Bahan aktif: Letrozole
Femara tablet salut selaput 2,5 mg
Mengapa Femara digunakan? Untuk apa?
Apa Femara itu dan bagaimana cara kerjanya
Femara mengandung zat aktif yang disebut letrozole. Obat ini termasuk dalam kelompok obat yang disebut inhibitor aromatase, yang merupakan pengobatan hormonal (atau 'endokrin') untuk kanker payudara. Pertumbuhan kanker payudara sering dirangsang oleh estrogen yang merupakan hormon seks wanita. Femara mengurangi jumlah estrogen dengan menghalangi enzim ('aromatase') yang terlibat dalam produksi estrogen dan karena itu dapat memblokir pertumbuhan tumor payudara yang membutuhkan estrogen untuk tumbuh. Akibatnya, pertumbuhan sel kanker dan/atau penyebarannya ke bagian tubuh lain melambat atau terhenti.
Untuk apa Femara digunakan?
Femara digunakan untuk mengobati kanker payudara pada wanita pascamenopause yang tidak lagi menstruasi.
Ini digunakan untuk mencegah kanker payudara datang kembali. Dapat digunakan sebagai pengobatan pertama sebelum operasi payudara jika operasi segera tidak memungkinkan atau sebagai pengobatan pertama setelah operasi payudara atau setelah lima tahun pengobatan tamixofen. Femara juga digunakan untuk mencegah penyebaran kanker payudara ke bagian tubuh lain pada pasien dengan kanker payudara stadium lanjut.
Jika Anda memiliki pertanyaan tentang cara kerja Femara atau mengapa obat ini diresepkan untuk Anda, tanyakan kepada dokter Anda.
Kontraindikasi Bila Femara tidak boleh digunakan
Ikuti instruksi dokter Anda dengan hati-hati. Mereka mungkin berbeda dari informasi umum yang diberikan dalam selebaran ini.
Jangan ambil Femara
- jika Anda alergi terhadap letrozole atau bahan lain dari obat ini
- jika Anda masih menstruasi, yaitu jika Anda belum menopause,
- jika Anda hamil,
- jika Anda sedang menyusui.
Jika salah satu dari ini berlaku untuk Anda, jangan minum obat ini dan beri tahu dokter Anda.
Kewaspadaan untuk menggunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Femara
Bicaralah dengan dokter atau apoteker Anda sebelum mengambil Femara
- jika Anda memiliki penyakit ginjal yang parah,
- jika Anda memiliki penyakit hati yang parah,
- jika Anda memiliki riwayat osteoporosis atau patah tulang (lihat juga "Memantau pengobatan dengan Femara" di bagian).
Jika salah satu dari ini berlaku untuk Anda, beri tahu dokter Anda. Ini akan dipertimbangkan oleh dokter Anda selama perawatan dengan Femara.
Anak-anak dan remaja (di bawah 18 tahun)
Anak-anak dan remaja tidak boleh menggunakan obat ini.
Lansia (65 tahun atau lebih)
Wanita berusia 65 tahun ke atas dapat menggunakan obat ini dengan dosis yang sama dengan wanita dewasa.
Interaksi Obat atau makanan apa yang dapat mengubah efek Femara
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin mengonsumsi obat lain, termasuk obat yang diperoleh tanpa resep.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan, menyusui dan kesuburan
- Dia seharusnya hanya mengambil Femara ketika dia telah memasuki masa menopause. Namun, dokter Anda akan mendiskusikan dengan Anda perlunya menggunakan sistem kontrasepsi yang efektif karena Anda berpotensi hamil saat dirawat dengan Femara.
- Anda tidak harus mengambil Femara jika Anda sedang hamil atau menyusui karena dapat membahayakan bayi.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Jika Anda merasa pusing, lelah, mengantuk atau umumnya tidak sehat, jangan mengemudi atau mengoperasikan mesin sampai Anda merasa normal kembali.
Femara mengandung laktosa
Femara mengandung laktosa (gula susu). Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum mengambil produk obat ini.
Bagi yang melakukan kegiatan olahraga: penggunaan obat tanpa kebutuhan terapeutik merupakan doping dan dalam hal apa pun dapat menentukan tes anti-doping yang positif.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Femara : Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda.
Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda. Dosis biasa adalah satu tablet Femara untuk diminum sekali sehari. Mengambil Femara pada waktu yang sama setiap hari akan membantu Anda mengingat kapan harus mengambil tablet Anda.
Tablet harus diminum dengan atau tanpa makanan dan harus ditelan utuh dengan segelas air atau minuman lain.
Berapa lama untuk mengambil Femara
Lanjutkan minum Femara setiap hari selama dokter Anda memberi tahu Anda. Dia mungkin perlu meminumnya selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun. Jika Anda memiliki pertanyaan tentang berapa lama untuk mengambil Femara, bicarakan dengan dokter Anda.
Pemantauan selama perawatan Femara
Anda harus minum obat ini di bawah pengawasan ketat dokter Anda. Dokter Anda akan memeriksa kesehatan Anda secara teratur untuk memastikan bahwa pengobatan tersebut memiliki efek yang tepat.
Femara dapat menyebabkan kerapuhan atau kehilangan massa tulang (osteoporosis) karena penurunan estrogen dalam tubuh. Dokter Anda mungkin memutuskan untuk mengukur kepadatan tulang Anda (cara untuk memeriksa osteoporosis) sebelum, selama dan setelah perawatan.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Femara
Jika Anda mengambil lebih banyak Femara dari yang seharusnya
Jika Anda mengonsumsi Femara terlalu banyak, atau jika orang lain secara tidak sengaja meminum tablet Anda, segera hubungi dokter atau rumah sakit Anda untuk meminta nasihat. Tunjukkan pada mereka kemasan tablet. Anda mungkin memerlukan perawatan medis.
Jika Anda lupa meminum Femara
- Jika sudah dekat waktu untuk dosis berikutnya (misalnya dalam 2 atau 3 jam), lewati dosis yang terlewat dan minum dosis berikutnya saat seharusnya.
- Jika tidak, ambil dosis yang terlewat segera setelah Anda ingat dan kemudian minum tablet berikutnya seperti biasa.
- Jangan mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan.
Jika Anda berhenti mengonsumsi Femara
Jangan berhenti minum Femara kecuali dokter Anda menyuruh Anda. Lihat juga di atas di bawah "Berapa lama minum Femara".
Efek Samping Apa efek samping Femara
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Sebagian besar efek samping ringan sampai sedang dan biasanya akan hilang setelah masa pengobatan mulai dari beberapa hari sampai beberapa minggu.
Beberapa efek samping tersebut, seperti hot flashes, rambut rontok, atau pendarahan vagina, dapat disebabkan oleh kurangnya estrogen dalam tubuh.
Jangan khawatir tentang daftar kemungkinan efek samping ini. Ini mungkin tidak tunduk padanya.
Beberapa efek samping bisa serius:
Efek yang jarang atau tidak biasa (yaitu dapat mempengaruhi antara 1 dan 100 pasien dalam 10.000):
- Kelemahan, kelumpuhan atau hilangnya sensasi di bagian tubuh lainnya (terutama lengan atau kaki), kehilangan koordinasi, mual, atau kesulitan berbicara atau bernapas (gejala gangguan otak seperti stroke).
