Bahan aktif: Bevacizumab
Avastin 25 mg / ml konsentrat untuk larutan infus
Mengapa Avastin digunakan? Untuk apa?
Avastin mengandung zat aktif bevacizumab, antibodi monoklonal manusiawi (secara umum, antibodi adalah jenis protein yang biasanya diproduksi oleh sistem kekebalan untuk membantu tubuh mempertahankan diri terhadap infeksi dan kanker).
Bevacizumab secara selektif mengikat protein yang disebut 'human vascular endothelial growth factor' (VEGF), yang terdapat pada lapisan darah dan pembuluh limfatik tubuh. Protein VEGF menentukan pertumbuhan pembuluh darah di dalam tumor; pembuluh darah ini memasok tumor dengan nutrisi dan oksigen. Setelah bevacizumab mengikat VEGF, pertumbuhan tumor dicegah dengan menghalangi perkembangan pembuluh darah yang memasok nutrisi dan oksigen ke tumor. Avastin adalah obat yang digunakan untuk mengobati pasien dewasa dengan kanker usus besar stadium lanjut, yaitu usus besar atau rektum. Avastin akan diberikan dalam kombinasi dengan pengobatan kemoterapi yang mengandung obat berbasis fluoropyrimidine.
Avastin juga digunakan untuk mengobati pasien dewasa dengan kanker payudara metastatik. Pada pasien dengan jenis kanker ini, Avastin akan diberikan dengan rejimen kemoterapi berbasis paclitaxel atau capecitabine.
Avastin juga digunakan untuk mengobati pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil lanjut. Avastin akan diberikan bersama dengan rejimen kemoterapi berbasis platinum.
Avastin juga digunakan untuk mengobati pasien dewasa dengan kanker ginjal stadium lanjut. Pada penderita kanker jenis ini, Avastin akan diberikan obat jenis lain yang disebut interferon.
Avastin juga digunakan untuk mengobati pasien dewasa dengan kanker ovarium epitel, kanker tuba fallopi atau kanker peritoneal primer lanjut. Pada penderita kanker jenis ini, Avastin akan diberikan dalam kombinasi dengan carboplatin dan paclitaxel.
Avastin akan diberikan dalam kombinasi dengan carboplatin dan gemcitabine bila digunakan pada pasien dewasa dengan kanker ovarium epitel, kanker tuba fallopi atau kanker peritoneal primer lanjut yang penyakitnya telah bermanifestasi kembali setidaknya 6 bulan setelah terakhir kali mereka diobati dengan rejimen kemoterapi yang mengandung agen berbasis platinum.
Avastin akan diberikan dalam kombinasi dengan paclitaxel, topotecan atau pegilasi liposomal doxorubicin bila digunakan pada pasien dewasa dengan kanker ovarium epitel, kanker tuba fallopi atau kanker peritoneal primer stadium lanjut yang penyakitnya muncul kembali kurang dari 6 bulan setelah terakhir. telah diobati dengan rejimen kemoterapi yang mengandung agen berbasis platinum.
Avastin juga digunakan untuk mengobati pasien dewasa dengan kanker serviks persisten, berulang atau metastasis. Avastin akan diberikan dalam kombinasi dengan paclitaxel dan cisplatin atau sebagai alternatif paclitaxel dan topotecan pada pasien yang tidak dapat diobati dengan platinum.
Kontraindikasi Ketika Avastin tidak boleh digunakan
Jangan gunakan Avastin:
- jika Anda alergi (hipersensitif) terhadap bevacizumab atau bahan lain dari obat ini
- jika Anda alergi (hipersensitif) terhadap produk yang berasal dari sel Chinese Hamster Ovary (CHO) atau terhadap antibodi rekombinan manusia atau manusia lainnya.
- jika Anda hamil.
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Avastin
Bicaralah dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda sebelum menggunakan Avastin
- Ada kemungkinan bahwa Avastin dapat meningkatkan risiko berkembangnya perforasi di dinding usus. Jika Anda memiliki kondisi yang menyebabkan peradangan di perut (misalnya divertikulitis, sakit maag, kolitis terkait kemoterapi), diskusikan hal ini dengan dokter Anda.
- Avastin dapat meningkatkan risiko mengembangkan koneksi atau jalur abnormal antara dua organ atau pembuluh darah. Adanya kanker serviks yang persisten, rekuren, atau metastatik dapat menyebabkan peningkatan risiko berkembangnya hubungan antara vagina dan bagian mana pun dari saluran pencernaan.
- Obat ini dapat meningkatkan risiko pendarahan atau meningkatkan risiko masalah penyembuhan luka setelah operasi. Jika Anda akan menjalani operasi, jika Anda telah menjalani operasi besar dalam 28 hari terakhir atau jika Anda memiliki luka operasi yang belum sembuh, Anda tidak boleh minum obat ini.
- Avastin dapat meningkatkan risiko terkena infeksi serius pada kulit atau lapisan yang lebih dalam di bawah kulit, terutama jika Anda memiliki perforasi di dinding usus atau memiliki masalah dengan penyembuhan luka.
- Avastin dapat meningkatkan kejadian tekanan darah tinggi. Jika Anda memiliki tekanan darah tinggi yang tidak terkontrol dengan baik dengan obat tekanan darah, silakan diskusikan hal ini dengan dokter Anda. Penting untuk memastikan bahwa tekanan darah Anda terkendali sebelum memulai pengobatan dengan Avastin.
- Obat ini meningkatkan risiko protein dalam urin Anda, terutama jika Anda sudah memiliki tekanan darah tinggi.
- Risiko terjadinya pembekuan darah di arteri (sejenis pembuluh darah) dapat meningkat jika Anda berusia di atas 65 tahun, menderita diabetes, dan pernah mengalami pembekuan darah di arteri sebelumnya. Bicaralah dengan dokter Anda karena pembekuan darah dapat menyebabkan serangan jantung dan stroke.
- Avastin juga dapat meningkatkan risiko pembekuan darah di pembuluh darah (sejenis pembuluh darah).
- Obat ini dapat menyebabkan pendarahan, terutama pendarahan terkait tumor. Konsultasikan dengan dokter Anda jika Anda atau anggota keluarga lainnya cenderung memiliki masalah pembekuan darah atau jika Anda sedang mengonsumsi obat pengencer darah karena alasan apa pun.
- Ada kemungkinan bahwa Avastin dapat menyebabkan pendarahan di dalam dan di sekitar otak Konsultasikan dengan dokter Anda jika Anda memiliki penyakit metastasis yang melibatkan otak.
- Ada kemungkinan bahwa Avastin dapat meningkatkan risiko pendarahan di paru-paru, termasuk darah pada batuk atau air liur. Diskusikan dengan dokter Anda jika Anda telah memperhatikan peristiwa ini di masa lalu.
- Avastin dapat meningkatkan risiko mengembangkan "gagal jantung. Penting bagi dokter Anda untuk mengetahui apakah Anda sebelumnya telah menerima antrasiklin (misalnya doxorubicin, jenis kemoterapi khusus yang digunakan untuk mengobati beberapa jenis kanker) atau radioterapi dada," atau jika Anda memiliki penyakit jantung. penyakit.
- Obat ini dapat menyebabkan infeksi dan pengurangan jumlah neutrofil (sejenis sel darah yang penting untuk perlindungan terhadap bakteri).
- Ada kemungkinan bahwa Avastin dapat menyebabkan hipersensitivitas dan/atau reaksi infus (reaksi yang berhubungan dengan penyuntikan obat) Beri tahu dokter, apoteker atau perawat Anda jika Anda sudah mengalami masalah setelah penyuntikan, seperti pusing/pingsan, kurang nafsu makan. pernapasan, pembengkakan atau ruam.
- Efek samping neurologis langka yang disebut sindrom ensefalopati reversibel posterior telah dikaitkan dengan pengobatan dengan Avastin. Jika Anda mengalami sakit kepala, gangguan penglihatan, kebingungan atau kejang dengan atau tanpa peningkatan tekanan darah, silakan hubungi dokter Anda.
Bicaralah dengan dokter Anda bahkan jika hal di atas hanya terjadi di masa lalu.
Sebelum memulai pengobatan dengan Avastin atau selama pengobatan dengan Avastin:
- jika Anda pernah atau mengalami nyeri pada mulut, gigi dan/atau rahang, atau pembengkakan atau peradangan pada mulut, atau mati rasa atau berat pada rahang, atau kehilangan gigi, segera laporkan ke dokter dan dokter gigi Anda;
- jika Anda akan menjalani perawatan gigi invasif atau operasi gigi, harap beri tahu dokter gigi Anda bahwa Anda sedang dirawat dengan Avastin, terutama jika Anda telah menerima atau menerima "suntikan bifosfonat. Dokter atau dokter gigi Anda mungkin menyarankan agar Anda melakukan pemeriksaan gigi. -up sebelum memulai pengobatan dengan Avastin.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Avastin
Beri tahu dokter, apoteker, atau perawat Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.
Kombinasi Avastin dengan obat lain yang disebut sunitinib malate (diresepkan untuk kanker ginjal dan gastrointestinal) dapat menyebabkan efek samping yang parah. Bicaralah dengan dokter Anda untuk memastikan Anda tidak menggabungkan obat-obatan ini.
Beri tahu dokter Anda jika Anda menggunakan terapi berbasis platinum atau taxane untuk kanker paru-paru atau payudara metastatik. Terapi ini dalam kombinasi dengan Avastin dapat meningkatkan risiko efek samping yang parah.
Beri tahu dokter Anda jika Anda baru saja menerima atau sedang menerima terapi radiasi.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Anak-anak dan remaja
Terapi Avastin tidak dianjurkan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun karena tidak ada keamanan atau manfaat yang telah ditetapkan pada populasi pasien ini.
Jangan berikan Avastin kepada anak-anak berusia 3 hingga 18 tahun dengan tumor ganas otak dan sumsum tulang belakang yang tumbuh dengan cepat dan berkembang melalui jaringan otak setelah kegagalan pengobatan (kambuh atau glioma progresif tingkat tinggi) karena dua penelitian terbatas telah menunjukkan ketidakefektifan pada jenis ini. tumor.
Kehamilan, menyusui dan kesuburan
Jika Anda sedang hamil sebaiknya Anda tidak menggunakan Avastin. Avastin dapat membahayakan bayi yang belum lahir karena dapat menghentikan pembentukan pembuluh darah baru. Dokter Anda akan menyarankan Anda untuk menggunakan langkah-langkah kontrasepsi yang memadai selama terapi Avastin dan setidaknya 6 bulan setelah mengambil dosis terakhir Avastin.
Jika Anda sedang hamil, jika Anda menduga bahwa Anda sedang hamil saat minum obat ini atau berencana untuk hamil dalam waktu dekat, silakan berbicara dengan dokter Anda segera.
Anda tidak boleh menyusui bayi Anda saat menggunakan Avastin dan setidaknya selama 6 bulan setelah mengambil dosis terakhir Avastin, karena Avastin dapat mengganggu pertumbuhan dan perkembangan bayi Anda.
Avastin dapat mengurangi kesuburan wanita. Konsultasikan dengan dokter Anda untuk informasi lebih lanjut.
Mintalah saran dari dokter, apoteker, atau perawat Anda sebelum minum obat apa pun.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Avastin belum terbukti mengurangi kemampuan mengemudi atau menggunakan alat atau mesin apa pun. Namun, mengantuk dan sinkop telah dilaporkan dengan penggunaan Avastin.Jika Anda mengalami gejala yang mempengaruhi penglihatan atau konsentrasi, atau kemampuan Anda untuk bereaksi, jangan mengemudi atau mengoperasikan mesin sampai gejala hilang.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Avastin: Posology
Dosis dan frekuensi pemberian
Dosis Avastin yang Anda butuhkan tergantung pada berat badan Anda dan jenis kanker yang sedang dirawat. Dosis yang dianjurkan adalah 5 mg, 7,5 mg, 10 mg atau 15 mg per kilogram berat badan. Dokter Anda akan meresepkan Avastin dengan dosis yang sesuai untuk Anda. Perawatan dengan Avastin akan diberikan kepada Anda setiap 2 hingga 3 minggu sekali. Jumlah infus yang akan Anda terima akan tergantung pada respons Anda terhadap pengobatan; namun, Anda harus melanjutkan pengobatan sampai Avastin tidak dapat lagi menghentikan pertumbuhan tumor Anda. Dokter Anda juga tidak akan berbicara dengan Anda.
Cara dan rute pemberian
Avastin adalah konsentrat untuk larutan infus. Tergantung pada dosis yang ditentukan untuk Anda, sebagian isi botol Avastin atau seluruh botol akan diencerkan dengan larutan natrium klorida sebelum digunakan. Dokter atau perawat Anda akan memberi Anda larutan Avastin yang diencerkan ini sebagai infus intravena (tetesan ke pembuluh darah). Infus pertama akan diberikan selama 90 menit.Jika ini ditoleransi dengan baik, infus kedua dapat diberikan lebih dari 60 menit. Infus selanjutnya dapat diberikan kepada Anda lebih dari 30 menit.
Pemberian Avastin harus dihentikan sementara
- jika Anda memiliki masalah tekanan darah tinggi yang parah, yang memerlukan pengobatan dengan obat-obatan untuk mengontrol tekanan darah Anda,
- jika Anda memiliki masalah penyembuhan luka setelah operasi,
- jika Anda akan menjalani "operasi".
Administrasi Avastin harus dihentikan secara permanen jika salah satu dari masalah berikut terjadi:
- tekanan darah tinggi yang parah yang tidak dapat dikontrol dengan obat-obatan yang sesuai, atau peningkatan tekanan darah yang tiba-tiba dan parah,
- adanya protein dalam urin yang berhubungan dengan edema (pembengkakan tubuh),
- perforasi dinding usus,
- sambungan atau saluran yang tidak normal antara trakea dan esofagus, organ dalam dan kulit, vagina dan setiap bagian dari saluran pencernaan, atau antara jaringan lain yang tidak terhubung secara normal (fistula), dan yang dinilai oleh dokter sebagai parah,
- infeksi parah pada kulit atau lapisan yang lebih dalam di bawah kulit,
- pembekuan darah di arteri,
- gumpalan darah di pembuluh darah paru-paru,
- pendarahan parah dalam bentuk apa pun.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Avastin
Jika terlalu banyak Avastin diberikan
- Anda mungkin mengalami sakit kepala parah. Dalam hal ini, segera hubungi dokter, apoteker, atau perawat Anda.
Jika Anda Lupa Menggunakan Avastin
- Dokter Anda akan memutuskan kapan yang terbaik bagi Anda untuk mengambil dosis Avastin berikutnya. Bicarakan hal ini dengan dokter Anda.
Jika Anda berhenti menggunakan Avastin
Menghentikan pengobatan dengan Avastin dapat menghentikan tindakan pengekangan pertumbuhan tumor Jangan berhenti menggunakan Avastin sampai Anda berbicara dengan dokter Anda.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter, apoteker, atau perawat Anda.
Efek Samping Apa efek samping dari Avastin
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini.
Efek samping yang tercantum di bawah ini telah diamati pada pasien yang diobati dengan Avastin dikombinasikan dengan kemoterapi. Ini tidak berarti bahwa efek samping ini harus disebabkan oleh Avastin.
Reaksi alergi
Jika Anda memiliki reaksi alergi, segera beri tahu dokter atau staf medis Anda. Tanda-tandanya bisa meliputi: kesulitan bernapas atau nyeri dada. Mungkin juga ada kemerahan pada kulit atau pembilasan atau ruam, menggigil dan gemetar, merasa sakit (mual) atau muntah.
Jika Anda mengalami salah satu efek samping yang dijelaskan di bawah ini, segera dapatkan bantuan.
Efek samping yang parah, yang bisa sangat umum (mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 pasien), termasuk:
- tekanan darah tinggi,
- perasaan mati rasa atau kesemutan di tangan atau kaki,
- pengurangan jumlah sel darah, termasuk sel darah putih, yang bertindak melawan infeksi (ini mungkin disertai dengan demam), dan pada sel yang berkontribusi terhadap pembekuan darah,
- perasaan lemah dan kekurangan energi,
- kelelahan,
- diare, mual, muntah dan nyeri perut.
Efek samping yang parah, yang mungkin umum (mempengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 100), termasuk:
- perforasi usus,
- pendarahan, termasuk pendarahan ke paru-paru pada pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil,
- arteri tersumbat oleh bekuan darah,
- pembuluh darah tersumbat oleh bekuan darah,
- pembuluh darah paru tersumbat oleh bekuan darah,
- pembuluh darah kaki tersumbat oleh bekuan darah,
- gagal jantung,
- masalah penyembuhan luka setelah operasi,
- kemerahan, mengelupas, nyeri, nyeri atau melepuh pada jari atau kaki,
- penurunan jumlah sel darah merah,
- kekurangan energi,
- gangguan lambung dan usus,
- nyeri otot dan sendi, kelemahan otot,
- mulut kering yang berhubungan dengan rasa haus dan/atau urin yang berkurang atau berwarna gelap,
- peradangan pada mukosa mulut, usus, paru-paru dan saluran udara, reproduksi dan saluran kemih,
- bisul di mulut dan kerongkongan yang dapat menyebabkan rasa sakit dan kesulitan menelan,
- nyeri, termasuk sakit kepala, nyeri punggung dan nyeri di sekitar panggul dan anus,
- abses lokal,
- infeksi, dan terutama infeksi pada darah atau kandung kemih,
- berkurangnya suplai darah ke otak atau stroke,
- kantuk,
- mimisan,
- peningkatan denyut jantung (denyut nadi),
- penyumbatan usus,
- tes urin abnormal (adanya protein dalam urin),
- sesak napas atau berkurangnya kadar oksigen dalam darah,
- infeksi kulit atau lapisan kulit yang lebih dalam,
- fistula: hubungan tubuler abnormal antara organ dalam dan kulit atau jaringan lain yang biasanya tidak terhubung satu sama lain, termasuk hubungan antara vagina dan saluran pencernaan pada pasien kanker serviks.
Efek samping yang parah dari frekuensi yang tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia) meliputi:
- infeksi parah pada kulit atau lapisan yang lebih dalam di bawah kulit, terutama jika Anda memiliki perforasi di dinding usus atau masalah dengan penyembuhan luka,
- reaksi alergi (tanda mungkin termasuk kesulitan bernafas, kemerahan pada wajah, ruam, tekanan darah rendah atau tinggi, oksigen rendah dalam darah, nyeri dada atau mual/muntah),
- efek buruk pada kemampuan wanita untuk memiliki anak (lihat paragraf berikut dalam daftar efek yang tidak diinginkan untuk rekomendasi lebih lanjut),
- kondisi otak dengan gejala seperti kejang (fits), sakit kepala, kebingungan dan perubahan penglihatan (posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)),
- gejala yang menunjukkan perubahan fungsi otak normal (sakit kepala, gangguan penglihatan, kebingungan atau kejang) dan tekanan darah tinggi,
- penyumbatan pembuluh darah kecil (s) di ginjal,
- sebuah "tekanan darah tinggi abnormal di pembuluh paru-paru yang membuat sisi kanan jantung bekerja lebih keras dari biasanya,
- perforasi dinding tulang rawan yang memisahkan lubang hidung,
- perforasi lambung atau usus,
- luka terbuka atau perforasi pada lapisan lambung atau usus kecil (tandanya mungkin termasuk sakit perut, kembung, tinja berwarna hitam, darah dalam tinja atau darah dalam muntah),
- pendarahan dari bagian bawah usus besar,
- cedera gusi, dengan paparan tulang rahang yang tidak dapat disembuhkan, yang mungkin terkait dengan rasa sakit dan peradangan pada jaringan di sekitarnya (lihat paragraf berikut dalam daftar efek yang tidak diinginkan untuk rekomendasi lebih lanjut),
- perforasi kandung empedu (gejala dan tanda mungkin termasuk sakit perut, demam dan mual/muntah).
