Bahan aktif: Emtricitabine, Rilpivirine, Tenofovir disoproxil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg tablet salut selaput
Mengapa Eviplera digunakan? Untuk apa?
Eviplera mengandung tiga zat aktif yang digunakan untuk mengobati infeksi human immunodeficiency virus (HIV):
- emtricitabine, nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI).
- rilpivirine, penghambat transkriptase balik non-nukleosida (NNRTI).
- tenofovir disoproxil, nukleotida reverse transcriptase inhibitor (NtRTI).
Masing-masing zat aktif ini, juga dikenal sebagai obat antiretroviral, bekerja dengan mengganggu enzim (protein yang disebut 'reverse transcriptase') yang penting bagi virus untuk bereproduksi.
Eviplera mengurangi jumlah HIV dalam tubuh, dengan cara ini, meningkatkan sistem kekebalan dan mengurangi risiko pengembangan penyakit terkait HIV.
Eviplera adalah pengobatan untuk infeksi human immunodeficiency virus (HIV) pada orang dewasa berusia 18 tahun ke atas.
Kontraindikasi Ketika Eviplera tidak boleh digunakan
Jangan ambil Evilera
- Jika Anda alergi terhadap emtricitabine, rilpivirine, tenofovir disoproxil atau salah satu bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6).
Jika ini berlaku untuk Anda, beri tahu dokter Anda segera.
- Jika saat ini Anda sedang mengonsumsi obat-obatan berikut:
- carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital dan fenitoin (obat yang digunakan untuk mengobati epilepsi dan mencegah kejang)
- rifampisin dan rifapentine (digunakan untuk mengobati beberapa infeksi bakteri seperti tuberkulosis)
- omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole dan esomeprazole (penghambat pompa proton yang digunakan untuk mencegah dan mengobati sakit maag, mulas, dan refluks asam)
- deksametason (kortikosteroid yang digunakan untuk mengobati peradangan dan menekan sistem kekebalan tubuh) diminum atau disuntikkan (kecuali untuk pengobatan dosis tunggal)
- produk yang mengandung St. John's wort (Hypericum perforatum) (obat herbal yang digunakan untuk depresi dan kecemasan)
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Eviplera
Anda harus terus ditindaklanjuti oleh dokter Anda saat mengonsumsi Eviplera.
- Anda masih bisa menularkan HIV saat Anda minum obat ini, meskipun risikonya berkurang dengan efek terapi antiretroviral. Diskusikan dengan dokter Anda tindakan pencegahan yang diperlukan untuk menghindari penularan infeksi ke orang lain Obat ini bukan obat untuk infeksi HIV. Anda mungkin masih mengalami infeksi atau penyakit lain yang terkait dengan infeksi HIV saat menggunakan Eviplera.
- Beri tahu dokter Anda jika Anda memiliki penyakit ginjal, atau jika tes menunjukkan masalah ginjal. Eviplera dapat mempengaruhi ginjal. Sebelum memulai perawatan dan selama perawatan, dokter Anda mungkin memesan tes darah untuk mengukur fungsi ginjal Anda. Eviplera tidak dianjurkan jika Anda memiliki penyakit ginjal sedang hingga berat.
Eviplera tidak boleh dikonsumsi dengan obat lain yang dapat merusak ginjal (lihat Obat lain dan Eviplera). Jika ini tidak dapat dihindari, dokter Anda akan memantau fungsi ginjal Anda seminggu sekali.
- Beri tahu dokter Anda jika Anda memiliki riwayat penyakit hati, termasuk hepatitis Pasien yang terinfeksi HIV dengan penyakit hati (termasuk hepatitis B atau C kronis) yang diobati dengan antiretroviral memiliki risiko komplikasi serius yang lebih tinggi dan berpotensi fatal bagi hati. Jika Anda menderita hepatitis B, dokter Anda akan dengan hati-hati mempertimbangkan rejimen pengobatan mana yang terbaik untuk Anda.Dua zat aktif dalam Eviplera (tenofovir disoproxil dan emtricitabine) menunjukkan beberapa aktivitas melawan virus hepatitis B. hati, atau infeksi hepatitis B kronis, Anda dokter mungkin memerintahkan tes darah untuk memantau fungsi hati.
Jika Anda menderita hepatitis B, masalah hati Anda bisa bertambah buruk setelah Anda berhenti minum Eviplera. Penting untuk tidak berhenti mengonsumsi Eviplera tanpa berbicara dengan dokter Anda: lihat bagian 3, Jangan berhenti mengonsumsi Eviplera.
- Beri tahu dokter Anda segera dan hentikan penggunaan Eviplera jika Anda mengalami ruam dengan gejala berikut: demam, lepuh, mata merah, dan pembengkakan pada wajah, mulut, atau tubuh. Reaksi ini dapat menjadi serius atau berpotensi mengancam jiwa. Beri tahu dokter jika Anda berusia di atas 65 tahun. Eviplera belum diteliti pada cukup banyak pasien di atas usia 65 tahun. Jika Anda berusia di atas 65 tahun dan telah diberi resep Eviplera, dokter Anda akan memantau Anda dengan cermat.
Saat mengambil Evilera
Saat Anda mulai mengonsumsi Eviplera, berhati-hatilah terhadap:
- tanda-tanda peradangan atau infeksi
- masalah tulang
Jika Anda melihat salah satu dari gejala ini, beri tahu dokter Anda segera.
Anak-anak dan remaja
Jangan berikan obat ini kepada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Eviplera
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin mengonsumsi obat lain, termasuk obat-obatan dan obat herbal yang diperoleh tanpa resep dokter.
Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan berikut:
- Obat lain yang mengandung:
- emtricitabine
- rilpivirine
- tenofovir disoproxil
- tenofovir alafenamide
- obat antivirus lain yang mengandung lamivudine atau adefovir dipivoxil
Eviplera dapat berinteraksi dengan obat lain. Akibatnya, jumlah Eviplera atau obat lain dalam darah dapat diubah. Hal ini dapat mencegah obat bekerja dengan baik atau dapat memperburuk efek sampingnya. Dalam beberapa kasus, dokter Anda mungkin perlu menyesuaikan dosis Anda atau memeriksa kadar darah Anda.
- Obat-obatan yang dapat merusak ginjal, seperti:
- aminoglikosida (seperti streptomisin, neomisin dan gentamisin), vankomisin (untuk infeksi bakteri)
- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (untuk infeksi virus)
- amfoterisin B, pentamidin (untuk infeksi jamur)
- interleukin-2, juga disebut aldesleukin (untuk mengobati kanker)
- obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID, digunakan untuk meredakan nyeri tulang atau otot)
- Obat-obatan yang mengandung didanosine (untuk infeksi HIV): Mengkonsumsi Eviplera dengan obat antivirus lain yang mengandung didanosine dapat meningkatkan kadar didanosine dalam darah dan dapat mengurangi jumlah CD4. Ketika obat-obatan yang mengandung tenofovir disoproxil fumarate dan didanosine dikonsumsi bersamaan, telah terjadi laporan langka peradangan pankreas dan asidosis laktat (kelebihan asam laktat dalam darah), yang terkadang mengakibatkan kematian. Dokter Anda perlu mempertimbangkan dengan sangat hati-hati apakah akan mengobati Anda dengan obat lain yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV (lihat Lainnya obat yang digunakan untuk infeksi HIV).
- Obat lain yang digunakan untuk infeksi HIV: non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). Eviplera mengandung NNRTI (rilpivirine) dan oleh karena itu tidak boleh dikombinasikan dengan obat lain jenis ini. Dokter Anda akan mengevaluasi penggunaan obat yang berbeda. , jika diperlukan.
- Rifabutin, obat yang digunakan untuk mengobati beberapa infeksi bakteri. Obat ini dapat mengurangi jumlah rilpivirine (komponen Eviplera) dalam darah. Dokter Anda mungkin perlu memberi Anda dosis tambahan rilpivirine untuk mengobati infeksi HIV (lihat bagian 3 Cara mengonsumsi Eviplera)
- Antibiotik yang digunakan untuk mengobati infeksi bakteri, termasuk tuberkulosis, mengandung:
- klaritromisin
- eritromisin Obat-obatan ini dapat meningkatkan jumlah rilpivirine (komponen Eviplera) dalam darah. Dokter Anda mungkin perlu mengubah dosis antibiotik Anda atau memberi Anda antibiotik yang berbeda.
- Obat-obatan untuk sakit maag, mulas atau refluks asam, seperti:
- antasida (aluminium / magnesium hidroksida atau kalsium karbonat)
- Antagonis H2 (famotidine, cimetidine, nizatidine atau ranitidine) Obat-obatan ini dapat mengurangi jumlah rilpivirine (komponen Eviplera) dalam darah. Jika Anda menggunakan salah satu dari obat-obatan ini, dokter Anda akan memberi Anda obat yang berbeda untuk sakit maag, mulas atau refluks asam, atau memberi tahu Anda bagaimana dan kapan harus minum obat itu.
- Jika Anda menggunakan antasida (seperti obat yang mengandung magnesium atau kalium), minumlah setidaknya 2 jam sebelum atau setidaknya 4 jam setelah Eviplera (lihat bagian 3 Cara mengonsumsi Eviplera).
- Jika Anda sedang mengonsumsi antagonis H2 (juga digunakan untuk mengobati asam lambung atau penyakit refluks asam), minumlah setidaknya 12 jam sebelum atau setidaknya 4 jam setelah Eviplera.Antagonis H2 hanya dapat diminum sekali sehari.bersama dengan antagonis H2 Eviplera tidak boleh diminum dua kali sehari Bicaralah dengan dokter Anda untuk rejimen dosis alternatif (lihat bagian 3 Cara mengonsumsi Eviplera).
- Metadon, obat yang digunakan untuk mengobati kecanduan opiat, karena dokter Anda mungkin perlu mengubah dosis metadon.
- Dabigatran etexilate, obat yang digunakan untuk mengobati masalah jantung, karena dokter Anda mungkin perlu memantau kadar obat ini dalam darah Anda.
Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan ini. Jangan menghentikan pengobatan tanpa menghubungi dokter Anda.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun.
- Wanita tidak boleh hamil saat menggunakan Eviplera.
- Gunakan kontrasepsi yang efektif saat menggunakan Eviplera.
- Beritahu dokter Anda segera jika Anda sedang hamil. Wanita hamil tidak boleh menggunakan Eviplera, kecuali jika dokter mereka memutuskan bahwa itu mutlak diperlukan. Dokter Anda akan mendiskusikan dengan Anda potensi manfaat dan risiko bagi Anda dan anak Anda dari penggunaan Eviplera.
- Jika Anda telah menggunakan Eviplera selama kehamilan, dokter Anda mungkin secara teratur meminta tes darah dan tes diagnostik lainnya untuk memantau perkembangan bayi. Pada anak-anak yang ibunya memakai NRTI selama kehamilan, manfaat perlindungan HIV lebih besar daripada risiko efek sampingnya.
Jangan menyusui saat menggunakan Eviplera:
- Pasalnya, bahan aktif obat ini diekskresikan dalam ASI.
- Jika Anda seorang wanita yang terinfeksi HIV, disarankan agar Anda tidak menyusui, untuk menghindari penularan virus HIV ke bayi melalui susu.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Jangan mengemudi atau mengoperasikan mesin jika Anda merasa lelah, mengantuk atau pusing setelah minum obat. Eviplera mengandung laktosa dan danau aluminium kuning-oranye (E110)
- Beri tahu dokter Anda jika Anda memiliki "laktosa atau intoleransi gula lainnya. Eviplera mengandung laktosa monohidrat. Jika Anda tidak toleran laktosa atau telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki intoleransi terhadap gula lain, hubungi dokter Anda sebelum minum obat ini.
- Beri tahu dokter Anda jika Anda memiliki "alergi terhadap danau aluminium oranye kuning (E110). Eviplera mengandung danau aluminium oranye kuning, juga disebut" E110 ", yang dapat menyebabkan reaksi alergi.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Eviplera: Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Dosis biasa adalah satu tablet sehari, diminum. Tablet harus diminum bersama makanan. Hal ini penting untuk mencapai tingkat yang benar dari bahan aktif dalam tubuh.
Minuman bernutrisi saja tidak menggantikan makanan.
Telan seluruh tablet dengan sedikit air.
Jangan mengunyah, menghancurkan, atau menghancurkan tablet, jika tidak, cara obat dilepaskan ke dalam tubuh Anda akan terpengaruh.
Jika dokter Anda memutuskan untuk menghentikan salah satu komponen Eviplera atau mengubah dosis Eviplera, Anda mungkin diberikan emtricitabine, rilpivirine dan / atau tenofovir disoproxil secara terpisah atau dengan obat lain untuk mengobati infeksi HIV.
Jika Anda sedang mengonsumsi antasida seperti obat-obatan yang mengandung magnesium atau potasium. Ambil setidaknya 2 jam sebelum atau setidaknya 4 jam setelah Eviplera.
Jika Anda menggunakan antagonis H2 seperti famotidine, cimetidine, nizatidine atau ranitidine. Ambil setidaknya 12 jam sebelum atau setidaknya 4 jam setelah Eviplera. Antagonis H2 hanya dapat diminum sekali sehari bersama dengan Eviplera. Antagonis H2 tidak boleh diminum dua kali sehari. Bicaralah dengan dokter Anda tentang rejimen dosis alternatif.