- Nyeri dada yang tiba-tiba mengencang (gejala penyakit jantung).
- Kesulitan bernapas, nyeri dada, pingsan, detak jantung cepat, perubahan warna kulit menjadi biru, atau nyeri tiba-tiba di lengan, tungkai atau kaki (gejala kemungkinan pembentukan bekuan darah).
- Pembengkakan dan kemerahan pada vena yang sangat sensitif dan juga menyakitkan saat disentuh.
- Demam tinggi, menggigil atau sariawan yang disebabkan oleh infeksi (kekurangan sel darah putih).
- Penglihatan kabur yang parah dan persisten.
Jika salah satu dari ini terjadi, beri tahu dokter Anda segera.
Anda harus segera memberi tahu dokter Anda jika Anda mengalami gejala berikut saat dirawat dengan Femara:
- Pembengkakan terutama pada wajah dan tenggorokan (tanda-tanda reaksi alergi).
- Kulit dan mata kekuningan, mual, kehilangan nafsu makan, urin berwarna gelap (tanda-tanda hepatitis).
- Ruam, kulit merah, bibir melepuh, mata atau bibir, kulit mengelupas, demam (tanda penyakit kulit).
Beberapa efek samping sangat umum. Efek samping ini dapat mempengaruhi lebih dari 10 dalam setiap 100 pasien.
- Hot flash
- Peningkatan kadar kolesterol (hiperkolesterolemia)
- Kelelahan
- Berkeringat meningkat
- Nyeri pada tulang dan sendi (artralgia)
Jika salah satu dari ini sangat mempengaruhi Anda, beri tahu dokter Anda.
Beberapa efek samping yang umum. Efek samping ini dapat mempengaruhi antara 1 dan 10 dalam setiap 100 pasien.
- Ruam
- Sakit kepala
- Pusing
- Malaise (biasanya merasa tidak enak badan)
- Gangguan pencernaan seperti mual, muntah, gangguan pencernaan, sembelit, diare
- Menambah atau mengurangi nafsu makan
- Nyeri otot
- Kerapuhan atau hilangnya massa tulang (osteoporosis), yang dalam beberapa kasus menyebabkan patah tulang (lihat juga "Pemantauan selama pengobatan dengan Femara di bagian)
- Pembengkakan lengan, tangan, kaki, pergelangan kaki (edema)
- Depresi
- Penambahan berat badan
- Rambut rontok
- Peningkatan tekanan darah (hipertensi)
- Sakit perut
- Kekeringan kulit
- Pendarahan vagina
- Jika salah satu dari ini sangat mempengaruhi Anda, beri tahu dokter Anda.
Efek samping lainnya jarang terjadi. Efek samping ini dapat mempengaruhi antara 1 dan 10 dalam setiap 1.000 pasien.
- Gangguan sistem saraf seperti kecemasan, gugup, lekas marah, kantuk, masalah memori, kantuk, insomnia
- Nyeri atau sensasi terbakar di tangan atau pergelangan tangan (sindrom terowongan karpal)
- Sensitivitas terganggu, terutama untuk disentuh
- Gangguan mata seperti penglihatan kabur, iritasi mata
- Palpitasi, detak jantung cepat
- Gangguan kulit seperti gatal (gatal-gatal)
- Keputihan atau kekeringan
- Kekakuan sendi (arthritis)
- Nyeri payudara
- Demam
- Haus, gangguan rasa, mulut kering
- Kekeringan selaput lendir
- Penurunan berat badan
- Infeksi saluran kemih, peningkatan frekuensi buang air kecil
- Batuk
- Peningkatan kadar enzim di hati
Efek yang tidak diinginkan dengan frekuensi tidak diketahui
Jepret jari, suatu kondisi di mana salah satu jari tangan tersangkut dalam posisi bengkok.
Jika salah satu dari ini sangat mempengaruhi Anda, beri tahu dokter Anda.
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini.Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional di https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
- Jauhkan dari jangkauan dan pandangan anak-anak.
- Jangan gunakan Femara setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan tersebut.
- Jangan simpan di atas 30 ° C.
- Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari kelembapan.
- Jangan gunakan kemasan yang rusak atau menunjukkan tanda-tanda kerusakan.
Apa yang Femara mengandung?
- Bahan aktifnya adalah letrozol. Tiap tablet salut selaput mengandung 2,5 mg letrozole.
- Bahan lainnya adalah laktosa monohidrat, selulosa mikrokristalin, pati jagung, pati natrium karboksimetil, magnesium stearat dan silika koloid anhidrat. Lapisan terdiri dari hypromellose, bedak, makrogol 8000, titanium dioksida (E 171) dan oksida besi kuning (E 172).
Seperti apa Femara dan isi paketnya
- Femara tersedia dalam bentuk tablet salut selaput. Tablet salut selaput berwarna kuning tua dan berbentuk bulat. Mereka ditandai di satu sisi dengan "FV" dan dengan "CG" di sisi lain.
- Setiap blister berisi 10, 14, 28, 30 atau 100 tablet. Tidak semua ukuran paket mungkin tersedia di negara Anda.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
FEMARA 2.5 MG TABLET DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Bahan aktif: letrozol.
Tiap tablet salut selaput mengandung 2,5 mg letrozole.
Tiap tablet mengandung 61,5 mg laktosa. Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film.
Tablet berlapis film berwarna kuning tua, bulat, agak bikonveks dengan tepi miring. Satu bagian bertuliskan "FV", yang lain "CG".
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Pengobatan adjuvant kanker payudara invasif dini pada wanita pascamenopause dengan status reseptor hormon positif.
Pengobatan adjuvant kanker payudara sensitif hormon invasif pada wanita pascamenopause setelah pengobatan adjuvant standar dengan tamoxifen yang berlangsung 5 tahun.
Pengobatan lini pertama kanker payudara stadium lanjut yang sensitif terhadap hormon pada wanita pascamenopause.
Pengobatan kanker payudara stadium lanjut pada wanita pascamenopause yang diinduksi secara alami atau buatan setelah kekambuhan atau perkembangan penyakit yang sebelumnya telah diobati dengan antiestrogen.
Pengobatan neoadjuvant pada wanita pascamenopause dengan reseptor hormon positif, kanker payudara HER-2 negatif di mana kemoterapi tidak memungkinkan dan operasi segera tidak diindikasikan.
Khasiat belum ditunjukkan pada pasien dengan status reseptor hormon negatif.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Pasien dewasa dan lanjut usia
Dosis Femara yang dianjurkan adalah 2,5 mg sekali sehari. Tidak ada modifikasi dosis yang diperlukan pada pasien usia lanjut.
Pada pasien dengan kanker payudara stadium lanjut atau metastasis, pengobatan dengan Femara harus dilanjutkan sampai perkembangan tumor terbukti.
Dalam pengobatan adjuvant dan pengobatan adjuvant setelah terapi tamoxifen standar, pengobatan Femara harus dilanjutkan selama 5 tahun atau sampai terjadi kekambuhan tumor, mana yang lebih dulu.
