Bahan aktif: Clopidogrel
CLOPIDOGREL DOC Generici tablet salut selaput 75 mg
Mengapa Clopidogrel digunakan - Obat generik? Untuk apa?
Clopidogrel mengandung clopidogrel dan termasuk dalam kelompok obat yang disebut agen antiplatelet. Trombosit adalah elemen mikroskopis darah yang menggumpal selama pembekuan darah. Dengan mencegah penggumpalan ini, obat antiplatelet mengurangi kemungkinan pembentukan gumpalan darah (fenomena yang disebut trombosis).
Clopidogrel diminum oleh orang dewasa untuk mencegah pembentukan bekuan darah (trombus) di pembuluh darah yang mengeras (arteri), suatu proses yang dikenal sebagai aterotrombosis, yang dapat menyebabkan kejadian aterotrombotik (seperti stroke, serangan jantung, atau kematian).
Clopidogrel telah diresepkan kepada Anda untuk membantu mencegah pembekuan darah dan untuk mengurangi risiko kejadian serius ini karena:
- Anda memiliki kondisi yang dikenal sebagai pengerasan arteri (juga disebut aterosklerosis), e
- Anda sebelumnya pernah mengalami serangan jantung, stroke, atau kondisi yang dikenal sebagai penyakit arteri perifer, atau
- Anda sebelumnya menderita nyeri dada parah yang dikenal sebagai 'angina tidak stabil' atau 'infark miokard' (serangan jantung). Untuk mengobati kondisi ini, dokter Anda mungkin telah memasang stent di arteri Anda yang tersumbat atau menyempit untuk mengembalikan aliran darah.Dokter Anda mungkin juga meresepkan asam asetilsalisilat (zat yang ditemukan dalam banyak obat yang digunakan untuk menghilangkan rasa sakit dan menurunkan demam, seperti juga untuk mencegah pembekuan darah);
- Anda memiliki detak jantung yang tidak teratur, suatu kondisi yang disebut 'fibrilasi atrium', dan tidak dapat minum obat yang dikenal sebagai 'antikoagulan oral' (antagonis vitamin K) yang mencegah pembentukan gumpalan darah baru dan yang sudah ada. Anda akan diberitahu bahwa "antikoagulan oral" lebih efektif daripada asam asetilsalisilat atau penggunaan gabungan CLOPIDOGREL DOC Generici dan asam asetilsalisilat dalam pengobatan kondisi ini. Jika Anda tidak dapat menggunakan "antikoagulan oral" dan tidak mengalami peningkatan risiko perdarahan, dokter Anda mungkin telah meresepkan asam asetilsalisilat Clopidogrel Plus.
Kontraindikasi Bila Clopidogrel tidak boleh digunakan - Obat generik
Jangan mengambil CLOPIDOGREL DOC Generici:
- jika Anda alergi terhadap clopidogrel atau bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6);
- jika Anda mengalami pendarahan aktif, seperti "tukak lambung atau pendarahan di area otak;
- jika Anda memiliki penyakit hati yang parah. Jika Anda merasa salah satu dari ini berlaku untuk Anda, atau jika Anda ragu sama sekali, konsultasikan dengan dokter Anda sebelum menggunakan Clopidogrel.
Kewaspadaan Penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengonsumsi Clopidogrel - Obat generik
Jika salah satu situasi yang disebutkan di bawah ini terjadi, bicarakan dengan dokter Anda sebelum menggunakan Clopidogrel:
- jika Anda memiliki risiko pendarahan seperti:
- kondisi medis yang membuat Anda berisiko mengalami pendarahan internal (seperti "tukak lambung)
- kelainan darah yang membuat Anda rentan terhadap pendarahan internal (pendarahan di dalam jaringan, organ, atau sendi apa pun di tubuh Anda)
- cedera serius baru-baru ini - operasi baru-baru ini (termasuk operasi gigi)
- operasi (termasuk operasi gigi) yang dijadwalkan untuk 7 hari ke depan
- jika Anda memiliki gumpalan di "arteri otak (stroke iskemik) yang telah terjadi dalam 7 hari terakhir
- jika Anda memiliki penyakit ginjal atau hati
- jika Anda pernah memiliki alergi atau reaksi terhadap obat apa pun yang digunakan untuk mengobati penyakit Anda.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Clopidogrel - Obat generik
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin mengonsumsi obat lain, bahkan yang diperoleh tanpa resep dokter.