Jika Anda mengalami salah satu efek samping yang dijelaskan di bawah ini, dapatkan bantuan sesegera mungkin
Efek samping yang sangat umum (mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 pasien), yang tidak parah, meliputi:
- sembelit,
- kehilangan selera makan,
- demam,
- masalah mata (termasuk peningkatan air mata),
- perubahan ucapan,
- perubahan rasa,
- pilek,
- kulit kering, mengelupas dan radang kulit, perubahan warna kulit,
- kehilangan berat badan.
Efek samping yang umum (mempengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 100), yang tidak parah, meliputi:
- perubahan suara dan suara serak.
Pasien di atas usia 65 memiliki peningkatan risiko memiliki efek samping berikut:
- pembekuan darah di arteri, yang dapat menyebabkan stroke atau serangan jantung
- pengurangan jumlah sel darah putih dan sel yang berkontribusi terhadap pembekuan darah,
- diare,
- rasa tidak enak badan,
- sakit kepala,
- perasaan lelah,
- tekanan darah tinggi.
Avastin juga dapat menyebabkan perubahan hasil tes laboratorium yang ditentukan oleh dokter Anda. Ini termasuk: penurunan jumlah sel darah putih, terutama neutrofil (sejenis sel darah putih yang membantu melindungi terhadap infeksi) dalam darah, adanya protein dalam urin, penurunan kalium, natrium atau fosfor (a mineral) dalam darah, peningkatan gula darah, peningkatan alkaline phosphatase (enzim) dalam darah, penurunan hemoglobin (ditemukan dalam sel darah merah dan membawa oksigen), yang dapat menjadi parah.
Nyeri di mulut, gigi dan/atau rahang, bengkak atau melepuh di mulut, mati rasa atau rasa berat di rahang, atau gigi goyang. Ini mungkin merupakan tanda dan gejala kerusakan tulang di rahang (osteonekrosis) Segera beritahu dokter dan dokter gigi Anda jika Anda mengalami salah satu dari efek ini.
Wanita pramenopause (wanita yang memiliki siklus menstruasi) mungkin melihat siklus menstruasi yang tidak teratur, tidak adanya menstruasi dan mungkin memiliki konsekuensi negatif pada kesuburan. Jika Anda mempertimbangkan untuk memiliki anak, Anda harus mendiskusikan hal ini dengan dokter Anda sebelum memulai perawatan.
Avastin dikembangkan dan diproduksi untuk pengobatan kanker dengan injeksi intravena.
Itu tidak dikembangkan atau diproduksi untuk administrasi dengan suntikan ke mata.
Oleh karena itu, penggunaan rute pemberian ini tidak diizinkan.Bila Avastin disuntikkan langsung ke mata (penggunaan tidak disetujui), efek samping berikut dapat terjadi:
- infeksi atau peradangan pada bola mata,
- kemerahan mata, munculnya partikel atau titik mengambang di bidang visual ("lalat terbang"), nyeri di mata,
- kilatan cahaya dan "lalat terbang" yang berkembang menjadi hilangnya sebagian bidang visual,
- peningkatan tekanan di mata,
- pendarahan mata.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V.
Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton luar dan label botol setelah singkatan EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Simpan di lemari es (2°C-8°C).
Jangan membeku
Simpan vial di karton luar untuk melindungi obat dari cahaya.
Solusi infus harus digunakan segera setelah diencerkan. Jangan gunakan Avastin jika Anda melihat adanya partikel atau perubahan warna sebelum pemberian.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Isi paket dan informasi lainnya
Apa yang terkandung dalam Avastin?
- Bahan aktifnya adalah bevacizumab.
Setiap mL konsentrat mengandung 25 mg bevacizumab, setara dengan 1,4-16,5 mg / mL bila diencerkan sesuai anjuran.
Setiap botol 4 ml mengandung 100 mg bevacizumab, setara dengan 1,4 mg / ml bila diencerkan sesuai anjuran.
Setiap botol 16 ml mengandung 400 mg bevacizumab, setara dengan 16,5 mg / ml bila diencerkan sesuai anjuran.
- Bahan lainnya adalah trehalosa dihidrat, natrium fosfat, polisorbat 20 dan air untuk injeksi.
Seperti apa Avastin dan isi paketnya
Avastin adalah konsentrat untuk larutan infus. Konsentrat adalah cairan bening, tidak berwarna hingga coklat muda dalam botol kaca yang ditutup dengan sumbat karet. Setiap vial mengandung 100 mg bevacizumab dalam 4 ml larutan atau 400 mg bevacizumab dalam 16 ml larutan. Setiap paket Avastin berisi satu botol.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
KONSENTRAT AVASTIN 25 MG / ML UNTUK SOLUSI INFUSI
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap ml konsentrat mengandung 25 mg bevacizumab *.
Setiap botol 4 ml mengandung 100 mg bevacizumab.
Setiap botol 16 ml mengandung 400 mg bevacizumab.
Untuk pengenceran dan rekomendasi penanganan lainnya, lihat bagian 6.6.
* Bevacizumab adalah antibodi monoklonal manusiawi yang diproduksi oleh teknik DNA rekombinan dalam sel Ovarium Hamster Cina.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Konsentrat untuk larutan infus.
Cairan bening hingga sedikit opalescent dan tidak berwarna hingga coklat muda.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Bevacizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi berbasis fluoropyrimidine diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan kanker metastatik dari usus besar dan rektum.
Bevacizumab dalam kombinasi dengan paclitaxel diindikasikan untuk pengobatan lini pertama pasien dewasa dengan kanker payudara metastatik. Untuk informasi lebih lanjut tentang status reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2), silakan lihat bagian 5.1.
Bevacizumab dalam kombinasi dengan capecitabine diindikasikan untuk pengobatan lini pertama pasien dewasa dengan kanker payudara metastatik untuk siapa terapi dengan rejimen kemoterapi lainnya, termasuk taxane atau anthracyclines, tidak dianggap tepat. Pasien yang telah menerima pengobatan ajuvan taxane atau anthracycline dalam 12 bulan sebelumnya tidak boleh menerima pengobatan dengan Avastin dalam kombinasi dengan capecitabine. Untuk informasi lebih lanjut mengenai status HER2, silakan merujuk ke bagian 5.1.
Bevacizumab, sebagai tambahan untuk kemoterapi berbasis platinum, diindikasikan untuk pengobatan lini pertama pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil yang tidak dapat direseksi, lanjut, metastasis atau berulang dengan histologi sel yang didominasi non-skuamosa.
Bevacizumab dalam kombinasi dengan interferon alfa-2a diindikasikan untuk pengobatan lini pertama pasien dewasa dengan karsinoma sel ginjal stadium lanjut dan / atau metastatik.
Bevacizumab, dalam kombinasi dengan carboplatin dan paclitaxel diindikasikan untuk pengobatan lini pertama kanker ovarium epitel, kanker tuba fallopi atau kanker peritoneal primer lanjut (stadium III B, III C dan IV, menurut Federasi Internasional Ginekologi dan Obstetri (FIGO). )) pada pasien dewasa.
Bevacizumab, dalam kombinasi dengan carboplatin dan gemcitabine diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan kekambuhan pertama kanker ovarium epitel, kanker tuba fallopi atau kanker peritoneal primer sensitif platinum yang belum menerima terapi sebelumnya dengan bevacizumab atau penghambat faktor lainnya Pertumbuhan endotel vaskular faktor (VEGF) atau agen lain yang menargetkan reseptor VEGF.
Bevacizumab dalam kombinasi dengan paclitaxel, topotecan atau pegilasi liposomal doxorubicin diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan kekambuhan kanker ovarium epitel, kanker tuba fallopi atau kanker peritoneum primer resisten platinum yang telah menerima tidak lebih dari dua rejimen kemoterapi sebelumnya dan yang belum menerima terapi sebelumnya dengan bevacizumab atau penghambat faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) lainnya atau agen penargetan reseptor VEGF lainnya (lihat bagian 5.1).
Bevacizumab, dalam kombinasi dengan paclitaxel dan cisplatin atau, sebagai alternatif, paclitaxel dan topotecan pada wanita yang tidak dapat diobati dengan platinum, diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan kanker serviks persisten, berulang atau metastasis (lihat bagian 5.1).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Avastin harus diberikan di bawah pengawasan dokter yang berpengalaman dalam penggunaan produk obat antineoplastik.
Dosis
Kanker metastatik usus besar dan rektum (mCRC)
Dosis Avastin yang dianjurkan, diberikan melalui infus intravena, adalah 5 mg / kg atau 10 mg / kg berat badan sekali setiap 2 mingguatau 7,5 mg/kg atau 15 mg/kg berat badan sekali setiap 3 minggu.
Disarankan untuk melanjutkan pengobatan sampai perkembangan penyakit atau sampai toksisitas yang tidak dapat diterima muncul.
Kanker payudara metastatik (mBC)
Dosis Avastin yang dianjurkan adalah 10 mg/kg berat badan yang diberikan setiap 2 minggu sekali atau 15 mg/kg berat badan yang diberikan setiap 3 minggu sekali sebagai infus intravena.
Disarankan untuk melanjutkan pengobatan sampai perkembangan penyakit atau sampai toksisitas yang tidak dapat diterima muncul.
Kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC)
Avastin diberikan sebagai tambahan untuk kemoterapi berbasis platinum hingga 6 siklus pengobatan, diikuti oleh Avastin saja sampai perkembangan penyakit.
Dosis Avastin yang dianjurkan adalah 7,5 mg/kg atau 15 mg/kg berat badan, diberikan setiap 3 minggu sekali sebagai infus intravena.
Manfaat klinis telah ditunjukkan pada pasien NSCLC baik pada 7,5 mg / kg dan 15 mg / kg (lihat bagian 5.1).
Disarankan untuk melanjutkan pengobatan sampai perkembangan penyakit atau sampai toksisitas yang tidak dapat diterima muncul.
Karsinoma sel ginjal stadium lanjut dan/atau metastatik (mRCC)
Dosis Avastin yang dianjurkan adalah 10 mg/kg berat badan untuk diberikan setiap 2 minggu sekali melalui infus intravena.
Disarankan untuk melanjutkan pengobatan sampai perkembangan penyakit atau sampai toksisitas yang tidak dapat diterima muncul.
Kanker ovarium epitel, kanker tuba fallopi dan kanker peritoneum primer
Perawatan garis depan: Avastin diberikan sebagai tambahan untuk carboplatin dan paclitaxel hingga 6 siklus pengobatan, diikuti dengan pemberian Avastin saja untuk dilanjutkan sampai perkembangan penyakit atau hingga 15 bulan atau sampai terjadi toksisitas yang tidak dapat diterima, mana saja yang terjadi terlebih dahulu.
Dosis Avastin yang dianjurkan adalah 15 mg/kg berat badan, diberikan setiap 3 minggu sekali melalui infus intravena.
Pengobatan kekambuhan penyakit sensitif platinum: Avastin diberikan dalam kombinasi dengan carboplatin dan gemcitabine selama 6 siklus hingga maksimal 10 siklus diikuti oleh Avastin saja untuk dilanjutkan sampai perkembangan penyakit. Dosis Avastin yang dianjurkan adalah 15 mg/kg berat badan, diberikan setiap 3 minggu sekali melalui infus intravena.
Pengobatan kekambuhan penyakit yang resistan terhadap platinum : Avastin diberikan dalam kombinasi dengan salah satu agen berikut: paclitaxel, topotecan (diberikan setiap minggu) atau pegilasi liposomal doxorubicin. Dosis Avastin yang dianjurkan adalah 10 mg/kg berat badan, diberikan setiap 2 minggu sekali melalui infus intravena. Jika Avastin diberikan dalam kombinasi dengan topotecan (diberikan pada hari ke 1-5, setiap 3 minggu), dosis Avastin yang dianjurkan adalah 15 mg/kg berat badan, diberikan setiap 3 minggu sebagai infus intravena. Direkomendasikan bahwa pengobatan dilanjutkan sampai perkembangan penyakit atau perkembangan toksisitas yang tidak dapat diterima (lihat bagian 5.1, pelajari MO22224).
Karsinoma serviks
Avastin diberikan dalam kombinasi dengan salah satu rejimen kemoterapi berikut: paclitaxel dan cisplatin atau paclitaxel dan topotecan.
Dosis Avastin yang dianjurkan adalah 15 mg/kg berat badan, diberikan setiap 3 minggu sekali melalui infus intravena.
Direkomendasikan bahwa pengobatan dilanjutkan sampai perkembangan penyakit yang mendasari atau munculnya toksisitas yang tidak dapat diterima (lihat bagian 5.1).
Populasi pasien tertentu
pasien lanjut usia: Tidak diperlukan penyesuaian dosis Avastin pada pasien usia lanjut.
Pasien dengan insufisiensi ginjal: keamanan dan kemanjuran pada pasien dengan insufisiensi ginjal belum diteliti (lihat bagian 5.2).
Pasien dengan insufisiensi hati: keamanan dan kemanjuran pada pasien dengan insufisiensi hati belum diteliti (lihat bagian 5.2).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran bevacizumab pada anak-anak dan remaja belum ditetapkan. Tidak ada penggunaan bevacizumab yang relevan pada populasi pediatrik dalam indikasi berlisensi. Data yang tersedia saat ini dijelaskan di bagian 5.1, 5.2 dan 5.3. tetapi tidak ada rekomendasi posologi yang dapat dibuat.
Avastin tidak boleh digunakan pada anak-anak berusia 3 hingga 18 tahun dengan kekambuhan atau perkembangan glioma tingkat tinggi karena masalah kemanjuran (lihat bagian 5.1 untuk hasil dari studi pediatrik).
Pengurangan dosis yang terkait dengan reaksi yang merugikan tidak dianjurkan. Jika diindikasikan, terapi harus dihentikan secara permanen atau dihentikan sementara seperti yang dijelaskan dalam bagian 4.4.
Cara pemberian
Dosis awal harus diberikan sebagai infus intravena 90 menit. Jika infus pertama dapat ditoleransi dengan baik, infus kedua dapat diberikan selama 60 menit. Jika infus 60 menit ditoleransi dengan baik, semua infus berikutnya dapat diberikan selama 30 menit.
Itu tidak boleh diberikan melalui infus intravena cepat atau bolus intravena.
Tindakan pencegahan yang harus diambil sebelum menangani atau memberikan produk obat
Untuk petunjuk tentang pengenceran produk obat sebelum pemberian, lihat bagian 6.6. Infus Avastin tidak boleh diberikan atau dicampur dengan larutan glukosa. Produk obat ini tidak boleh dicampur dengan produk obat lain kecuali yang disebutkan dalam bagian 6.6.
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1.
• Hipersensitivitas terhadap produk sel Chinese Hamster Ovary (CHO) atau antibodi rekombinan manusia atau manusia lainnya.
• Kehamilan (lihat bagian 4.6).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Untuk meningkatkan ketertelusuran produk obat biologis, nama dagang produk yang diberikan harus dicatat (atau dinyatakan) dengan jelas dalam rekam medis pasien.
Perforasi dan fistula gastrointestinal (GI) (lihat bagian 4.8)
Pasien mungkin berada pada peningkatan risiko mengembangkan perforasi gastrointestinal dan perforasi kandung empedu selama pengobatan dengan Avastin. Pada pasien dengan karsinoma metastatik dari usus besar atau rektum, proses inflamasi intra-abdominal dapat menjadi faktor risiko perforasi gastrointestinal, oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan dalam merawat pasien ini. Radioterapi sebelumnya merupakan faktor risiko perforasi gastrointestinal pada pasien yang diobati dengan Avastin untuk kanker serviks persisten, berulang atau metastatik dan semua pasien dengan perforasi GI sebelumnya telah menjalani iradiasi. Pada pasien yang mengalami perforasi gastrointestinal, terapi harus dihentikan secara permanen.
Fistula vagina-gastrointestinal dalam studi GOG-0240
Pasien yang diobati dengan Avastin untuk kanker serviks persisten, rekuren, atau metastasis mungkin berisiko lebih tinggi mengalami fistula antara vagina dan bagian saluran gastrointestinal (fistula vagina-gastrointestinal). Radioterapi sebelumnya merupakan salah satu faktor risiko utama untuk perkembangan fistula vagino-gastrointestinal dan semua pasien dengan fistula vagino-gastrointestinal sebelumnya telah menjalani iradiasi. Kekambuhan karsinoma di daerah yang sebelumnya diiradiasi merupakan faktor risiko tambahan yang penting untuk perkembangan fistula vagino-gastrointestinal.
Fistula non-GI (lihat bagian 4.8)
Pasien mungkin berada pada peningkatan risiko mengembangkan fistula saat dirawat dengan Avastin.
Pada pasien yang mengembangkan fistula trakeoesofageal (TE) atau fistula Grade 4 apapun [menurut Kriteria Terminologi Umum Institut Kanker Nasional AS untuk Kejadian Buruk (NCI-CTCAE v.3)], terapi Avastin harus dihentikan. Informasi yang terbatas tersedia tentang kelanjutan penggunaan Avastin pada pasien dengan fistula lain.Dalam kasus fistula internal yang tidak berkembang di saluran pencernaan, penghentian Avastin harus dipertimbangkan.
Komplikasi dalam proses penyembuhan (lihat bagian 4.8)
Avastin dapat mempengaruhi proses penyembuhan secara negatif. Komplikasi serius, termasuk komplikasi anastomosis, telah dilaporkan dalam proses penyembuhan dengan hasil yang fatal. Terapi tidak boleh dimulai setidaknya 28 hari setelah operasi besar atau sampai luka operasi benar-benar sembuh. Pada pasien yang mengalami komplikasi dalam proses penyembuhan selama pengobatan, terapi harus dihentikan sampai bekas luka benar-benar sembuh. Terapi harus dihentikan jika terjadi operasi elektif.
Kasus fasciitis nekrotikans, beberapa fatal, jarang dilaporkan pada pasien yang diobati dengan Avastin. Kondisi ini biasanya disebabkan oleh komplikasi penyembuhan luka, perforasi gastrointestinal, atau pembentukan fistula. Pada pasien yang mengalami necrotizing fasciitis, pengobatan Avastin harus dihentikan, dan terapi yang tepat segera diberikan.
Hipertensi (lihat bagian 4.8)
Insiden hipertensi yang lebih tinggi telah diamati pada pasien yang diobati dengan Avastin. Data keamanan klinis menunjukkan bahwa kejadian hipertensi kemungkinan bergantung pada dosis. Hipertensi yang sudah ada sebelumnya harus dikontrol secara memadai sebelum memulai pengobatan dengan Avastin. Tidak ada data tentang efek Avastin pada pasien dengan hipertensi yang tidak terkontrol pada saat memulai terapi. Pemantauan tekanan darah umumnya dianjurkan selama terapi.