Regimen pengobatan berurutan (letrozole selama 2 tahun diikuti oleh tamoxifen selama 3 tahun) juga dapat dipertimbangkan dalam pengobatan ajuvan (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
Dalam pengobatan neoadjuvant, pengobatan Femara harus dilanjutkan selama 4 sampai 8 bulan untuk membentuk penyusutan tumor yang optimal. Jika responsnya tidak memadai, pengobatan Femara harus dihentikan
dan pembedahan harus direncanakan dan/atau alternatif terapi tambahan harus didiskusikan dengan pasien.
Populasi pediatrik
Femara tidak dianjurkan untuk digunakan pada anak-anak dan remaja.Keamanan dan kemanjuran Femara pada anak-anak dan remaja di atas 17 tahun belum ditetapkan. Data terbatas tersedia dan tidak ada rekomendasi posologi yang dapat dibuat.
Gangguan ginjal
Tidak ada modifikasi dosis Femara diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal dengan klirens kreatinin 10 ml / menit. Data yang tidak memadai tersedia dalam kasus insufisiensi ginjal dengan bersihan kreatinin di bawah 10 ml / menit (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Gangguan hati
Tidak ada modifikasi dosis Femara diperlukan untuk pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang (Child-Pugh A atau B). Data yang tersedia tidak cukup untuk pasien dengan gangguan hati berat. Pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh C) memerlukan pemantauan ketat (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Cara pemberian
Femara harus diminum dan dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
Dosis yang terlewat harus diminum segera setelah pasien mengingatnya. Namun, jika sudah hampir waktunya untuk dosis berikutnya (dalam 2 sampai 3 jam), dosis yang terlewat tidak boleh diambil dan pasien harus kembali ke jadwal asupan regulernya. Dosis tidak boleh digandakan karena dengan dosis harian di atas dosis yang direkomendasikan yaitu 2,5 mg, paparan sistemik yang berlebihan diamati (lihat bagian 5.2).
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1
Status hormonal pramenopause
Kehamilan (lihat bagian 4.6)
Menyusui (lihat bagian 4.6)
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Keadaan menopause
Pada pasien di mana status menopause tidak jelas, hormon luteinizing (LH), hormon perangsang folikel (FSH) dan / atau estradiol harus diukur sebelum memulai pengobatan dengan Femara.Hanya wanita dengan status hormon pascamenopause yang dapat menerima Femara.
Gangguan ginjal
Femara belum diteliti pada sejumlah pasien yang cukup dengan bersihan kreatinin kurang dari 10 ml / menit. Pada pasien tersebut, rasio manfaat/risiko potensial harus dipertimbangkan dengan cermat sebelum pemberian Femara.
Gangguan hati
Pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh C), paparan sistemik dan waktu paruh terminal kira-kira dua kali lipat dari sukarelawan sehat. Oleh karena itu, pasien-pasien ini harus dipantau secara ketat (lihat bagian 5.2).
Efek pada tulang
Femara adalah agen pereduksi estrogen yang kuat. Pasien dengan riwayat osteoporosis dan / atau patah tulang, atau dengan peningkatan risiko osteoporosis, harus menjalani penilaian kepadatan mineral tulang sebelum memulai pengobatan adjuvant dan adjuvant setelah terapi tamoxifen standar dan harus dipantau selama dan setelah pengobatan dengan letrozole Pengobatan atau profilaksis
osteoporosis harus dimulai dengan tepat dan dipantau secara ketat.Regimen pengobatan berurutan (letrozole selama 2 tahun diikuti oleh tamoxifen selama 3 tahun) juga dapat dipertimbangkan dalam pengobatan ajuvan berdasarkan profil keamanan pasien (lihat bagian 4.2, 4.8 dan 5.1).
Peringatan lainnya
Pemberian bersamaan Femara dengan tamoxifen, anti-estrogen lain atau terapi yang mengandung estrogen harus dihindari karena zat ini dapat menurunkan aksi farmakologis letrozole (lihat bagian 4.5).
Karena tablet mengandung laktosa, Femara tidak dianjurkan untuk pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi laktase berat atau malabsorpsi glukosa-galaktosa.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Metabolisme letrozole dimediasi sebagian oleh CYP2A6 dan CYP3A4. Simetidin, penghambat enzim CYP450 nonspesifik yang lemah, tidak mempengaruhi konsentrasi plasma letrozole. Efek inhibitor CYP450 yang kuat tidak diketahui.
Sampai saat ini, tidak ada pengalaman klinis tentang penggunaan Femara dalam kombinasi dengan estrogen atau agen antineoplastik lainnya, selain tamoxifen. Tamoxifen, terapi anti-estrogen atau yang mengandung estrogen lainnya dapat menurunkan aksi farmakologis letrozole. Selain itu, pemberian bersamaan tamoxifen dengan letrozole telah terbukti secara substansial mengurangi konsentrasi plasma letrozole. Pemberian letrozole bersamaan dengan tamoxifen, agen anti-estrogen lain atau estrogen harus dihindari.
Secara invitro, letrozole menghambat isoenzim sitokrom P450 2A6 dan, secara moderat, 2C19, tetapi relevansi klinisnya tidak diketahui. Oleh karena itu, kehati-hatian harus digunakan jika perlu untuk memberikan letrozole bersamaan dengan produk obat yang eliminasinya terutama bergantung pada isoenzim ini dan yang indeks terapeutiknya sempit (misalnya fenitoin, clopidrogel).
04.6 Kehamilan dan menyusui
Wanita dalam keadaan perimenopause atau usia subur
Femara hanya boleh digunakan pada wanita dengan status pascamenopause yang jelas (lihat bagian 4.4). Karena ada laporan wanita yang telah pulih fungsi ovariumnya selama pengobatan dengan Femara meskipun status pascamenopause yang jelas pada awal terapi, dokter harus mendiskusikan kontrasepsi yang memadai jika diperlukan.
Kehamilan
Berdasarkan data manusia di mana terdapat kasus-kasus cacat lahir yang terisolasi (peleburan bibir, genitalia ambigu), Femara dapat menyebabkan malformasi kongenital bila diberikan selama kehamilan.Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3).
Femara dikontraindikasikan selama kehamilan (lihat bagian 4.3 dan 5.3).
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah letrozole / metabolit diekskresikan dalam ASI. Risiko pada bayi baru lahir / bayi tidak dapat dikecualikan.
Femara dikontraindikasikan selama menyusui (lihat bagian 4.3).
Kesuburan
Tindakan farmakologis letrozole adalah mengurangi produksi estrogen melalui penghambatan aromatase. Pada wanita premenopause, penghambatan sintesis estrogen menyebabkan peningkatan kadar gonadotropin (LH, FSH). Peningkatan kadar FSH pada gilirannya merangsang pertumbuhan folikel dan dapat menginduksi ovulasi.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Femara memiliki efek kecil pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin. Perhatian harus digunakan saat mengemudi atau mengoperasikan mesin karena kelelahan dan pusing dan jarang mengantuk telah dilaporkan dengan penggunaan Femara.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Frekuensi reaksi merugikan untuk Femara terutama didasarkan pada data yang dikumpulkan dari studi klinis.
