademis yang mendokumentasikan keamanan dan imunogenisitas Gardasil dilakukan pada 126 subjek terinfeksi HIV berusia 7 hingga 12 tahun (termasuk 96 yang divaksinasi dengan Gardasil). Serokonversi ke keempat antigen terjadi pada lebih dari 96% subjek. GMT sedikit lebih rendah daripada yang dilaporkan dalam penelitian lain pada subjek dengan usia yang sama tanpa infeksi HIV. Relevansi klinis dari tanggapan minor tidak diketahui. Profil keamanannya serupa. dengan subjek bebas HIV dalam penelitian lain. Tingkat CD4 atau RNA HIV diukur dalam plasma tidak terpengaruh oleh vaksinasi.
Respon imun terhadap Gardasil menggunakan jadwal 2 dosis pada subjek berusia 9 hingga 13 tahun
Sebuah studi klinis menunjukkan bahwa di antara anak perempuan yang menerima 2 dosis vaksin HPV dalam jarak 6 bulan, respons antibodi terhadap 4 jenis HPV satu bulan setelah dosis terakhir tidak lebih rendah daripada respons yang diamati di antara wanita muda yang menerima 3 dosis vaksin dalam jangka waktu tertentu. 6 bulan.
Pada bulan ke 7, dalam populasi per protokol, respon imun pada anak perempuan berusia 9 sampai 13 tahun (n = 241) yang menerima 2 dosis Gardasil (pada 0,6 bulan) tidak lebih rendah dan secara numerik lebih tinggi daripada respon pada wanita 16 sampai 26 tahun (n = 246) yang telah menerima 3 dosis Gardasil (pada 0, 2, 6 bulan).
Pada follow-up 36 bulan, GMT pada anak perempuan (2 dosis, n = 86) tetap tidak kurang dari GMT pada wanita (3 dosis, n = 86) untuk semua 4 jenis HPV.
Dalam studi yang sama, pada anak perempuan usia 9 sampai 13 tahun, respon imun setelah jadwal 2 dosis secara numerik lebih rendah dari jadwal 3-dosis (n = 248 pada bulan 7; n = 82 pada bulan 36). Relevansi klinis dari pengamatan ini tidak diketahui.
Durasi perlindungan dari jadwal 2 dosis Gardasil belum ditetapkan.
05.2 "Sifat farmakokinetik
Tak dapat diterapkan.
05.3 Data keamanan praklinis
Studi toksisitas dosis tunggal dan berulang dan studi toleransi lokal tidak mengungkapkan risiko khusus bagi manusia.
Gardasil menginduksi respon antibodi spesifik terhadap HPV tipe 6, 11, 16 dan 18 pada tikus hamil setelah injeksi intramuskular tunggal atau ganda. Antibodi untuk keempat jenis HPV ditransmisikan ke keturunannya selama kehamilan dan mungkin selama menyusui.Tidak ada efek terkait pengobatan pada parameter perkembangan, perilaku, kapasitas reproduksi, atau kesuburan keturunan.
Pemberian Gardasil pada tikus jantan pada dosis manusia penuh (120 g protein total) tidak berpengaruh pada kapasitas reproduksi, termasuk kesuburan, jumlah sperma dan motilitas, dan tidak ada perubahan nyata yang diamati pada testis. pada berat testis.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Natrium klorida
L-histidin
Polisorbat 80
natrium borat
Air untuk injeksi
Untuk bahan pembantu, lihat bagian 2.
06.2 Ketidakcocokan
Dengan tidak adanya studi kompatibilitas, produk obat ini tidak boleh dicampur dengan produk lain.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Simpan di lemari es (2°C - 8°C).
Jangan membeku. Simpan botol di dalam karton luar untuk melindunginya dari cahaya.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Suspensi 0,5 ml dalam vial (kaca) dengan tutup (elastomer klorobutil dilapisi dengan FluroTec atau Teflon) dan tutup plastik flip-off (segel aluminium), dalam kemasan 1, 10 atau 20 dosis.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Vaksin harus digunakan sesuai persediaan; tidak diperlukan pengenceran atau rekonstitusi.
Dosis penuh vaksin yang direkomendasikan harus diberikan.
Kocok dengan baik sebelum digunakan. Pengocokan yang hati-hati diperlukan segera sebelum digunakan untuk menjaga agar vaksin tetap dalam suspensi.
Produk obat yang akan diberikan secara parenteral harus diperiksa secara visual untuk keberadaan partikel dan perubahan warna sebelum pemberian.
Jangan gunakan vaksin di hadapan partikulat atau jika warnanya tampak berubah.
Penggunaan botol dosis tunggal
Tarik dosis 0,5 ml vaksin dari vial dosis tunggal menggunakan jarum steril dan spuit yang bebas bahan pengawet, desinfektan, dan deterjen. Setelah vial dosis tunggal ditusuk, vaksin harus ditarik dan digunakan segera, dan vial harus dibuang.
Pembuangan
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurs, 69007 Lyon, Prancis
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/06/357/001
037311014
UE / 1/06/357/002
037311026
UE / 1/06/357/018
037311180
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 20 September 2006
Tanggal pembaruan terakhir: 22 September 2011
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
Juni 2014