Jika Anda menggunakan rifabutin. Dokter Anda mungkin perlu memberi Anda dosis tambahan rilpivirine. Minumlah tablet rilpivirine Anda bersamaan dengan penggunaan Eviplera. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Jika Anda lupa meminum Eviplera
Penting agar Anda tidak melewatkan dosis Eviplera.
Jika Anda melewatkan satu dosis:
- Jika Anda melihat dalam waktu 12 jam dari waktu Anda biasanya menggunakan Eviplera, Anda harus minum tablet sesegera mungkin. Selalu minum tablet dengan makanan. Kemudian minum dosis berikutnya seperti biasa.
- Jika Anda melihat setelah 12 jam atau lebih dari waktu Anda biasanya menggunakan Eviplera, jangan mengambil dosis yang terlewat Tunggu dan minum dosis berikutnya dengan makanan pada waktu yang biasa.
Jika muntah terjadi dalam waktu 4 jam setelah minum Eviplera, minum tablet lain dengan makanan. Jika Anda muntah lebih dari 4 jam setelah minum Eviplera, Anda tidak boleh minum tablet lain sampai tablet berikutnya yang dijadwalkan secara teratur. Jangan berhenti mengonsumsi Eviplera.
Jangan berhenti minum Eviplera tanpa berbicara dengan dokter Anda.
Menghentikan pengobatan Eviplera dapat secara serius mempengaruhi respons Anda terhadap pengobatan selanjutnya. Jika pengobatan Eviplera Anda dihentikan karena alasan apa pun, bicarakan dengan dokter Anda sebelum Anda mulai meminum tablet Eviplera lagi. Dokter Anda mungkin memberi Anda komponen Eviplera. Eviplera secara terpisah, jika Anda memiliki masalah, atau untuk menyesuaikan dosis.
Ketika stok Eviplera mulai menipis, dapatkan lebih banyak dari dokter atau apoteker Anda. Ini sangat penting karena jumlah virus dapat mulai meningkat jika obat dihentikan meskipun dalam waktu singkat. Virus bisa menjadi lebih sulit untuk diobati.
Jika Anda memiliki infeksi HIV dan hepatitis B, sangat penting untuk tidak menghentikan pengobatan Eviplera tanpa terlebih dahulu menghubungi dokter Anda. Beberapa pasien mengalami perburukan hepatitis, seperti yang ditunjukkan oleh gejala atau tes darah setelah menghentikan emtricitabine atau tenofovir disoproxil fumarat (dua dari tiga zat aktif dalam Eviplera). Jika Eviplera dihentikan, dokter Anda mungkin menyarankan Anda untuk melanjutkan pengobatan hepatitis B. Tes darah mungkin perlu dilakukan selama 4 bulan setelah menghentikan pengobatan untuk memeriksa fungsi hati. Pada beberapa pasien dengan penyakit hati lanjut atau sirosis, penghentian pengobatan tidak dianjurkan karena dapat menyebabkan perburukan hepatitis, yang dapat mengancam jiwa.
Laporkan ke dokter Anda segera setiap gejala baru atau tidak biasa yang diamati setelah menghentikan pengobatan, terutama gejala yang biasanya berhubungan dengan infeksi hepatitis B.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda mengonsumsi terlalu banyak Eviplera
Jika Anda secara tidak sengaja mengonsumsi lebih dari dosis Eviplera yang direkomendasikan, Anda mungkin memiliki peningkatan risiko mengalami kemungkinan efek samping obat ini (lihat bagian 4, Kemungkinan efek samping).
Hubungi dokter Anda atau pusat darurat terdekat segera. Bawalah botol tablet bersama Anda sehingga Anda dapat dengan mudah menjelaskan apa yang telah Anda minum.
Efek Samping Apa efek samping dari Eviplera
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Kemungkinan efek samping: Beri tahu dokter Anda segera
- Asidosis laktat (kelebihan asam laktat dalam darah) adalah efek samping yang jarang tetapi berpotensi mengancam jiwa dari beberapa obat HIV. Asidosis laktat lebih sering terjadi pada wanita, terutama jika mereka kelebihan berat badan, dan pada orang dengan penyakit hati.Berikut ini mungkin merupakan tanda-tanda asidosis laktat:
- napas dalam dan cepat
- kelelahan atau mengantuk
- mual, muntah
- sakit perut
Jika Anda berpikir Anda mungkin menderita asidosis laktat, segera beri tahu dokter Anda.
Tanda-tanda peradangan atau infeksi. Pada beberapa pasien dengan infeksi HIV (AIDS) lanjut dan riwayat infeksi oportunistik (infeksi yang terjadi pada orang dengan sistem kekebalan yang lemah), tanda dan gejala peradangan akibat infeksi dapat terjadi segera setelah pengobatan anti-HIV dimulai. dianggap karena peningkatan respons kekebalan tubuh, yang memungkinkannya melawan infeksi yang mungkin ada tanpa gejala yang jelas.
Selain infeksi oportunistik, gangguan autoimun (kondisi yang terjadi ketika sistem kekebalan menyerang jaringan tubuh yang sehat) juga dapat terjadi setelah Anda mulai minum obat untuk mengobati infeksi HIV. Gangguan autoimun juga dapat terjadi, terjadi beberapa bulan setelah memulai pengobatan. Jika Anda melihat gejala infeksi atau gejala lain seperti kelemahan otot, kelemahan awal pada tangan dan kaki yang bergerak naik ke batang tubuh, jantung berdebar, tremor atau hiperaktif, segera beri tahu dokter Anda untuk mencari perawatan yang diperlukan.
Jika Anda melihat gejala peradangan atau infeksi, segera beri tahu dokter Anda.
Efek samping yang sangat umum (Efek terjadi pada lebih dari 1 dalam setiap 10 pasien)
- diare, muntah, mual
- sulit tidur (insomnia)
- pusing, sakit kepala
- ruam
- perasaan lemah
Analisis juga dapat menunjukkan:
- penurunan kadar fosfat darah
- peningkatan kadar kreatin kinase dalam darah, yang dapat menyebabkan nyeri dan kelemahan otot
- peningkatan kadar kolesterol dan / atau amilase pankreas dalam darah
- peningkatan kadar enzim hati dalam darah
- Jika salah satu dari efek samping ini menjadi serius, beri tahu dokter Anda.
Efek samping yang umum (Efek terjadi pada kurang dari 1 dalam setiap 10 pasien)
- nafsu makan berkurang
- depresi dan suasana hati yang tertekan
- kelelahan, mengantuk
- kantuk
- sakit perut, sakit atau tidak nyaman, kembung, mulut kering
- mimpi abnormal, gangguan tidur
- masalah pencernaan akibat tidak sehat setelah makan, gas (perut kembung)
- ruam kulit (termasuk bintik-bintik merah atau pustula kadang-kadang dengan kulit melepuh dan bengkak), yang mungkin merupakan reaksi alergi, gatal-gatal, perubahan warna kulit dengan timbulnya bercak-bercak gelap
- reaksi alergi lainnya, seperti mengi, kembung atau pusing
Analisis juga dapat menunjukkan:
- penurunan jumlah sel darah putih (ini dapat membuat Anda lebih rentan terhadap infeksi)
- penurunan jumlah trombosit (sejenis sel darah yang terlibat dalam pembekuan darah)
- penurunan hemoglobin dalam darah (jumlah sel darah merah rendah)
- peningkatan asam lemak (trigliserida), bilirubin atau gula darah
- masalah pankreas
Jika salah satu dari efek samping ini menjadi serius, beri tahu dokter Anda.
Efek samping yang tidak umum (Efek terjadi pada kurang dari 1 dalam setiap 100 pasien)
- anemia (jumlah sel darah merah rendah)
- sakit perut yang disebabkan oleh radang pankreas
- kerusakan otot, nyeri otot atau kelemahan otot
- pembengkakan pada wajah, bibir, lidah atau tenggorokan
- tanda atau gejala peradangan atau infeksi
- reaksi kulit yang parah termasuk ruam disertai demam, pembengkakan dan masalah hati
- kerusakan sel tubulus ginjal
Analisis juga dapat menunjukkan:
- pengurangan kalium dalam darah
- peningkatan kreatinin darah
- perubahan urin
- Jika salah satu dari efek samping ini menjadi serius, beri tahu dokter Anda.
Efek samping yang jarang (Efek ini terjadi pada kurang dari 1 dalam setiap 1.000 pasien)
- asidosis laktat (lihat Kemungkinan efek samping; segera beri tahu dokter)
- sakit punggung yang disebabkan oleh masalah ginjal, termasuk gagal ginjal. Dokter Anda mungkin memesan tes darah untuk melihat apakah ginjal Anda bekerja dengan baik
- hati gemuk
- kulit dan mata kuning, gatal atau sakit perut yang disebabkan oleh peradangan hati
- radang ginjal, urin berat dan haus
- pelunakan tulang (dengan nyeri tulang dan terkadang patah tulang)
- Kerusakan otot, pelunakan tulang (dengan nyeri tulang dan terkadang patah tulang), nyeri otot, kelemahan otot, dan penurunan kalium atau fosfat dalam darah dapat terjadi karena kerusakan sel tubulus ginjal.
Jika salah satu dari efek samping ini menjadi serius, beri tahu dokter Anda.
Efek lain yang mungkin terjadi selama pengobatan HIV
Frekuensi efek samping berikut tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia).
- Masalah tulang. Beberapa pasien yang memakai obat antiretroviral kombinasi seperti Eviplera dapat mengembangkan penyakit tulang yang disebut osteonekrosis (kematian jaringan tulang yang disebabkan oleh berkurangnya suplai darah ke tulang). Mengkonsumsi obat-obatan jenis ini dalam waktu lama, mengonsumsi kortikosteroid, minum alkohol, memiliki sistem kekebalan tubuh yang lemah dan kelebihan berat badan dapat menjadi beberapa dari banyak faktor risiko untuk mengembangkan penyakit ini. Tanda-tanda osteonekrosis adalah:
- kekakuan sendi
- nyeri dan nyeri sendi (terutama di pinggul, lutut, dan bahu)
- kesulitan bergerak
Jika Anda melihat salah satu dari gejala ini, beri tahu dokter Anda.
Selama terapi HIV mungkin ada peningkatan berat badan dan lipid darah serta kadar glukosa Hal ini sebagian terkait dengan pemulihan kesehatan dan gaya hidup dan dalam kasus lipid darah, terkadang obat yang sama diindikasikan untuk HIV. Dokter Anda akan memeriksa perubahan ini.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada botol dan karton setelah {EXP}. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi dari kelembapan. Jaga agar botol tetap tertutup rapat.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Batas waktu "> Informasi lainnya
Apa yang terkandung dalam Evillera?
- Zat aktifnya adalah emtricitabine, rilpivirine dan tenofovir disoproxil. Tiap tablet salut selaput Eviplera mengandung 200 mg emtricitabine, 25 mg rilpivirine (sebagai hidroklorida) dan 245 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarat).
- Bahan-bahan lainnya adalah:
- Inti tablet: selulosa mikrokristalin, laktosa monohidrat, pati jagung povidone pregelatinized, polisorbat 20, natrium kroskarmelosa dan magnesium stearat.
- Lapisan film: hypromellose, danau aluminium indigo carmine, laktosa monohidrat, polietilen glikol, oksida besi merah, danau aluminium oranye kuning (E110), titanium dioksida dan triasetin.
Seperti apa rupa Eviplera dan isi paketnya
Tablet berlapis film Eviplera berwarna merah muda keunguan, berbentuk kapsul, dicetak dengan "GSI" di satu sisi dan polos di sisi lain.
Eviplera tersedia dalam botol berisi 30 tablet dan dalam kemasan yang terdiri dari 3 botol, masing-masing berisi 30 tablet.
Setiap botol mengandung silika gel sebagai pengering, yang harus disimpan di dalam botol untuk melindungi tablet.
Gel silika terkandung dalam sachet atau toples terpisah dan tidak boleh ditelan.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT -
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG TABLET DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF -
Tiap tablet salut selaput mengandung 200 mg emtricitabine, 25 mg rilpivirine (sebagai hidroklorida) dan 245 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarat).
Eksipien dengan efek yang diketahui
Tiap tablet salut selaput mengandung 277 mg laktosa monohidrat dan 4 mcg danau aluminium kuning-oranye (E110).
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI -
Tablet berlapis film.
Tablet berlapis film berwarna merah muda keunguan, berbentuk kapsul, berukuran 19 mm x 8,5 mm, dengan logo "GSI" di satu sisi dan polos di sisi lainnya.
04.0 INFORMASI KLINIS -
04.1 Indikasi Terapi -
Eviplera diindikasikan untuk pengobatan orang dewasa yang terinfeksi human immunodeficiency virus tipe 1 (HIV-1) tanpa mutasi resistansi yang diketahui terkait dengan kelas non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), tenofovir atau emtricitrabine dan dengan viral load 100.000 HIV-1 RNA salinan / mL (lihat bagian 4.2, 4.4 dan 5.1).
Penggunaan Eviplera harus dipandu oleh analisis genotip resistensi dan / atau riwayat resistensi (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
04.2 Posologi dan cara pemberian -
Pengobatan harus dimulai oleh dokter yang berpengalaman di bidang infeksi HIV.
Dosis
Dewasa
Dosis Eviplera yang dianjurkan adalah satu tablet, diminum sekali sehari. Eviplera harus diminum bersama makanan (lihat bagian 5.2).