Beberapa obat dapat mempengaruhi penggunaan Clopidogrel atau sebaliknya.
Anda terutama harus memberi tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi:
- antikoagulan oral, obat-obatan yang digunakan untuk mengurangi pembekuan darah,
- obat antiinflamasi nonsteroid, umumnya digunakan untuk mengobati kondisi nyeri dan/atau inflamasi pada otot atau sendi,
- heparin atau obat suntik lainnya yang digunakan untuk mengurangi pembekuan darah,
- omeprazole, esomeprazole atau cimetidine, obat-obatan yang digunakan untuk mengobati masalah perut,
- flukonazol, vorikonazol, siprofloksasin, atau kloramfenikol, obat-obatan yang digunakan untuk mengobati infeksi bakteri atau jamur,
- inhibitor reuptake serotonin selektif (termasuk tetapi tidak terbatas pada fluoxetine atau fluvoxamine), obat-obatan yang biasanya digunakan untuk mengobati depresi,
- moclobemide, obat yang digunakan untuk mengobati depresi,
- carbamazepine, atau oxcarbazepine, obat-obatan yang digunakan untuk mengobati beberapa bentuk epilepsi,
- tiklopidin, agen antiplatelet lainnya.
Jika Anda mengalami nyeri dada yang parah (angina tidak stabil atau serangan jantung), Anda mungkin telah diberi resep Clopidogrel dalam kombinasi dengan asam asetilsalisilat, zat yang ditemukan dalam banyak obat yang digunakan untuk menghilangkan rasa sakit dan mengurangi demam. Penggunaan asam asetilsalisilat sesekali (tidak lebih dari 1.000 mg dalam 24 jam) umumnya tidak menimbulkan masalah, tetapi penggunaan jangka panjang dalam keadaan lain harus didiskusikan dengan dokter Anda.
CLOPIDOGREL DOC Generici dengan makanan dan minuman
Clopidogrel dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Saat Anda menggunakan Clopidogrel:
- Anda harus memberi tahu dokter Anda jika Anda perlu menjalani operasi (termasuk operasi gigi).
- Anda harus segera memberi tahu dokter Anda jika Anda mengalami kondisi medis (juga dikenal sebagai Thrombotic Thrombocytopenic Purpura atau PTT) yang meliputi demam dan memar di bawah kulit yang tampak sebagai titik merah, dengan atau tanpa kelelahan ekstrem yang tidak dapat dijelaskan, kebingungan, kulit menguning. atau mata ( penyakit kuning) (lihat bagian 4 "Kemungkinan efek samping").
- Jika Anda memotong atau melukai diri sendiri, mungkin perlu waktu lebih lama dari biasanya untuk menghentikan pendarahan. Hal ini disebabkan cara kerja obat karena mencegah pembentukan gumpalan darah. Untuk luka dan cedera ringan, seperti memotong diri sendiri atau bercukur, ini biasanya tidak menjadi masalah. Namun, jika Anda khawatir dengan pendarahan Anda, Anda harus segera menghubungi dokter Anda (lihat bagian 4 'Kemungkinan efek samping').
- Dokter Anda mungkin memesan tes darah. Anak-anak dan remaja Jangan memberikan obat ini kepada anak-anak karena tidak efektif.
Kehamilan dan menyusui
Lebih baik tidak minum obat ini selama kehamilan.
Jika Anda sedang hamil atau menyusui, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk memiliki bayi, mintalah nasihat dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat ini. Jika Anda hamil saat mengonsumsi Clopidogrel, segera konsultasikan dengan dokter Anda, karena disarankan untuk tidak mengonsumsi Clopidogrel saat Anda hamil.
Anda tidak boleh menyusui saat minum obat ini.
Jika Anda sedang menyusui atau berencana untuk menyusui, konsultasikan dengan dokter Anda sebelum minum obat ini.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Clopidogrel tidak mungkin mempengaruhi kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin.