Dalam kebanyakan kasus, hipertensi cukup terkontrol dengan pengobatan antihipertensi standar yang sesuai dengan situasi individu pasien yang terkena.Penggunaan diuretik untuk pengobatan hipertensi tidak dianjurkan pada pasien dengan regimen kemoterapi berbasis cisplatin.Avastin harus dihentikan secara permanen jika secara klinis hipertensi yang signifikan tidak dapat dikontrol secara memadai dengan terapi antihipertensi atau jika pasien mengalami krisis hipertensi atau ensefalopati hipertensi.
Sindrom ensefalopati reversibel posterior (PRES) (lihat bagian 4.8)
Ada laporan langka dari pasien yang diobati dengan Avastin yang telah mengalami tanda dan gejala yang berhubungan dengan PRES, gangguan neurologis langka yang mungkin hadir dengan, antara lain, tanda dan gejala berikut: kejang, sakit kepala, perubahan status mental, gangguan penglihatan atau kortikal. kebutaan, apakah terkait dengan hipertensi atau tidak. Diagnosis PRES memerlukan konfirmasi dengan radiologi otak, sebaiknya magnetic resonance imaging (MRI). Pada pasien yang mengalami PRES, pengobatan gejala spesifik termasuk kontrol hipertensi dan penghentian Avastin dianjurkan. Keamanan yang terkait dengan melanjutkan terapi Avastin pada pasien yang sebelumnya pernah mengalami PRES tidak diketahui.
Proteinuria (lihat bagian 4.8)
Pasien dengan riwayat hipertensi mungkin memiliki peningkatan risiko mengembangkan proteinuria ketika diobati dengan Avastin. Beberapa data menunjukkan bahwa proteinuria dari semua tingkatan (menurut Kriteria Terminologi Umum Institut Kanker Nasional AS untuk Kejadian Buruk [NCI-CTCAE v.3]) mungkin terkait dengan dosis. Sebelum memulai terapi dan selama itu, disarankan untuk memantau proteinuria melalui urinalisis dengan strip tes. Pada pasien yang mengalami proteinuria derajat 4 (sindrom nefrotik) (NCI-CTCAE v.3), terapi harus dihentikan secara permanen.
Tromboemboli arteri (lihat bagian 4.8)
Dalam uji klinis, kejadian reaksi tromboemboli arteri, termasuk kasus stroke serebral (CVA), serangan iskemik transien (TIA) dan infark miokard (MI), lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan Avastin plus kemoterapi dibandingkan pada pasien yang menjalani kemoterapi. sendiri.
Pasien yang diobati dengan kemoterapi bersama dengan Avastin, dengan riwayat tromboemboli arteri, diabetes atau lebih dari 65 tahun memiliki peningkatan risiko mengembangkan reaksi tromboemboli arteri selama terapi. Beberapa kehati-hatian harus dilakukan saat merawat pasien ini dengan Avastin.
Pada pasien yang mengalami reaksi tromboemboli arteri, terapi harus dihentikan secara permanen.
Tromboemboli vena (lihat bagian 4.8)
Pasien yang diobati dengan Avastin mungkin berisiko mengalami kejadian tromboemboli vena, termasuk emboli paru.
Pasien yang diobati dengan Avastin dalam kombinasi dengan paclitaxel dan cisplatin untuk kanker serviks persisten, berulang atau metastatik dapat meningkatkan risiko kejadian tromboemboli vena.
Pengobatan Avastin harus dihentikan pada pasien dengan reaksi tromboemboli yang mengancam jiwa (Grade 4), termasuk emboli paru (NCI-CTCAE v.3). Pasien dengan reaksi tromboemboli Grade 3 harus dipantau secara ketat (NCI-CTCAE v.3).
Pendarahan
Pasien yang diobati dengan Avastin memiliki peningkatan risiko perdarahan, terutama yang terkait dengan kanker. Terapi Avastin harus dihentikan secara permanen pada pasien yang mengalami perdarahan tingkat 3 atau 4 selama terapi Avastin (NCI-CTCAE v.3) (lihat bagian 4.8).
Pasien dengan metastasis sistem saraf pusat (SSP) yang tidak diobati secara rutin dikeluarkan dari uji klinis dengan Avastin berdasarkan pemeriksaan radiologis atau tanda dan gejala. Akibatnya, risiko perdarahan SSP pada kategori pasien ini belum dinilai secara prospektif dalam uji klinis acak (lihat bagian 4.8). Pasien harus dipantau untuk tanda dan gejala perdarahan SSP dan pengobatan dengan Avastin harus dihentikan jika terjadi perdarahan intrakranial.
Tidak ada data tentang profil keamanan Avastin pada pasien dengan diatesis hemoragik kongenital, koagulopati didapat atau pada pasien yang diobati dengan antikoagulan dosis penuh untuk tromboemboli sebelum memulai terapi Avastin, karena pasien ini dikeluarkan dari uji klinis. harus diobservasi sebelum memulai terapi pada pasien ini.Namun, pasien yang mengalami trombosis vena selama terapi tampaknya tidak memiliki peningkatan risiko perdarahan derajat 3 atau lebih besar bila diobati secara bersamaan dengan warfarin dosis penuh dan Avastin (NCI-CTCAE v.3 ).
Perdarahan paru / hemoptisis
Pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil yang diobati dengan Avastin mungkin berisiko parah, dan dalam beberapa kasus fatal, perdarahan paru / hemoptisis. Pasien dengan perdarahan paru / hemoptisis onset baru-baru ini (> 2,5 ml darah merah terang) tidak boleh diobati dengan Avastin.
Gagal jantung kongestif (ICC) (lihat bagian 4.8)
Reaksi yang konsisten dengan diagnosis CHF telah dilaporkan dalam studi klinis. Gejala yang ditemui berkisar dari pengurangan asimtomatik pada fraksi ejeksi ventrikel kiri hingga CHF simtomatik yang memerlukan perawatan atau rawat inap. Perhatian harus dilakukan ketika merawat pasien dengan penyakit kardiovaskular yang signifikan secara klinis seperti penyakit jantung koroner yang sudah ada sebelumnya atau CHF dengan Avastin.
Sebagian besar pasien yang mengalami CHF memiliki kanker payudara metastatik dan sebelumnya telah menerima pengobatan antrasiklin, terapi radiasi dinding dada kiri, atau memiliki faktor risiko lain untuk CHF.
Pada pasien dari penelitian AVF3694g, yang menerima pengobatan antrasiklin dan yang belum pernah menerima antrasiklin sebelumnya, tidak ada peningkatan kejadian CHF dari semua Grade yang diamati pada kelompok bevacizumab + anthracycline dibandingkan dengan antrasiklin saja. lebih sering pada pasien yang diobati dengan bevacizumab ditambah kemoterapi dibandingkan pada pasien yang menerima kemoterapi saja. Pengamatan ini konsisten dengan hasil yang diamati pada pasien dari studi kanker payudara metastatik lainnya yang tidak menerima pengobatan antrasiklin secara bersamaan (NCI-CTCAE v.3) (lihat bagian 4.8).
Neutropenia dan infeksi (lihat bagian 4.8)
Pada pasien yang diobati dengan rejimen kemoterapi myelotoxic bersama dengan Avastin, tingkat yang lebih tinggi dari neutropenia berat, neutropenia demam atau infeksi dengan atau tanpa neutropenia berat (termasuk beberapa dengan hasil yang fatal) telah diamati dibandingkan dengan kemoterapi saja. Ini terutama telah diamati dalam kombinasi dengan terapi berbasis platinum atau taxane dalam pengobatan NSCLC, mBC dan dalam kombinasi dengan paclitaxel dan topotecan pada kanker serviks persisten, berulang atau metastatik.
Reaksi hipersensitivitas / reaksi infus (lihat bagian 4.8)
Pasien mungkin berisiko mengalami reaksi infus / hipersensitivitas.Pengamatan ketat pasien selama dan setelah pemberian bevacizumab direkomendasikan seperti yang diharapkan untuk infus antibodi monoklonal manusiawi. Jika terjadi reaksi, infus harus dihentikan dan terapi medis yang tepat diberikan.Premedikasi sistematis tidak dibenarkan.
Osteonekrosis rahang (ONM) (lihat bagian 4.8)
Kasus ONM telah dilaporkan pada pasien kanker yang diobati dengan Avastin, sebagian besar dari mereka sebelumnya atau secara bersamaan menerima terapi bifosfonat intravena, yang ONM adalah risiko yang diketahui.
Perhatian harus dilakukan ketika memberikan Avastin dan bifosfonat intravena secara bersamaan atau berurutan.
Prosedur gigi invasif juga telah diidentifikasi sebagai faktor risiko. Evaluasi gigi dan pencegahan gigi yang tepat harus dipertimbangkan sebelum pengobatan dengan Avastin.Jika memungkinkan, prosedur gigi invasif harus dihindari pada pasien yang sebelumnya telah menerima atau sedang menjalani pengobatan bifosfonat intravena.
Penggunaan intravitreal
Avastin tidak diformulasikan untuk penggunaan intravitreal
Gangguan mata
Reaksi merugikan okular yang serius pada individu dan kelompok pasien telah dilaporkan setelah penggunaan Avastin intravitreal yang tidak disetujui, yang terdiri dari vial yang disetujui untuk pemberian intravena pada pasien kanker.Reaksi ini termasuk endophthalmitis menular, peradangan intraokular seperti endophthalmitis steril, uveitis, vitreitis, retinal detasemen, robekan epitel pigmen retina, peningkatan tekanan intraokular, perdarahan intraokular seperti perdarahan intravitreal atau perdarahan retina dan perdarahan konjungtiva. Beberapa dari reaksi ini telah menyebabkan berbagai tingkat kehilangan penglihatan, termasuk kebutaan permanen.
Efek sistemik setelah penggunaan intravitreal
Penurunan konsentrasi VEGF yang bersirkulasi telah ditunjukkan setelah terapi anti-VEGF intravitreal. Efek samping sistemik seperti perdarahan non-okular dan reaksi tromboemboli arteri telah dilaporkan setelah injeksi inhibitor VEGF intravitreal.
Kegagalan ovarium / kesuburan
Avastin dapat mengganggu kesuburan wanita (lihat bagian 4.6 dan 4.8). Oleh karena itu, strategi terapeutik untuk mempertahankan kesuburan harus didiskusikan dengan pasien yang berpotensi melahirkan anak sebelum memulai pengobatan dengan Avastin.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Pengaruh agen antineoplastik pada farmakokinetik bevacizumab
Berdasarkan hasil yang diperoleh dari analisis farmakokinetik populasi, tidak ada interaksi farmakokinetik yang relevan secara klinis dari kemoterapi bersamaan yang diamati pada farmakokinetik Avastin.Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik atau relevan secara klinis dalam pembersihan Avastin pada pasien yang menerima Avastin monoterapi versus pasien yang menerima Avastin dalam kombinasi dengan interferon alfa-2a atau kemoterapi lainnya (IFL, 5-FU / LV, carboplatin / paclitaxel, capecitabine, doxorubicin atau cisplatin / gemcitabine).
Efek bevacizumab pada farmakokinetik agen antineoplastik lainnya
Hasil dari studi interaksi obat tidak menunjukkan efek signifikan bevacizumab pada farmakokinetik irinotecan dan metabolit aktifnya SN38.
Hasil penelitian pada pasien dengan kanker kolorektal metastatik tidak menunjukkan efek yang signifikan dari bevacizumab pada farmakokinetik capecitabine dan metabolitnya dan pada farmakokinetik oxaliplatin, sebagaimana ditentukan oleh uji platinum bebas dan total.
Hasil penelitian pada pasien dengan karsinoma sel ginjal tidak menunjukkan efek yang signifikan dari bevacizumab pada farmakokinetik interferon alfa-2a.
Potensi efek bevacizumab pada farmakokinetik cisplatin dan gemcitabine dipelajari pada pasien dengan NSCLC non-skuamosa.Hasil penelitian menunjukkan bahwa bevacizumab tidak berpengaruh signifikan terhadap farmakokinetik cisplatin. Mengingat variabilitas antar pasien dan sampel yang tinggi, terbatas, hasil penelitian ini tidak memungkinkan kesimpulan definitif untuk ditarik pada dampak bevacizumab pada farmakokinetik gemcitabine.
Kombinasi bevacizumab dan sunitinib yang sakit
Dalam dua studi klinis pada karsinoma sel ginjal metastatik, anemia hemolitik mikroangiopati (MAHA) dilaporkan pada 7 dari 19 pasien yang diobati dengan kombinasi bevacizumab (10 mg / kg setiap dua minggu) dan sunitinib malate (50 mg / hari).
MAHA merupakan penyakit hemolitik yang dapat disertai dengan fragmentasi sel darah merah, anemia, dan trombositopenia. Selain itu, hipertensi (termasuk krisis hipertensi), peningkatan kreatinin, dan gejala neurologis telah diamati pada beberapa pasien ini. Semua manifestasi ini reversibel pada penghentian bevacizumab dan sunitinib yang sakit (lihat Hipertensi, Proteinuria dan PRES dalam paragraf 4.4).
Asosiasi dengan terapi berbasis platinum atau berbasis taxane (lihat bagian 4.4 dan 4.8)
Tingkat yang lebih besar dari neutropenia berat, neutropenia demam, atau infeksi dengan atau tanpa neutropenia berat (termasuk beberapa dengan hasil yang fatal) telah diamati terutama pada pasien yang diobati dengan terapi berbasis platinum atau taxane dalam pengobatan NSCLC dan mBC.
Radioterapi
Keamanan dan kemanjuran pemberian radioterapi dan Avastin secara bersamaan belum ditetapkan.
Antibodi monoklonal EGFR, dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi yang mengandung bevacizumab
Tidak ada studi interaksi yang dilakukan. Antibodi monoklonal EGFR tidak boleh diberikan untuk pengobatan mCRC dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi yang mengandung bevacizumab. Hasil uji coba fase III acak, PACCE dan CAIRO-2, pada pasien dengan mCRC menunjukkan bahwa penggunaan antibodi monoklonal untuk EGFR panitumumab dan cetuximab, masing-masing, dalam kombinasi dengan bevacizumab bersama dengan kemoterapi, dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup. bebas dari perkembangan (PFS) dan / atau kelangsungan hidup keseluruhan (OS), dan toksisitas yang lebih tinggi daripada bevacizumab bersama dengan kemoterapi saja.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Wanita yang berpotensi melahirkan anak
Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama (dan hingga 6 bulan setelah) pengobatan.
Kehamilan
Tidak ada data studi klinis dari penggunaan bevacizumab pada wanita hamil Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi, termasuk malformasi (lihat bagian 5.3). IgG diketahui melintasi plasenta, dan Avastin diharapkan dapat menghambat angiogenesis janin dan oleh karena itu dianggap menyebabkan kelainan kongenital yang parah bila diberikan selama kehamilan.Kasus pasca-pemasaran kelainan janin telah diamati pada wanita yang diobati dengan bevacizumab.sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan agen kemoterapi embriotoksik yang diketahui (lihat bagian 4.8) Avastin dikontraindikasikan pada kehamilan (lihat bagian 4.3).
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah bevacizumab diekskresikan dalam ASI. Karena IgG ibu diekskresikan dalam susu dan bevacizumab dapat mengganggu pertumbuhan dan perkembangan bayi (lihat bagian 5.3), wanita harus berhenti menyusui selama terapi dan menghindari menyusui setidaknya selama enam bulan setelahnya.mengambil dosis terakhir Avastin.
Kesuburan
Studi toksisitas dosis berulang pada hewan telah menunjukkan bahwa bevacizumab mungkin memiliki efek buruk pada kesuburan wanita (lihat bagian 5.3). Dalam studi pengobatan ajuvan fase III yang dilakukan pada pasien dengan kanker usus besar, "analisis paralel pada pasien pramenopause menunjukkan" insiden kasus baru kegagalan ovarium yang lebih tinggi pada kelompok bevacizumab daripada pada kelompok kontrol. Sebagian besar pasien memulihkan fungsi ovarium setelah penghentian pengobatan bevacizumab. Efek jangka panjang dari pengobatan bevacizumab pada kesuburan tidak diketahui.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Profil keamanan keseluruhan Avastin didasarkan pada data yang dikumpulkan dalam uji klinis lebih dari 5200 pasien dengan berbagai kanker, terutama yang diobati dengan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi.
Efek samping yang paling serius adalah sebagai berikut:
• perforasi gastrointestinal (lihat bagian 4.4),
• perdarahan, termasuk perdarahan paru / hemoptisis, yang lebih sering terjadi pada pasien dengan kanker paru non-sel kecil (lihat bagian 4.4),
• tromboemboli arteri (lihat bagian 4.4).
Efek samping yang paling sering diamati dalam studi klinis pada pasien yang diobati dengan Avastin adalah hipertensi, kelelahan atau asthenia, diare dan sakit perut.
Analisis data keamanan klinis menunjukkan bahwa timbulnya hipertensi dan proteinuria yang terkait dengan terapi Avastin kemungkinan bergantung pada dosis.
Daftar reaksi merugikan dalam bentuk tabel
Reaksi merugikan yang tercantum dalam bagian ini termasuk dalam kategori frekuensi berikut: Sangat umum (≥ 1/10); umum (≥ 1/100 y
Tabel 1 dan 2 mencantumkan reaksi merugikan yang terkait dengan penggunaan Avastin dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi yang berbeda dalam berbagai indikasi.
Tabel 1 menyajikan semua reaksi merugikan yang diurutkan berdasarkan frekuensi yang hubungan sebab-akibatnya dengan Avastin ditentukan berdasarkan:
• insiden komparatif yang diidentifikasi antara kelompok pengobatan uji klinis (dengan perbedaan minimal 10% dibandingkan dengan kelompok kontrol untuk reaksi NCI-CTCAE Grade 1-5 atau perbedaan minimal 2% dibandingkan dengan kontrol untuk Grade 3-5 reaksi menurut "NCI-CTCAE),
• studi keamanan pasca-otorisasi,
• pelaporan spontan,
• studi epidemiologi / non-intervensi atau observasional,
• atau melalui penilaian kasus individu.
Tabel 2 menunjukkan frekuensi reaksi merugikan yang parah. Reaksi parah didefinisikan sebagai efek samping dengan perbedaan minimal 2% dari kelompok kontrol dalam uji klinis untuk reaksi Grade 3-5 menurut NCI-CTCAE. Tabel 2 juga mencakup reaksi merugikan yang menurut pemegang MA dianggap secara klinis signifikan atau parah.
Reaksi merugikan pasca-pemasaran termasuk dalam Tabel 1 dan Tabel 2, jika berlaku. Informasi rinci tentang reaksi pasca-pemasaran ini diberikan pada Tabel 3.
Reaksi merugikan ditempatkan dalam kategori frekuensi yang sesuai dari tabel di bawah ini berdasarkan insiden tertinggi yang diamati dalam indikasi apa pun.