Hingga sekitar sepertiga pasien yang diobati dengan Femara pada fase metastatik dan sekitar 80% pasien dalam pengobatan adjuvant, serta dalam pengobatan adjuvant setelah terapi tamoxifen standar, mengalami reaksi merugikan. Sebagian besar reaksi merugikan terjadi. perlakuan.
Reaksi merugikan yang paling sering dilaporkan dalam uji klinis adalah flushing, hiperkolesterolemia, artralgia, kelelahan, peningkatan keringat dan mual.
Efek samping penting tambahan yang mungkin terjadi dengan Femara adalah: kejadian tulang seperti osteoporosis dan / atau patah tulang dan kejadian kardiovaskular (termasuk kejadian serebrovaskular dan tromboemboli). Kategori frekuensi untuk reaksi merugikan ini dijelaskan pada Tabel 1.
Daftar tabulasi reaksi merugikan
Frekuensi reaksi merugikan untuk Femara terutama didasarkan pada data yang dikumpulkan dari studi klinis.
Reaksi merugikan berikut, tercantum dalam Tabel 1, dilaporkan dari studi klinis dan dari pengalaman pasca-pemasaran dengan Femara:
Tabel 1
Reaksi yang merugikan diklasifikasikan dalam setiap kelas frekuensi, dalam urutan frekuensi yang menurun, menggunakan konvensi berikut: sangat umum 10%, umum 1% hingga 10%, jarang 0,1% hingga 1%, jarang 0,01% hingga 0,1%, sangat jarang 0,01% , tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia).
Infeksi dan infestasi
Jarang: infeksi saluran kemih
Neoplasma jinak, ganas dan tidak spesifik (termasuk kista dan polip)
Jarang: Nyeri tumor
Gangguan pada darah dan sistem limfatik
Jarang: Leukopenia
Gangguan sistem kekebalan tubuh
Tidak diketahui: Reaksi anafilaksis
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Sangat umum: Hiperkolesterolemia
Umum: Anoreksia, nafsu makan meningkat
Gangguan jiwa
Umum: Depresi
Jarang: Kecemasan (termasuk gugup), lekas marah
Gangguan sistem saraf
Umum: Sakit kepala, pusing
Jarang: Somnolen, insomnia, gangguan memori, disestesia
(termasuk parestesia, hypoesthesia), penyimpangan rasa, kecelakaan
serebrovaskular, sindrom terowongan karpal
Gangguan mata
Katarak jarang, iritasi mata, penglihatan kabur
Patologi jantung
Jarang: Palpitasi1, takikardia, kejadian iskemik jantung (termasuk
angina onset baru atau perburukan angina, angina che
memerlukan pembedahan, infark miokard dan iskemia
miokard)
Patologi vaskular
Sangat umum: Pembilasan
Umum: Hipertensi
Jarang: Tromboflebitis (termasuk tromboflebitis vena superfisial dan)
dalam)
Jarang: Emboli paru, trombosis arteri, infark serebrovaskular
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Jarang: Dispnea, batuk
Gangguan gastrointestinal
Umum: Mual, dispepsia1, sembelit, sakit perut, diare,
Dia muntah
Jarang: Mulut kering, stomatitis
Gangguan Hepatobilier
Jarang: Peningkatan enzim hati
Tidak diketahui: Hepatitis
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Sangat umum: Peningkatan keringat
Umum: Alopecia, ruam (termasuk ruam eritematosa,
makulopapular, mirip dengan psoriasis, dan eritema vesikular),
kekeringan kulit
Jarang: Pruritus, urtikaria
Tidak diketahui: Angioedema, nekrolisis epidermal toksik, eritema multiforme
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung
Sangat umum: Artralgia
Umum:
Luar biasa:
Mialgia, nyeri tulang1, osteoporosis, patah tulang
Radang sendi
Tidak diketahui: Jepret jari
Gangguan ginjal dan saluran kemih
Jarang: Peningkatan frekuensi buang air kecil
Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara
Umum: Pendarahan vagina
Jarang: Keputihan, kekeringan vagina, nyeri payudara
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi
Sangat umum: Kelelahan (termasuk asthenia, malaise)
Umum: Edema perifer
Jarang: Edema umum, membran mukosa kering, haus, demam
Tes diagnostik
Umum: Penambahan berat badan
Jarang: Penurunan berat badan
1 Reaksi obat yang merugikan dilaporkan hanya dalam pengobatan fase metastatik
Beberapa reaksi merugikan telah dilaporkan dengan perbedaan frekuensi yang cukup besar dalam pengobatan ajuvan. Tabel berikut memberikan informasi tentang perbedaan yang signifikan antara Femara versus tamoxifen saja dan antara Femara-tamoxifen dalam pengobatan berurutan:
Tabel 2 Monoterapi Femara Ajuvan versus Monoterapi Tamoxifen - Efek Samping dengan
Perbedaan yang signifikan
Tabel 3 Pengobatan berurutan versus monoterapi Femara - efek samping dengan perbedaan
Penting
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Reaksi merugikan jantung
Dalam pengobatan adjuvant, selain data yang disajikan pada Tabel 2, reaksi merugikan berikut dilaporkan untuk Femara dan tamoxifen, masing-masing (pada durasi rata-rata pengobatan 60 bulan ditambah 30 hari): angina yang membutuhkan pembedahan (1,0% vs 1,0 %); gagal jantung (1,1% vs 0,6%); hipertensi (5,6% vs 5,7%); kecelakaan serebrovaskular / serangan iskemik transien (2,1% vs 1,9%).
Dalam pengobatan adjuvant setelah terapi tamoxifen standar, angina yang membutuhkan pembedahan (masing-masing 0,8% vs 0,) dilaporkan untuk Femara (median durasi pengobatan 5 tahun) dan plasebo (durasi pengobatan rata-rata 3 tahun), masing-masing 6%); angina onset baru atau perburukan angina (1,4% vs. 1,0%); infark miokard (1,0% vs 0,7%); kejadian tromboemboli * (0,9% vs 0,3%); stroke / serangan iskemik transien * (1,5% vs. 0,8%).
Peristiwa yang ditandai dengan * memiliki perbedaan yang signifikan secara statistik pada kedua kelompok perlakuan.
Reaksi merugikan kerangka
Untuk data keamanan pada kejadian skeletal dalam pengobatan ajuvan, silakan lihat Tabel 2.
Dalam pengobatan ajuvan setelah terapi tamoxifen standar, secara signifikan lebih banyak pasien yang diobati dengan Femara melaporkan patah tulang atau osteoporosis (patah tulang, 10,4% dan osteoporosis 12,2%) dibandingkan pasien dalam kelompok (masing-masing 5,8% dan 6, 4%). Durasi rata-rata pengobatan adalah 5 tahun untuk Femara, dibandingkan dengan 3 tahun untuk plasebo.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting, karena memungkinkan pemantauan terus menerus dari rasio manfaat / risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui Badan Obat Italia. , situs web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Overdosis
Ada laporan terisolasi overdosis dengan Femara.