CLOPIDOGREL DOC Generici mengandung laktosa
Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum mengambil produk obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Clopidogrel - Obat Generik : Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Jika Anda pernah mengalami nyeri dada yang parah (angina tidak stabil atau serangan jantung), dokter mungkin memberi Anda Clopidogrel 300 mg (4 tablet 75 mg) satu kali pada awal pengobatan. Setelah itu, dosis yang dianjurkan adalah satu tablet 75 mg Clopidogrel DOC Generici per hari, untuk diminum dengan atau tanpa makanan, dan pada waktu yang sama setiap hari.
Clopidogrel harus dikonsumsi selama menurut dokter Anda perlu.
Jika Anda lupa minum Clopidogrel
Jika Anda lupa meminum satu dosis, tetapi ingat dalam waktu 12 jam dari waktu biasanya, segera minum satu tablet dan kemudian minum yang berikutnya pada waktu yang biasa.
Jika sudah lebih dari 12 jam, cukup minum dosis normal pada waktu yang biasa, jangan minum dosis ganda untuk mengganti tablet yang terlupakan.
Jika Anda berhenti mengonsumsi Clopidogrel:
Jangan menghentikan pengobatan kecuali dokter Anda menyuruh Anda melakukannya. Sebelum menghentikannya, hubungi dokter atau apoteker Anda.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda overdosis Clopidogrel - Obat Generik?
Jika Anda mengambil lebih banyak Clopidogrel dari yang seharusnya
Hubungi dokter Anda atau ruang gawat darurat rumah sakit terdekat karena risiko peningkatan perdarahan.
Efek Samping Apa efek samping Clopidogrel - Obat generik?
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Hubungi dokter Anda segera jika:
- demam, tanda-tanda infeksi atau kelemahan parah. Efek ini mungkin disebabkan oleh penurunan yang jarang terjadi pada beberapa sel darah
- tanda-tanda masalah hati seperti kulit dan/atau mata menguning (jaundice), dengan atau tanpa pendarahan yang muncul di bawah kulit sebagai titik-titik merah, dan/atau kebingungan (lihat bagian 2 "Peringatan dan tindakan pencegahan")
- pembengkakan di mulut atau gangguan kulit seperti ruam, gatal, kulit melepuh. Ini bisa menjadi tanda-tanda reaksi alergi.
Efek samping yang paling umum dilaporkan dengan Clopidogrel adalah pendarahan.
Pendarahan dapat bermanifestasi sebagai pendarahan di perut atau usus, memar, memar (perdarahan yang tidak biasa atau memar di bawah kulit), mimisan, darah dalam urin.Dalam beberapa kasus, pendarahan di mata, intrakranial, paru-paru dan sendi.
Jika Anda mengalami pendarahan berkepanjangan saat menggunakan Clopidogrel
Jika Anda memotong atau melukai diri sendiri, mungkin perlu waktu lebih lama dari biasanya untuk menghentikan pendarahan. Ini karena cara kerja obat karena mencegah pembentukan gumpalan darah. Untuk luka dan cedera ringan, seperti memotong diri sendiri atau bercukur, ini biasanya tidak menjadi masalah. Namun, jika Anda khawatir dengan pendarahan Anda, Anda harus segera menghubungi dokter Anda (lihat bagian 2 'Peringatan dan tindakan pencegahan').
Efek samping lainnya termasuk:
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang): Diare, sakit perut, gangguan pencernaan atau mulas.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang): Sakit kepala, sakit maag, muntah, mual, sembelit, kelebihan gas di perut atau usus, ruam, gatal, pusing, kesemutan dan mati rasa .
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1000 pasien): Vertigo.
Efek samping yang sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 orang): Penyakit kuning; sakit perut yang parah dengan atau tanpa sakit punggung; demam, kesulitan bernapas terkadang disertai batuk; reaksi alergi umum (misalnya, perasaan panas yang menyeluruh dengan malaise umum yang tiba-tiba hingga pingsan); pembengkakan di mulut; kulit melepuh; alergi kulit; rasa sakit di mulut (stomatitis); penurunan tekanan darah; kebingungan; halusinasi; nyeri sendi; nyeri otot; perubahan rasa makanan.