Dalam setiap kategori frekuensi, reaksi merugikan disajikan dalam urutan penurunan keparahan.
Beberapa reaksi yang merugikan adalah reaksi yang biasa terlihat dengan kemoterapi; namun Avastin dapat memperburuk reaksi ini bila dikombinasikan dengan agen kemoterapi. Contohnya termasuk palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome dengan pegilasi liposomal doxorubicin atau capecitabine, neuropati sensorik perifer dengan paclitaxel atau oxaliplatin, dan kelainan kuku atau alopecia dengan paclitaxel
Tabel 1 Reaksi merugikan yang diurutkan berdasarkan frekuensi
Ketika peristiwa diidentifikasi dalam uji klinis baik sebagai reaksi obat merugikan grade atau grade 3-5, frekuensi tertinggi yang diamati pada pasien dilaporkan. Data tidak disesuaikan untuk durasi pengobatan yang berbeda.
a Untuk informasi lebih lanjut lihat Tabel 3 "Reaksi Merugikan yang Dilaporkan Pasca Pemasaran".
b Istilah mewakili serangkaian peristiwa yang menggambarkan konsep medis daripada kondisi tunggal atau istilah pilihan MedDRA (Kamus Medis untuk Aktivitas Pengaturan). Kelompok istilah medis ini mungkin menyiratkan patofisiologi dasar yang sama (misalnya reaksi tromboemboli arteri termasuk kecelakaan serebrovaskular, infark miokard, serangan iskemik transien, dan reaksi tromboemboli arteri lainnya).
c Berdasarkan substudi yang melibatkan 295 pasien dari NSABP C-08.
d Untuk informasi lebih lanjut, lihat bagian berikut "Informasi lebih lanjut tentang reaksi merugikan serius yang spesifik".
e Fistula rektovaginal adalah fistula GI yang paling umum.
Tabel 2 Reaksi merugikan yang parah diurutkan berdasarkan frekuensi
Tabel 2 menunjukkan frekuensi efek samping yang parah Reaksi parah didefinisikan sebagai efek samping dengan perbedaan minimal 2% dari kelompok kontrol dalam uji klinis untuk reaksi NCI-CTCAE Grade 3-5 Tabel 2 juga mencakup reaksi merugikan yang dipertimbangkan oleh MAH menjadi signifikan secara klinis atau parah. Reaksi merugikan yang signifikan secara klinis ini telah dilaporkan dalam studi klinis, tetapi reaksi Tingkat 3-5 tidak mencapai ambang batas perbedaan minimal 2% dibandingkan dengan kelompok kontrol. Tabel 2 juga mencakup secara klinis reaksi merugikan yang signifikan diamati hanya dalam pengaturan pasca-pemasaran, oleh karena itu frekuensi dan tingkat menurut NCI-CTCAE tidak diketahui. Oleh karena itu, reaksi yang signifikan secara klinis ini telah dimasukkan dalam tabel 2 di kolom dengan judul "Frekuensi tidak diketahui".
a Istilah mewakili kumpulan peristiwa yang menggambarkan konsep medis daripada kondisi tunggal atau istilah pilihan MedDRA (Kamus Medis untuk Aktivitas Pengaturan). Kelompok istilah medis ini mungkin menyiratkan patofisiologi dasar yang sama (misalnya reaksi tromboemboli arteri termasuk kecelakaan serebrovaskular, infark miokard, serangan iskemik transien, dan reaksi tromboemboli arteri lainnya).
b Untuk informasi lebih lanjut, lihat bagian berikut "Informasi lebih lanjut tentang reaksi merugikan serius yang spesifik".
c Untuk informasi lebih lanjut lihat Tabel 3 "Reaksi Merugikan yang Dilaporkan Pasca Pemasaran"
d Fistula rektovaginal adalah yang paling umum dari fistula GI-vagina.
Deskripsi reaksi merugikan serius yang spesifik
Perforasi dan fistula gastrointestinal (GI) (lihat bagian 4.4)
Terapi Avastin telah dikaitkan dengan episode perforasi gastrointestinal yang parah.
Perforasi gastrointestinal telah dilaporkan dalam studi klinis dengan "kejadian kurang dari 1% pada pasien dengan kanker payudara metastatik atau dengan kanker paru-paru non-sel kecil dan non-skuamosa, hingga 2,0% pada pasien dengan kanker ginjal metastatik atau pada pasien dengan pasien kanker ovarium yang menjalani pengobatan lini pertama dan hingga 2,7% (termasuk fistula gastrointestinal dan abses) pada pasien dengan kanker kolorektal metastatik. Dalam studi klinis pasien dengan kanker serviks persisten, berulang atau metastatik (studi GOG-0240), perforasi GI (dari tingkat apapun) dilaporkan pada 3,2% pasien, yang semuanya sebelumnya telah menjalani iradiasi panggul.
Jenis dan tingkat keparahan kejadian ini bervariasi: dari adanya udara bebas yang terdeteksi dengan radiografi abdomen langsung, yang sembuh tanpa pengobatan, hingga perforasi usus dengan abses abdomen dan hasil yang fatal. Dalam beberapa kasus, ada peradangan perut yang mendasari karena tukak lambung, nekrosis tumor, divertikulitis, atau kolitis terkait kemoterapi.
Sekitar sepertiga dari kasus perforasi gastrointestinal yang parah berakibat fatal. Angka ini mewakili 0,2% -1% dari semua pasien yang diobati dengan Avastin.
Fistula gastrointestinal (dari berbagai tingkat) telah dilaporkan dalam uji klinis dengan Avastin dengan "insiden maksimum 2% pada pasien dengan kanker ovarium dan kanker kolorektal metastatik. Namun, fistula ini dilaporkan lebih jarang pada pasien dengan kanker lain. .
Fistula vagina-gastrointestinal dalam studi GOG-0240
Dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada pasien dengan kanker serviks persisten, berulang atau metastatik, kejadian fistula GI adalah 8,3% pada pasien yang diobati dengan Avastin dan 0,9% pada pasien pada kelompok kontrol. , semuanya sebelumnya menjalani iradiasi panggul Frekuensi vagino-gastrointestinal fistula pada kelompok Avastin + kemoterapi lebih tinggi pada pasien dengan kekambuhan di daerah yang sebelumnya diiradiasi (16,7%) dibandingkan pada pasien dengan kekambuhan di daerah yang tidak menjalani iradiasi hingga iradiasi sebelumnya (3,6%). Frekuensi yang sesuai pada kelompok kontrol kemoterapi saja adalah 1,1% vs. 0,8% Pasien yang mengalami fistula GI-vagina juga dapat mengalami obstruksi usus dan memerlukan pembedahan dan pemasangan ostomi.
Fistula non-GI (lihat bagian 4.4)
Terapi Avastin telah dikaitkan dengan episode fistula yang parah, beberapa di antaranya berakibat fatal.
Dalam sebuah studi klinis pada pasien dengan kanker serviks persisten, berulang atau metastatik (GOG-240), fistula non-gastrointestinal yang mempengaruhi vagina wanita, kandung kemih atau saluran genital dilaporkan pada 1,8% pasien yang diobati dengan Avastin, dan pada 1,4% pasien di lengan kendali.
Manifestasi yang tidak umum (≥ 0,1% - bilier) telah diamati dalam berbagai indikasi. Fistula juga telah dilaporkan dalam pengalaman pasca pemasaran.
Reaksi telah dilaporkan pada berbagai titik waktu selama terapi, mulai dari satu minggu hingga lebih dari 1 tahun setelah memulai pengobatan dengan Avastin, dengan sebagian besar reaksi terjadi dalam 6 bulan pertama terapi.
Proses penyembuhan (lihat bagian 4.4)
Karena terapi Avastin dapat mempengaruhi proses penyembuhan, pasien yang telah menjalani operasi besar dalam 28 hari sebelumnya dikeluarkan dari studi fase III.
Dalam studi klinis kanker metastatik dari usus besar atau rektum, tidak ada bukti peningkatan risiko perdarahan pasca operasi atau komplikasi dalam proses penyembuhan pada pasien yang menjalani operasi besar 28 sampai 60 hari sebelum memulai terapi Avastin. perdarahan pasca operasi atau komplikasi dalam proses penyembuhan yang terjadi dalam waktu 60 hari setelah operasi besar diamati pada pasien yang diobati dengan Avastin pada saat operasi.Insiden berkisar antara 10% (4/40 ) dan 20% (3/15).
Komplikasi penyembuhan luka yang serius telah dilaporkan, termasuk komplikasi anastomosis, beberapa di antaranya berakibat fatal.
Dalam studi kanker payudara metastasis atau berulang secara lokal, komplikasi penyembuhan Grade 3-5 diamati pada hingga 1,1% pasien yang diobati dengan Avastin dibandingkan dengan hingga 0,9% pasien kelompok kontrol (NCI-CTCAE v.3).
Dalam uji klinis kanker ovarium, komplikasi penyembuhan luka Grade 3-5 diamati pada hingga 1,2% pasien dalam kelompok bevacizumab vs. 0,1% dari kelompok kontrol (NCI-CTCAE v.3).
Hipertensi (lihat bagian 4.4)
Insiden hipertensi yang lebih tinggi (dari semua tingkatan) diamati pada pasien yang diobati dengan Avastin dalam uji klinis hingga maksimum 42,1% dibandingkan dengan 14% pada mereka yang diobati dengan kontrol. Kelas 3 dan 4 hipertensi (memerlukan obat antihipertensi oral) diamati pada 0,4% -17,9% pasien yang diobati dengan Avastin. Hipertensi derajat 4 (krisis hipertensi) terjadi pada 1,0% pasien yang diobati dengan Avastin dan kemoterapi dibandingkan dengan 0,2% pasien yang diobati dengan kemoterapi yang sama saja (NCI-CTCAE v.3).
Umumnya, hipertensi telah dikontrol secara memadai dengan antihipertensi oral seperti penghambat enzim pengubah angiotensin, diuretik dan penghambat saluran kalsium. Kejadian ini jarang mengakibatkan penghentian pengobatan Avastin atau rawat inap.
Kasus ensefalopati hipertensi yang sangat jarang telah dilaporkan, beberapa di antaranya berakibat fatal.
Risiko hipertensi yang terkait dengan terapi Avastin tidak terkait dengan karakteristik dasar pasien, penyakit yang mendasari, atau terapi bersamaan.
Sindrom ensefalopati reversibel posterior "." (PRES) (lihat bagian 4.4)
Dalam kasus yang jarang terjadi, tanda dan gejala yang berhubungan dengan PRES, kelainan neurologis yang langka, telah dilaporkan selama pengobatan pasien dengan Avastin. Manifestasi mungkin termasuk kejang, sakit kepala, perubahan status mental, gangguan visual atau kebutaan kortikal, dengan atau tanpa hipertensi terkait. Presentasi klinis PRES seringkali tidak spesifik sehingga diagnosis PRES memerlukan konfirmasi dengan pencitraan otak, lebih disukai pencitraan resonansi magnetik (MRI).
Pada pasien yang diduga PRES, pengenalan dini gejala spesifik dan pengobatannya termasuk pengendalian hipertensi (jika terkait dengan hipertensi berat yang tidak terkontrol), selain penghentian terapi bevacizumab, direkomendasikan. Gejala biasanya sembuh atau membaik dalam beberapa hari setelah menghentikan pengobatan, meskipun beberapa pasien telah mengalami beberapa gejala sisa neurologis.Keamanan yang terkait dengan memulai kembali terapi Avastin pada pasien yang sebelumnya pernah mengalami PRES tidak diketahui.
Delapan kasus PRES dilaporkan di semua uji klinis. Dua dari delapan kasus tidak memiliki konfirmasi radiologis oleh MRI.
Proteinuria (lihat bagian 4.4)
Dalam studi klinis, proteinuria ditemukan di antara 0,7% dan 38% pasien yang diobati dengan Avastin.
Proteinuria memanifestasikan dirinya dengan tingkat keparahan yang berkisar dari proteinuria asimtomatik, transien dan jejak klinis hingga sindrom nefrotik; dalam kebanyakan kasus itu adalah proteinuria Grade 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinuria tingkat 3 dilaporkan pada hingga 8,1% pasien yang diobati. Proteinuria tingkat 4 (sindrom nefrotik) diamati pada 1,4% pasien yang diobati. Proteinuria yang diamati dalam uji klinis dengan Avastin tidak terkait dengan gagal ginjal dan jarang memerlukan penghentian permanen terapi. Dianjurkan agar proteinuria diperiksa sebelum memulai terapi Avastin. Dalam banyak studi klinis, kadar proteinuria 2 g / 24 jam menyebabkan penghentian Avastin sampai levelnya turun di bawah 2 g / 24 jam.
Pendarahan (lihat bagian 4.4)
Dalam uji klinis untuk semua indikasi, insiden keseluruhan reaksi perdarahan NCI-CTCAE v.3 Grade 3-5 berkisar antara 0,4% hingga 6,9% pada pasien yang diobati dengan Avastin dibandingkan dengan maksimum 4,5% pasien pada kelompok kontrol dengan kemoterapi.
Dalam sebuah studi klinis pada pasien dengan kanker serviks persisten, berulang atau metastasis (studi GOG-0240), reaksi hemoragik Grade 3-5 dilaporkan pada hingga 8,3% pasien yang diobati dengan Avastin dalam kombinasi dengan paclitaxel dan topotecan versus maksimum 4,6% pasien yang diobati dengan paclitaxel dan topotecan.
Reaksi hemoragik yang diamati dalam uji klinis sebagian besar adalah perdarahan terkait tumor (lihat di bawah) dan perdarahan mukokutan minor (misalnya epistaksis).
Pendarahan terkait tumor (lihat bagian 4.4)
Perdarahan / hemoptisis paru besar atau besar telah diamati terutama dalam penelitian pada pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC). Faktor risiko yang mungkin termasuk: histologi sel skuamosa, pengobatan dengan obat antirematik/antiinflamasi, pengobatan dengan antikoagulan, radioterapi sebelumnya, terapi Avastin, riwayat aterosklerosis, lokasi tumor sentral, dan kavitasi tumor sebelum atau selama terapi. Satu-satunya variabel yang menunjukkan korelasi signifikan secara statistik dengan perdarahan adalah terapi Avastin dan histologi sel skuamosa.Pasien NSCLC dengan sel skuamosa yang dikonfirmasi atau histologi sel skuamosa campuran dikeluarkan dari studi fase berikutnya.III, sementara pasien dengan histologi tumor yang tidak diketahui dimasukkan.
Pada pasien dengan NSCLC, dengan pengecualian dari mereka yang sebagian besar memiliki histologi sel skuamosa, reaksi dari semua Grade terdeteksi, dengan frekuensi hingga 9% ketika diobati dengan Avastin dan kemoterapi, dibandingkan dengan 5% pada pasien yang diobati dengan kemoterapi saja. 3-5 reaksi diamati pada hingga 2,3% pasien yang diobati dengan Avastin dan kemoterapi dibandingkan dengan
Perdarahan gastrointestinal, termasuk perdarahan rektal dan melena telah dilaporkan pada pasien dengan kanker kolorektal dan telah dievaluasi sebagai perdarahan terkait tumor.
Perdarahan terkait tumor juga jarang dilaporkan pada jenis dan lokasi tumor lain, termasuk kasus perdarahan sistem saraf pusat (SSP) pada pasien dengan metastasis SSP (lihat bagian 4.4).
Insiden perdarahan SSP pada pasien dengan metastasis SSP yang tidak diobati yang menerima bevacizumab belum dinilai secara prospektif dalam uji klinis acak Kanker, 3 dari 91 (3,3%) pasien dengan metastasis otak memiliki perdarahan SSP (semua Tingkat 4) ketika diobati dengan bevacizumab , dibandingkan dengan 1 kasus (Grade 5) dari 96 pasien (1%) yang tidak terpajan bevacizumab. Dalam dua penelitian berikutnya pada pasien dengan metastasis otak pra-perawatan (melibatkan sekitar 800 pasien), satu kasus perdarahan SSP tingkat 2 terjadi pada 83 pasien yang diobati dengan bevacizumab (1,2%) pada saat analisis. interim (NCI-CTCAE v.3).
Dalam semua uji klinis dengan Avastin, "perdarahan mukokutan diamati pada hingga 50% pasien yang diobati dengan Avastin. Sebagian besar adalah mimisan NCI-CTCAE v.3 Grade 1. berlangsung kurang dari 5 menit dan diselesaikan tanpa intervensi medis dan tanpa intervensi medis. perlu memvariasikan jadwal dosis Avastin. Data keamanan klinis menunjukkan bahwa kejadian perdarahan mukokutan minor (misalnya epistaksis) mungkin bergantung pada dosis.
Reaksi perdarahan mukokutan minor di tempat lain juga tercatat lebih jarang; misalnya perdarahan gingiva atau vagina.
Tromboemboli (lihat bagian 4.4)
Tromboemboli arteri: Peningkatan insiden reaksi tromboemboli arteri, termasuk kecelakaan serebrovaskular, infark miokard, serangan iskemik transien dan reaksi tromboemboli arteri lainnya diamati pada pasien yang diobati dengan Avastin dalam semua indikasi.
Dalam uji klinis, insiden keseluruhan reaksi tromboemboli arteri hingga 3,8% pada kelompok yang mengandung Avastin dibandingkan dengan hingga 1,7% pada kelompok kontrol kemoterapi. Kejadian fatal dilaporkan pada 0,8% pasien yang diobati dengan Avastin dibandingkan dengan 0,5% pasien yang diobati dengan kemoterapi saja. Kecelakaan serebrovaskular (termasuk serangan iskemik transien) dilaporkan pada hingga 2,3% pasien yang diobati dengan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi dibandingkan dengan 0,5% pasien yang diobati dengan kemoterapi saja. Infark miokard tercatat pada 1,4% pasien yang diobati dengan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi dibandingkan dengan 0,7% pasien yang diobati dengan kemoterapi saja.
Dalam studi klinis yang mengevaluasi Avastin dalam kombinasi dengan 5-fluorouracil / asam folinat, AVF2192g, pasien dengan kanker kolorektal metastatik yang bukan kandidat untuk pengobatan dengan irinotecan dimasukkan. Dalam penelitian ini, reaksi tromboemboli arteri diamati pada 11% (11/100) pasien dibandingkan dengan 5,8% (6/104) pada kelompok kontrol dengan kemoterapi.
Tromboemboli vena: Dalam uji klinis, kejadian reaksi tromboemboli vena serupa pada pasien yang diobati dengan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan kemoterapi kontrol saja.Reaksi tromboemboli vena termasuk trombosis vena dalam, emboli paru dan tromboflebitis.
Dalam studi klinis untuk semua indikasi, insiden keseluruhan reaksi tromboemboli vena berkisar antara 2,8% hingga 17,3% pasien yang diobati dengan Avastin dibandingkan dengan 3,2% -15,6% pada kelompok kontrol.
Reaksi tromboemboli vena derajat 3-5 (NCI-CTCAE v.3) telah dilaporkan pada hingga 7,8% pasien yang diobati dengan kemoterapi plus bevacizumab dibandingkan hingga 4,9% pasien yang diobati dengan kemoterapi saja (dalam berbagai indikasi, dengan kecuali kanker serviks persisten, rekuren, atau metastasis).