Jika penghentian terapi dengan salah satu komponen Eviplera diindikasikan, atau dosis perlu disesuaikan, tersedia formulasi terpisah dari emtricitabine, rilpivirine hidroklorida dan tenofovir disoproxil fumarat. Silakan lihat Ringkasan Karakteristik Produk untuk produk obat ini. .
Jika pasien melewatkan dosis Eviplera dalam waktu 12 jam dari waktu asupan yang biasa, mereka harus meminum Eviplera sesegera mungkin, dengan makanan, dan melanjutkan jadwal pemberian dosis yang biasa.Jika pasien melewatkan dosis Eviplera selama lebih dari 12 jam, jangan Anda harus mengambil dosis yang terlewat dan hanya melanjutkan jadwal dosis biasa Anda.
Jika pasien muntah dalam waktu 4 jam setelah minum Eviplera, mereka harus minum tablet Eviplera lagi dengan makanan. Jika pasien muntah lebih dari 4 jam setelah meminum Eviplera, mereka tidak perlu meminum dosis Eviplera lagi sampai dosis normal berikutnya yang dijadwalkan.
Penyesuaian dosis
Jika Eviplera diberikan bersama dengan rifabutin, dianjurkan untuk mengonsumsi tambahan 25 mg tablet rilpivirine setiap hari bersamaan dengan Eviplera, selama penggunaan bersama rifabutin (lihat bagian 4.5).
populasi khusus
Warga senior
Eviplera belum diteliti pada pasien di atas usia 65 tahun. Eviplera harus diberikan dengan hati-hati pada pasien lanjut usia (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Gangguan ginjal
Pengobatan dengan Eviplera menginduksi peningkatan kecil awal pada tingkat kreatinin serum rata-rata, yang tetap stabil dari waktu ke waktu dan dianggap tidak relevan secara klinis (lihat bagian 4.8).
Data terbatas dari uji klinis mendukung dosis sekali sehari Eviplera pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (klirens kreatinin 50-80 mL / menit). Namun, data keamanan jangka panjang untuk komponen emtricitabine dan tenofovir disoproxil fumarat dari Eviplera pada pasien dengan gangguan ginjal ringan belum dievaluasi. Oleh karena itu, pada pasien dengan gangguan ginjal ringan, Eviplera hanya boleh digunakan jika potensi manfaat pengobatan lebih besar daripada potensi risikonya (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Eviplera tidak direkomendasikan untuk pasien dengan gangguan ginjal sedang atau berat (klirens kreatinin)
Gangguan hati
Ada informasi terbatas tentang penggunaan Eviplera pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (Child-Pugh-Turcotte (CPT) Grade A atau B). Tidak ada penyesuaian dosis Eviplera diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang. Eviplera harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati sedang Eviplera belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat (CPT grade C) Oleh karena itu Eviplera tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Jika terapi Eviplera dihentikan pada pasien koinfeksi HIV dan virus hepatitis B (HBV), pasien ini harus dipantau secara ketat untuk eksaserbasi hepatitis (lihat bagian 4.4).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran Eviplera pada anak di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan Saat ini data yang tersedia dijelaskan di bagian 5.2 tetapi tidak ada rekomendasi posologi yang dapat dibuat.
Cara pemberian
Eviplera harus diminum sekali sehari dengan makanan (lihat bagian 5.2). Disarankan agar Eviplera ditelan utuh dengan sedikit air. Tablet berlapis film tidak boleh dikunyah, dihancurkan atau dibelah, karena dapat mempengaruhi penyerapan Eviplera.
04.3 Kontraindikasi -
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
Eviplera tidak boleh diberikan bersama-sama dengan produk obat berikut, karena penurunan yang signifikan dalam konsentrasi plasma rilpivirine dapat terjadi (karena induksi enzim CYP3A atau peningkatan pH lambung), yang dapat menyebabkan hilangnya efek terapeutik Eviplera:
• antikonvulsan karbamazepin, oxcarbazepine, fenobarbital, fenitoin;
• antimikobakteri rifampisin, rifapentin;
• penghambat pompa proton, seperti omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole;
• deksametason glukokortikoid sistemik, kecuali sebagai pengobatan dosis tunggal;
• St. John's wort / hypericum (Hypericum perforatum).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan -
Meskipun penekanan virus yang efektif dengan terapi antiretroviral telah terbukti secara signifikan mengurangi risiko penularan seksual, risiko residual tidak dapat dikecualikan. Tindakan pencegahan harus diambil untuk mencegah penularan sesuai dengan pedoman nasional.
Kegagalan virologi dan perkembangan resistensi
Eviplera belum diteliti pada pasien dengan kegagalan virologi sebelumnya terhadap terapi antiretroviral lainnya. Tidak ada data yang cukup untuk membenarkan penggunaannya pada pasien yang telah gagal dengan pengobatan NNRTI sebelumnya.Penggunaan Eviplera harus dipandu oleh analisis resistensi dan / atau riwayat resistensi (lihat bagian 5.1).
Dalam analisis efikasi gabungan dari dua uji klinis Fase III (C209 [ECHO] dan C215 [THRIVE]) pada minggu ke-96, pasien yang diobati dengan emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine dengan viral load awal > 100.000 RNA HIV-1 / mL memiliki risiko kegagalan virologi yang lebih besar (17,6% dengan rilpivirine versus 7,6% dengan efavirenz) dibandingkan pasien dengan viral load awal 100.000 HIV-1 RNA salinan / mL (5,9% dengan rilpivirine versus 2,4% dengan efavirenz). Tingkat kegagalan virologi pada pasien yang diobati dengan emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarat + rilpivirine pada minggu ke-48 dan minggu ke-96 adalah masing-masing 9,5% dan 11,5%, sedangkan pada kelompok emtricitabine/tenofovir, disoproxil fumarat + efavirenz masing-masing adalah 4,2% dan 5,1% Perbedaan antara rilpivirine dan efavirenz dalam insiden kegagalan virologi baru yang terlihat pada minggu ke-48 hingga minggu ke-96 tidak signifikan secara statistik. Pasien dengan viral load pada awal > 100.000 HIV-1 RNA kopi/mL yang mengalami kegagalan virologi memiliki tingkat resistensi yang lebih tinggi terhadap pengobatan yang muncul dari kelas NNRTI. Lebih banyak pasien yang mengalami kegagalan virologi dengan rilpivirine mengembangkan resistansi terkait dengan lamivudine / emtricitabine dibandingkan mereka yang mengalaminya dengan efavirenz (lihat bagian 5.1).
Efek kardiovaskular
Pada dosis supraterapeutik (75 mg dan 300 mg sekali sehari), rilpivirine telah dikaitkan dengan perpanjangan interval QTc elektrokardiogram (EKG) (lihat bagian 4.5, 4.8 dan 5.2). Rilpivirine dengan dosis yang direkomendasikan 25 mg sekali sehari tidak terkait dengan efek yang relevan secara klinis pada QTc. Eviplera harus digunakan dengan hati-hati bila diberikan dengan produk obat dengan risiko Torsade de Pointes yang diketahui.
Pemberian bersama dengan produk obat lain
Eviplera tidak boleh diberikan bersamaan dengan produk obat lain yang mengandung emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarat, tenofovir alafenamide, atau analog sitidin lainnya, seperti lamivudine (lihat bagian 4.5). Eviplera tidak boleh diberikan bersamaan dengan rilpivirine hidroklorida kecuali diperlukan untuk penyesuaian dosis saat pemberian dosis dengan rifabutin (lihat bagian 4.2 dan 4.5) Eviplera tidak boleh diberikan bersamaan dengan adefovir dipivoxil (lihat bagian 4.5).
Pemberian bersama Eviplera dan ddI tidak dianjurkan karena paparan terhadap ddI meningkat secara signifikan setelah pemberian bersama dengan tenofovir disoproxil fumarate, meningkatkan risiko reaksi merugikan terkait ddI (lihat bagian 4.5). Jarang Pankreatitis dan asidosis laktat, terkadang fatal, memiliki telah dilaporkan.
Gangguan ginjal
Eviplera tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan ginjal sedang atau berat (klirens kreatinin)
Setelah memulai beberapa atau dosis tinggi obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), kasus gagal ginjal akut telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat yang memiliki faktor risiko disfungsi ginjal.Jika Eviplera diberikan bersama dengan NSAID, fungsi ginjal harus dipantau secara memadai.
Kasus gagal ginjal, gangguan ginjal, peningkatan kreatinin, hipofosfatemia dan tubulopati proksimal (termasuk sindrom Fanconi) telah dilaporkan dengan penggunaan tenofovir disoproxil fumarat dalam praktik klinis (lihat bagian 4.8).
Pengukuran klirens kreatinin direkomendasikan pada semua pasien sebelum memulai terapi dengan Eviplera dan fungsi ginjal (klirens kreatinin dan serum fosfat) harus dipantau setelah dua hingga empat minggu pengobatan, setelah tiga bulan pengobatan dan setelahnya setiap tiga hingga enam bulan di pasien tanpa faktor risiko ginjal. Pemantauan fungsi ginjal yang lebih sering diperlukan pada pasien dengan risiko gangguan ginjal.
Jika serum fosfat adalah glukosa darah dan kalium dan glukosa dalam urin (lihat bagian 4.8, tubulopati proksimal). Karena Eviplera adalah obat kombinasi dan interval dosis masing-masing komponen tidak dapat diubah, pengobatan dengan Eviplera harus dihentikan pada pasien dengan klirens kreatinin yang dikonfirmasi di bawah 50 mL / menit atau dengan penurunan serum fosfat menjadi
Efek pada tulang
Sebuah substudi yang dilakukan oleh dual-energi x-ray absorptiometry (absorptiometri sinar-x energi ganda, DEXA) untuk kedua studi fase III (C209 dan C215) mengevaluasi efek rilpivirine dibandingkan dengan kontrol, secara keseluruhan dan menurut rejimen awal, pada perubahan kepadatan
mineral tulang (kepadatan mineral tulang, BMD) dan kandungan mineral tulang (kandungan mineral tulang, BMC) dari seluruh organisme pada minggu ke 48 dan minggu 96. Substudi DEXA menunjukkan bahwa sedikit penurunan yang signifikan secara statistik pada seluruh organisme BMD dan BMC dari awal adalah serupa untuk rilpivirine dan kontrol pada Minggu 48 dan Minggu 96. Tidak ada perbedaan dalam perubahan dari baseline di seluruh tubuh BMD dan BMC untuk rilpivirine dibandingkan dengan kontrol pada populasi secara keseluruhan dan pada pasien yang diobati dengan rejimen latar belakang termasuk tenofovir disoproxil fumarat.
Dalam studi terkontrol 144 minggu di mana tenofovir disoproxil fumarat dibandingkan dengan stavudine dalam kombinasi dengan lamivudine dan efavirenz pada pasien yang belum pernah memakai ARV, sedikit penurunan pada BMD pinggul dan tulang belakang diamati pada kedua kelompok. baseline dalam bio-marker tulang secara signifikan lebih besar pada kelompok tenofovir disoproxil fumarat pada minggu ke-144. Penurunan BMD pinggul secara signifikan lebih tinggi pada kelompok ini hingga minggu ke-96. Namun, tidak ada peningkatan risiko patah tulang atau bukti kelainan tulang yang relevan setelah 144 minggu pengobatan.
Dalam penelitian lain (calon dan cross-sectional), penurunan BMD yang paling mencolok diamati pada pasien yang diobati dengan tenofovir disoproxil fumarat sebagai bagian dari rejimen yang mengandung PI yang ditingkatkan. Rejimen pengobatan alternatif harus dipertimbangkan untuk pasien dengan osteoporosis yang memiliki risiko tinggi patah tulang.
Kelainan tulang (jarang menyebabkan patah tulang) mungkin berhubungan dengan tubulopati ginjal proksimal (lihat bagian 4.8). Jika kelainan tulang dicurigai, konsultasi yang tepat harus dicari.
Pasien HIV koinfeksi dengan virus hepatitis B atau C
Pasien dengan hepatitis B atau C kronis yang diobati dengan terapi antiretroviral memiliki peningkatan risiko reaksi merugikan hati yang serius dan mengancam jiwa.
Dokter harus mengacu pada pedoman terapi terkini untuk pengobatan optimal infeksi HIV pada pasien koinfeksi HBV.
Dalam hal terapi antivirus bersamaan untuk hepatitis B atau C, silakan lihat juga ringkasan karakteristik produk yang relevan dari produk obat ini.
Keamanan dan kemanjuran Eviplera belum ditetapkan untuk pengobatan infeksi HBV kronis. Emtricitabine dan tenofovir, secara individu dan dalam kombinasi, ditemukan aktif melawan HBV dalam studi farmakodinamik (lihat bagian 5.1).
Pada pasien koinfeksi dengan HIV dan HBV, penghentian terapi Eviplera dapat dikaitkan dengan eksaserbasi akut hepatitis yang parah. Pasien koinfeksi HIV dan HBV yang telah menghentikan pemberian Eviplera harus dipantau secara ketat dengan menindaklanjuti baik klinis maupun laboratorium, setidaknya selama beberapa bulan setelah menghentikan pengobatan. Jika perlu, melanjutkan terapi hepatitis B mungkin diperlukan. Pada pasien dengan penyakit hati lanjut atau sirosis, penghentian pengobatan tidak dianjurkan. karena eksaserbasi hepatitis pasca pengobatan dapat menyebabkan dekompensasi hati.