Selain itu, dokter Anda mungkin telah mengidentifikasi perubahan dalam tes darah dan urin Anda.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini.
Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional di http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton dan blister setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Lihat kondisi penyimpanan yang tertera pada kemasan luar. Jika Clopidogrel dipasok dalam lepuh PVC / PE / PVDC / aluminium, simpan di bawah 25 ° C.
Jika Clopidogrel dipasok dalam lepuh aluminium / aluminium, produk obat tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
Jangan gunakan obat ini jika Anda melihat tanda-tanda kerusakan yang terlihat.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Other_information "> Informasi lainnya
Kandungan Clopidogrel DOC Generic
Bahan aktifnya adalah clopidogrel. Tiap tablet salut selaput mengandung 75 mg clopidogrel.
Bahan lainnya adalah (lihat bagian 2 "CLOPIDOGREL DOC Generici mengandung laktosa"): selulosa mikrokristalin, manitol, hidroksipropilselulosa, crospovidone (Tipe A), asam sitrat monohidrat, makrogol 6000, asam stearat, bedak dalam inti tablet dan hypromellose (E464) , laktosa monohidrat, oksida besi merah (E 172), triacetin (E1518), titanium dioksida (E 171) dalam lapisan tablet.
Seperti apa Clopidogrel dan isi paketnya?
Tablet salut selaput Clopidogrel berwarna merah muda, bulat, bikonveks. CLOPIDOGREL DOC Generici dipasok dalam karton yang berisi 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 tablet salut film dalam lepuh PVC / PE / PVDC / aluminium atau lepuh PA / Al / PVC-foil. aluminium/alumunium).
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
Dosis
• Populasi orang dewasa dan lanjut usia
Clopidogrel diberikan sebagai dosis harian tunggal 75 mg.
Pada pasien dengan sindrom koroner akut:
• sindrom koroner akut tanpa elevasi segmen ST (angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q): Pengobatan clopidogrel harus dimulai dengan dosis tunggal 300 mg dan kemudian dilanjutkan pada 75 mg sekali sehari (dalam kombinasi dengan asam asetilsalisilat (ASA) 75 mg -325 mg per hari). Karena dosis ASA yang lebih tinggi telah berkorelasi dengan risiko perdarahan yang lebih tinggi, dianjurkan bahwa dosis ASA tidak melebihi 100 mg. Durasi pengobatan yang optimal belum ditetapkan secara formal. Data uji klinis mendukung penggunaan hingga 12 bulan dan manfaat maksimal terlihat pada 3 bulan (lihat bagian 5.1).
• Infark miokard akut elevasi segmen ST: clopidogrel harus diberikan sebagai dosis harian tunggal 75 mg dimulai dengan dosis pemuatan 300 mg dalam kombinasi dengan ASA, dengan atau tanpa trombolitik. Pada pasien di atas 75 tahun, clopidogrel harus dimulai tanpa dosis muatan. Terapi kombinasi harus dimulai sedini mungkin setelah timbulnya gejala dan dilanjutkan setidaknya selama 4 minggu. Manfaat menggabungkan clopidogrel dengan ASA lebih dari empat minggu belum dipelajari dalam pengaturan ini (lihat bagian 5.1).
Pada pasien dengan fibrilasi atrium, clopidogrel dapat diberikan sebagai dosis harian tunggal 75 mg. Pengobatan dengan ASA (75-100 mg setiap hari) harus dimulai dan dilanjutkan dalam kombinasi dengan clopidogrel (lihat bagian 5.1).
Jika dosis terlewatkan:
• dalam waktu 12 jam dari asupan yang dijadwalkan: pasien harus segera meminum dosis dan meminum dosis berikutnya pada waktu yang biasa.
• jika lebih dari 12 jam telah berlalu: pasien harus mengambil dosis berikutnya pada waktu yang biasa dan tidak boleh mengambil dosis ganda.
• Populasi anak
Clopidogrel tidak boleh digunakan pada anak-anak karena masalah kemanjuran (lihat bagian 5.1).
• Gangguan ginjal
Pengalaman terapi pada pasien dengan gangguan ginjal terbatas (lihat bagian 4.4).