Dalam sebuah studi klinis pada pasien dengan kanker serviks persisten, berulang atau metastatik (studi GOG-0240), kejadian tromboemboli vena grade 3-5 dilaporkan pada hingga 15,6% pasien yang diobati dengan Avastin dalam kombinasi dengan paclitaxel dan cisplatin terhadap maksimum 7,0 % pasien yang diobati dengan paclitaxel dan cisplatin.
Pasien yang pernah mengalami reaksi tromboemboli vena mungkin memiliki risiko kekambuhan yang lebih besar jika mereka menerima Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi daripada kemoterapi saja.
Gagal jantung kongestif (ICC):
Dalam uji klinis dengan Avastin, gagal jantung kongestif (CHF) terjadi pada semua indikasi kanker yang diteliti hingga saat ini, tetapi terutama terjadi pada pasien dengan kanker payudara metastatik.Dalam studi empat fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 dan AVF3694g) pada pasien dengan metastasis kanker payudara Grade 3 (NCI-CTCAE v.3) atau lebih tinggi telah dilaporkan dengan "kejadian hingga 3,5% pasien yang diobati dengan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi dibandingkan dengan maksimum 0, 9% pada kelompok kontrol. Untuk pasien yang termasuk dalam penelitian AVF3694g yang diobati dengan antrasiklin bersamaan dengan bevacizumab, kejadian CHF Grade 3 atau lebih tinggi untuk masing-masing bevacizumab dan kelompok kontrol serupa dengan yang diamati pada penelitian kanker payudara metastatik lainnya: 2,9% pada kelompok antrasiklin + bevacizumab dan 0 % pada kelompok antrasiklin + plasebo Selain itu, dalam penelitian AVF3694g, insiden yang diamati dari setiap CHF Tingkat serupa untuk kelompok antrasiklin + Avastin (6, 2%) dan untuk kelompok antrasiklin + plasebo (6,0%).
Kebanyakan pasien yang mengembangkan CHF selama uji klinis mBC menunjukkan perbaikan gejala dan / atau fungsi ventrikel kiri setelah terapi medis yang tepat.
Di sebagian besar uji klinis dengan Avastin, pasien dengan CHF stadium II-IV NYHA yang sudah ada sebelumnya (Asosiasi Jantung New York) dikeluarkan dan oleh karena itu tidak ada informasi yang tersedia tentang risiko CHF pada populasi ini.
Paparan antrasiklin sebelumnya dan / atau terapi radiasi dinding dada sebelumnya dapat mewakili faktor risiko untuk mengembangkan CHF.
Peningkatan insiden CHF diamati dalam studi klinis pada pasien dengan limfoma sel B besar difus ketika diobati dengan bevacizumab dalam kombinasi dengan dosis kumulatif doxorubicin lebih besar dari 300 mg / m2. Studi fase III ini memiliki tujuan untuk membandingkan rituximab / cyclophosphamide / doxorubicin / vincristine / prednison (R-CHOP) dalam kombinasi dengan bevacizumab dengan R-CHOP tanpa bevacizumab. Sementara kejadian CHF lebih tinggi pada kedua kelompok penelitian daripada yang diamati sebelumnya untuk doxorubi, persentase lebih tinggi pada kelompok R-CHOP dan bevacizumab.Hasil ini menunjukkan bahwa pertimbangan yang cermat harus dipertimbangkan.Pengamatan klinis dengan evaluasi kardiologis yang tepat pada pasien yang terpapar dosis kumulatif doxorubicin lebih besar dari 300 mg / m2 bila dikombinasikan dengan bevacizumab.
Reaksi hipersensitivitas / reaksi infus (lihat bagian 4.4 dan Pengalaman pasca pemasaran dibawah)
Reaksi jenis anafilaksis atau anafilaktoid yang lebih sering telah dilaporkan dalam beberapa uji klinis pada pasien yang menerima Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi dibandingkan pada mereka yang menerima kemoterapi saja. Insiden reaksi ini dalam beberapa uji klinis dengan Avastin adalah umum (hingga 5% dari pasien yang diobati dengan bevacizumab).
Infeksi
Dalam sebuah studi klinis pada pasien dengan kanker serviks persisten, berulang atau metastasis (studi GOG-0240), infeksi tingkat 3-5 dilaporkan pada hingga 24% pasien yang diobati dengan Avastin dalam kombinasi dengan paclitaxel dan topotecan terhadap Maksimum 13% dari pasien yang diobati dengan paclitaxel dan topotecan.
Kegagalan ovarium / kesuburan (lihat bagian 4.4 dan 4.6)
Pada penelitian NSABP C-08 fase III dengan Avastin dalam pengobatan adjuvant pada pasien kanker usus besar, kejadian kasus baru kegagalan ovarium, didefinisikan sebagai amenore yang berlangsung 3 bulan atau lebih, dengan kadar FSH darah 30 mIU/ml dan negatif untuk tes kehamilan -HCG serum, dianalisis pada 295 wanita premenopause. Kasus baru kegagalan ovarium dilaporkan pada 2,6% pasien yang diobati dengan mFOLFOX-6 dibandingkan dengan 39% pada kelompok pasien yang diobati dengan mFOLFOX-6 + bevacizumab. akhir pengobatan dengan bevacizumab, fungsi ovarium pulih pada 86,2% pasien yang dievaluasi. Efek jangka panjang bevacizumab pada kesuburan tidak diketahui.
Perubahan parameter laboratorium
Pengobatan dengan Avastin dapat dikaitkan dengan penurunan jumlah neutrofil dan sel darah putih, dan adanya protein dalam urin.
Dalam semua studi klinis, perubahan parameter laboratorium Grade 3 dan 4 (NCI-CTCAE v.3) berikut terjadi pada pasien yang diobati dengan Avastin dengan setidaknya 2% perbedaan dari kelompok kontrol yang sesuai: hiperglikemia, penurunan hemoglobin, hipokalemia, hiponatremia , penurunan jumlah sel darah putih, peningkatan rasio normalisasi internasional (INR).
Populasi khusus lainnya
pasien lanjut usia
Dalam uji klinis acak, usia> 65 tahun telah dikaitkan dengan peningkatan risiko mengembangkan reaksi tromboemboli arteri, termasuk kecelakaan serebrovaskular (ACV), serangan iskemik transien (TIA) dan infark miokard (MI).Reaksi lain terlihat dengan frekuensi yang lebih tinggi di pasien berusia> 65 tahun adalah Grade 3-4 leukopenia dan trombositopenia (NCI-CTCAE v.3), neutropenia, diare, mual, sakit kepala dan kelelahan dari setiap Grade dibandingkan dengan pasien yang dirawat berusia 65 tahun dengan Avastin (lihat bagian 4.4 dan 4.8 di bawah judul Tromboemboli). Dalam sebuah studi klinis, kejadian hipertensi Grade 3 dua kali lebih tinggi pada pasien berusia> 65 tahun dibandingkan pada kelompok usia yang lebih muda (
Pada pasien usia lanjut (> 65 tahun) yang diobati dengan Avastin, tidak ada insiden yang lebih tinggi dari reaksi lain, termasuk perforasi gastrointestinal, komplikasi dalam proses penyembuhan, CHF dan perdarahan dibandingkan dengan pasien berusia 65 tahun yang diobati dengan Avastin.
Populasi pediatrik
Keamanan Avastin pada anak-anak dan remaja belum ditetapkan.
Pengalaman pasca pemasaran
Tabel 3 Reaksi merugikan yang dilaporkan pasca pemasaran
* jika ditentukan, frekuensi diturunkan dari data uji klinis
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. "alamat http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis
Dosis tertinggi yang dievaluasi pada manusia (20 mg / kg berat badan, secara intravena setiap 2 minggu) telah dikaitkan dengan migrain parah pada banyak pasien.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: agen antineoplastik dan imunomodulator, agen antineoplastik, agen antineoplastik lainnya, antibodi monoklonal, kode ATC: L01XC07.
Mekanisme aksi
Bevacizumab, dengan mengikat faktor pertumbuhan sel endotel vaskular (VEGF), promotor utama vaskulogenesis dan "angiogenesis, mencegah yang terakhir dari mengikat reseptornya, Flt-1 (VEGFR-1) dan KDR (VEGFR-2). , pada permukaan sel endotel. Pemblokiran aktivitas biologis VEGF menghambat vaskularisasi tumor, menormalkan vaskularisasi tumor residual, dan menghambat pembentukan vaskularisasi baru, sehingga mencegah pertumbuhan tumor.
Efek farmakodinamik
Pemberian bevacizumab atau antibodi tikus yang sesuai dalam model xenograft tumor pada tikus telanjang menunjukkan "aktivitas antitumor yang luas pada kanker manusia, termasuk kanker usus besar, payudara, pankreas dan prostat. Perkembangan penyakit metastasis diblokir dan mengurangi permeabilitas mikrovaskular.
Kemanjuran klinis
Kanker metastatik dari usus besar atau rektum (mCRC)
Keamanan dan kemanjuran dosis yang direkomendasikan (5 mg / kg berat badan setiap dua minggu) pada karsinoma metastatik usus besar atau rektum dipelajari dalam tiga uji klinis acak, terkontrol aktif, dalam kombinasi dengan kemoterapi lini pertama dengan basis fluoropyrimidine Avastin dikombinasikan dengan dua rejimen kemoterapi:
• Studi AVF2107g: Pemberian irinotecan / bolus 5-fluorouracil / asam folinat (IFL) mingguan untuk total 4 minggu setiap siklus 6 minggu (rejimen Saltz).
• Pelajari AVF0780g: dalam kombinasi dengan bolus 5-fluorouracil / asam folinat (5-FU / FA) untuk total 6 minggu setiap siklus 8 minggu (rejimen Roswell Park).
• Studi AVF2192g: dalam kombinasi dengan bolus 5-FU / FA selama total 6 minggu setiap siklus 8 minggu (rejimen Roswell Park) pada pasien yang dianggap bukan kandidat optimal untuk pengobatan lini pertama dengan irinotecan.
Tiga studi tambahan dilakukan dengan bevacizumab pada pasien dengan mCRC: lini pertama (NO16966), lini kedua pada pasien yang tidak menerima pengobatan sebelumnya dengan bevacizumab (E3200), dan lini kedua pada pasien yang sebelumnya diobati dengan bevacizumab lini pertama yang telah berkembang (ML18147). Dalam studi ini, bevacizumab diberikan dalam kombinasi dengan FOLFOX-4 (5FU / LV / oxaliplatin), XELOX (capecitabine / oxaliplatin), dan fluoropyrimidine / irinotecan atau fluoropyrimidine / oxaliplatin, sesuai dengan rejimen dosis berikut:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg berat badan setiap 3 minggu dalam kombinasi dengan capecitabine oral dan oxaliplatin intravena (XELOX) atau Avastin 5 mg / kg setiap 2 minggu dalam kombinasi dengan leucovorin plus bolus 5-fluorouracil, diikuti oleh 5-fluorouracil sebagai infus, dengan oxaliplatin intravena (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg berat badan setiap 2 minggu dalam kombinasi dengan leucovorin dan bolus 5-fluorouracil, diikuti dengan infus 5-fluorouracil, dengan oxaliplatin intravena (FOLFOX-4) pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan bevacizumab.
ML18147: Avastin 5,0 mg / kg berat badan setiap 2 minggu atau Avastin 7,5 mg / kg berat badan setiap 3 minggu dalam kombinasi dengan fluoropyrimidine / irinotecan atau fluoropyrimidine / oxaliplatin pada pasien dengan perkembangan penyakit setelah pengobatan lini pertama dengan bevacizumab. Penggunaan rejimen yang mengandung irinotecan atau oxaliplatin diubah tergantung pada penggunaan lini pertama oxaliplatin atau irinotecan.
AVF2107g
Uji klinis acak, fase III, double-blind, terkontrol aktif ini mengevaluasi kombinasi Avastin dengan IFL dalam pengobatan lini pertama kanker metastatik usus besar atau rektum. Delapan ratus tiga belas pasien diacak untuk menerima IFL. + plasebo (lengan 1) atau IFL + Avastin (5 mg / kg setiap 2 minggu, lengan 2).Kelompok ketiga dari 110 pasien menerima bolus 5-FU / FA + Avastin (lengan 3).Pendaftaran di lengan 3 dihentikan, seperti yang diharapkan , setelah keamanan Avastin dalam kombinasi dengan rejimen IFL ditetapkan dan dianggap dapat diterima. Semua perawatan dilanjutkan sampai perkembangan penyakit. Usia rata-rata keseluruhan adalah 59,4 tahun; 56,6% pasien memiliki status kinerja ECOG 0, 43% memiliki level 1 dan 0,4% level 2. 15,5% pernah menjalani radioterapi dan 28,4% menjalani kemoterapi.
Kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah tujuan utama untuk mengevaluasi kemanjuran dalam penelitian ini. Penambahan Avastin ke rejimen IFL menghasilkan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan, kelangsungan hidup bebas perkembangan dan tingkat respon secara keseluruhan (lihat tabel 4) Manfaat klinis, yang diukur dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan, diamati di semua subkelompok pasien yang telah ditentukan sebelumnya , termasuk yang ditentukan berdasarkan usia, jenis kelamin, status kinerja, lokasi tumor primer, jumlah organ yang terlibat dan durasi penyakit metastasis.
Hasil efikasi Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi IFL ditunjukkan pada Tabel 4.
Tabel 4 Hasil efikasi dari studi AVF2107g
hingga 5 mg / kg setiap 2 minggu
b Relatif terhadap lengan kontrol
Di antara 110 pasien yang diacak ke Lengan 3 (5-FU / FA + Avastin) sebelum penghentian kelompok ini, durasi rata-rata kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 18,3 bulan dan kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata adalah 8,8 bulan.
AVF2192g
Studi klinis acak, fase II, double-blind, terkontrol aktif ini mengevaluasi kemanjuran dan keamanan Avastin dalam kombinasi dengan 5-FU / asam folinat dalam pengobatan lini pertama kanker kolorektal metastatik pada non-pasien. terapi lini pertama irinotecan. Seratus lima pasien diacak ke kelompok 5-FU / FA + plasebo dan 104 pasien ke kelompok 5-FU / FA + Avastin (5 mg / kg setiap 2 minggu). Semua perawatan dilanjutkan sampai perkembangan penyakit Penambahan Avastin 5 mg / kg setiap dua minggu ke 5-FU / FA menghasilkan tingkat respons objektif yang lebih tinggi, kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih lama secara signifikan, dan kecenderungan untuk bertahan hidup lebih lama daripada kemoterapi 5-FU / FA saja.
AVF0780g
Uji klinis acak, fase II, terkontrol aktif, label terbuka ini mengevaluasi Avastin dalam kombinasi dengan 5-FU / FA dalam pengobatan lini pertama kanker kolorektal metastatik. Usia rata-rata adalah 64 tahun. 19% pasien sebelumnya menerima kemoterapi dan 14% menjalani radioterapi. Tujuh puluh satu pasien diacak untuk menerima 5-FU / FA dalam bolus atau kombinasi 5-FU / FA. + Avastin (5 mg/kg setiap 2 minggu). Kelompok ketiga dari 33 pasien menerima bolus 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg setiap 2 minggu).Pasien dirawat sampai perkembangan penyakit. titik akhir fokus utama dari penelitian ini adalah tingkat respons objektif dan kelangsungan hidup bebas perkembangan. Menambahkan Avastin 5 mg / kg setiap dua minggu ke 5-FU / FA menghasilkan tingkat respons objektif yang lebih tinggi, kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih lama, dan kecenderungan kelangsungan hidup yang lebih lama dibandingkan dengan kemoterapi 5-FU / FA saja (lihat Tabel 5) Kemanjuran ini data sejalan dengan temuan dalam studi AVF2107g.
Data efikasi dari studi AVF0780g dan AVF2192g, yang mengevaluasi penggunaan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi 5-FU / FA, dirangkum dalam Tabel 5.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Avastin tidak memiliki atau pengaruh yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin. Namun, mengantuk dan sinkop telah dilaporkan dengan penggunaan Avastin (lihat tabel 1 bagian 4.8).Pasien yang mengalami gejala yang mempengaruhi penglihatan atau konsentrasi, atau kemampuan mereka untuk bereaksi, harus disarankan untuk tidak mengemudi dan tidak menggunakan mesin sampai gejala menghilang.
Tabel 5 Data khasiat dari studi AVF0780g dan AVF2192g
NO16966
Ini adalah studi fase III, acak, double-blind (untuk bevacizumab) mengevaluasi Avastin 7,5 mg / kg dalam kombinasi dengan capecitabine oral dan i.v. oxaliplatin. (XELOX), diberikan dalam siklus 3 minggu, atau Avastin 5 mg / kg dalam kombinasi dengan leucovorin dan bolus 5-fluorouracil, diikuti oleh 5-fluorouracil infus, dengan oxaliplatin i.v. (FOLFOX-4) diberikan dalam siklus 2 minggu. Penelitian ini terdiri dari dua fase: bagian label terbuka awal dengan 2 lengan (bagian I) di mana pasien diacak menjadi dua kelompok perlakuan yang berbeda (XELOX dan FOLFOX-4), dan bagian berikutnya dengan 4 lengan 2 x 2 faktorial (bagian II) dimana pasien diacak menjadi empat kelompok pengobatan (XELOX + plasebo, FOLFOX-4 + plasebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Di Bagian II, penugasan pengobatan disamarkan ganda sehubungan dengan pemberian Avastin.
Sekitar 350 pasien diacak untuk masing-masing dari 4 kelompok penelitian di Bagian II penelitian.
Tabel 6 Rejimen pengobatan dalam penelitian NO16966 (mCRC)
Parameter utama untuk mengevaluasi kemanjuran penelitian ini adalah durasi kelangsungan hidup bebas perkembangan.Ada dua tujuan utama yang berbeda dalam penelitian ini: untuk menunjukkan bahwa XELOX tidak kalah dengan FOLFOX-4 dan untuk menunjukkan bahwa Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi FOLFOX-4 atau XELOX lebih unggul daripada kemoterapi saja. Kedua tujuan utama tercapai:
• Non-inferioritas dari lengan yang mengandung XELOX dibandingkan dengan lengan yang mengandung FOLFOX-4 dalam perbandingan keseluruhan ditunjukkan dalam hal kelangsungan hidup bebas perkembangan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada populasi yang memenuhi syarat yang diperlakukan sesuai protokol.
• Keunggulan kelompok yang mengandung Avastin dibandingkan kelompok yang hanya kemoterapi dalam perbandingan keseluruhan ditunjukkan dalam hal kelangsungan hidup bebas perkembangan pada populasi ITT (Tabel 7).
Analisis sekunder PFS, berdasarkan penilaian tanggapan pasien dalam pengobatan, menegaskan manfaat klinis yang lebih unggul secara signifikan untuk pasien yang diobati dengan Avastin (analisis yang ditunjukkan pada Tabel 7), konsisten dengan manfaat yang signifikan secara statistik yang diamati dalam analisis gabungan.