Penyakit hati
Keamanan dan kemanjuran Eviplera belum ditetapkan pada pasien dengan gangguan hati yang signifikan yang mendasari Farmakokinetik emtricitabine belum dipelajari pada pasien dengan gangguan hati Emtricitabine tidak dimetabolisme secara signifikan oleh enzim hati, maka efek kemungkinan gangguan hati harus Tidak diperlukan penyesuaian dosis rilpivirine hidroklorida pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (CPT grade A atau B). Rilpivirine hydrochloride belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat (CPT grade C) Farmakokinetik tenofovir telah dipelajari di pasien dengan gangguan hati dan tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien ini.
Modifikasi dosis Eviplera tidak mungkin diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (lihat bagian 4.2 dan 5.2). Eviplera harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati sedang (CPT grade B) dan tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati berat (CPT grade C).
Pasien dengan disfungsi hati yang sudah ada sebelumnya, termasuk hepatitis kronis aktif, selama terapi antiretroviral kombinasi (kombinasi terapi antiretroviral, CART) menunjukkan peningkatan frekuensi kelainan fungsi hati dan harus dipantau sesuai dengan praktik klinis umum. Jika memburuknya penyakit hati terjadi pada pasien tersebut, pengobatan harus dihentikan atau dihentikan.
Reaksi kulit yang parah
Kasus reaksi kulit yang parah dengan gejala sistemik, termasuk tetapi tidak terbatas pada ruam disertai demam, lepuh, konjungtivitis, angioedema, peningkatan nilai fungsi hati dan / atau eosinofilia, telah dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran dengan Eviplera. penghentian Eviplera. Segera setelah reaksi kulit dan / atau mukosa yang parah diamati, Eviplera harus dihentikan dan terapi yang tepat dimulai.
Parameter berat dan metabolisme
Peningkatan berat badan dan kadar lipid dan glukosa darah dapat terjadi selama terapi antiretroviral. Perubahan tersebut mungkin sebagian terkait dengan pengendalian penyakit dan gaya hidup. Untuk lipid, dalam beberapa kasus ada bukti efek pengobatan, sedangkan untuk penambahan berat badan tidak ada bukti kuat yang menghubungkannya dengan pengobatan tertentu. Untuk pemantauan kadar lipid dan glukosa darah, mengacu pada pedoman yang ditetapkan untuk pengobatan HIV. Gangguan metabolisme lipid harus dikelola dengan cara yang sesuai secara klinis.
Disfungsi mitokondria setelah terpapar dalam rahim
Nukleos (t) analog idik dapat mempengaruhi fungsi mitokondria untuk berbagai tingkat, paling menonjol dengan stavudine, didanosine dan AZT. Ada laporan disfungsi mitokondria pada bayi yang terpajan HIV-negatif, dalam rahim dan / atau setelah lahir, untuk analog nukleosida; rejimen terapi yang terutama berkaitan dengan zidovudine. Efek samping utama yang dilaporkan adalah gangguan hematologis (anemia, neutropenia) dan gangguan metabolisme (hiperlaktatemia, hiperlipasaemia). Peristiwa ini seringkali bersifat sementara. Gangguan neurologis onset lambat (hipertonia, kejang, perilaku abnormal) jarang dilaporkan. Saat ini tidak diketahui apakah gangguan neurologis ini bersifat sementara atau permanen. Hasil ini harus diperhitungkan untuk setiap anak yang terpapar dalam rahim untuk nukleos (t) analog idik menyajikan manifestasi klinis yang parah dari etiologi yang tidak diketahui, khususnya manifestasi neurologis. Hasil ini tidak mengubah rekomendasi nasional saat ini untuk penggunaan terapi antiretroviral pada wanita hamil untuk mencegah penularan HIV secara vertikal.
Sindrom Reaktivasi Kekebalan Tubuh
Pada pasien terinfeksi HIV dengan defisiensi imun yang parah pada saat pemberian CART, reaksi inflamasi terhadap patogen oportunistik asimtomatik atau residual dapat muncul, menyebabkan kondisi klinis yang serius, atau memperburuk gejala. Biasanya, reaksi tersebut telah diamati dalam beberapa minggu atau bulan pertama setelah memulai CART.Contoh yang relevan dari ini adalah retinitis sitomegalovirus, infeksi mikobakteri umum dan / atau fokal dan pneumonia.
Pneumocystis jirovecii. Setiap gejala inflamasi harus dievaluasi dan pengobatan dilembagakan jika perlu.
Terjadinya gangguan autoimun (seperti penyakit Graves) juga telah dilaporkan dalam konteks reaktivasi imun; namun, waktu yang tercatat untuk memulai lebih bervariasi dan kejadian ini dapat terjadi beberapa bulan setelah dimulainya pengobatan.
Osteonekrosis
Meskipun etiologi dianggap multifaktorial (termasuk penggunaan kortikosteroid, konsumsi alkohol, imunosupresi berat, indeks massa tubuh yang lebih tinggi), kasus osteonekrosis telah dilaporkan terutama pada pasien dengan penyakit HIV lanjut dan / atau paparan jangka panjang terhadap CART Pasien harus disarankan untuk mencari perhatian medis jika terjadi ketidaknyamanan sendi, nyeri dan kekakuan, atau kesulitan dalam bergerak.
Warga senior
Eviplera belum diteliti pada pasien di atas usia 65 tahun. Pada pasien usia lanjut, penurunan fungsi ginjal lebih mungkin terjadi, oleh karena itu pengobatan dengan Eviplera pada pasien usia lanjut harus diberikan dengan hati-hati (lihat bagian 4.2 dan 5.2).
Eksipien
Eviplera mengandung laktosa monohidrat. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp-laktase, atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
Eviplera mengandung pewarna yang disebut yellow-orange aluminium lake (E110), yang dapat menyebabkan reaksi alergi.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya -
Karena Eviplera mengandung emtricitabine, rilpivirine hidroklorida dan tenofovir disoproxil fumarat, interaksi apa pun yang telah diamati dengan zat aktif ini juga dapat terjadi dengan Eviplera. Studi interaksi dengan zat aktif ini hanya dilakukan pada orang dewasa.
Rilpivirine terutama dimetabolisme oleh sitokrom P450 (CYP3A). Oleh karena itu, produk obat yang menginduksi atau menghambat CYP3A dapat mempengaruhi pembersihan rilpivirine (lihat bagian 5.2).
Terapi bersamaan dikontraindikasikan
Pemberian bersama produk obat yang menginduksi Eviplera dan CYP3A telah diamati menghasilkan penurunan konsentrasi plasma rilpivirine, yang berpotensi menyebabkan hilangnya kemanjuran terapeutik Eviplera (lihat bagian 4.3).
Pemberian bersama Eviplera dengan penghambat pompa proton telah diamati menghasilkan penurunan konsentrasi plasma rilpivirine karena peningkatan pH lambung, yang berpotensi menyebabkan hilangnya efek terapeutik Eviplera (lihat bagian 4.3).
Terapi bersamaan tidak dianjurkan
Eviplera tidak boleh diberikan bersamaan dengan produk obat lain yang mengandung emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarat atau tenofovir alafenamide. Eviplera tidak boleh diberikan bersamaan dengan rilpivirine hidroklorida kecuali diperlukan untuk penyesuaian dosis saat memberikan rifabutin (lihat bagian 4.2).
Karena kesamaan dengan emtricitabine, Eviplera tidak boleh diberikan bersamaan dengan analog sitidin lainnya, seperti lamivudine (lihat bagian 4.4).Eviplera tidak boleh diberikan bersamaan dengan adefovir dipivoxil.
didanosin
Pemberian bersama Eviplera dan ddI tidak dianjurkan (lihat bagian 4.4 dan Tabel 1).
Produk obat diekskresikan oleh ginjal
Karena emtricitabine dan tenofovir terutama dieliminasi oleh ginjal, pemberian bersama Eviplera dengan produk obat yang mengurangi fungsi ginjal atau bersaing untuk sekresi tubular aktif (misalnya cidofovir) dapat meningkatkan konsentrasi serum emtricitabine, tenofovir dan / atau obat lain yang diberikan bersama. produk.
Penggunaan Eviplera harus dihindari dengan penggunaan produk obat nefrotoksik secara bersamaan atau baru-baru ini. Beberapa contoh termasuk, tetapi tidak terbatas pada: aminoglikosida, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir, atau interleukin-2 (juga disebut aldesleukin).
NNRTI lainnya
Pemberian bersama Eviplera dengan NNRTI lain tidak dianjurkan.
Terapi bersamaan yang dianjurkan untuk berhati-hati
Inhibitor enzim sitokrom P450
Pemberian bersama Eviplera dengan produk obat yang menghambat aktivitas enzim CYP3A telah diamati untuk meningkatkan konsentrasi plasma rilpivirine.
Obat-obatan yang memperpanjang interval QT
Eviplera harus digunakan dengan hati-hati bila diberikan dengan obat yang diketahui memiliki risiko Torsade de Pointes. Informasi terbatas tersedia tentang kemungkinan interaksi farmakodinamik antara rilpivirine dan produk obat yang memperpanjang interval QTc dari elektrokardiogram. Dalam sebuah penelitian pada subyek sehat, dosis supra-terapeutik rilpivirine (75 mg sekali sehari dan 300 mg sekali sehari) terbukti memperpanjang interval QTc EKG (lihat bagian 5.1).
Substrat P-glikoprotein
Rilpivirine menghambat in vitro glikoprotein P (IC50 sama dengan 9,2 mcM). Dalam sebuah studi klinis, rilpivirine tidak memiliki efek yang signifikan pada farmakokinetik digoxin. Namun, tidak dapat sepenuhnya dikecualikan bahwa rilpivirine dapat meningkatkan paparan produk obat lain yang diangkut oleh P-glikoprotein dan lebih sensitif terhadap penghambatan P-glikoprotein usus (misalnya dabigatran etexilate).
Rilpivirine adalah penghambat in vitro dari konveyor MATE-2K, dengan IC50 dari
Interaksi lainnya
Interaksi antara Eviplera atau komponen tunggalnya dan produk obat yang diberikan bersama ditunjukkan pada Tabel 1 di bawah ("kenaikan disebut sebagai" ", penurunan sebagai" ", tidak ada perubahan sebagai" ") .
Tabel 1: Interaksi antara Eviplera atau komponen tunggalnya dan produk obat lainnya
NC = tidak dihitung
1 Studi interaksi ini dilakukan dengan dosis rilpivirine hidroklorida lebih tinggi dari yang direkomendasikan untuk mengevaluasi efek maksimal pada produk obat yang diberikan bersama. Rekomendasi dosis berlaku untuk dosis rilpivirine yang direkomendasikan 25 mg sekali sehari.
2 Ini adalah produk obat milik kelas yang interaksi serupa dapat diharapkan.
3 Studi interaksi ini dilakukan dengan dosis rilpivirine hidroklorida lebih tinggi dari yang direkomendasikan untuk mengevaluasi efek maksimal pada produk obat yang diberikan bersama.
4 Metabolit utama sofosbuvir yang beredar.
04.6 Kehamilan dan menyusui -
Wanita potensi subur / kontrasepsi pada pria dan wanita
Penggunaan Eviplera harus disertai dengan penggunaan alat kontrasepsi yang efektif (lihat bagian 4.5).
Kehamilan
Tidak ada studi Eviplera atau komponennya yang memadai dan terkontrol dengan baik pada wanita hamil. Tidak ada atau terbatas data (kurang dari 300 hasil kehamilan) tentang penggunaan rilpivirine pada wanita hamil Sejumlah besar data pada wanita hamil (lebih dari 1000 hasil kehamilan) menunjukkan tidak ada malformasi atau toksisitas janin / neonatus terkait dengan emtricitabine dan tenofovir disoproxil.
Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung sehubungan dengan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3) dengan komponen Eviplera.
Sebagai tindakan pencegahan, lebih baik menghindari penggunaan Eviplera selama kehamilan.
Waktunya memberi makan
Emtricitabine dan tenofovir disoproxil diekskresikan dalam ASI. Tidak diketahui apakah rilpivirine diekskresikan dalam ASI.
Tidak ada informasi yang cukup tentang efek Eviplera pada bayi baru lahir / bayi. Menyusui harus dihentikan selama pengobatan dengan Eviplera.
Untuk menghindari penularan HIV ke bayi baru lahir, ibu yang terinfeksi HIV dianjurkan untuk tidak menyusui bayinya dalam keadaan apapun.