• Gangguan hati
Pengalaman terapi pada pasien dengan disfungsi hati sedang yang mungkin mengalami diatesis hemoragik terbatas (lihat bagian 4.4).
Cara pemberian
Penggunaan lisan
Tablet dapat diminum dengan atau tanpa makanan.
04.3 Kontraindikasi -
• Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1.
• Gangguan hati berat.
• Pendarahan patologis yang sedang berlangsung seperti misalnya. dengan adanya ulkus peptikum atau perdarahan intrakranial.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan -
Perdarahan dan patologi hematologis
Karena risiko perdarahan dan efek samping hematologis, kinerja hitung darah lengkap dan / atau tes lain yang sesuai harus segera dipertimbangkan setiap kali gejala klinis yang menunjukkan perdarahan terjadi selama pengobatan (lihat bagian 4.8) Seperti obat antiplatelet lainnya, clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang mungkin berisiko mengalami peningkatan perdarahan setelah trauma, pembedahan atau kondisi patologis lainnya dan pada pasien yang diobati dengan ASA, heparin, inhibitor glikoprotein.IIb / IIIa atau obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) termasuk COX -2 inhibitor, atau selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).Pasien harus dipantau secara ketat untuk tanda-tanda perdarahan, termasuk perdarahan tersembunyi, terutama selama beberapa minggu pertama pengobatan dan/atau setelah prosedur jantung intervensi invasif atau bedah. Pemberian bersama clopidogrel dan antikoagulan oral tidak dianjurkan karena dapat menyebabkan peningkatan intensitas perdarahan (lihat bagian 4.5).
Jika pasien akan menjalani operasi elektif dimana aktivitas antiplatelet sementara tidak dianjurkan, penggunaan clopidogrel harus dihentikan 7 hari sebelum operasi Sebelum menjalani operasi apapun dan sebelum mengambil yang baru Obat Pasien harus memberitahu dokter dan dokter gigi mereka bahwa mereka sedang diobati dengan clopidogrel.Clopidogrel memperpanjang waktu perdarahan dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan lesi rawan perdarahan (terutama gastrointestinal dan intraokular).
Pasien harus diperingatkan bahwa penggunaan clopidogrel (sendiri atau dalam kombinasi dengan ASA) dapat memperpanjang perdarahan dan mereka harus memberi tahu dokter mereka tentang perdarahan abnormal (lokasi atau durasi) yang mungkin terjadi.
Purpura trombositopenik trombotik (PTT)
Trombotik thrombocytopenic purpura (TTP) telah dilaporkan sangat jarang setelah penggunaan clopidogrel, kadang-kadang setelah paparan singkat.Hal ini ditandai dengan trombositopenia dan anemia hemolitik mikroangiopati yang berhubungan dengan atau dengan masalah neurologis, disfungsi ginjal atau demam.
TTP adalah kondisi yang berpotensi fatal yang memerlukan perawatan segera termasuk plasmapheresis.
Hemofilia didapat
Hemofilia didapat telah dilaporkan setelah penggunaan clopidogrel. Jika terjadi perpanjangan waktu Partial Thromboplastin Time (aPTT) teraktivasi terisolasi dengan atau tanpa perdarahan berkelanjutan, hemofilia didapat harus dipertimbangkan. Pasien dengan diagnosis pasti hemofilia didapat harus ditangani dan dirawat oleh spesialis medis. Pengobatan dengan clopidogrel harus dihentikan.
Stroke iskemik baru-baru ini
Karena kurangnya data, clopidogrel tidak dapat direkomendasikan selama 7 hari pertama setelah stroke iskemik akut.
Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetik: Ketika clopidogrel diberikan pada dosis yang dianjurkan pada pasien dengan metabolisme CYP2C19 yang buruk, pembentukan metabolit aktif clopidogrel berkurang dan efeknya pada fungsi trombosit kecil.Tes tersedia untuk mengidentifikasi genotipe CYP2C19 pasien.