Tabel 7 Hasil efikasi kunci untuk "analisis keunggulan (populasi ITT". "Studi NO16966)
* Analisis kelangsungan hidup keseluruhan pada batas klinis per 31 Januari 2007
** Analisis primer pada batas klinis per 31 Januari 2006
a Relatif terhadap lengan kontrol
Pada subkelompok yang diobati dengan FOLFOX, PFS rata-rata adalah 8,6 bulan pada pasien yang diobati dengan plasebo dan 9,4 bulan pada pasien yang diobati dengan bevacizumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p-value = 0,1871, sedangkan hasil yang sesuai pada subkelompok yang diobati dengan XELOX adalah 7,4 vs. 9,3 bulan, HR = 0,77, CI 97,5% = [0,63; 0,94]; nilai-p = 0,0026.
Dalam subkelompok FOLFOX kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata adalah 20,3 bulan pada pasien yang diobati dengan plasebo dan 21,2 bulan pada pasien yang diobati dengan bevacizumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1.16]; p-value = 0,4937, sedangkan hasil yang sesuai pada subkelompok yang diobati dengan XELOX adalah 19,2 vs. 21,4 bulan, HR = 0,84, CI 97,5% = [0,68; 1,04]; nilai p = 0,0698.
ECOG E3200
Ini adalah studi acak fase III terkontrol label terbuka yang mengevaluasi Avastin 10 mg / kg dalam kombinasi dengan leucovorin dan bolus 5-fluorouracil diikuti oleh 5-fluorouracil infus dengan i.v. oxaliplatin. (FOLFOX-4), diberikan dalam siklus 2 minggu pada pasien yang sebelumnya dirawat (lini kedua) dengan kanker kolorektal stadium lanjut. Dalam kelompok kemoterapi, rejimen FOLFOX-4 digunakan pada dosis dan jadwal yang sama yang ditunjukkan pada Tabel 6 untuk studi NO16966.
Parameter efikasi utama dari penelitian ini adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan yang didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan sampai kematian dari penyebab apapun.Delapan ratus dua puluh sembilan pasien diacak (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4, dan 244 Avastin). .) Penambahan Avastin ke rejimen FOLFOX-4 secara statistik memperpanjang kelangsungan hidup secara signifikan. Peningkatan signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan dan tingkat respons objektif juga diamati (lihat Tabel 8).
Tabel 8 Hasil Efikasi untuk Studi E3200
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam durasi kelangsungan hidup secara keseluruhan antara pasien yang menerima monoterapi Avastin dan pasien yang diobati dengan FOLFOX-4. Kelangsungan hidup bebas perkembangan dan tingkat respons objektif lebih rendah pada kelompok monoterapi Avastin daripada kelompok FOLFOX-4.
ML18147
Uji klinis Fase III acak, terkontrol, label terbuka ini mengevaluasi penggunaan Avastin 5,0 mg / kg setiap 2 minggu atau 7,5 mg / kg setiap 3 minggu dalam kombinasi dengan kemoterapi berbasis fluoropyrimidine versus kemoterapi dengan monoterapi fluoropyrimidine pada pasien dengan mCRC yang telah berkembang setelah pengobatan lini pertama yang mengandung bevacizumab.
Pasien dengan mCRC yang dikonfirmasi secara histologis dan perkembangan penyakit diacak 1: 1 dalam waktu 3 bulan setelah penghentian terapi bevacizumab lini pertama untuk menerima fluoropyrimidine / oxaliplatin atau kemoterapi berbasis fluoropyrimidine / irinotecan ( kemoterapi diubah berdasarkan kemoterapi lini pertama yang diterima) dengan atau tanpa bevacizumab. Pengobatan dilanjutkan sampai perkembangan penyakit atau perkembangan toksisitas yang tidak dapat diterima. Titik akhir utama penelitian ini adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan yang didefinisikan sebagai waktu sejak pengacakan hingga kematian karena sebab apa pun.
820 pasien diacak. Penambahan bevacizumab ke kemoterapi berbasis fluoropyrimidine menghasilkan perpanjangan yang signifikan secara statistik dari kelangsungan hidup pasien dengan mCRC yang berkembang setelah pengobatan lini pertama yang mengandung bevacizumab (ITT = 819) (lihat Tabel 9).
Tabel 9 Hasil efikasi untuk penelitian ML18147 (populasi ITT)
5,0 mg / kg setiap 2 minggu atau 7,5 mg / kg setiap 3 minggu
Peningkatan yang signifikan secara statistik juga diamati dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan. Tingkat respon objektif rendah pada kedua kelompok pengobatan dan perbedaannya tidak signifikan.
Studi E3200 menggunakan dosis bevacizumab 5 mg / kg / minggu pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan bevacizumab, sedangkan studi ML18147 menggunakan dosis bevacizumab 2,5 mg / kg / minggu pada pasien yang diobati dengan bevacizumab. Perbandingan antara penelitian dalam hal kemanjuran dan keamanan dibatasi oleh perbedaan antara penelitian itu sendiri, terutama dalam hal populasi pasien, yang sebelumnya diobati dengan bevacizumab dan rejimen kemoterapi. Baik dosis bevacizumab 5 mg / kg / minggu dan 2,5 mg / kg / minggu memberikan manfaat OS yang signifikan secara statistik (HR 0,751 dalam penelitian E3200; HR 0,81 dalam penelitian ML18147) dan PFS (HR 0,518 dalam penelitian E3200; HR 0,68 dalam penelitian ML18147) . Dalam hal keamanan, ada insiden keseluruhan yang lebih tinggi dari Grade 3-5 AE dalam penelitian E3200 dibandingkan dengan penelitian ML18147.
Kanker payudara metastatik (mBC)
Dua studi besar fase III dilakukan dengan tujuan mengevaluasi efek pengobatan dengan Avastin dalam kombinasi dengan dua rejimen kemoterapi yang berbeda dalam hal PFS sebagai titik akhir primer.Dalam kedua studi, peningkatan PFS yang signifikan diamati. dan sudut pandang statistik.
Hasil PFS untuk masing-masing agen kemoterapi yang termasuk dalam indikasi dirangkum di bawah ini:
• Studi E2100 (paclitaxel)
• Peningkatan median PFS selama 5,6 bulan, HR 0,421 (p
• Pelajari AVF3694g (capecitabine)
• Peningkatan PFS rata-rata 2,9 bulan, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56, 0,84)
Rincian lebih lanjut yang berkaitan dengan setiap studi disediakan di bawah ini.
ECOG E2100
Studi E2100 adalah uji klinis multisenter, desain terbuka, acak, terkontrol aktif yang mengevaluasi Avastin dalam kombinasi dengan paclitaxel untuk kanker payudara metastatik atau rekuren lokal pada pasien yang sebelumnya tidak menerima kemoterapi untuk penyakit metastasis dan rekuren lokal. Pasien diacak untuk paclitaxel saja (90 mg / m2 sebagai infus iv 1 jam sekali seminggu selama tiga dari empat minggu) atau dalam kombinasi dengan Avastin (10 mg / kg sebagai infus IV setiap dua minggu). Terapi hormon sebelumnya diizinkan untuk pengobatan penyakit metastasis. Terapi taxane adjuvant diizinkan hanya jika diselesaikan setidaknya 12 bulan sebelum penelitian inklusi.Di antara 722 pasien dalam penelitian ini, sebagian besar pasien memiliki penyakit HER2-negatif (90%), dengan sejumlah kecil pasien yang melaporkan memiliki penyakit yang tidak diketahui ( 8%) atau dikonfirmasi positif (2%) status HER2 yang sebelumnya diobati dengan trastuzumab atau dianggap tidak memenuhi syarat untuk terapi trastuzumab. Selain itu, 65% pasien telah menerima kemoterapi berbasis taxane adjuvant sebelumnya pada 19% kasus dan antrasiklin pada 49% kasus Pasien dengan metastasis sistem saraf pusat, termasuk lesi otak yang sebelumnya dirawat atau direseksi, dikeluarkan.
Dalam studi E2100, pasien dirawat sampai perkembangan penyakit. Dalam kasus yang memerlukan penghentian awal kemoterapi, pengobatan dengan monoterapi Avastin dilanjutkan sampai perkembangan penyakit. Karakteristik pasien serupa antara kedua kelompok penelitian. Titik akhir utama dari penelitian ini adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS), berdasarkan penilaian peneliti studi tentang perkembangan penyakit Selain itu, penilaian independen dari titik akhir primer juga dilakukan. Hasil penelitian ini dilaporkan pada Tabel 10.
Tabel 10 Hasil Efikasi dari Studi E2100
* analisis utama
Manfaat klinis Avastin yang dinilai dalam hal PFS diamati pada semua subkelompok yang telah ditentukan yang dianalisis (termasuk interval bebas penyakit, jumlah situs metastasis, asupan kemoterapi ajuvan sebelumnya, dan status reseptor estrogen (RE)).
AVF3694g
AVF3694g adalah studi fase III, multisenter, acak, terkontrol plasebo yang dirancang untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi versus kemoterapi plus plasebo dalam pengobatan lini pertama pasien dengan kanker payudara metastatik atau HER2-negatif berulang secara lokal.
Rejimen kemoterapi dipilih atas kebijaksanaan peneliti sebelum pengacakan, dalam rasio 2: 1, untuk menerima kemoterapi plus Avastin atau kemoterapi plus plasebo. Pilihan kemoterapi termasuk capecitabine, taxanes (terikat protein paclitaxel, docetaxel) dan rejimen yang mengandung anthracycline (doxorubicin / cyclophosphamide, epirubicin / cyclophosphamide, 5-fluorouracil / doxorubicin / cyclophosphamide, 5-fluorouracil / epirubicin / cyclophosphamide) diberikan setiap 3 minggu. Avastin atau plasebo diberikan dengan dosis 15 mg/kg setiap tiga minggu.
Studi ini termasuk fase pengobatan buta, fase label terbuka opsional setelah perkembangan penyakit, dan menindaklanjutiuntuk mengevaluasi kelangsungan hidup. Selama fase pengobatan buta, pasien menerima pengobatan kemoterapi dan pengobatan (Avastin atau plasebo) setiap 3 minggu sampai perkembangan penyakit, toksisitas yang membatasi pengobatan atau kematian. Setelah perkembangan penyakit yang terdokumentasi, pasien yang ditempatkan pada fase label terbuka opsional dapat menerima Avastin label terbuka dalam kombinasi dengan berbagai macam agen lini kedua yang disetujui.
Analisis statistik dilakukan secara independen untuk dua kohort pasien: 1) pasien yang menerima capecitabine dalam kombinasi dengan Avastin atau plasebo; 2) pasien yang menjalani taksan atau antrasiklin dalam kombinasi dengan Avastin atau plasebo. L"titik akhir studi utama adalah PFS seperti yang dinilai oleh peneliti. Selanjutnya, "titik akhir primer juga dievaluasi oleh Komite Peninjau Independen (IRC).
Hasil penelitian ini dari analisis akhir yang ditetapkan dalam protokol dan dilakukan dalam kohort potensi independen secara statistik dari pasien yang diobati dengan capecitabine dari penelitian AVF3694g untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan dan tingkat respons ditunjukkan pada Tabel 11. Hasil dari "analisis eksplorasi kelangsungan hidup keseluruhan yang mencakup tambahan 7 bulan menindaklanjuti (sekitar 46% pasien telah meninggal) juga diindikasikan. Persentase pasien yang menerima Avastin pada fase label terbuka adalah 62,1% pada kelompok capecitabine + plasebo dan 49,9% pada kelompok capecitabine + Avastin.
Tabel 11 Hasil Khasiat untuk Studi AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Plasebo (Tutup + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 secara oral dua kali sehari selama 14 hari diberikan setiap 3 minggu
b Analisis bertingkat termasuk semua perkembangan dan peristiwa kematian tidak termasuk yang pengobatan non-protokol (NPT) dimulai sebelum perkembangan yang didokumentasikan; data dari pasien ini disensor pada penilaian tumor terakhir sebelum dimulainya NPT.
Analisis non-stratifikasi PFS (penilaian penyidik) dilakukan tanpa menyensor pasien yang pengobatan non-protokolnya (NPT) dimulai sebelum perkembangan penyakit. Hasil analisis ini sangat mirip. dengan hasil analisis primer PFS.
Kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC)
Keamanan dan kemanjuran Avastin sebagai tambahan untuk kemoterapi berbasis platinum dalam pengobatan lini pertama pasien dengan kanker paru-paru sel non-skuamosa non-kecil (NSCLC) diselidiki dalam studi E4599 dan BO17704.Studi E4599 menunjukkan manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan dosis bevacizumab 15 mg / kg sekali setiap 3 minggu Studi BO17704 menunjukkan bahwa baik dosis bevacizumab 7,5 mg / kg dan 15 mg / kg sekali setiap 3 minggu meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan dan tingkat respons.
E4599
Studi E4599 adalah uji klinis multicenter, open-label, acak, terkontrol obat aktif yang mengevaluasi Avastin sebagai pengobatan lini pertama pasien dengan NSCLC lokal lanjut (stadium IIIb dengan efusi pleura maligna) metastasis atau berulang dengan non-histologi. sel.
Pasien diacak untuk pengobatan dengan kemoterapi berbasis platinum (paclitaxel 200 mg / m2 dan carboplatin AUC = 6.0, keduanya dengan infus IV (PC) pada hari 1 setiap siklus dari 3 minggu hingga 6 siklus atau PC dalam kombinasi dengan Avastin pada a dosis 15 mg / kg infus IV pada infus hari 1 setiap siklus 3 minggu Setelah menyelesaikan 6 siklus kemoterapi carboplatin-paclitaxel atau penghentian awal kemoterapi, pasien dalam kelompok Avastin + carboplatin -paclitaxel terus menerima Avastin sebagai monoterapi setiap 3 minggu sampai perkembangan penyakit 878 pasien diacak ke dalam dua kelompok.
Selama penelitian, dari pasien yang menerima pengobatan penelitian, 32,2% (136/422) menerima 7-12 pemberian Avastin dan 21,1% (89/422) menerima 13 atau lebih pemberian Avastin.
Titik akhir primer adalah durasi kelangsungan hidup.Hasil disajikan pada Tabel 12.
Tabel 12 Hasil Efikasi dari Studi E4599
Dalam analisis eksplorasi, manfaat kelangsungan hidup keseluruhan Avastin kurang relevan pada subkelompok pasien yang tidak memiliki histologi adenokarsinoma.
BO17704
Studi BO17704 adalah studi acak, double-blind, fase III Avastin selain cisplatin dan gemcitabine versus plasebo, cisplatin dan gemcitabine pada pasien dengan NSCLC non-skuamosa lokal lanjut (stadium III b dengan metastasis kelenjar getah bening supraklavikula atau efusi pleura ganas atau perikardial), metastasis atau berulang, yang belum pernah menerima kemoterapi sebelumnya. L"titik akhir primer adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan; Diantara titik akhir Studi sekunder termasuk durasi kelangsungan hidup secara keseluruhan.
Pasien diacak untuk kemoterapi berbasis platinum, cisplatin 80 mg/m2 infus intravena pada hari 1 dan gemcitabine 1250 mg/m2 infus intravena pada hari 1 dan 8 dari setiap siklus 3 minggu hingga 6 siklus (CG) dengan plasebo atau CG dengan Avastin dengan dosis 7,5 atau 15 mg / kg dengan infus IV pada hari 1 setiap siklus 3 minggu. Dalam kelompok Avastin, pasien dapat menerima Avastin sebagai monoterapi setiap 3 minggu sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa 94% (277/296) pasien yang memenuhi syarat terus menerima bevacizumab sebagai monoterapi siklus 7. Sebagian besar pasien (sekitar 62%) menjalani berbagai terapi antikanker, tidak ditentukan oleh protokol, yang mungkin telah berdampak pada analisis kelangsungan hidup secara keseluruhan.
Hasil efikasi disajikan pada Tabel 13.
Tabel 13 Hasil Efikasi dari Studi BO17704
pasien dengan penyakit terukur pada awal
Karsinoma sel ginjal stadium lanjut dan/atau metastatik (mRCC)
Avastin dalam kombinasi dengan interferon alfa-2a untuk pengobatan lini pertama karsinoma sel ginjal stadium lanjut dan / atau metastatik (BO17705)
Ini adalah studi Fase III acak tersamar ganda untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan Avastin dalam kombinasi dengan interferon (IFN) alfa-2a versus interferon (IFN) alfa-2a saja dalam pengobatan lini pertama.649 pasien yang diacak (641 diobati) memiliki Karnofsky Performance Status (KPS) 70%, tidak ada metastasis SSP dan "fungsi organ yang memadai." Pasien dinefrektomi untuk karsinoma sel ginjal primer. Avastin diberikan dengan dosis 10 mg / kg setiap 2 minggu sampai penyakit IFN alfa-2a diberikan hingga 52 minggu atau sampai perkembangan penyakit pada dosis awal yang direkomendasikan 9 MIU tiga kali per minggu, memungkinkan pengurangan dosis hingga 3 MIU tiga kali per minggu dalam 2 fase. Pasien dikelompokkan menurut negara dan kriteria Motzer dan kelompok pengobatan seimbang untuk faktor prognostik NS.
Titik akhir utama dari penelitian ini adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan, dengan titik akhir sekunder termasuk kelangsungan hidup bebas perkembangan. Penambahan Avastin ke IFN-alpha-2a secara signifikan meningkatkan PFS dan tingkat respons objektif. Hasil ini dikonfirmasi oleh tinjauan radiologi independen. Namun, peningkatan dua bulan dalamtitik akhir kelangsungan hidup keseluruhan primer tidak signifikan (HR = 0,91). Sebagian besar pasien (sekitar 63% IFN / plasebo; 55% Avastin / IFN) menerima serangkaian terapi antikanker yang tidak ditentukan, termasuk agen antineoplastik yang mungkin berdampak pada penilaian kelangsungan hidup secara keseluruhan, setelah keluar dari penelitian.
Hasil efikasi ditunjukkan pada Tabel 14.
Tabel 14 Hasil Efikasi dari Studi BO17705
Sebuah "analisis eksplorasi multivariat menurut model regresi Cox menggunakan parameter yang telah ditentukan, menunjukkan bahwa faktor-faktor prognostik berikut dinilai pada awal berkorelasi erat dengan kelangsungan hidup, terlepas dari pengobatan: jenis kelamin, jumlah sel darah putih dan trombosit, penurunan berat badan di 6 bulan sebelum pendaftaran, jumlah situs metastasis, jumlah diameter utama lesi target, kriteria Motzer. Penyesuaian untuk faktor-faktor ini menghasilkan rasio bahaya 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), menunjukkan penurunan 22% dalam risiko kematian untuk pasien dalam kelompok Avastin + IFN alpha-2a dibandingkan dengan mereka yang di lengan IFN alpha-2a.
Sembilan puluh tujuh pasien dalam kelompok IFN alfa-2a dan 131 pasien dalam kelompok Avastin mengurangi dosis IFN alfa 2a dari 9 MIU menjadi 6 atau 3 MIU tiga kali per minggu sebagaimana ditentukan dalam protokol. Pengurangan dosis IFN alpha-2a tampaknya tidak berdampak pada kemanjuran kombinasi Avastin dan IFN alpha-2a dalam hal PFS, sebagaimana dibuktikan oleh analisis subkelompok.131 pasien dalam kelompok Avastin + IFN alpha-2a yang mengurangi dan mempertahankan dosis IFN alpha-2a menjadi 6 atau 3 MIU selama penelitian memiliki tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit 6, 12, dan 18 bulan masing-masing 73, 52, dan 21%, dibandingkan dengan 61, 43 dan 17% pada populasi global pasien yang diobati dengan Avastin dan IFN alfa-2a.