Kesuburan
Tidak ada data tentang efek Eviplera pada kesuburan pada manusia Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya dari emtricitabine, rilpivirine hidroklorida atau tenofovir disoproxil fumarat pada kesuburan.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin -
Eviplera tidak memiliki atau pengaruh yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin. Namun, pasien harus diberitahu bahwa kelelahan, pusing dan mengantuk telah dilaporkan selama pengobatan dengan komponen Eviplera (lihat bagian 4.8). Efek ini harus dipertimbangkan ketika mengevaluasi kemampuan pasien untuk mengemudi atau menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan -
Ringkasan profil keamanan
Kombinasi emtricitabine, rilpivirine dan tenofovir disoproxil fumarat dipelajari untuk setiap komponen pada pasien yang sebelumnya tidak diobati (Studi Fase III C209 dan C215) Regimen tablet tunggal, Eviplera, dipelajari pada pasien dengan penekanan yang sebelumnya diobati dengan rejimen yang mengandung ritonavir -protease inhibitor (penelitian fase III GS-US-264-0106) atau dengan efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate (penelitian fase IIb GS-US-264-0111).Pada pasien yang sebelumnya tidak diobati, reaksi merugikan yang paling sering dilaporkan dipertimbangkan mungkin atau mungkin terkait dengan rilpivirine hidroklorida dan emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarat adalah mual (9%), pusing (8%), mimpi abnormal (8%), sakit kepala (6%), diare (5%) dan insomnia (5%) (kumpulan data dari uji klinis Fase III C209 dan C215, lihat bagian 5.1) Pada pasien dengan penekanan virologi beralih ke Eviple ra, reaksi merugikan yang paling sering dilaporkan, dianggap mungkin atau mungkin terkait dengan Eviplera, adalah kelelahan (3%), diare (3%), mual (2%) dan insomnia (2%) (data pada 48 minggu fase studi III GS-US-264-0106). Dalam penelitian ini, profil keamanan emtricitabine dan tenofovir disoproxil fumarat ditemukan konsisten dengan pengalaman sebelumnya dengan agen yang sama yang diberikan secara individual dengan agen antiretroviral lainnya.
Pada pasien yang memakai tenofovir disoproxil fumarat, kejadian langka, gangguan ginjal, gagal ginjal dan tubulopati ginjal proksimal (termasuk sindrom Fanconi), yang kadang-kadang menyebabkan perubahan tulang (dan jarang patah tulang), telah dilaporkan. Pemantauan fungsi ginjal dianjurkan pada pasien yang memakai Eviplera (lihat bagian 4.4).
Pada pasien koinfeksi HIV dan HBV, penghentian terapi Eviplera dapat dikaitkan dengan eksaserbasi akut hepatitis yang parah (lihat bagian 4.4).
Tabel reaksi merugikan
Reaksi merugikan dari uji klinis dan pengalaman pasca-pemasaran, dianggap mungkin terkait dengan pengobatan dengan komponen Eviplera, tercantum di bawah ini dalam Tabel 2, dipecah berdasarkan kelas organ sistem dan frekuensi. Dalam setiap kelas frekuensi, efek yang tidak diinginkan dilaporkan dalam urutan penurunan keparahan. Frekuensi didefinisikan sebagai: sangat umum (≥ 1/10), umum (≥ 1/100,
Tabel 2: Tabel reaksi merugikan terhadap Eviplera berdasarkan studi klinis dan pengalaman pasca-pemasaran dengan Eviplera dan komponen individualnya
1 Reaksi merugikan diidentifikasi untuk emtricitabine.
2 Reaksi merugikan diidentifikasi untuk rilpirivine hidroklorida.
3 Reaksi merugikan diidentifikasi untuk tenofovir disoproxil fumarat.
4 Anemia adalah umum dan perubahan warna kulit (pigmentasi meningkat) sangat umum ketika emtricitabine diberikan kepada pasien anak (lihat bagian 4.8, Populasi pediatrik).
5 Reaksi merugikan ini dapat muncul sebagai konsekuensi dari tubulopati ginjal proksimal. Dengan tidak adanya kondisi ini, itu tidak dianggap terkait dengan tenofovir disoproxil fumarat.
6 Ini adalah reaksi merugikan yang jarang terjadi untuk tenofovir disoproxil fumarat. Itu juga diidentifikasi sebagai reaksi merugikan untuk emtricitabine melalui pengawasan pasca-pemasaran, tetapi tidak diamati pada uji coba terkontrol secara acak dewasa atau uji klinis HIV pediatrik dengan emtricitabine Frekuensi yang tidak umum diperkirakan dari perhitungan statistik berdasarkan jumlah total pasien yang terpapar untuk emtricitabine dalam studi klinis ini (n = 1,563).
7 Reaksi merugikan ini diidentifikasi melalui pengawasan pasca-pemasaran untuk Eviplera (kombinasi dosis tetap), tetapi tidak diamati dalam uji klinis terkontrol secara acak untuk Eviplera. Frekuensi dinilai dengan perhitungan statistik berdasarkan jumlah total pasien yang terpapar Eviplera atau semua komponennya dalam uji coba terkontrol secara acak (n = 1,261). Lihat bagian 4.8, Deskripsi beberapa reaksi merugikan.
8 Reaksi merugikan ini diidentifikasi melalui pengawasan pasca-pemasaran untuk tenofovir disoproxil fumarat. tetapi tidak diamati selama uji coba terkontrol secara acak atau program akses yang diperluas untuk tenofovir disoproxil fumarat. Frekuensi dinilai dengan perhitungan statistik berdasarkan jumlah total pasien yang terpapar tenofovir disoproxil fumarat selama uji coba terkontrol secara acak dan program masuk yang diperbesar (n = 7.319).
Anomali analisis laboratorium
Lemak
Dalam studi fase III gabungan C209 dan C215, yang dilakukan pada pasien yang sebelumnya tidak diobati, pada kelompok rilpivirine pada minggu ke-96, perubahan rata-rata dari kolesterol total (puasa) awal adalah 5 mg / dL. Kolesterol HDL (puasa) 4 mg / dL , kolesterol LDL (puasa) 1 mg/dL dan trigliserida (puasa) -7 mg/dL. Dalam studi fase III GS-US-264-0106, yang dilakukan pada pasien dengan penekanan virologis yang beralih ke Eviplera dari rejimen yang mengandung PI yang dikuatkan dengan ritonavir, pada 48 minggu, perubahan rata-rata dari kolesterol total (puasa) pada awal adalah -24 mg/dL, HDL-kolesterol (puasa) -2 mg/dL, LDL-kolesterol (puasa) -16 mg/dL, dan trigliserida (puasa) -64 mg/dL .
Deskripsi beberapa reaksi merugikan
Gangguan ginjal
Karena Eviplera dapat menyebabkan kerusakan ginjal, pemantauan fungsi ginjal direkomendasikan (lihat bagian 4.4 dan 4.8 Ringkasan profil keamanan). Tubulopati ginjal proksimal umumnya sembuh atau membaik setelah penghentian tenofovir disoproxil fumarat. Namun, pada beberapa pasien, penurunan klirens kreatinin tidak sembuh sepenuhnya meskipun tenofovir disoproxil fumarat dihentikan.Pada pasien dengan risiko gangguan ginjal (seperti pasien dengan faktor risiko ginjal awal, penyakit HIV atau pasien yang menggunakan produk obat nefrotoksik secara bersamaan) pemulihan ginjal fungsi lebih cenderung tidak lengkap meskipun tenofovir disoproxil fumarat dihentikan (lihat bagian 4.4).
Interaksi dengan ddI
Pemberian bersama Eviplera dan ddI tidak dianjurkan karena menyebabkan peningkatan 40-60% paparan sistemik terhadap ddI dan dapat menyebabkan peningkatan risiko reaksi merugikan terkait ddI (lihat bagian 4.5). Pankreatitis dan asidosis laktat, terkadang fatal, jarang dilaporkan.
Parameter metabolisme
Berat badan dan lipid darah serta kadar glukosa dapat meningkat selama terapi antiretroviral (lihat bagian 4.4).
Sindrom Reaktivasi Kekebalan Tubuh
Pada pasien terinfeksi HIV dengan defisiensi imun yang parah pada saat memulai CART, reaksi inflamasi terhadap infeksi oportunistik asimtomatik atau residual mungkin timbul.Gangguan autoimun (seperti penyakit Graves) juga telah dilaporkan; namun, waktu yang tercatat untuk onset lebih bervariasi dan kejadian ini juga dapat terjadi beberapa bulan setelah memulai pengobatan (lihat bagian 4.4).
Osteonekrosis
Kasus osteonekrosis telah dilaporkan terutama pada pasien dengan faktor risiko yang diketahui secara umum, dengan penyakit HIV lanjut dan/atau pajanan CART dalam jangka panjang. Frekuensi kasus tersebut tidak diketahui (lihat bagian 4.4).
Reaksi kulit yang parah
Reaksi kulit yang parah dengan gejala sistemik, termasuk ruam disertai demam, lepuh, konjungtivitis, angioedema, peningkatan nilai fungsi hati dan / atau eosinofilia telah dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran dengan Eviplera (lihat bagian 4.4).
Populasi pediatrik
Data yang tersedia tidak cukup untuk anak-anak di bawah usia 18 tahun. Eviplera tidak direkomendasikan pada populasi pasien ini (lihat bagian 4.2).
Ketika emtricitabine (salah satu komponen Eviplera) diberikan kepada pasien anak, efek samping berikut diamati lebih sering selain efek samping yang dilaporkan pada orang dewasa: anemia umum (9,5%) dan perubahan warna kulit (peningkatan pigmentasi ) sangat umum (31,8%) pada pasien anak (lihat bagian 4.8, Tabel efek samping).
Populasi khusus lainnya
Warga senior
Eviplera belum diteliti pada pasien di atas usia 65 tahun. Pasien lanjut usia lebih mungkin mengalami penurunan fungsi ginjal, oleh karena itu Eviplera harus digunakan dengan hati-hati saat merawat pasien ini (lihat bagian 4.4).
Pasien dengan gangguan ginjal
Karena tenofovir disoproxil fumarat dapat menyebabkan toksisitas ginjal, pemantauan ketat fungsi ginjal dianjurkan pada pasien dengan gangguan ginjal yang diobati dengan Eviplera (lihat bagian 4.2, 4.4 dan 5.2).
Pasien bersama-terinfeksi HIV/HBV atau HCV
Profil reaksi merugikan dari emtricitabine, rilpivirine hidroklorida dan tenofovir disoproxil fumarat pada pasien koinfeksi HIV / HBV atau HIV / HCV serupa dengan yang diamati pada pasien terinfeksi HIV tanpa koinfeksi HBV. Namun, seperti yang diharapkan pada populasi pasien ini, peningkatan AST dan ALT terjadi lebih sering daripada populasi umum yang terinfeksi HIV.
Eksaserbasi hepatitis setelah penghentian pengobatan
Bukti klinis dan laboratorium dari eksaserbasi hepatitis muncul setelah penghentian pengobatan pada pasien terinfeksi HIV yang koinfeksi dengan HBV (lihat bagian 4.4).
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis -
Peningkatan risiko reaksi merugikan yang terkait dengan Eviplera dan komponen individualnya dapat diamati jika terjadi overdosis.
Dalam kasus overdosis perlu untuk memantau pasien untuk tanda-tanda toksisitas (lihat bagian 4.8) dan, jika perlu, menerapkan terapi suportif biasa, dengan pengamatan status klinis pasien, pemantauan tanda-tanda vital dan EKG (interval QT) .
Tidak ada penawar khusus untuk overdosis Eviplera. Hingga 30% dari dosis emtricitabine dan sekitar 10% dari dosis tenofovir dapat dihilangkan dengan hemodialisis. Tidak diketahui apakah emtricitabine dapat dihilangkan dengan dialisis peritoneal. Karena rilpivirine terikat kuat dengan protein, penghilangan zat aktif secara signifikan tidak mungkin dicapai dengan dialisis.
Pemberian arang aktif dapat memfasilitasi penghilangan bagian rilpivirine hidroklorida yang tidak terserap.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGI -
05.1 "Sifat farmakodinamik -
Kelompok farmakoterapi: Antivirus untuk penggunaan sistemik; antivirus untuk pengobatan infeksi HIV, kombinasi. Kode ATC: J05AR08.
Mekanisme aksi dan efek farmakodinamik
Emtricitabine adalah analog nukleosida sintetik dari sitidin. Tenofovir disoproxil fumarat diubah in vivo dalam zat aktif tenofovir, yang merupakan analog nukleosida monofosfat (nukleotida) dari adenosin monofosfat. Baik emtricitabine dan tenofovir memiliki aktivitas spesifik terhadap human immunodeficiency virus (HIV-1 dan HIV-2) dan human immunodeficiency virus. hepatitis B.
Rilpivirine adalah diarylpyrimidine NNRTI dari HIV-1. Aktivitas rilpivirine dimediasi oleh penghambatan non-kompetitif HIV-1 reverse transcriptase (RT).
Emtricitabine dan tenofovir difosforilasi oleh enzim seluler untuk masing-masing membentuk emtricitabine triphosphate dan tenofovir diphosphate. Pendidikan in vitro telah menunjukkan bahwa emtricitabine dan tenofovir dapat sepenuhnya terfosforilasi bila digabungkan bersama dalam sel. Emtricitabine triphosphate dan tenofovir diphosphate secara kompetitif menghambat HIV-1 RT, menyebabkan gangguan rantai DNA.
Baik emtricitabine triphosphate dan tenofovir diphosphate adalah penghambat lemah DNA polimerase mamalia dan belum ada bukti toksisitas terhadap mitokondria atau in vitro juga tidak dalam hidup. Rilpivirine tidak menghambat polimerase DNA seluler manusia dan dan DNA polimerase mitokondria .
Aktivitas antivirus in vitro
Aktivitas antivirus sinergis dalam kultur sel diamati dengan kombinasi rangkap tiga emtricitabine, rilpivirine dan tenofovir.
Aktivitas antivirus emtricitabine terhadap isolat klinis dan laboratorium HIV-1 dievaluasi dalam garis sel limfoblastoid, dalam garis sel MAGI-CCR5 dan dalam sel mononuklear darah perifer.Nilai konsentrasi efektif pada 50% (EC50) untuk emtricitabine adalah dalam kisaran 0,0013-0,64 mcM.