Karena clopidogrel diubah menjadi metabolit aktifnya sebagian oleh CYP2C19, penggunaan produk obat yang menghambat aktivitas enzim ini diharapkan mengarah pada penurunan tingkat farmakologis metabolit aktif clopidogrel. Relevansi klinis dari interaksi ini tidak pasti. Sebagai tindakan pencegahan, penggunaan bersama inhibitor CYP2C19 kuat atau sedang harus dihindari (lihat bagian 4.5 untuk daftar inhibitor CYP2C19; lihat juga bagian 5.2).
Reaksi silang antara thienopyridines
Pasien harus dievaluasi untuk riwayat klinis hipersensitivitas terhadap thienopyridines (seperti clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) karena reaktivitas silang telah dilaporkan di antara thienopyridines (lihat bagian 4.8). Thienopyridines dapat menyebabkan reaksi alergi sedang hingga berat seperti ruam, angioedema atau reaksi silang hematologis seperti trombositopenia dan neutropenia. Pasien yang pernah mengalami alergi dan / atau reaksi hematologis sebelumnya terhadap satu thienopyridine mungkin memiliki peningkatan risiko mengembangkan yang sama atau "reaksi lain" thienopyridine lain. Pemantauan tanda-tanda hipersensitivitas pada pasien yang diketahui alergi terhadap thienopyridines disarankan.
Gangguan ginjal
Pengalaman terapeutik dengan clopidogrel terbatas pada pasien dengan gangguan ginjal.Oleh karena itu, clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini (lihat bagian 4.2).
Gangguan hati
Pengalaman terapeutik dengan clopidogrel terbatas pada pasien dengan disfungsi hati sedang yang mungkin mengalami diatesis perdarahan.Oleh karena itu, clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini (lihat bagian 4.2).
Eksipien
CLOPIDOGREL DOC Generici mengandung laktosa. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase, atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya -
Antikoagulan oral: Pemberian bersama clopidogrel dan antikoagulan oral tidak dianjurkan karena dapat menyebabkan peningkatan intensitas perdarahan (lihat bagian 4.4). Meskipun pemberian clopidogrel 75 mg / hari tidak mengubah farmakokinetik S-warfarin atau International Normalized Ratio (INR) pada pasien yang menjalani pengobatan jangka panjang dengan warfarin, pemberian bersama clopidogrel dan warfarin meningkatkan risiko perdarahan. efek independen pada hemostasis.
Inhibitor glikoprotein IIb / IIIa: clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menerima inhibitor glikoprotein IIb / IIIa bersamaan (lihat bagian 4.4).
Asam asetilsalisilat (ASA): ASA tidak mengubah penghambatan yang dimediasi clopidogrel dari agregasi trombosit yang diinduksi ADP; namun, clopidogrel mempotensiasi efek ASA pada agregasi platelet yang diinduksi kolagen. Namun, pemberian bersama ASA 500 mg dua kali sehari selama satu hari tidak secara signifikan memperpanjang waktu perdarahan yang diinduksi clopidogrel. Interaksi farmakodinamik mungkin terjadi antara clopidogrel dan asam asetilsalisilat, dengan peningkatan risiko perdarahan.Oleh karena itu, penggunaan bersamaan harus dilakukan dengan hati-hati (lihat bagian 4.4). Namun, clopidogrel dan ASA diberikan bersama hingga 1 tahun (lihat bagian 5.1).
Heparin: Dalam studi klinis yang dilakukan pada subyek sehat, setelah pemberian clopidogrel tidak ada modifikasi dosis heparin yang diperlukan dan juga tidak ada perubahan efek heparin pada koagulasi. Pemberian bersama heparin tidak berpengaruh pada penghambatan agregasi trombosit yang disebabkan oleh clopidogrel. Interaksi farmakodinamik mungkin terjadi antara clopidogrel dan heparin, dengan peningkatan risiko perdarahan.Oleh karena itu, penggunaan bersamaan harus dilakukan dengan hati-hati (lihat bagian 4.4).
Trombolitik: keamanan pemberian bersamaan clopidogrel, fibrin atau obat trombolitik spesifik non-fibrin dan heparin dipelajari pada pasien dengan infark miokard akut. Insiden perdarahan yang signifikan secara klinis serupa dengan yang diamati ketika obat trombolitik dan heparin diberikan bersama-sama dengan ASA (lihat bagian 4.8).