AVF2938
Ini adalah uji klinis acak, double-blind, fase II untuk mempelajari Avastin 10 mg / kg dalam jadwal 2 minggu versus Avastin pada dosis yang sama dalam kombinasi dengan erlotinib 150 mg setiap hari, pada pasien dengan karsinoma sel ginjal. . Dalam penelitian ini, total 104 pasien diacak untuk pengobatan, 53 dengan Avastin 10 mg / kg setiap 2 minggu ditambah plasebo dan 51 dengan Avastin 10 mg / kg setiap 2 minggu ditambah erlotinib 150 mg setiap hari. "Analisis"titik akhir primer tidak berbeda antara kelompok Avastin + plasebo dan kelompok Avastin + erlotinib (median PFS 8,5 versus 9,9 bulan). Tujuh pasien di setiap kelompok memiliki respon objektif. Penambahan erlotinib ke bevacizumab tidak menghasilkan peningkatan OS (HR 1,764; p = 0,1789), durasi respons objektif (6,7 berbanding 9,1 bulan), atau waktu untuk perkembangan gejala (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Ini adalah uji coba Fase II secara acak untuk membandingkan kemanjuran dan keamanan bevacizumab versus plasebo. Sebanyak 116 pasien diacak untuk menerima bevacizumab dengan dosis 3 mg / kg setiap 2 minggu (n = 39 ), 10 mg / kg setiap 2 minggu ( n = 37) atau plasebo (n = 40) interim menunjukkan bahwa ada perpanjangan waktu yang signifikan untuk perkembangan penyakit pada kelompok 10 mg / kg dibandingkan dengan kelompok plasebo (rasio bahaya 2,55; p
Ovarium epitel, tuba fallopi dan kanker peritoneum primer
Pengobatan lini pertama kanker ovarium
Keamanan dan kemanjuran Avastin dalam pengobatan lini pertama pasien dengan kanker ovarium epitel, tuba fallopi atau kanker peritoneum primer dievaluasi dalam dua uji klinis fase III (GOG-0218 dan BO17707) yang mengevaluasi efek "Penambahan Avastin ke rejimen carboplatin dan paclitaxel versus kemoterapi saja.
GOG-0218
Studi GOG-0218 adalah studi tiga lengan Fase III, multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo, yang mengevaluasi efek penambahan Avastin ke rejimen kemoterapi yang disetujui (carboplatin dan paclitaxel) pada pasien dengan kanker ovarium epitel, falopi kanker tabung atau kanker peritoneal primer lanjut (FIGO stadium IIIB, IIIC dan IV).
Pasien yang sebelumnya dirawat karena kanker ovarium dengan bevacizumab atau terapi antineoplastik (misalnya kemoterapi, terapi antibodi monoklonal, terapi inhibitor tirosin kinase, atau terapi hormon) atau pasien yang sebelumnya telah menerima radioterapi abdomen atau abdomen dikeluarkan dari penelitian panggul.
Sebanyak 1873 pasien diacak, dalam rasio yang sama, ke dalam tiga kelompok berikut:
• Kelompok CPP: Lima siklus plasebo (dimulai dari siklus 2) dalam kombinasi dengan carboplatin (AUC 6) dan paclitaxel (175 mg / m2) selama 6 siklus diikuti dengan pemberian plasebo hanya hingga 15 bulan terapi
• Lengan CPB15: Lima siklus Avastin (15 mg / kg q3w dimulai dari siklus ke-2) dalam kombinasi dengan carboplatin (AUC 6) dan paclitaxel (175 mg / m2) selama 6 siklus diikuti dengan pemberian plasebo hanya hingga 15 bulan terapi
• CPB15 + lengan: Lima program Avastin (15 mg / kg q3w dimulai dari siklus ke-2) dalam kombinasi dengan carboplatin (AUC 6) dan paclitaxel (175 mg / m2) selama 6 siklus diikuti dengan pemberian monoterapi Avastin secara terus menerus (15 mg / m2) kg q3w) hingga 15 bulan terapi.
Sebagian besar pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini berkulit putih (87% di ketiga kelompok); usia rata-rata adalah 60 tahun pada kelompok CPP dan CPB15 dan 59 tahun pada kelompok CPB15+; 29% pasien pada kelompok CPP dan CPB15 dan 26% pada kelompok CPB15+ berusia lebih dari 65 tahun. Sekitar 50% dari semua pasien memiliki GOG PS 0 pada awal, sekitar 43% GOG PS 1, dan sekitar 7% GOG PS 2. Sebagian besar pasien didiagnosis EOC (82% pada CPP dan CPB15, 85 % di CPB15 +), PPC (16% di CPP, 15% di CPB15, 13% di CPB15 +) dan FTC (1% di CPP, 3% di CPB15, 2% di CPB15 +) . Sebagian besar pasien memiliki adenokarsinoma tipe serosa (85% pada CPP dan CPB15, 86% pada CPB15+). Sekitar 34% dari semua pasien yang terdaftar berada di FIGO stadium III yang direseksi secara optimal dengan penyakit residual yang dapat dievaluasi, 40% di FIGO stadium III dengan radikalisasi suboptimal, dan 26% berada di FIGO stadium IV.
Titik akhir primer adalah PFS yang dinilai oleh penyelidik dengan mempertimbangkan perkembangan penyakit berdasarkan pencitraan radiologis, kadar CA 125, atau perburukan gejala seperti yang didefinisikan oleh protokol.Selain itu, analisis data yang ditentukan sebelumnya dilakukan untuk menyensor peristiwa perkembangan yang ditentukan sesuai dengan nilai CA 125, serta evaluasi independen PFS hanya berdasarkan evaluasi radiologis.
Penelitian ini memenuhi tujuan utama peningkatan PFS. Dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan kemoterapi saja (carboplatin dan paclitaxel) pada pengobatan lini pertama, pasien yang menerima bevacizumab dengan dosis 15 mg / kg q3w dalam kombinasi dengan kemoterapi dan yang melanjutkan untuk menerima monoterapi bevacizumab (CPB15 +), menunjukkan peningkatan yang signifikan secara klinis dan statistik pada PFS.
Pada pasien yang diobati dengan bevacizumab saja dalam kombinasi dengan kemoterapi dan yang tidak melanjutkan monoterapi bevacizumab (CPB15), tidak ada peningkatan signifikan secara klinis pada PFS yang diamati.
Hasil penelitian ini dirangkum dalam Tabel 15.
Tabel 15 Hasil Efikasi dari Studi GOG-0218
1 Analisis PFS yang dinilai oleh penyelidik berdasarkan parameter GOG yang ditentukan protokol (pasien yang tidak disensor baik untuk perkembangan yang ditentukan CA 125 atau NPT sebelum perkembangan penyakit) dengan batas data per 25 Februari 2010.
2 Dibandingkan dengan lengan kendali; rasio bahaya bertingkat.
3 Tes peringkat log satu sisi, nilai-p
4 Nilai p batas sama dengan 0,0116.
5 Pasien dengan penyakit yang dapat dievaluasi pada awal.
6 Analisis kelangsungan hidup keseluruhan akhir dilakukan ketika 46,9% pasien telah meninggal.
Analisis PFS yang telah ditentukan sebelumnya dilakukan, semuanya memiliki batas waktu 29 September 2009. Hasil analisis ini adalah sebagai berikut:
• Analisis PFS yang dinilai penyidik yang ditentukan dalam protokol (tidak menyensor perkembangan yang ditentukan oleh penanda tumor CA 125 dan nilai NPT) menunjukkan rasio bahaya bertingkat 0,71 (95% CI: 0, 61-0,83; uji peringkat log 1 sisi , nilai-p
• Analisis utama PFS yang dinilai oleh para peneliti (menyensor per detik perkembangan yang ditentukan oleh nilai CA-125 dan untuk NPT) menunjukkan rasio bahaya bertingkat 0,62 (95% CI: 0,52- 0,75, log 1 sisi tes peringkat, nilai-p
• Analisis PFS sebagaimana ditentukan oleh komite peninjau independen (penyensoran untuk NPT) menunjukkan rasio bahaya bertingkat 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, uji peringkat log 1 sisi, nilai p
Analisis PFS oleh subkelompok yang terkait dengan stadium penyakit dan operasi primer ditunjukkan pada Tabel 16. Hasil ini mengkonfirmasi kekokohan analisis PFS seperti yang ditunjukkan pada Tabel 15.
Tabel 16 - Hasil PFS1 berdasarkan stadium penyakit dan pembedahan yang dihasilkan dari studi GOG-0218
1 Analisis PFS yang dinilai oleh penyelidik berdasarkan parameter GOG yang ditentukan protokol (pasien yang tidak disensor baik untuk perkembangan yang ditentukan CA 125 atau NPT sebelum perkembangan penyakit) dengan batas data per 25 Februari 2010.
2 Dengan penyakit sisa kotor
3 3,7% dari semua pasien yang diacak berada pada penyakit Stadium IIIB
4Relatif terhadap lengan kontrol
BO17707 (ICON7)
BO17707 adalah fase III, dua lengan, multisenter, acak, terkontrol, studi label terbuka yang bertujuan untuk mengevaluasi efek penambahan Avastin ke carboplatin dan paclitaxel setelah operasi pada pasien dengan kanker ovarium epitel. Karsinoma tuba fallopi atau karsinoma peritoneal primer stadium I atau IIA menurut klasifikasi FIGO (Grade 3 atau subtipe histologis sel jernih; n = 142), atau stadium IIB - IV menurut klasifikasi FIGO (semua Grade dan semua jenis histologis, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3) .
Pasien yang sebelumnya telah diobati dengan bevacizumab atau terapi antineoplastik untuk kanker ovarium (misalnya kemoterapi, terapi antibodi monoklonal, terapi inhibitor tirosin kinase, atau terapi hormon) atau pasien yang sebelumnya menerima pengobatan terapi radiasi dikeluarkan dari penelitian, perut atau panggul.
Sebanyak 1.528 pasien diacak, dalam rasio yang sama, ke dalam dua kelompok berikut:
• CP arm: Carboplatin (AUC 6) dan paclitaxel (175 mg / m2) selama 6 siklus berlangsung 3 minggu
• CPB7.5 + lengan: Carboplatin (AUC 6) dan paclitaxel (175 mg / m2) selama 6 siklus setiap 3 minggu dalam kombinasi dengan Avastin (7,5 mg / kg q3w) hingga 12 bulan (Pemberian Avastin dimulai dari tanggal 2 siklus kemoterapi jika pengobatan dimulai dalam waktu 4 minggu setelah operasi atau dari siklus pertama jika pengobatan dimulai lebih dari 4 minggu setelah operasi).
Sebagian besar pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini adalah kulit putih Kaukasia (96%), usia rata-rata adalah 57 tahun pada kedua kelompok pengobatan, 25% pasien berusia 65 tahun atau lebih dan sekitar 50% pasien memiliki PS 1 pada skala ECOG, dan 7% pasien di setiap kelompok pengobatan memiliki ECOG PS 2. Kebanyakan pasien memiliki diagnosis EOC (87,7%) diikuti oleh PPC (6,9%) dan FTC (3,7%) atau "histologi campuran (1,7 %).Sebagian besar pasien adalah FIGO stadium III (68% di keduanya) diikuti oleh stadium IV menurut klasifikasi FIGO (13% dan 14%), Tahap II menurut klasifikasi FIGO (10% dan 11%) dan Tahap I menurut untuk klasifikasi FIGO (9% dan 7%).kebanyakan pasien di setiap kelompok pengobatan (74% dan 71%) memiliki diagnosis awal neoplasma berdiferensiasi buruk (Grade 3).Insiden subtipe histol Gejala EOC serupa di seluruh kelompok pengobatan; 69% pasien di setiap kelompok memiliki adenokarsinoma tipe serosa.
L"titik akhir primer adalah PFS, dinilai oleh penyidik menggunakan RECIST.
Penelitian ini memenuhi tujuan utamanya dalam hal peningkatan PFS. Dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan kemoterapi lini pertama saja (carboplatin dan paclitaxel), pasien yang diberi bevacizumab dengan dosis 7,5 mg / kg q3w dalam kombinasi dengan kemoterapi dan yang terus menggunakan bevacizumab hingga 18 siklus menunjukkan peningkatan PFS yang signifikan secara statistik.
Hasil penelitian ini dirangkum dalam Tabel 17.
Tabel 17 Hasil Efikasi dari Studi BO17707 (ICON7)
1 Pada pasien dengan penyakit terukur pada awal.
2 Analisis PFS yang dinilai oleh penyelidik dengan batas data per 30 November 2010.
3 Analisis akhir dari kelangsungan hidup secara keseluruhan dilakukan dengan data cut-off pada tanggal 31 Maret 2013, ketika 46,7% dari pasien telah meninggal.
Analisis PFS yang dinilai oleh peneliti utama dengan data cut-off sejak 28 Februari 2010 menunjukkan rasio hazard yang tidak terstratifikasi sebesar 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, uji log-rank pada 2 sisi, nilai p 0,0010) dengan PFS rata-rata 16,0 bulan di kelompok CP dan 18,3 bulan di kelompok CPB7.5 +.
Analisis PFS oleh subkelompok yang terkait dengan stadium penyakit dan operasi primer ditunjukkan pada tabel 18. Hasil ini mengkonfirmasi kekokohan analisis PFS seperti yang dilaporkan pada tabel 17.
Tabel 18 - Hasil PFS1 berdasarkan Stadium Penyakit dan Pembedahan dari Studi BO17707 (ICON7)
1 Analisis PFS yang dinilai penyelidik dengan batas data per 30 November 2010.
2 Dengan atau tanpa penyakit sisa kotor
3 5,8% dari semua pasien adalah penyakit stadium IIIB
4Relatif terhadap lengan kontrol
Kanker ovarium berulang
Keamanan dan kemanjuran Avastin dalam pengobatan kanker ovarium epitel berulang, kanker tuba fallopi atau kanker peritoneum primer dipelajari dalam dua studi fase III (AVF4095g dan MO22224) dengan rejimen kemoterapi dan populasi pasien yang berbeda.
• Studi AVF4095g mengevaluasi efikasi dan keamanan bevacizumab dalam kombinasi dengan carboplatin dan gemcitabine pada pasien dengan epitel ovarium sensitif platinum berulang, tuba fallopi atau kanker peritoneal primer.
• Studi MO22224 mengevaluasi kemanjuran dan keamanan bevacizumab dalam kombinasi dengan paclitaxel, topotecan, atau pegilasi liposomal doxorubicin pada pasien dengan epitel ovarium yang kambuh, tuba fallopi atau kanker peritoneum primer yang resistan terhadap platinum.
AVF4095g
Studi acak fase III, double-blind, terkontrol plasebo (AVF4095g) mengevaluasi keamanan dan kemanjuran Avastin dalam pengobatan pasien dengan kekambuhan penyakit sensitif platinum kanker ovarium epitel, kanker tuba fallopi atau kanker. yang belum pernah menerima kemoterapi sebelumnya untuk kambuh atau pengobatan sebelumnya dengan bevacizumab.Studi ini membandingkan efek penambahan Avastin pada kemoterapi carboplatin dan gemcitabine diikuti dengan penggunaan Avastin saja sampai perkembangan penyakit, dibandingkan dengan kemoterapi dengan carboplatin dan gemcitabine saja.
Hanya pasien dengan kanker ovarium, kanker peritoneum primer, atau kanker tuba fallopi yang didokumentasikan secara histologis yang kambuh setidaknya 6 bulan setelah menyelesaikan kemoterapi berbasis platinum dan yang tidak menerima kemoterapi kambuhan atau terapi sebelumnya yang dimasukkan dalam penelitian ini dengan bevacizumab atau VEGF lainnya. inhibitor atau agen penargetan reseptor VEGF lainnya.
Sebanyak 484 pasien dengan penyakit terukur diacak 1:1 menjadi:
• carboplatin (AUC4, hari 1) dan gemcitabine (1000 mg / m2 pada hari 1 dan 8) dan plasebo bersamaan setiap 3 minggu selama 6 siklus dan hingga 10 siklus diikuti dengan plasebo saja (setiap 3 minggu) sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima .
• carboplatin (AUC4, hari 1) dan gemcitabine (1000 mg / m2 pada hari 1 dan 8) dan bersamaan dengan Avastin (15 mg / kg pada hari 1) setiap 3 minggu selama 6 siklus dan hingga 10 siklus diikuti oleh Avastin (15 mg / kg setiap 3 minggu) saja sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima.
L"titik akhir primer adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan berdasarkan penilaian penyidik dengan RECIST 1.0 yang dimodifikasi. Lagititik akhir mereka termasuk respon objektif, durasi respon, kelangsungan hidup secara keseluruhan, dan keamanan. Sebuah tinjauan independen dari " titik akhir utama.
Hasil penelitian ini dirangkum dalam Tabel 19.
Tabel 19 Hasil efikasi dari studi AVF4095
Analisis PFS untuk subkelompok yang ditentukan oleh waktu untuk kambuh dari terapi platinum terakhir dirangkum dalam Tabel 20.
Tabel 20 Kelangsungan hidup bebas perkembangan dari terapi platinum terakhir hingga kambuh
MO22224
Studi MO22224 mengevaluasi kemanjuran dan keamanan bevacizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi dalam pengobatan kanker ovarium epitel berulang, kanker tuba falopi, atau kanker peritoneum primer yang resistan terhadap platinum.Desain percobaan termasuk studi fase III.dua lengan, acak, terbuka label untuk mengevaluasi pengobatan bevacizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi (CT + BV) versus pengobatan kemoterapi saja (CT).
Studi ini mendaftarkan total 361 pasien yang menerima kemoterapi saja [paclitaxel, topotecan atau pegilasi liposomal doxorubicin (PLD)] atau kemoterapi dalam kombinasi dengan bevacizumab:
• Lengan CT (hanya kemoterapi):
• paclitaxel 80 mg / m2 sebagai infus i.v. 1 jam pada Hari 1, 8, 15 dan 22 setiap 4 minggu.
• topotecan 4 mg / m2 sebagai i.v. 30 menit pada Hari 1, 8 dan 15 setiap 4 minggu. Sebagai alternatif, dosis 1,25 mg/m2 dapat diberikan selama 30 menit pada Hari 1-5 setiap 3 minggu.
• PLD 40 mg / m2 sebagai infus i.v. 1 mg/menit pada Hari 1 saja setiap 4 minggu. Setelah Siklus 1, obat dapat diberikan sebagai infus 1 jam.
• Lengan CT + BV (kemoterapi + bevacizumab):
• Kemoterapi pilihan diberikan dalam kombinasi dengan bevacizumab 10 mg / kg i.v. setiap 2 minggu (atau bevacizumab 15 mg / kg setiap 3 minggu bila dikombinasikan dengan topotecan 1,25 mg / m2 pada Hari 1 "." 5 setiap 3 minggu).