Emtricitabine menunjukkan aktivitas antivirus dalam kultur sel terhadap HIV-1 subtipe A, B, C, D, E, F dan G (nilai EC50 berkisar dari 0,007 hingga 0,075 M) dan menunjukkan aktivitas spesifik strain terhadap HIV-2 (nilai EC50 antara 0,007 dan 1,5 mcM).
Dalam studi kombinasi emtricitabine yang terkait dengan NRTI (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir dan zidovudine), NNRTI (delavirdine, efavirenz, nevirapine dan rilpivirine) dan PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) dan sinergis.
Rilpivirine menunjukkan aktivitas melawan strain HIV-1 laboratorium tipe liar dalam garis sel T yang terinfeksi akut, dengan median EC50 untuk HIV-1 / IIIB 0,73 nM (0,27 ng / mL ). Meskipun rilpivirine menunjukkan aktivitas terbatas in vitro untuk HIV-2, dengan nilai EC50 berkisar antara 2.510 hingga 10.830 nM (920 hingga 3.970 ng / mL), pengobatan infeksi HIV-2 dengan rilpivirine hidroklorida tidak dianjurkan tanpa adanya data klinis.
Rilpivirine juga menunjukkan aktivitas antivirus terhadap spektrum luas dari isolat HIV-1 primer kelompok M (subtipe A, B, C, D, F, G, H), dengan nilai EC50 berkisar antara 0,07 hingga 1,01 nM (antara 0,03 dan 0,37 ng/mL) dan isolat primer golongan O dengan nilai EC50 antara 2,88 dan 8,45 nM (antara 1,06 dan 3,10 ng/mL).
Aktivitas antivirus tenofovir terhadap isolat klinis dan laboratorium HIV-1 dievaluasi pada garis sel limfoblastoid, monosit / makrofag primer dan limfosit darah tepi.Nilai EC50 untuk tenofovir berada dalam kisaran 0,04-8,5 mcM).
Tenofovir menunjukkan aktivitas antivirus pada kultur sel terhadap HIV-1 subtipe A, B, C, D, E, F, G dan O (nilai EC50 antara 0,5 dan 2,2 mcM) dan aktivitas spesifik untuk strain terhadap HIV-2 (EC50 nilai antara 1,6 dan 5,5 mcM).
Dalam studi kombinasi tenofovir terkait NRTI (abacavir, ddI, emtricitabine, lamivudine, stavudine dan zidovudine), NNRTI (delavirdine, efavirenz, nevirapine dan rilpivirine) dan PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir) diamati dari aditif sinergis.
Perlawanan
Mempertimbangkan semua data yang tersedia in vitro dan data yang berasal dari pasien yang sebelumnya tidak diobati, mutasi terkait resistensi transkriptase balik HIV-1 berikut, jika ada pada awal, dapat memengaruhi aktivitas Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K , E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L dan kombinasi L100I dan K103N.
Efek negatif dari mutasi terkait resistensi NNRTI selain yang tercantum di atas (misalnya mutasi K103N atau L100I saja) tidak dapat dikecualikan, karena belum diteliti. in vivo pada pasien dalam jumlah yang cukup.
Seperti produk obat antiretroviral lainnya, analisis resistensi dan / atau riwayat resistensi harus memandu penggunaan Eviplera (lihat bagian 4.4).
Dalam kultur sel
In vitro dan resistensi terhadap emtricitabine atau tenofovir telah diamati pada beberapa pasien yang terinfeksi HIV-1 karena pengembangan substitusi M184V atau M184I di RT dengan emtricitabine atau substitusi K65R di RT dengan tenofovir. Selain itu, substitusi K70E pada HIV-1 reverse transcriptase dipilih dengan tenofovir yang menghasilkan sedikit penurunan kerentanan terhadap abacavir, emtricitabine, tenofovir dan lamivudine. Tidak ada rangkaian resistensi lain terhadap emtricitabine atau tenofovir yang telah diidentifikasi. Virus yang resistan terhadap emtricitabine dengan mutasi M184V/I resisten silang terhadap lamivudine tetapi tetap rentan terhadap ddI, stavudine, tenofovir, zalcitabine dan AZT. Mutasi K65R juga dapat dipilih oleh abacavir atau ddI dan mengakibatkan penurunan kerentanan terhadap agen ini dan lamivudine, emtricitabine dan tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarat harus dihindari pada pasien HIV-1 dengan mutasi K65R. Mutan HIV-1 K65R, M184V dan K65R + M184V mempertahankan kerentanan terhadap rilpivirine.
Strain yang resisten terhadap rilpivirine telah dipilih dalam kultur sel dari HIV-1 liar dari berbagai asal dan subtipe, serta HIV-1 yang resistan terhadap NNRTI. Mutasi terkait resistensi yang paling sering diamati termasuk L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, dan M & SUP2; 30I.
Pada pasien terinfeksi HIV-1 yang sebelumnya tidak diobati
Definisi yang lebih luas dari kegagalan virologi digunakan untuk analisis resistansi daripada analisis kemanjuran primer.Dalam analisis resistensi kumulatif pada Minggu 96 untuk pasien yang memakai rilpivirine dalam kombinasi dengan emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarat, pada 48 minggu awal penelitian ini , peningkatan risiko kegagalan virologi diamati pada pasien dalam kelompok rilpivirine (11,5% pada kelompok rilpivirine dan 4,2% pada kelompok efavirenz) sementara tingkat kegagalan virologi yang rendah, serupa di kedua kelompok pengobatan, diamati pada minggu Analisis 48 hingga minggu 96 (15 pasien atau 2,7% pada kelompok rilpivirine dan 14 pasien atau 2,6% pada kelompok efavirenz).Kegagalan virologi, 5/15 (rilpivirine) dan 5/14 (efavirenz) terjadi pada pasien dengan viral load awal memuat 100.000 eksemplar / mL.
Dalam analisis resistensi yang dikumpulkan selama 96 minggu dari pasien yang memakai emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarat + rilpivirine hidroklorida dalam uji klinis Fase III C209 dan C215, 78 pasien dengan kegagalan virologi diamati; informasi tentang resistensi tersedia untuk 71 pasien ini Dalam analisis ini, mutasi terkait resistensi NNRTI yang paling sering berkembang pada pasien ini adalah V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y, dan F227C. Mutasi yang paling sering sama dalam analisis pada minggu ke 48 dan 96. mutasi V90I dan V189I pada awal tidak mempengaruhi respons dalam penelitian. Substitusi E138K terjadi lebih sering selama pengobatan dengan rilpivirine, sering kali terkait dengan substitusi M184I. 52% pasien dengan kegagalan virologi pada kelompok rilpivirine mengembangkan NNRTI dan mutasi NRTI. Reaksi terkait resistensi NRTI yang berkembang selama masa pengobatan pada 3 pasien atau lebih adalah K65R, K70E, M184V / I, dan K219E.
Pada 96 minggu, lebih sedikit pasien dalam kelompok rilpivirine dan viral load awal 100.000 memiliki substitusi darurat terkait dengan resistensi rilpivirine dan / atau resistensi fenotipik (7/288) dibandingkan pasien dengan viral load awal > 100.000. 262). Di antara pasien yang mengembangkan resistansi terhadap rilpivirine, 4/7 pasien dengan viral load awal 100.000 dan 28/30 pasien dengan viral load awal > 100.000 memiliki resistansi silang terhadap NNRTI lain.
Pada pasien yang terinfeksi HIV-1 yang ditekan secara virologis
Studi GS-US-264-0106: Dari 469 pasien yang diobati dengan Eviplera [317 pasien beralih ke Eviplera pada awal (lengan Eviplera) dan 152 pasien beralih ke Eviplera pada minggu ke 24 (pengalihan tertunda)], total 7 pasien dievaluasi untuk pengembangan resistensi; semua data genotipe dan fenotipik tersedia pada pasien ini. Pada 24 minggu, dua pasien beralih ke Eviplera pada awal (2 dari 317 pasien, 0,6%) dan satu pasien yang melanjutkan rejimen PI yang dikuatkan dengan ritonavir (1 pasien dari 159, 0,6%) mengembangkan genotipik dan / atau resistensi fenotipik terhadap obat yang diteliti. Setelah minggu ke-24, HIV-1 dari 2 pasien lain dalam kelompok Eviplera mengembangkan resistensi pada minggu ke 48 (total 4 dari 469 pasien, 0,9%).3 pasien sisanya yang diobati dengan Eviplera tidak memiliki resistensi yang muncul.
Mutasi resistensi yang muncul paling umum pada pasien yang diobati dengan Eviplera adalah M184V / I dan E138K untuk reverse transcriptase. Semua pasien mempertahankan sensitivitas terhadap tenofovir. Dari 24 pasien yang diobati dengan Eviplera yang memiliki penggantian K103N terkait NNRTI yang sudah ada sebelumnya pada HIV-1 pada awal, 17 dari 18 pasien dalam kelompok Eviplera dan 5 dari 6 pasien dalam kelompok lanjutan, setelah beralih ke Eviplera, memiliki penekanan virologi dipertahankan selama 48 minggu dan 24 minggu pengobatan, masing-masing. Seorang pasien dengan penggantian K103N yang sudah ada pada awal mengalami kegagalan virologi dengan resistensi lebih lanjut muncul pada minggu ke 48.
Studi GS-US-264-0111: Pada minggu ke 48, tidak ada resistensi yang muncul pada 2 pasien dengan kegagalan virologi di antara mereka yang beralih ke Eviplera dari efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil (0 dari 49 pasien).
Resistensi silang
Tidak ada resistensi silang yang signifikan yang ditunjukkan antara varian HIV-1 yang resisten terhadap rilpivirine dan emtricitabine atau tenofovir atau antara varian yang resisten terhadap emtricitabine atau tenofovir dan rilpivirine.
Dalam kultur sel
Emtricitabine
Virus yang resisten terhadap emtricitabine dengan substitusi M184V/I resisten silang terhadap lamivudine tetapi tetap rentan terhadap ddI, stavudine, tenofovir dan AZT.
Virus dengan substitusi yang mengurangi kerentanan terhadap stavudin dan AZT (mutasi analog timidin, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) atau didanosin (L74V) tetap rentan terhadap emtricitabine . HIV-1 yang mengandung substitusi K103N atau substitusi terkait resistensi lainnya terhadap rilpivirine dan NNRTI lainnya sensitif terhadap emtricitabine.
Rilpivirine hidroklorida
Dalam kumpulan 67 galur HIV-1 laboratorium rekombinan dengan mutasi terkait resistensi di posisi RT yang terkait dengan resistensi terhadap NNRTI, termasuk K103N dan Y181C yang lebih umum, rilpivirine menunjukkan aktivitas antivirus terhadap 64 (96% ) galur ini. -mutasi tunggal terkait dengan hilangnya kerentanan terhadap rilpivirine adalah: K101P dan Y181V / I. Substitusi K103N saja tidak menghasilkan penurunan kerentanan terhadap rilpivirine, tetapi asosiasi K103N dan L100I menghasilkan penurunan kerentanan 7 kali lipat terhadap rilpivirine. rilpivirin. Dalam penelitian lain, substitusi Y188L menghasilkan penurunan kerentanan 9 kali lipat terhadap rilpivirine untuk isolat klinis dan 6 kali lipat untuk mutan yang diarahkan ke lokasi.
Tenofovir disoproxil fumarat
Substitusi K65R dan juga substitusi K70E menghasilkan penurunan kerentanan terhadap abacavir, didanosine, lamivudine, emtricitabine dan tenofovir, tetapi mempertahankan kerentanan terhadap AZT.
Pasien dengan HIV-1 yang memiliki 3 atau lebih TAM yang mencakup substitusi M41L atau L210W dari reverse transcriptase telah menunjukkan penurunan respons terhadap tenofovir disoproxil fumarat.
Tanggapan virologi terhadap tenofovir disoproxil fumarate tidak berkurang pada pasien terinfeksi HIV-1 yang mengekspresikan substitusi M184V terkait resistensi abacavir / emtricitabine / lamivudine.
Strain HIV-1 yang mengandung K103N, Y181C atau substitusi terkait rilpivirine dengan resistansi NNRTI rentan terhadap tenofovir.
Pada pasien yang belum pernah diobati sebelumnya
Hasil resistensi, termasuk resistensi silang terhadap NNRTI lain, pada pasien yang menerima rilpivirine hidroklorida dalam kombinasi dengan emitricitabine / tenofovir disoproxil fumarat dalam studi fase III (kumpulan data dari studi C209 dan C215) dan yang mengalami kegagalan virologi dilaporkan dalam Tabel 3.
Tabel 3: Hasil resistansi fenotipik dan resistansi silang yang diperoleh dari penelitian C209 dan C215 (kumpulan data) untuk pasien yang menerima rilpivirine hidroklorida dalam kombinasi dengan emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarat pada minggu ke-96 (berdasarkan analisis resistansi)
1 BLVL = Viral load dasar (viral load awal).
2 Resistensi fenotipik terhadap rilpivirine (perubahan > 3,7 kali lipat dari kontrol).
3 Resistensi fenotipik (Antivirogram).
Pada pasien yang terinfeksi HIV-1 yang ditekan secara virologis
Dalam penelitian GS-US-264-0106, pada 4 dari 469 pasien yang beralih ke Eviplera dari rejimen PI yang dikuatkan dengan ritonavir, HIV-1 telah mengurangi kerentanan terhadap setidaknya satu komponen Eviplera pada minggu ke-48. de novo terhadap emtricitabine / lamivudine diamati pada 4 kasus dan juga terhadap rilpivirine dalam 2 kasus, yang mengakibatkan resistensi silang terhadap efavirenz (2/2), nevirapine (2/2) dan etravirine (1/2).