NSAID: Dalam studi klinis yang dilakukan pada sukarelawan sehat, pemberian clopidogrel dan naproxen secara bersamaan mengakibatkan peningkatan perdarahan gastrointestinal yang tersembunyi. Namun, karena kurangnya studi interaksi dengan NSAID lainnya, saat ini tidak jelas apakah ada peningkatan risiko perdarahan gastrointestinal dengan semua NSAID. Akibatnya, pemberian bersama NSAID termasuk inhibitor COX-2 dan clopidogrel harus dilakukan dengan hati-hati (lihat bagian 4.4).
Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI): Karena SSRI mempengaruhi aktivasi trombosit dan meningkatkan risiko perdarahan, pemberian SSRI bersama dengan clopidogrel harus dilakukan dengan hati-hati.
Terapi bersamaan lainnya: Karena clopidogrel diubah menjadi metabolit aktifnya sebagian oleh CYP2C19, penggunaan produk obat yang menghambat aktivitas enzim ini diharapkan mengarah pada penurunan tingkat farmakologis metabolit aktif clopidogrel. Relevansi klinis dari interaksi ini tidak pasti. Sebagai tindakan pencegahan, penggunaan bersama inhibitor CYP2C19 kuat atau sedang harus dihindari (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Produk obat yang menghambat CYP2C19 termasuk omeprazole dan esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxicarbazepine dan chloramphenicol.
Inhibitor Pompa Proton (PPI):
Pemberian omeprazol, dosis tunggal 80 mg / hari, dan clopidogrel baik secara bersamaan dan terpisah 12 jam, menurunkan paparan metabolit aktif sebesar 45% (dosis pemuatan) dan 40% (dosis pemeliharaan).Penurunan dikaitkan dengan pengurangan dalam penghambatan agregasi trombosit sebesar 39% (dosis pemuatan) dan 21% (dosis pemeliharaan) interaksi serupa.
Data kontradiktif tentang implikasi klinis dari interaksi farmakokinetik (PK) / farmakodinamik (PD) ini dalam hal kejadian kardiovaskular utama telah dilaporkan dalam studi klinis dan observasional. Sebagai tindakan pencegahan, penggunaan omeprazole dan esomeprazole secara bersamaan harus dihindari (lihat bagian 4.4).
Pengurangan yang kurang nyata dalam paparan metabolit diamati dengan pantoprazole dan lansoprazole.
Konsentrasi plasma dari metabolit aktif berkurang 20% (dosis pemuatan) dan 14% (dosis pemeliharaan) selama pengobatan bersamaan dengan pantoprazole 80 mg sekali sehari. Hal ini terkait dengan penurunan rata-rata penghambatan agregasi trombosit sebesar 15% dan 11%, masing-masing. Hasil ini menunjukkan bahwa clopidogrel dapat diberikan dengan pantoprazole.
Tidak ada bukti bahwa produk obat penurun asam lambung lainnya seperti H2 blocker (kecuali cimetidine yang merupakan inhibitor CYP2C19) atau antasida mengganggu aktivitas antiplatelet clopidogrel.
Obat lain: Beberapa studi klinis lain telah dilakukan dengan clopidogrel dan terapi bersamaan lainnya untuk menyelidiki potensi interaksi farmakodinamik dan farmakokinetik.
Tidak ada interaksi farmakodinamik yang relevan yang diamati ketika clopidogrel diberikan dengan atenolol atau nifedipine sendiri atau dalam kombinasi. Selanjutnya, aktivitas farmakodinamik clopidogrel tidak dipengaruhi secara signifikan oleh pemberian fenobarbital atau estrogen secara bersamaan.
Farmakokinetik digoxin dan teofilin tidak terpengaruh oleh pemberian bersama dengan clopidogrel. Antasida tidak mengubah penyerapan clopidogrel.
Data dari studi CAPRIE menunjukkan bahwa fenitoin dan tolbutamida yang dimetabolisme oleh CYP2C9 dapat diberikan secara aman bersamaan dengan clopidogrel.