Tidak ada pengobatan khusus yang diketahui untuk overdosis; pengobatan harus simtomatik dan suportif.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Terapi endokrin. Antagonis hormon dan agen terkait: inhibitor aromatase, kode ATC: L02BG04.
Efek farmakodinamik
"Penghambatan stimulasi pertumbuhan sel yang dimediasi estrogen merupakan prasyarat untuk respons tumor dalam kasus di mana pertumbuhan tumor bergantung pada keberadaan estrogen dan terapi endokrin digunakan. Pada wanita pascamenopause, estrogen terutama berasal dari" aksi enzim aromatase, yang mengubah estrogen adrenal - terutama androstenedion dan testosteron - menjadi estron dan estradiol Penekanan biosintesis estrogen di jaringan perifer dan dalam jaringan neoplastik itu sendiri dapat dicapai dengan penghambatan spesifik enzim aromatase.
Letrozole adalah inhibitor aromatase non-steroid yang menghambat enzim aromatase dengan mengikat sepenuhnya pada heme sitokrom P450, menghasilkan pengurangan biosintesis estrogen di semua jaringan yang ada.
Pada wanita pascamenopause yang sehat, pemberian letrozole dosis tunggal 0,1 mg, 0,5 mg, dan 2,5 mg menekan kadar serum estron dan estradiol masing-masing sebesar 75% -78% dan 78% dibandingkan nilai awal. Penekanan maksimum dicapai dalam 48-78 jam.
Pada pasien pascamenopause dengan kanker payudara stadium lanjut, dosis harian 0,1-5 mg menekan konsentrasi plasma estradiol, estron dan estron sulfat sebesar 75-95% dari nilai awal pada semua pasien yang diobati. Pada dosis 0,5 mg ke atas, banyak nilai estron dan estron sulfat berada di bawah ambang sensitivitas pengujian; yang berarti bahwa, pada dosis ini, supresi produksi estrogen yang lebih besar tercapai. Penekanan ini dipertahankan sepanjang durasi pengobatan pada semua pasien.
Penghambatan aktivitas aromatase oleh letrozole sangat spesifik Tidak ada gangguan steroidogenesis adrenal yang terdeteksi Tidak ada perubahan yang relevan secara klinis dalam konsentrasi plasma kortisol, aldosteron, 11-deoxycortisol, 17-hydroxy ditemukan progesteron dan ACTH, serta aktivitas renin plasma pada pasien pascamenopause yang diobati dengan dosis harian 0,1-5 mg letrozole. Tes stimulasi ACTH, dilakukan setelah 6 dan 12 minggu pengobatan dengan pemberian harian 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg dan 5 mg, tidak menunjukkan penurunan produksi aldosteron atau kortisol. Akibatnya, tidak perlu untuk mengelola
suplemen berdasarkan glukokortikoid dan mineralokortikoid.
Tidak ada perubahan dalam konsentrasi plasma androgen (androstenedion dan testosteron) yang diamati pada wanita pascamenopause yang sehat setelah dosis tunggal letrozole 0,1 mg, 0,5 mg, dan 2,5 mg atau dalam konsentrasi plasma androstenedion pada pasien pascamenopause yang diobati dengan dosis harian dari
0,1 mg sampai 5 mg, menunjukkan bahwa penghambatan biosintesis estrogen tidak mengakibatkan akumulasi prekursor androgenik. Baik kadar LH dan FSH plasma maupun fungsi tiroid, seperti yang dinilai oleh uji serapan TSH dan T3 dan T4, tidak dipengaruhi oleh letrozole.
Pengobatan adjuvant
Belajar BESAR 1-98
BIG 1-98 adalah studi multicenter, double-blind di mana lebih dari 8.000 wanita pascamenopause dengan kanker payudara stadium awal reseptor hormon positif diacak ke salah satu perawatan berikut: A. tamoxifen selama 5 tahun; B. Femara selama 5 tahun; C. tamoxifen selama 2 tahun diikuti oleh Femara untuk
3 tahun; D. Femara selama 2 tahun diikuti tamoxifen selama 3 tahun.
Titik akhir primer adalah kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS); titik akhir efikasi sekunder adalah waktu untuk metastasis jauh (TDM), kelangsungan hidup bebas penyakit jauh (DDFS), kelangsungan hidup keseluruhan (OS), kelangsungan hidup bebas penyakit sistemik (SDFS), tingkat kanker payudara kontralateral invasif dan waktu untuk kekambuhan kanker payudara.
Hasil kemanjuran pada median tindak lanjut 26 dan 60 bulan
Data pada Tabel 4 mencerminkan hasil Analisis Inti Utama (PCA) berdasarkan data dari kelompok monoterapi
(A dan B) dan pada data dari dua kelompok di mana peralihan diharapkan (C dan D) ke pengobatan dengan durasi rata-rata 24 bulan dan median tindak lanjut 26 bulan dan pengobatan dengan median durasi 32 bulan dan rata-rata tindak lanjut 60 bulan.
Tingkat DFS 5 tahun adalah 84% untuk Femara dan 81,4% untuk tamoxifen.
Tabel 4 Analisis Inti Primer: Bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada median tindak lanjut 26 bulan dan median tindak lanjut 60 bulan (populasi ITT)
HR = Rasio bahaya; CI = selang kepercayaan
1 Log rank test, distratifikasi berdasarkan randomisasi dan penggunaan kemoterapi (ya/tidak)
2 Kejadian DFS: kekambuhan loco-regional, metastasis jauh, kanker payudara kontralateral invasif, keganasan primer kedua (non-payudara), kematian karena sebab apapun tanpa kejadian tumor sebelumnya.
Hasil pada median tindak lanjut 96 bulan (hanya kelompok monoterapi)
Analisis kelompok monoterapi (MAA) dengan pembaruan jangka panjang kemanjuran monoterapi Femara dibandingkan dengan monoterapi tamoxifen (durasi rata-rata pengobatan ajuvan: 5 tahun) disajikan pada Tabel 5.
Tabel 5 Analisis Kelompok Monoterapi: Kelangsungan Hidup Bebas Penyakit dan Kelangsungan Hidup Secara Keseluruhan
pada median tindak lanjut 96 bulan (populasi ITT)
1 Log rank test, distratifikasi berdasarkan randomisasi dan penggunaan kemoterapi (ya/tidak)
2 Kejadian DFS: kekambuhan loco-regional, metastasis jauh, kanker payudara invasif
kontralateral, keganasan primer kedua (non-payudara), kematian karena sebab apapun tanpa kejadian kanker sebelumnya.
3 Pengamatan pada kelompok pengobatan tamoxifen pada saat peralihan selektif ke letrozole
Analisis Perawatan Sekuensial (STA)
Analisis Perawatan Sekuensial (STA) menjawab pertanyaan utama kedua dari studi BIG 1-98, yang bertujuan untuk menentukan apakah urutan letrozole dan tamoxifen lebih unggul daripada monoterapi letrozole. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati pada DFS, OS, SDFS , atau DDFS antara switch dan monoterapi (Tabel 6).