Efek pada elektrokardiogram
Efek rilpivirine hidroklorida pada dosis yang direkomendasikan 25 mg sekali sehari pada interval QTcF dievaluasi secara acak, terkontrol plasebo, zat aktif (moxifloxacin 400 mg sekali sehari) studi crossover pada 60 orang dewasa sehat, dengan 13 pengukuran lebih dari 24 jam pada kondisi mapan Rilpivirine hidroklorida, dengan dosis yang direkomendasikan 25 mg sekali sehari, tidak terkait dengan efek yang relevan secara klinis pada QTc.
Ketika dosis supra-terapeutik 75 mg sekali sehari dan 300 mg sekali sehari rilpivirine hidroklorida pada orang dewasa sehat dipelajari, perbedaan rata-rata maksimum yang sesuai dengan waktu (batas kepercayaan 95%) dari interval QTcF dibandingkan dengan plasebo setelah koreksi awal adalah 10,7 dan 23,3 msec, masing-masing Pemberian rilpivirine hidroklorida 75 mg sekali sehari dan 300 mg sekali sehari, masing-masing menghasilkan rata-rata Cmax 2,6 dan 6,7 kali lipat, kira-kira lebih tinggi dari rata-rata Cmax kondisi-mapan yang diamati dengan dosis yang direkomendasikan 25 mg / hari rilpivirine hidroklorida.
Pengalaman klinis
Pasien terinfeksi HIV-1 yang pernah diobati sebelumnya
Kemanjuran Eviplera didasarkan pada analisis data 96 minggu dari dua uji coba terkontrol secara acak, tersamar ganda, C209 dan C215. Pasien yang terinfeksi HIV-1 yang sebelumnya tidak pernah diobati dengan antivirus terdaftar (n = 1,368) yang telah RNA HIV plasma 5.000 kopi / mL dan diskrining untuk sensitivitas terhadap N (t) RTI dan untuk tidak adanya mutasi terkait resistensi NNRTI spesifik. Studi memiliki desain yang identik kecuali untuk rejimen dasar (rejimen latar belakang, BR). Pasien diacak dalam rasio 1:1 untuk menerima rilpivirine hidroklorida 25 mg (n = 686) sekali sehari atau efavirenz 600 mg (n = 682) sekali sehari sebagai tambahan BR. Dalam penelitian C209 (n = 690), BR-nya adalah emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarat. Dalam penelitian C215 (n = 678) BR terdiri dari 2 N (t) RTI yang dipilih oleh peneliti: emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate (60%, n = 406) atau lamivudine / AZT (30%, n = 204) atau abacavir ditambah lamivudine (10%, n = 68).
Dalam analisis gabungan data C209 dan C215 pada pasien yang menerima pengobatan latar belakang dengan emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarat, demografi dan karakteristik awal seimbang antara kelompok rilpivirine dan efavirenz Tabel 4 menunjukkan karakteristik demografi dan dasar penyakit yang dipilih. RNA HIV-1 masing-masing adalah 5,0 dan 5,0 log 10, dan jumlah CD4 rata-rata masing-masing adalah 247 x106 sel/L dan 261 x106 sel/L, pada pasien yang diacak untuk memakai rilpivirine dan efavirenz.
Tabel 4: Karakteristik demografis dan dasar pasien dewasa yang belum pernah memakai antiretroviral terinfeksi HIV-1 dalam penelitian C209 dan C215 (kumpulan data untuk pasien yang menerima rilpivirine hidroklorida atau efavirenz dalam kombinasi dengan emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarat) pada minggu ke 96 .
Sebuah "analisis subkelompok tanggapan virologi (
Tabel 5. Hasil virologi pengobatan secara acak dari penelitian C209 dan C215 (kumpulan data untuk pasien yang menerima rilpivirine hidroklorida atau efavirenz dalam kombinasi dengan emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarat) pada minggu ke 48 (primer) dan minggu ke 96.
n = jumlah total pasien per kelompok perlakuan.
a ITT TLOVR = waktu hilangnya tanggapan virologis dalam populasi niat untuk mengobati.
b Perbedaan tingkat respons adalah 1% (95% interval kepercayaan -3% hingga 6%) menggunakan pendekatan normal.
c Terdapat 17 kegagalan virologi baru antara analisis primer pada minggu ke 48 dan minggu ke 96 (6 pasien dengan viral load pada awal 100.000 dan 11 pasien dengan viral load pada awal > 100.000). analisis pada minggu ke 48, yang paling sering adalah dari kegagalan virologi hingga penghentian karena alasan yang tidak terkait dengan AE.
d Terdapat 10 kegagalan virologi baru antara analisis primer pada minggu ke 48 dan minggu ke 96 (3 pasien dengan viral load pada awal 100.000 dan 7 pasien dengan viral load pada awal > 100.000).Ada juga klasifikasi ulang di primer analisis pada minggu ke 48, yang paling sering adalah dari kegagalan virologi hingga penghentian karena alasan yang tidak terkait dengan AE.
dan misalnya hilang selama tindak lanjut, ketidakpatuhan, penarikan persetujuan.
Emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarat + rilpivirine hidroklorida terbukti tidak lebih rendah dalam memperoleh kurang dari 50 kopi / mL RNA HIV-1 dibandingkan dengan emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarat + efavirenz.
Perubahan rata-rata dalam jumlah CD4 dari awal hingga minggu ke-96 adalah +226 x106 sel/L dan +222 x106 sel/L pada kelompok rilpivirine dan efavirenz, masing-masing, dari pasien yang menerima rejimen inti emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarat.
Tidak ada pola resistensi silang baru yang diamati pada minggu ke-96 dibandingkan dengan minggu ke-48. Hasil resistensi untuk pasien dengan kegagalan virologi dan resistensi fenotipik, yang ditentukan menurut protokol pada minggu ke-96, ditunjukkan pada Tabel 6:
Tabel 6: Hasil Resistensi Fenotipik dari Studi C209 dan C215 pada Minggu 96 (berdasarkan analisis resistensi) (data yang dikumpulkan untuk pasien yang menerima rilpivirine hidroklorida atau efavirenz dalam kombinasi dengan emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarat)
Resistensi silang terhadap NNRTI lain yang disetujui (etravirine, efavirenz, nevirapine) umumnya telah diamati pada pasien yang gagal menanggapi Eviplera dan mengembangkan resistensi terhadap Eviplera.
Pasien terinfeksi HIV-1 yang ditekan secara virologis
Pelajari GS-US-264-0106
Kemanjuran dan keamanan beralih dari PI yang dikuatkan dengan ritonavir dalam kombinasi dengan dua NRTI ke rejimen tablet tunggal Eviplera ditentukan dalam penelitian label terbuka secara acak pada orang dewasa yang terinfeksi HIV dan ditekan secara virologi. rejimen antiretroviral pertama atau kedua tanpa kegagalan virologi sebelumnya, tidak ada resistensi saat ini atau sebelumnya terhadap salah satu dari tiga komponen Eviplera, dan dengan penekanan yang stabil (HIV-1 RNA
Hasil pengobatan selama 24 minggu ditunjukkan pada Tabel 7.
Tabel 7: Hasil pengobatan acak dalam penelitian GS-US-264-0106 pada minggu ke-24
jendela Minggu 24 antara hari 127 dan 210 (termasuk).
b Analisis foto.
c Termasuk pasien dengan HIV-1 RNA 50 kopi / mL dalam jendela minggu ke-24, pasien yang menghentikan asupannya lebih awal karena kurangnya kemanjuran atau hilangnya kemanjuran, pasien yang menghentikan asupannya karena alasan selain efek samping atau kematian dan yang memiliki viral load 50 eksemplar/mL pada saat penghentian.
d Termasuk pasien yang dihentikan karena efek samping atau kematian setiap saat dari hari 1 sampai 24 minggu dan karena itu tidak ada data virologi pada pengobatan yang tersedia di jendela yang ditentukan.
e Termasuk pasien yang dihentikan karena alasan selain efek samping, kematian atau kurangnya kemanjuran atau kehilangan kemanjuran, yaitu penarikan persetujuan, hilang selama masa tindak lanjut dll.
Peralihan ke Eviplera tidak lebih rendah dalam pemeliharaan RNA HIV-1
Di antara pasien dalam kelompok lanjutan yang mempertahankan rejimen ini selama 24 minggu dan kemudian beralih ke Eviplera, 92% (140/152) memiliki RNA HIV-1
Pada minggu ke 48, 89% (283/317) pasien yang diacak untuk beralih ke Eviplera pada awal (Eviplera) memiliki RNA HIV-1
Ada 7/317 pasien (2%) pada kelompok Eviplera dan 6/152 pasien (4%) pada kelompok peralihan tertunda yang secara permanen menghentikan obat penelitian karena efek samping pengobatan yang muncul (EAET).Tidak ada pasien yang menghentikan penelitian karena ke EAET di lengan lanjutan dari rejimen basal.
Pelajari GS-US-264-0111
Kemanjuran, keamanan, dan sifat farmakokinetik peralihan dari rejimen tablet tunggal efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil ke rejimen tablet tunggal Eviplera dievaluasi dalam penelitian label terbuka pada orang dewasa yang terinfeksi HIV-1, yang ditekan secara virologi. sebelumnya hanya menerima efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil sebagai yang pertama
rejimen antiretroviral setidaknya selama tiga bulan dan ingin mengganti rejimen karena intoleransi terhadap efavirenz. Pasien diharuskan memiliki penekanan virologi yang stabil selama setidaknya 8 minggu sebelum penelitian inklusi, tanpa resistensi saat ini atau sebelumnya terhadap salah satu dari tiga komponen Eviplera dan dengan RNA HIV-1
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah menunda kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan Eviplera pada satu atau lebih kelompok populasi anak yang diobati untuk HIV-1 (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pada anak).
05.2 "Sifat farmakokinetik -
Penyerapan
Bioekivalensi satu tablet salut selaput Eviplera dengan satu kapsul keras 200 mg emtricitabine, satu tablet salut selaput rilpivirine (sebagai hidroklorida) 25 mg dan satu tablet salut selaput tenofovir disoproxil (sebagai fumarat) 245 mg dievaluasi setelah pemberian dosis tunggal untuk subyek sehat dalam keadaan makan. Setelah pemberian oral Eviplera dengan makanan, emtricitabine cepat dan ekstensif diserap dan konsentrasi plasma maksimum dicapai dalam 2,5 jam dosis.Konsentrasi tenofovir maksimum diamati dalam plasma dalam waktu 2 jam dan konsentrasi plasma maksimum rilpivirine biasanya dicapai dalam 4-5 jam Setelah pemberian oral tenofovir disoproxil fumarat kepada pasien yang terinfeksi HIV, tenofovir disoproxil fumarat dengan cepat diserap dan diubah menjadi tenofovir. Bioavailabilitas absolut dari kapsul keras emtricitabine 200 mg telah diperkirakan 93%. Bioavailabilitas oral tenofovir dari tablet tenofovir disoproxil fumarat di pasien puasa adalah sekitar 25%. Bioavailabilitas absolut rilpivirine tidak diketahui. Pemberian Eviplera kepada subjek dewasa yang sehat dengan makanan ringan (390 kkal) atau dengan makanan standar (540 kkal) menghasilkan peningkatan ent dari paparan rilpivirine dan tenofovir dibandingkan dengan administrasi dalam keadaan puasa. Rilpivirine Cmax dan AUC meningkat masing-masing sebesar 34% dan 9% dengan makanan ringan dan 26% dan 16% dengan makanan standar. Tenofovir Cmax dan AUC masing-masing meningkat sebesar 12% dan 28%.% dengan makanan ringan dan 32% dan 38% dengan makanan standar. Paparan emtricitabine tidak terpengaruh oleh makanan.Eviplera harus diberikan dengan makanan untuk memastikan penyerapan yang optimal (lihat bagian 4.2).
Distribusi
Setelah pemberian intravena, volume distribusi masing-masing komponen emtricitabine dan tenofovir diperkirakan sekitar 1.400 mL / kg dan 800 mL / kg. Setelah pemberian oral komponen individu emtricitabine dan tenofovir disoproxil fumarat, emtricitabine dan tenofovir didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh. In vitro pengikatan emtricitabine ke protein plasma manusia adalah sekitar 99,7% in vitro dan terutama albumin.Di atas rentang konsentrasi tenofovir 0,01 hingga 25 mcg / mL, ikatan in vitro protein plasma atau protein serum tenofovir masing-masing kurang dari 0,7% dan 7,2%.