Pasien yang memenuhi syarat memiliki kanker ovarium epitel, kanker tuba fallopi, atau kanker peritoneal primer progresif kurang dari 6 bulan setelah terapi berbasis platinum sebelumnya yang terdiri dari minimal 4 program pengobatan.
Pasien harus memiliki harapan hidup 12 minggu dan tidak pernah menjalani radioterapi sebelumnya ke panggul atau perut. Sebagian besar pasien memiliki penyakit FIGO stadium IIIC atau IV. Mayoritas pasien di kedua kelompok memiliki ECOG Performance Status (PS) 0 (CT: 56,4% vs CT + BV: 61,2%). Persentase pasien dengan ECOG PS 1 atau 2 adalah 38,7% dan 5,0% pada kelompok CT, dan 29,8% dan 9,0% pada kelompok CT + BV. Informasi ras tersedia untuk 29,3% pasien dan hampir semua pasien adalah bule. Usia rata-rata pasien adalah 61,0 (kisaran: 25-84) tahun. Sebanyak 16 pasien (4,4%) berusia> 75 tahun. Tingkat penghentian keseluruhan karena efek samping adalah 8,8% pada kelompok CT dan 43,6% pada kelompok CT + BV (terutama karena efek samping Grade 2-3) dan waktu rata-rata untuk penghentian pada kelompok CT + BV adalah 5,2 bulan dibandingkan 2,4 bulan pada kelompok CT. subkelompok pasien> 65 tahun adalah 8,8% pada kelompok CT dan 50,0% pada kelompok CT + BV. . HR untuk PFS adalah 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) dan 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67) untuk subkelompok usia, masing-masing.
Titik akhir primer adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan, sedangkan titik akhir sekunder mencakup tingkat respons objektif dan kelangsungan hidup secara keseluruhan.Hasilnya disajikan pada Tabel 21.
Tabel 21 Hasil Efikasi dari Studi MO22224
Semua analisis yang disajikan dalam tabel ini adalah analisis bertingkat.
* Tanggal batas data saat analisis utama dilakukan adalah 14 November 2011.
** Pasien acak dengan penyakit terukur pada awal.
*** Analisis akhir dari kelangsungan hidup secara keseluruhan dilakukan setelah 266 kematian diamati, sama dengan 73,7% dari pasien yang terdaftar.
Studi ini mencapai tujuan utamanya untuk meningkatkan PFS. Dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan kemoterapi saja (paclitaxel, topotecan atau PLD) dalam pengaturan kekambuhan yang resistan terhadap platinum, pasien yang menerima bevacizumab dengan dosis 10 mg / kg setiap 2 minggu (atau 15 mg / kg setiap 3 minggu bila digunakan dalam kombinasi dengan topotecan 1,25 mg / m2 pada Hari 1 "." 5 setiap 3 minggu) dalam kombinasi dengan kemoterapi dan yang terus menerima bevacizumab sampai perkembangan penyakit atau perkembangan toksisitas yang tidak dapat diterima menunjukkan peningkatan PFS yang signifikan secara statistik. Analisis eksplorasi PFS dan OS dalam kohort kemoterapi (paclitaxel, topotecan dan PLD) dirangkum dalam Tabel 22.
Tabel 22: Analisis eksplorasi PFS dan OS oleh kohort kemoterapi.
Karsinoma serviks
GOG-0240
Kemanjuran dan keamanan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi (paclitaxel dan cisplatin atau paclitaxel dan topotecan) dalam pengobatan pasien dengan kanker serviks persisten, berulang atau metastatik diselidiki dalam percobaan GOG-0240, studi fase III. lengan, label terbuka dan multicenter.
Sebanyak 452 pasien diacak untuk pengobatan dengan:
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. lebih dari 24 jam pada Hari 1 dan cisplatin 50 mg / m2 i.v. pada Hari 2, setiap 3 minggu (q3w); atau
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. lebih dari 3 jam pada Hari 1 dan cisplatin 50 mg / m2 i.v. pada Hari 2 (q3w); atau
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. lebih dari 3 jam pada Hari 1 dan cisplatin 50 mg / m2 i.v. pada Hari 1 (q3w)
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. lebih dari 24 jam pada Hari 1 dan cisplatin 50 mg / m2 i.v. pada Hari 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. pada Hari 2 (q3w); atau
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. lebih dari 3 jam pada Hari 1 dan cisplatin 50 mg / m2 i.v. pada Hari 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. pada Hari 2 (q3w); atau
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. lebih dari 3 jam pada Hari 1 dan cisplatin 50 mg / m2 i.v. pada Hari 1 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. pada Hari 1 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. lebih dari 3 jam pada Hari 1 dan topotecan 0,75 mg / m2 i.v. selama 30 menit pada Hari 1-3 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. selama 3 jam pada Hari 1 dan topotecan 0,75 mg / m2 i.v. selama 30 menit pada Hari 1-3 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. pada Hari 1 (q3w).
Pasien yang memenuhi syarat memiliki karsinoma sel skuamosa persisten, berulang atau metastatik, karsinoma adenoskuamosa, atau adenokarsinoma serviks yang tidak dapat diobati dengan pembedahan dan / atau radioterapi dan belum pernah diobati dengan bevacizumab atau inhibitor VEGF lainnya atau agen penargetan reseptor VEGF .
Usia rata-rata adalah 46,0 tahun (kisaran: 20-83) pada kelompok kemoterapi saja dan 48,0 tahun (kisaran: 22-85) pada kelompok kemoterapi + Avastin, dengan usia di atas 65 tahun masing-masing sebesar 9,3% pada kelompok yang diobati. dengan kemoterapi saja dan 7,5% pada kelompok yang diobati dengan kemoterapi + Avastin.
Sebagian besar dari 452 pasien acak pada awal adalah Kaukasia (80,0% pada kelompok kemoterapi saja dan 75,3% pada kelompok kemoterapi + Avastin), memiliki karsinoma sel skuamosa (67,1% pada kelompok kemoterapi saja), dan 69,6% pada kelompok kemoterapi saja. kemoterapi + kelompok Avastin), persistensi / kekambuhan penyakit (83,6% pada kelompok kemoterapi saja dan 82,8% pada kelompok kemoterapi + Avastin), 1-2 situs metastasis (72,0% pada kelompok kemoterapi saja dan 76,2% pada kelompok kemoterapi saja). kemoterapi + kelompok Avastin), keterlibatan kelenjar getah bening (50,2% pada kelompok kemoterapi saja dan 56,4% pada kelompok kemoterapi + Avastin) dan interval bebas platinum 6 bulan (72,5% pada kelompok kemoterapi saja dan 64,4% pada kelompok kemoterapi saja). kemoterapi + kelompok Avastin).
Titik akhir kemanjuran primer adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan. Titik akhir kemanjuran sekunder termasuk kelangsungan hidup bebas perkembangan dan tingkat respons objektif. Hasil dari analisis primer dan analisis tindak lanjut ditunjukkan sebagai fungsi pengobatan Avastin. dan pengobatan eksperimental pada Tabel 23 dan 24, masing-masing.
Tabel 23 Hasil efikasi dari studi GOG-0240 dengan pengobatan berbasis Avastin
1 Perkiraan menurut Kaplan-Meier
2 Pasien dan persentase pasien dengan respons parsial (PR) atau respons lengkap (CR) dikonfirmasi sebagai respons keseluruhan terbaik; persentase dihitung pada pasien dengan penyakit terukur pada awal.
3 95% CI untuk sampel binomial menurut metode Pearson-Clopper
4IC pada perkiraan 95% untuk perbedaan antara dua tingkat menurut metode Hauck-Anderson
5 Tes peringkat log (bertingkat)
Analisis primer 6L” dilakukan dengan batas waktu 12 Desember 2012 dan dianggap sebagai analisis akhir.
7 Analisis tindak lanjut dilakukan dengan batas waktu 7 Maret 2014.
8 Nilai p ditampilkan hanya untuk tujuan deskriptif
Tabel 24 Hasil kelangsungan hidup keseluruhan dari penelitian GOG-0240 dengan pengobatan yang diteliti
1 Analisis utama dilakukan dengan batas waktu 12 Desember 2012 dan dianggap sebagai analisis akhir.
2 Analisis tindak lanjut dilakukan dengan tanggal batas 7 Maret 2014 Semua nilai p ditampilkan hanya untuk tujuan deskriptif
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan bevacizumab di semua subset populasi pediatrik, pada kanker payudara, pada adenokarsinoma usus besar dan dubur, pada kanker paru-paru (microcytoma dan non-sel kecil), ginjal dan panggul ginjal karsinoma (tidak termasuk nephroblastoma, nephroblastomatosis, clear cell sarkoma, meroblastik nephroma, karsinoma meduler ginjal dan tumor rhabdoid ginjal), kanker ovarium (tidak termasuk rhabdomyosarcoma dan tumor sel germinal), karsinoma tuba falopi (tidak termasuk rhabdomyosarcoma dan tumor sel germinal), karsinoma peritoneal (tidak termasuk blastoma dan sarkoma) dan karsinoma serviks dan badan rahim.
Tidak ada aktivitas antikanker yang diamati dalam dua penelitian yang melibatkan total 30 anak berusia> 3 tahun dengan glioma derajat tinggi yang kambuh atau progresif ketika diobati dengan bevacizumab dan irinotecan. Tidak ada informasi yang cukup untuk menentukan keamanan dan kemanjuran bevacizumab pada anak-anak yang baru didiagnosis dengan glioma tingkat tinggi.
Dalam studi lengan tunggal (PBTC-022), 18 anak dengan glioma derajat tinggi non-pontin yang kambuh atau progresif (termasuk 8 dengan glioblastoma [WHO Grade IV], 9 dengan astrocytoma anaplastik [Grade III] dan 1 dengan oligodendroglioma anaplastik [ Derajat III]) diobati dengan bevacizumab (10 mg / kg) dua minggu terpisah dan kemudian dengan bevacizumab dalam kombinasi dengan CPT-11 (125-350 mg / m2) sekali setiap dua minggu sampai perkembangan. Tidak ada respon radiologis objektif (sebagian atau lengkap) (kriteria MacDonald). Toksisitas dan efek samping termasuk hipertensi arteri dan kelelahan serta iskemia SSP dengan defisit neurologis akut.
Dalam seri retrospektif yang dilakukan di satu institusi, 12 anak dengan glioma derajat tinggi yang kambuh atau progresif (3 dengan WHO Grade IV, 9 dengan Grade III) dirawat secara berurutan (2005 hingga 2008) dengan bevacizumab (10 mg / kg) dan irinotecan (125 mg/m2) setiap 2 minggu. Ada 2 tanggapan parsial dan tidak ada tanggapan lengkap (kriteria MacDonald).
05.2 Sifat farmakokinetik
Data farmakokinetik untuk bevacizumab yang dikumpulkan dalam sepuluh studi klinis yang dilakukan pada pasien dengan keganasan padat tersedia. Dalam semua studi klinis, bevacizumab diberikan sebagai infus intravena. Tingkat infus tergantung pada tolerabilitas, dengan durasi infus awal 90 menit. Profil farmakokinetik bevacizumab linier pada dosis mulai dari 1 hingga 10 mg / kg.
Distribusi
Nilai volume kompartemen sentral (Vc) tipikal adalah 2,73 l dan 3,28 l untuk pasien wanita dan pria, nilai dalam kisaran yang telah dijelaskan untuk IgG dan antibodi monoklonal lainnya Nilai volume kompartemen perifer tipikal (Vp) adalah 1,69 l dan 2,35 l untuk pasien wanita dan pria, masing-masing, ketika bevacizumab diberikan dengan agen antineoplastik.Setelah koreksi berat badan, pasien jenis kelamin pasien pria memiliki Vc lebih besar (+ 20%) daripada pasien wanita.
Biotransformasi
Dari analisis metabolisme bevacizumab pada kelinci yang diobati dengan dosis tunggal IV.dari 125I-bevacizumab, profil metabolik serupa dengan yang diharapkan untuk molekul IgG asli, yang tidak mengikat VEGF, muncul. Metabolisme dan eliminasi bevacizumab mirip dengan IgG endogen, sehingga terutama melalui katabolisme proteolitik di seluruh tubuh, termasuk sel endotel, dan tidak terutama didasarkan pada eliminasi melalui ginjal dan hati. Pengikatan IgG ke reseptor FcRn menghasilkan perlindungan dari metabolisme seluler dan waktu paruh terminal yang panjang.
Eliminasi
Nilai clearance rata-rata 0,188 dan 0,220 l / hari untuk pasien wanita dan pria. Setelah koreksi berat badan, pasien pria memiliki izin bevacizumab yang lebih tinggi (+ 17%) dibandingkan pasien wanita. Sehubungan dengan model bikompartemen, waktu paruh eliminasi adalah 18 hari untuk pasien wanita tipikal dan 20 hari untuk pasien pria tipikal.
Nilai albumin yang rendah dan beban tumor yang besar umumnya merupakan indikator keparahan penyakit. Klirens bevacizumab kira-kira 30% lebih cepat pada pasien dengan albumin serum rendah dan 7% lebih cepat pada subjek dengan beban tumor besar bila dibandingkan dengan pasien tipikal dengan nilai albumin dan beban tumor rata-rata.
Farmakokinetik pada populasi pasien tertentu
Farmakokinetik populasi dianalisis untuk mengevaluasi efek karakteristik demografi. Hasil analisis ini tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam farmakokinetik bevacizumab berdasarkan usia.
Gagal ginjal
Tidak ada penelitian yang dilakukan untuk menyelidiki farmakokinetik bevacizumab pada pasien dengan insufisiensi ginjal karena ginjal bukanlah organ penting untuk metabolisme atau ekskresi bevacizumab.
Insufisiensi hati
Tidak ada penelitian yang dilakukan untuk menyelidiki farmakokinetik bevacizumab pada pasien dengan insufisiensi hati karena hati bukanlah organ penting untuk metabolisme atau ekskresi bevacizumab.
Populasi pediatrik
Farmakokinetik bevacizumab telah dipelajari pada sejumlah pasien anak. Data farmakokinetik yang diperoleh menunjukkan bahwa volume distribusi dan pembersihan bevacizumab sebanding dengan orang dewasa dengan tumor padat.
05.3 Data keamanan praklinis
Dalam studi hingga 26 minggu durasi pada monyet cynomolgus, displasia epifisis diamati pada hewan remaja dengan pelat pertumbuhan terbuka pada konsentrasi serum rata-rata bevacizumab di bawah konsentrasi serum terapeutik rata-rata yang diharapkan pada manusia.Pada kelinci, bevacizumab memiliki proses penyembuhan luka yang terhambat pada dosis di bawah dosis klinis yang diusulkan, tetapi efek pada proses penyembuhan luka sepenuhnya reversibel.
Tidak ada penelitian yang dilakukan untuk mengevaluasi potensi mutagenik dan karsinogenik bevacizumab.
Tidak ada penelitian khusus pada hewan yang dilakukan untuk mengevaluasi efek pada kesuburan. Namun, masuk akal untuk mengharapkan efek buruk pada kesuburan wanita, karena penelitian yang dilakukan pada hewan tentang toksisitas terkait dengan pemberian beberapa dosis telah menunjukkan "penghambatan pematangan folikel ovarium dan pengurangan / tidak adanya corpora lutea, dengan konsekuensi pengurangan berat ovarium dan rahim, serta jumlah siklus menstruasi.
Bevacizumab bersifat embriotoksik dan teratogenik pada kelinci. Efek yang diamati termasuk penurunan berat badan ibu dan janin, peningkatan jumlah resorpsi janin, dan peningkatan insiden malformasi berat spesifik dan malformasi tulang janin. Hasil fatal yang mempengaruhi janin diamati pada semua dosis yang diuji; dosis terendah yang diberikan menghasilkan konsentrasi serum rata-rata kira-kira 3 kali lebih tinggi daripada yang ditemukan pada manusia setelah pemberian 5 mg / kg setiap 2 minggu.Informasi tentang malformasi janin yang diamati pasca-pemasaran disediakan di bagian 4.6 Fertilitas , kehamilan dan menyusui dan 4.8 Tidak diinginkan efek.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Trehalosa dihidrat
Sodium fosfat
Polisorbat 20
Air untuk injeksi
06.2 Ketidakcocokan
Produk obat ini tidak boleh dicampur dengan produk obat lain kecuali yang disebutkan dalam bagian 6.6.
Ketika bevacizumab diencerkan dengan larutan glukosa (5%), profil degradasi tergantung konsentrasi diamati.
06.3 Masa berlaku
Botol (tertutup)
2 tahun.
Obat encer
Stabilitas kimia dan fisik dalam penggunaan telah ditunjukkan selama 48 jam pada 2 ° C hingga 30 ° C dalam larutan natrium klorida 9 mg / ml (0,9%) untuk injeksi. Mikrobiologis, produk harus segera digunakan. Jika penggunaan tidak segera, pengguna harus bertanggung jawab atas waktu dan kondisi penyimpanan, yang biasanya tidak boleh melebihi 24 jam pada suhu antara 2 ° C dan 8 ° C, kecuali pengenceran telah terjadi di bawah kondisi aseptik yang terkontrol dan tervalidasi.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Simpan di lemari es (2°C-8°C).
Jangan membeku.
Simpan botol di dalam karton luar untuk melindunginya dari cahaya.
Untuk kondisi penyimpanan setelah pengenceran produk obat, lihat bagian 6.3.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
4 ml larutan dalam botol (gelas Tipe I) dengan sumbat (karet butil) yang mengandung 100 mg bevacizumab.
16 ml larutan dalam botol (gelas Tipe I), dengan sumbat (karet butil) yang mengandung 400 mg bevacizumab.
Paket 1 botol.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Avastin harus disiapkan oleh tenaga kesehatan profesional menggunakan teknik aseptik untuk memastikan sterilitas larutan akhir yang disiapkan.
Jumlah bevacizumab yang diperlukan harus ditarik dan diencerkan hingga volume pemberian yang sesuai dengan larutan natrium klorida 9 mg / ml (0,9%) untuk injeksi. Konsentrasi larutan bevacizumab akhir harus dipertahankan dalam kisaran 1,4 mg / mL hingga 16,5 mg / mL. Dalam kebanyakan kasus, jumlah Avastin yang diperlukan dapat diencerkan dengan larutan natrium klorida 0,9% untuk injeksi hingga volume total 100 mL.
Produk obat yang dimaksudkan untuk pemberian parenteral harus diperiksa secara visual sebelum diberikan untuk menyingkirkan adanya partikulat dan tanda-tanda perubahan warna.
Tidak ada ketidakcocokan yang diamati antara Avastin dan kantong atau set infus polivinil klorida atau poliolefin.
Avastin hanya untuk sekali pakai, karena produk ini tidak mengandung bahan pengawet. Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Pendaftaran Roche Terbatas
6 Falcon Way
Taman Shire
Kota Taman Welwyn
AL7 1TW
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
EU / 1/04/300/001 - 100 mg / 4 ml vial
036680015
EU / 1/04/300/002 - 400 mg / 16 ml vial
036680027
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 12 Januari 2005
Tanggal perpanjangan terakhir: 14 Januari 2015
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
Maret 2015