Tabel 6 Analisis Perawatan Sekuensial untuk Kelangsungan Hidup Bebas Penyakit dengan Letrozole sebagai Agen Endogen Awal (STA untuk Populasi Switched)
1 Definisi protokol, termasuk keganasan non-payudara primer kedua setelah beralih / lebih dari dua tahun
2 Disesuaikan untuk penggunaan kemoterapi
Tidak ada perbedaan signifikan dalam DFS, OS, SDFS, atau DDFS di salah satu STA dari perbandingan berpasangan acak (Tabel 7).
Tabel 7 Analisis Perlakuan Sekuensial dari Pengacakan (STA-R) Kelangsungan Hidup Bebas Penyakit (Populasi STA-R ITT)
1 Disesuaikan dengan penggunaan kemoterapi (ya/tidak)
2.626 (40%) pasien secara selektif beralih ke letrozole setelah membuka kelompok pengobatan tamoxifen pada tahun 2005
Studi D2407
Studi D2407 adalah studi keamanan pasca-persetujuan open-label, acak, multicenter yang dirancang untuk membandingkan efek pengobatan ajuvan dengan letrozole dan tamoxifen pada kepadatan mineral tulang (BMD) dan profil lipid serum.Sebanyak 262 pasien ditugaskan baik untuk letrozole selama 5 tahun atau tamoxifen selama 2 tahun diikuti letrozole selama 3 tahun.
Pada 24 bulan ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada titik akhir primer; kepadatan mineral tulang (BMD) di tulang belakang lumbar (L2-L4) menunjukkan penurunan rata-rata 4,1% pada kelompok perlakuan letrozole dibandingkan dengan peningkatan rata-rata 0,3% pada kelompok perlakuan. kelompok pengobatan tamoxifen.
Tidak ada pasien dengan BMD awal yang normal menjadi osteoporosis selama 2 tahun pengobatan dan hanya 1 pasien dengan osteopenia awal (skor T -1,9) yang berkembang menjadi osteoporosis selama masa pengobatan (penilaian tinjauan terpusat).
Hasil untuk BMD pinggul total serupa dengan yang terlihat untuk tulang belakang lumbar tetapi kurang jelas Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat fraktur - 15% pada kelompok perlakuan letrozole, 17% pada kelompok perlakuan tamoxifen .
Median kadar kolesterol total pada kelompok pengobatan tamoxifen menurun 16% setelah 6 bulan dari awal dan penurunan ini dipertahankan pada kunjungan berikutnya hingga 24 bulan. Pada kelompok perlakuan letrozole, kadar kolesterol total relatif stabil dari waktu ke waktu, menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam mendukung tamoxifen pada setiap titik waktu.
Pengobatan adjuvant setelah terapi tamoxifen standar (MA-17)
Dalam studi multisenter, double-blind, acak, terkontrol plasebo (MA-17) yang melibatkan lebih dari 5.100 wanita pascamenopause dengan kanker payudara primer reseptor-positif atau tidak diketahui yang telah menyelesaikan pengobatan adjuvant tamoxifen (dari 4,5 pada 6 tahun) diacak untuk baik Femara atau pengobatan plasebo selama 5 tahun.
Titik akhir primer adalah kelangsungan hidup bebas penyakit, yang didefinisikan sebagai interval antara pengacakan dan kejadian pertama kekambuhan loco-regional, metastasis jauh, atau kanker payudara kontralateral.
Analisis sementara pertama yang dijadwalkan pada median tindak lanjut sekitar 28 bulan (25% pasien diikuti setidaknya selama 38 bulan), menunjukkan bahwa Femara secara signifikan mengurangi risiko kekambuhan kanker payudara sebesar 42% dibandingkan dengan plasebo.(HR 0,58 ;95% CI 0,45, 0,76; P.= 0,00003). Manfaat yang mendukung letrozole diamati terlepas dari status kelenjar getah bening. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan: kematian Femara 51; plasebo 62; SDM 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).
Akibatnya, setelah analisis sementara pertama, penelitian melanjutkan label terbuka dan, pasien dalam kelompok pengobatan plasebo diizinkan untuk beralih ke Femara selama 5 tahun. Lebih dari 60% pasien yang memenuhi syarat (bebas penyakit pada pembukaan studi) memilih untuk beralih ke Femara.Analisis akhir termasuk 1.551 wanita yang beralih dari plasebo ke Femara dalam rata-rata 31 bulan (kisaran 12 bulan) pada 106 bulan) setelah selesainya pengobatan. terapi tamoxifen ajuvan. Durasi rata-rata pengobatan Femara adalah 40 bulan.
Analisis akhir yang dilakukan pada median tindak lanjut 62 bulan mengkonfirmasi penurunan yang signifikan dalam risiko kekambuhan kanker payudara dengan Femara.
Tabel 8 Masa Bebas Penyakit dan Kelangsungan Hidup Keseluruhan (Populasi ITT yang Dimodifikasi)
HR = Rasio bahaya; CI = Interval Keyakinan
1 Ketika penelitian dibuka pada tahun 2003, 1.551 pasien dalam kelompok pengobatan plasebo acak (60% di antaranya memenuhi syarat untuk beralih, yaitu mereka bebas penyakit) beralih ke pengobatan letrozole pada waktu rata-rata 31 bulan setelah pengacakan. Analisis yang disajikan di sini mengabaikan persilangan selektif.
2 Diklasifikasikan berdasarkan status reseptor, status kelenjar getah bening dan kemoterapi ajuvan sebelumnya.
3 Definisi protokol kejadian kelangsungan hidup bebas penyakit: kekambuhan loco-regional,
metastasis jauh atau kanker payudara kontralateral.
4 Analisis eksplorasi waktu tindak lanjut pada tanggal penggantian (jika ada) pada kelompok perlakuan plasebo.
5 Median tindak lanjut 62 bulan.
6 Median tindak lanjut sampai transisi (jika ada) 37 bulan.
Dalam studi tulang MA-17 di mana kalsium dan vitamin D diberikan secara bersamaan, ada penurunan yang lebih besar dalam kepadatan mineral tulang (BMD) dari baseline dengan Femara dibandingkan dengan plasebo.Satu-satunya perbedaan secara statistik yang terjadi pada 2 tahun adalah total BMD pinggul (penurunan rata-rata dengan letrozole 3,8% versus penurunan rata-rata dengan plasebo)
2,0%).
Dalam substudi lipid MA-17 tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara letrozole dan plasebo dalam kolesterol total atau fraksi lipid apa pun.
Dalam substudi kualitas hidup yang diperbarui tidak ada perbedaan yang signifikan antara perawatan sehubungan dengan skor ringkasan komponen fisik atau mental, atau dalam domain penilaian apa pun pada skala SF-36. Pada skala MENQOL, sebagian besar wanita dalam kelompok pengobatan Femara dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo lebih terganggu (biasanya pada tahun pertama pengobatan) oleh gejala-gejala akibat kekurangan estrogen - pembilasan dan kekeringan vagina. Gejala yang paling mengganggu pada sebagian besar pasien di kedua kelompok pengobatan adalah nyeri otot, dengan perbedaan yang signifikan secara statistik mendukung plasebo.