Biotransformasi
Metabolisme emtricitabine terbatas. Biotransformasi emtricitabine meliputi oksidasi gugus tiol untuk membentuk 3 "-sulfoksida diastereomer (sekitar 9% dari dosis) dan konjugasi dengan asam glukuronat untuk membentuk 2" -O-glukuronida (sekitar 4% dari dosis). Eksperimen in vitro menunjukkan bahwa rilpivirine hidroklorida terutama mengalami metabolisme oksidatif yang dimediasi oleh sistem sitokrom P450 (CYP) 3A. Studi in vitro menetapkan bahwa baik tenofovir disoproxil fumarat maupun tenofovir bukanlah substrat untuk enzim CYP450. Baik emtricitabine maupun tenofovir tidak menghambat in vitro metabolisme obat yang dimediasi oleh salah satu isoform CYP450 manusia utama yang terlibat dalam biotransformasi obat. Selanjutnya, emtricitabine tidak menghambat uridine-5 "-diphosphoglucuronyltransferase, enzim yang bertanggung jawab untuk glukuronidasi.
Eliminasi
Emtricitabine terutama diekskresikan oleh ginjal, dengan pemulihan penuh dosis dicapai dalam urin (sekitar 86%) dan feses (sekitar 14%). Tiga belas persen dari dosis emtricitabine ditemukan dalam urin sebagai tiga metabolit. Klirens sistemik emtricitabine rata-rata 307 mL / menit. Setelah pemberian oral, waktu paruh eliminasi emtricitabine adalah sekitar 10 jam.
Waktu paruh eliminasi terminal rilpivirine adalah sekitar 45 jam.Setelah pemberian oral dosis tunggal 14C-rilpivirine, rata-rata 85% dan 6,1% radioaktivitas ditemukan dalam feses dan urin, masing-masing.Dalam feses, rilpivirine tidak berubah menyumbang sekitar 25% dari dosis yang diberikan. Hanya jejak rilpivirine yang tidak berubah yang ditemukan dalam urin (
Tenofovir dieliminasi terutama melalui ginjal melalui filtrasi dan sistem transpor tubular aktif (human organic anion transporter 1 [hOAT1]) dengan sekitar 70-80% dosis diekskresikan tidak berubah dalam urin setelah pemberian intravena. sekitar 307 mL / menit. Klirens ginjal diperkirakan sekitar 210 mL / menit, yang lebih besar dari laju filtrasi glomerulus. Ini menunjukkan bahwa sekresi tubular aktif merupakan elemen penting dari " eliminasi tenofovir. Setelah pemberian oral, waktu paruh eliminasi tenofovir adalah sekitar 12-18 jam.
Warga senior
Analisis farmakokinetik populasi pasien yang terinfeksi HIV menunjukkan bahwa farmakokinetik rilpivirine tidak bervariasi selama rentang usia yang dipertimbangkan (18 hingga 78 tahun), dengan hanya 2 pasien berusia 65 tahun atau lebih.
Seks
Farmakokinetik emtricitabine dan tenofovir serupa pada pria dan wanita. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara klinis dalam farmakokinetik rilpivirine antara pria dan wanita.
etnis
Tidak ada perbedaan farmakokinetik yang signifikan secara klinis terkait dengan etnis yang diidentifikasi.
Populasi pediatrik
Secara umum, farmakokinetik emtricitabine pada bayi, anak-anak dan remaja (usia 4 bulan hingga 18 tahun) serupa dengan yang terlihat pada orang dewasa Farmakokinetik rilpivirine dan tenofovir disoproxil fumarate pada anak-anak dan remaja adalah Rekomendasi dosis untuk pasien anak tidak dapat dibuat karena data yang tidak mencukupi (lihat bagian 4.2).
Gangguan ginjal
Data terbatas dari studi klinis mendukung dosis sekali sehari Eviplera pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (klirens kreatinin 50-80 mL / menit). Data keamanan jangka panjang pada komponen emtricitabine dan tenofovir disoproxil fumarat dari Eviplera, bagaimanapun, belum dievaluasi pada pasien dengan gangguan ginjal ringan. Oleh karena itu, pada pasien dengan gangguan ginjal ringan, Eviplera hanya boleh digunakan jika potensi manfaat pengobatan dianggap lebih besar daripada potensi risikonya (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Eviplera tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan ginjal sedang atau berat (klirens kreatinin)
Parameter farmakokinetik terutama ditentukan setelah pemberian dosis tunggal emtricitabine 200 mg atau tenofovir disoproxil 245 mg kepada pasien yang tidak terinfeksi HIV dengan berbagai tingkat kerusakan ginjal. Derajat gangguan ginjal ditentukan oleh creatinine clearance (CrCL) (fungsi ginjal normal bila CrCL > 80 mL/menit; gangguan ringan dengan CrCL = 50-79 mL/menit; gangguan sedang dengan CrCL = 30-49 mL/menit dan berat gangguan dengan CrCL = 10-29 mL / menit).
Rata-rata (% CV) paparan emtricitabine meningkat dari 12 (25%) mcg • h / mL pada pasien dengan fungsi ginjal normal menjadi 20 (6%) mcg • h / mL, 25 (23%) mcg • h / mL dan 34 ( 6%) mcg • h / mL, masing-masing, pada pasien dengan gangguan ginjal ringan, sedang dan.
Rerata (% CV) paparan tenofovir meningkat dari 2.185 (12%) ng • h / mL pada pasien dengan fungsi ginjal normal menjadi 3.064 (30%) ng • h / mL, 6.009 (42%) ng • h / mL dan 15.985 ( 45%) ng • h / mL masing-masing pada pasien dengan gangguan ginjal ringan, sedang dan berat.
Pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (penyakit ginjal stadium akhir, ESRD) yang memerlukan hemodialisis, paparan obat antara dialisis meningkat secara substansial menjadi 53 mcg • h / mL (19%) selama 72 jam untuk emtricitabine dan 42.857 ng • h / mL (29%) untuk tenofovir selama 48 jam.
Sebuah studi klinis kecil dilakukan untuk mengevaluasi keamanan, aktivitas antivirus dan farmakokinetik tenofovir disoproxil fumarat dalam kombinasi dengan emtricitabine pada pasien yang terinfeksi HIV dengan gangguan ginjal.Sebuah subkelompok pasien dengan bersihan kreatinin pada awal antara 50 dan 60 mL / menit, diberikan sekali dosis harian, menunjukkan paparan tenofovir 2 sampai 4 kali lipat lebih tinggi dan memburuknya fungsi ginjal.
Farmakokinetik rilpivirine belum diteliti pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Eliminasi rilpivirine oleh ginjal dapat diabaikan. Pada pasien dengan gangguan ginjal berat atau ESRD, konsentrasi plasma mungkin lebih tinggi karena perubahan absorpsi, distribusi dan/atau metabolisme obat akibat disfungsi ginjal. Karena rilpivirine sangat terikat pada protein plasma, kecil kemungkinannya untuk dihilangkan secara signifikan dengan hemodialisis atau dialisis peritoneal (lihat bagian 4.9).
Gangguan hati
Tidak ada modifikasi dosis Eviplera diperlukan, tetapi hati-hati disarankan pada pasien dengan gangguan hati sedang. Eviplera belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat (CPT grade C). Oleh karena itu, Eviplera tidak direkomendasikan pada pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Farmakokinetik emtricitabine belum dipelajari pada pasien dengan berbagai tingkat insufisiensi hati.
Rilpivirine hidroklorida terutama dimetabolisme dan dieliminasi oleh hati. Dalam sebuah penelitian yang membandingkan 8 pasien dengan gangguan hati ringan (CPT Grade A) dengan 8 kontrol yang cocok dan 8 pasien dengan gangguan hati sedang (CPT Grade B) dengan 8 kontrol yang cocok, paparan beberapa dosis rilpivirine adalah 47% lebih tinggi pada pasien dengan gangguan hati ringan. gangguan hati dan 5% lebih tinggi pada pasien dengan gangguan hati sedang Rilpivirine belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat (CPT grade C) (lihat bagian 4.2) Namun, tidak dapat dipelajari, mengesampingkan kemungkinan bahwa paparan tidak terikat, rilpivirine aktif secara farmakologis meningkat secara signifikan pada gangguan sedang.
Tenofovir disoproxil dosis tunggal 245 mg diberikan kepada subjek yang tidak terinfeksi HIV dengan berbagai tingkat kerusakan hati seperti yang didefinisikan oleh klasifikasi CPT. Farmakokinetik tenofovir tidak berubah secara substansial pada subjek dengan gangguan hati yang menunjukkan bahwa tidak diperlukan penyesuaian dosis pada subjek ini. Nilai rata-rata (% CV) tenofovir Cmax dan AUC0-∞ adalah masing-masing 223 (34,8%) ng / mL dan 2,050 (50,8%) ng • h / mL pada subjek normal, dibandingkan dengan 289 (46,0%) ng / mL dan 2.310 (43,5%) ng • h / mL pada subjek dengan gangguan hati sedang dan 305 (24,8%) ng / mL dan 2,740 (44,0%) ng • h / mL pada subjek dengan gangguan hati berat.
Koinfeksi dengan hepatitis B dan / atau virus hepatitis C
Secara umum, farmakokinetik emtricitabine pada pasien terinfeksi HBV serupa dengan subjek sehat dan pasien terinfeksi HIV.
Analisis farmakokinetik populasi menunjukkan bahwa koinfeksi dengan virus hepatitis B dan / atau C tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada paparan rilpivirine.
Beralih dari rejimen berbasis efavirenz
Data kemanjuran dari penelitian GS-US-264-0111 (lihat bagian 5.1) menunjukkan bahwa periode pendek paparan rilpivirine yang lebih sedikit tidak mengubah kemanjuran antivirus Eviplera Setelah penurunan kadar efavirenz dalam plasma, efek induktif menurun dan rilpivirine konsentrasi mulai normal. Pada periode pasca-rejimen ketika tingkat efavirenz plasma menurun dan tingkat plasma rilpivirine meningkat, tidak ada pasien yang memiliki tingkat efavirenz atau rilpivirine di bawah tingkat IC90 masing-masing pada waktu yang sama. Tidak diperlukan penyesuaian dosis setelah beralih dari rejimen yang mengandung efavirenz.
05.3 Data keamanan praklinis -
Data non-klinis pada emtricitabine mengungkapkan tidak ada bahaya khusus bagi manusia berdasarkan studi konvensional farmakologi keselamatan, toksisitas dosis berulang, genotoksisitas, potensi karsinogenik dan toksisitas terhadap reproduksi dan perkembangan.
Data non-klinis pada rilpivirine hidroklorida mengungkapkan tidak ada bahaya khusus bagi manusia berdasarkan studi tentang farmakologi keselamatan, disposisi obat, genotoksisitas, potensi karsinogenik, dan toksisitas reproduksi dan perkembangan. Toksisitas hati yang terkait dengan induksi enzim hati telah diamati pada hewan pengerat.Efek yang mirip dengan kolestasis telah diamati pada anjing.
Studi karsinogenisitas rilpivirine pada tikus dan tikus mengungkapkan potensi karsinogenik spesifik untuk spesies ini, tetapi dianggap tidak relevan dengan manusia.
Penelitian pada hewan telah menunjukkan bagian rilpivirine yang terbatas di plasenta. Tidak diketahui apakah transfer rilpivirine ke plasenta terjadi pada wanita hamil. Tidak ada teratogenisitas dengan rilpivirine pada tikus dan kelinci.
Data non-klinis pada tenofovir disoproxil fumarat mengungkapkan tidak ada bahaya khusus bagi manusia berdasarkan penelitian konvensional farmakologi keselamatan, genotoksisitas, potensi karsinogenik dan toksisitas terhadap reproduksi dan perkembangan. Hasil studi toksisitas dosis berulang yang dilakukan pada tikus, anjing dan monyet pada tingkat yang sama dengan atau di atas paparan klinis dan dengan kemungkinan relevansi klinis termasuk perubahan ginjal dan tulang dan penurunan konsentrasi fosfat serum.tulang didiagnosis sebagai osteomalacia (pada monyet) ) dan penurunan BMD (kepadatan mineral tulang) (pada tikus dan anjing).
Dalam studi genotoksisitas dan studi toksisitas dosis berulang hingga durasi satu bulan dari kombinasi emtricitabine dan tenofovir disoproxil fumarat, tidak ada eksaserbasi efek toksikologi yang diamati dibandingkan dengan studi yang dilakukan dengan komponen individu.
06.0 INFORMASI FARMASI -
06.1 Eksipien -
Inti dari tablet
Natrium kroskarmelosa
Laktosa monohidrat
Magnesium Stearate
Selulosa mikrokristalin
Polisorbat 20
povidone
Tepung jagung pragelatinisasi
Film pelapis
hipermelosa
Danau aluminium indigo carmine
Laktosa monohidrat
Polietilen glikol
Oksida besi merah
Danau aluminium kuning oranye (E110)
Titanium dioksida
triasetin
06.2 Ketidakcocokan "-
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku "-
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan -
Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi dari kelembapan. Jaga agar botol tetap tertutup rapat.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan -
Botol polietilen densitas tinggi (HDPE) dengan penutup tahan anak polipropilen yang berisi 30 tablet berlapis film dan dengan gel silika sebagai pengering.
Tersedia ukuran kemasan berikut: karton luar berisi 1 botol berisi 30 tablet salut selaput dan karton luar berisi 90 (3 botol berisi 30) tablet salut selaput. Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan -
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG "OTORISASI PEMASARAN" -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN -
UE / 1/11/737/001
UE / 1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN OTORISASI -
Tanggal otorisasi pertama: 28 November 2011
Tanggal perpanjangan terakhir: {DD month YYYY}
10.0 TANGGAL REVISI TEKS -
D.CCE 22/7/2016