Pengobatan neoadjuvant
Sebuah studi double-blind (P024) dilakukan pada 337 pasien kanker payudara pascamenopause secara acak untuk masing-masing menerima Femara 2,5 mg selama 4 bulan atau Tamoxifen selama 4 bulan. Pada awal semua pasien memiliki kanker stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER dan / atau PgR positif dan tidak ada pasien yang memenuhi syarat untuk operasi konservasi payudara. Berdasarkan evaluasi klinis, tanggapan objektif dicatat pada 55% dari kelompok perlakuan Femara versus 36% dari kelompok perlakuan tamoxifen (P.USG Femara 35% versus tamoxifen 25%, P.= 0,04) dan dari mamografi Femara 34% versus tamoxifen 16%, P.P = 0,02) menjalani operasi konservasi payudara. Selama periode pengobatan pra operasi 4 bulan, 12% pasien yang diobati dengan Femara dan 17% pasien yang diobati dengan tamoxifen mengalami perkembangan penyakit pada evaluasi klinis.
Pengobatan lini pertama
Sebuah studi terkontrol double-blind dilakukan untuk membandingkan Femara (letrozole) 2,5 mg dan tamoxifen 20 mg sebagai terapi lini pertama pada wanita pascamenopause dengan kanker payudara stadium lanjut. Pada 907 wanita, letrozole lebih unggul daripada tamoxifen dalam hal waktu untuk berkembang (titik akhir primer) dan tingkat respons objektif, waktu untuk kegagalan pengobatan, dan manfaat klinis.
Hasil yang diperoleh dirangkum dalam Tabel 9:
Tabel 9 Hasil pada median tindak lanjut 32 bulan
Waktu untuk perkembangan secara signifikan lebih lama dan tingkat respons secara signifikan lebih tinggi untuk letrozole terlepas dari apakah terapi anti-estrogen adjuvant diberikan atau tidak. Waktu untuk perkembangan secara signifikan lebih lama untuk letrozole terlepas dari situs dominan penyakit. Waktu rata-rata untuk perkembangan adalah 12,1 bulan untuk Femara dan 6,4 bulan untuk tamoxifen pada pasien dengan situs penyakit hanya di jaringan lunak dan rata-rata 8,3 bulan untuk Femara dan 4,6 bulan untuk tamoxifen pada pasien dengan metastasis visceral.
Desain penelitian memungkinkan pasien untuk pindah ke terapi alternatif atau menghentikan penelitian pada perkembangan penyakit.Sekitar 50% pasien menyeberang ke kelompok pengobatan yang berlawanan dan pindah silang itu sebenarnya selesai dalam waktu 36 bulan Waktu rata-rata untuk pindah silang adalah 17 bulan ( Femara ke tamoxifen) dan 13 bulan (tamoxifen ke Femara).
Pengobatan lini pertama kanker payudara stadium lanjut menghasilkan rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan untuk Femara 34 bulan versus 30 bulan untuk tamoxifen (tes log rank P = 0,53, tidak signifikan). Kurangnya keuntungan untuk Femara pada kelangsungan hidup secara keseluruhan dapat dijelaskan dengan desain crossover penelitian.
Pengobatan lini kedua
Pada wanita pascamenopause dengan kanker payudara stadium lanjut, yang sebelumnya diobati dengan anti-estrogen, dua uji klinis terkontrol dilakukan dengan membandingkan dua dosis letrozole (0,5 mg dan 2,5 mg) dan megestrol, masing-masing, asetat dan aminoglutethimide.
Waktu untuk perkembangan tidak berbeda secara signifikan antara 2,5 mg letrozole dan megestrol asetat (P.= 0,07). Ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam mendukung letrozole 2,5 mg versus megestrol asetat sehubungan dengan tingkat respons tumor objektif keseluruhan (24% versus 16%, P.= 0,04), dan waktu kegagalan pengobatan (P.= 0,04). Kelangsungan hidup secara keseluruhan tidak berbeda secara signifikan antara 2 kelompok (P.=0,2).
Dalam studi kedua, tingkat respons tidak berbeda secara signifikan antara letrozole 2,5 mg dan aminoglutethimide (P.= 0,06). Letrozole 2,5 mg secara statistik lebih unggul daripada aminoglutethimide dalam waktu untuk perkembangan (P.= 0,008), waktu untuk kegagalan pengobatan (P.= 0,003 dan kelangsungan hidup secara keseluruhan (P.=0,002).
Kanker payudara pria
Penggunaan Femara pada pria dengan kanker payudara belum diteliti.
05.2 Sifat farmakokinetik
Penyerapan
Letrozole cepat dan sepenuhnya diserap dari saluran pencernaan (berarti bioavailabilitas absolut: 99,9%). Makanan sedikit mengurangi tingkat penyerapan (median Tmax 1 jam puasa versus 2 jam setelah makan; dan rata-rata Cmax 129 ± 20,3 nmol / liter puasa versus 98,7 ± 18,6 nmol / liter setelah makan) tetapi tingkat penyerapan (AUC) tidak tidak bervariasi. Efek sederhana pada tingkat penyerapan ini dianggap tidak relevan secara klinis dan oleh karena itu letrozole dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
Distribusi
Pengikatan protein plasma dari letrozole adalah sekitar 60%, dimana mayoritas (55%) adalah albumin.Konsentrasi letrozole dalam eritrosit adalah sekitar 80% dari tingkat plasma. Setelah pemberian 2,5 mg letrozole berlabel 14C, sekitar 82% radioaktivitas plasma adalah senyawa induk.Paparan sistemik terhadap metabolit rendah. Letrozole cepat dan tersebar luas di jaringan. Volume distribusi nyatanya pada kondisi tunak adalah sekitar 1,87 ± 0,47 L / kg.
Biotransformasi
Rute utama eliminasi letrozole diwakili oleh pembersihan metabolik dengan pembentukan metabolit yang tidak aktif secara farmakologis, carbinol CLm = 2,1 l / jam tetapi relatif lambat dibandingkan dengan aliran darah hati (sekitar 90 l / jam). Isoenzim sitokrom P450 3A4 dan 2A6 mampu mengubah letrozole menjadi metabolit ini. Pembentukan metabolit minor yang tidak teridentifikasi ini dan ekskresi ginjal dan feses langsung memainkan peran kecil dalam eliminasi letrozole secara keseluruhan.Setelah pemberian 2,5 mg letrozole berlabel 14C kepada sukarelawan sehat pada pascamenopause, 88,2 ± 7,6% radioaktivitas ditemukan di urin dan 3,8 ± 0,9% dalam tinja dalam waktu 2 minggu. Setidaknya 75% dari radioaktivitas pulih dalam urin hingga 216 jam (84,7 ± 7,8% dari dosis) dikaitkan dengan glukuronida dari metabolit karbinol, sekitar 9% untuk dua metabolit yang tidak teridentifikasi dan 6% untuk letrozole yang tidak berubah.
Eliminasi
Waktu paruh eliminasi terminal yang jelas kira-kira 2 sampai 4 hari Setelah pemberian harian 2,5 mg keadaan tunak dicapai dalam 2-6 minggu Konsentrasi plasma pada keadaan tunak kira-kira 7 kali lipat lebih tinggi dari konsentrasi yang terdeteksi setelah dosis tunggal 2,5 mg, sementara mereka 1,5 hingga 2 kali lebih tinggi dari nilai kondisi mapan yang diharapkan berdasarkan konsentrasi yang terdeteksi setelah dosis tunggal, ini menunjukkan bahwa ada sedikit kekurangan linearitas farmakokinetik letrozole setelah harian pemberian 2,5 mg Karena tingkat kondisi mapan dipertahankan dari waktu ke waktu, dapat disimpulkan bahwa tidak ada akumulasi letrozole yang terus menerus.
Linearitas / non-linearitas
Farmakokinetik letrozole adalah dosis proporsional setelah dosis oral tunggal hingga 10 mg (rentang dosis: 0,01-30 mg) dan setelah dosis harian hingga 1,0 mg (rentang dosis: 0,1 - 5 mg). . Setelah dosis oral tunggal 30 mg ada peningkatan kecil proporsional dalam nilai AUC. Proporsionalitas yang berlebihan kemungkinan merupakan hasil dari kejenuhan proses metabolisme eliminasi. Tingkat stabil dicapai setelah 1-2 bulan pada semua rejimen dosis yang diuji (0,1-5,0 mg per hari).
populasi khusus
pasien lanjut usia
Usia tidak berpengaruh pada farmakokinetik letrozole.
Gangguan ginjal
Dalam sebuah penelitian yang melibatkan 19 sukarelawan dengan berbagai tingkat fungsi ginjal (klirens kreatinin 24 jam 9-116 mL / menit), tidak ada efek pada farmakokinetik letrozole yang ditemukan setelah dosis tunggal 2,5 mg. Selain studi ini mengevaluasi pengaruh gangguan ginjal pada letrozole, analisis kovariat dilakukan pada data dari dua studi penting (Studi AR / BC2 dan Studi AR / BC3).
Hitung klirens kreatinin (CLcr) [Studi AR / BC2: kisaran: 19 - 187 mL / menit; Studi AR / BC3: kisaran: 10 -180 mL / menit] tidak menunjukkan hubungan yang signifikan secara statistik antara kondisi mapan melalui kadar letrozole plasma (Cmin). Lebih lanjut, data dari Studi AR / BC2 dan Studi AR / BC3 pada kanker payudara metastatik lini kedua tidak menunjukkan bukti efek negatif letrozole pada CLcr atau gangguan fungsi ginjal.
Oleh karena itu, penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal (CLcr 10 ml / menit). Sedikit informasi yang tersedia pada pasien dengan gangguan ginjal berat (CLcr
Gangguan hati
Pada penelitian serupa pada subjek dengan derajat fungsi hati yang bervariasi, nilai AUC rata-rata pada sukarelawan dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh kelas B) adalah 37% lebih tinggi daripada pada subjek normal, tetapi masih dalam batas yang diamati pada subjek tanpa gangguan fungsi hati. Farmakokinetik letrozole dievaluasi dalam studi pembanding di mana, setelah pemberian dosis oral tunggal pada delapan subjek laki-laki dengan sirosis hati dan insufisiensi hati berat (Child-Pugh kelas C) dan pada sukarelawan sehat ( N = 8), area di bawah kurva AUC dan waktu paruh t masing-masing meningkat sebesar 95 dan 187%. Oleh karena itu, Femara harus diberikan pada pasien ini dengan hati-hati dan setelah mempertimbangkan dengan cermat potensi rasio risiko/manfaat.
05.3 Data keamanan praklinis
Tidak ada bukti toksisitas sistemik atau organ target dalam sejumlah studi toksikologi praklinis yang dilakukan dengan spesies hewan standar.
Toksisitas akut letrozole rendah pada hewan pengerat yang terpapar dosis hingga 2000 mg / kg. Pada anjing, letrozole menginduksi tanda-tanda toksisitas sedang pada dosis hingga 100 mg / kg.
Dalam konteks studi toksikologi untuk pemberian berulang pada tikus dan anjing, yang berlangsung hingga 12 bulan, hasil utama yang diamati dapat dikaitkan dengan aktivitas farmakologis senyawa tersebut. Dosis tanpa efek samping adalah 0,3 mg/kg pada kedua spesies.
Pemberian letrozole oral pada tikus betina menghasilkan penurunan rasio kawin-kehamilan dan peningkatan kerugian pra-implantasi.
Studi tentang potensi mutagenik letrozole melakukan keduanya in vitro itu in vivo tidak mendokumentasikan bukti genotoksisitas.
Dalam studi karsinogenisitas 104 minggu pada tikus jantan, tidak ada tumor terkait pengobatan yang terdeteksi. Pada tikus betina, penurunan insiden tumor mammae jinak dan ganas ditemukan pada semua dosis letrozole yang digunakan.
Dalam studi karsinogenisitas tikus 104 minggu, tidak ada tumor terkait pengobatan yang terdeteksi pada tikus jantan. Pada tikus betina, peningkatan terkait dosis pada insiden tumor jinak sel ovarium teka granulosa diamati dengan semua dosis letrozole yang diuji.Tumor ini dianggap terkait dengan penghambatan farmakologis sintesis estrogen dan dapat disebabkan oleh peningkatan LH akibat penurunan estrogen yang bersirkulasi.
Pada tikus dan kelinci hamil, letrozole terbukti menjadi embriotoksik dan foetotoksik setelah pemberian oral pada dosis yang relevan secara klinis. Pada tikus yang melahirkan janin hidup, terjadi peningkatan insiden malformasi janin termasuk kepala kubah dan fusi vertebra serviks/pusat. Tidak ada peningkatan malformasi janin yang diamati pada kelinci. Tidak diketahui apakah malformasi ini merupakan konsekuensi tidak langsung dari sifat farmakologis (penghambatan biosintesis estrogen) atau efek langsung dari obat (lihat bagian 4.3 dan 4.6).
Pengamatan yang muncul dari studi praklinis terbatas pada yang terkait dengan aktivitas farmakologis yang diketahui, yang mewakili satu-satunya bidang yang menjadi perhatian dalam hal keamanan untuk digunakan pada manusia yang berasal dari ekstrapolasi dari studi yang dilakukan pada hewan.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Isi tablet: laktosa monohidrat, selulosa mikrokristalin, pati jagung, pati natrium karboksimetil, magnesium stearat dan silika koloid anhidrat.
Lapisan: hypromellose, bedak, makrogol 8000, titanium dioksida (E171) dan oksida besi kuning (E172).
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan
06.3 Masa berlaku
5 tahun
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 30 ° C.
Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari kelembapan.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
PVC / PE / PVDC / aluminium melepuh.
Kemasan 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tablet
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Novartis Europharm Limited
Jalan Wimblehurst
Horsham
Sussex Barat, RH12 5AB Inggris Raya
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
30 tablet: 033242013
100 tablet: 033242025
10 tablet 033242037
14 tablet 033242049
28 tablet 033242052
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 21.03.1997
Tanggal pembaruan: 24.07.2006