Selain informasi yang dijelaskan di atas tentang interaksi obat tertentu, studi interaksi dengan clopidogrel dan beberapa obat yang biasa diberikan kepada pasien dengan penyakit aterotrombotik belum dilakukan. Namun, pasien yang termasuk dalam uji klinis dengan clopidogrel menerima beberapa terapi bersamaan termasuk diuretik, beta blocker, ACE inhibitor, calcium channel blocker, agen penurun kolesterol, vasodilator koroner, obat antidiabetes (termasuk insulin), obat antiepilepsi dan antagonis glikoprotein IIb / IIIa tanpa bukti interaksi negatif yang signifikan secara klinis.
04.6 Kehamilan dan menyusui -
Kehamilan
Karena tidak ada data klinis tentang paparan clopidogrel pada kehamilan yang tersedia, lebih baik untuk tidak menggunakan clopidogrel selama kehamilan sebagai tindakan pencegahan.
Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung sehubungan dengan kehamilan, perkembangan embrio/janin, persalinan atau perkembangan pascakelahiran (lihat bagian 5.3).
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah clopidogrel diekskresikan dalam ASI. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa clopidogrel diekskresikan dalam susu. Sebagai tindakan pencegahan, menyusui tidak boleh dilanjutkan selama pengobatan dengan Clopidogrel.
Kesuburan
Dalam penelitian pada hewan, clopidogrel tidak menunjukkan gangguan kesuburan.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin -
Clopidogrel tidak memiliki atau pengaruh yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan -
Ringkasan profil keamanan
Clopidogrel telah dievaluasi keamanannya pada lebih dari 44.000 pasien yang telah berpartisipasi dalam uji klinis, termasuk lebih dari 12.000 yang dirawat selama 1 tahun atau lebih. Dalam studi CAPRIE, clopidogrel dengan dosis 75 mg / hari, secara keseluruhan, sebanding dengan ASA 325 mg / hari tanpa memandang usia, jenis kelamin dan ras pasien. Reaksi merugikan yang relevan secara klinis diamati dalam studi CAPRIE, CURE, CLARITY , COMMIT dan ACTIVE-A dibahas di bawah ini.
Selain pengalaman uji klinis, reaksi merugikan telah dilaporkan secara spontan.
Pendarahan adalah reaksi yang paling sering dilaporkan dalam uji klinis dan pengalaman pasca-pemasaran, di mana itu terutama dilaporkan selama bulan pertama pengobatan.
Dalam studi CAPRIE pada pasien yang diobati dengan clopidogrel dan ASA, insiden keseluruhan dari setiap pola perdarahan adalah 9,3%.Insiden kasus yang parah serupa untuk clopidogrel dan ASA.
Dalam studi CURE, tidak ada perdarahan mayor yang berlebihan dengan clopidogrel plus ASA dalam 7 hari setelah pencangkokan bypass arteri koroner pada pasien yang menghentikan terapi lebih dari 5 hari sebelum operasi. 9,6% untuk clopidogrel plus ASA dan 6,3% untuk plasebo plus ASA.
Dalam studi CLARITY, terjadi peningkatan perdarahan secara keseluruhan pada kelompok clopidogrel plus ASA dibandingkan dengan kelompok plasebo plus ASA. Insiden perdarahan besar serupa di seluruh kelompok.Hasil ini konsisten di seluruh subkelompok pasien yang ditentukan oleh karakteristik dasar dan jenis terapi fibrinolitik atau heparin.
Dalam studi COMMIT, tingkat keseluruhan perdarahan mayor non-serebral atau perdarahan otak rendah dan serupa pada kedua kelompok.
Dalam studi ACTIVE-A, tingkat keseluruhan perdarahan mayor lebih tinggi pada kelompok clopidogrel + ASA dibandingkan pada kelompok plasebo + ASA (6,7% vs 4,3%). Perdarahan mayor terutama berasal dari ekstrakranial pada kedua kelompok (5,3% pada kelompok clopidogrel + ASA; 3,5% pada kelompok plasebo + ASA), sebagian besar terjadi di saluran pencernaan (3,5% vs 1,8%). Perdarahan intrakranial berlebih diamati pada kelompok clopidogrel + ASA dibandingkan dengan kelompok plasebo + ASA (masing-masing 1,4% vs 0,8%). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok dalam tingkat perdarahan fatal (1,1% pada kelompok clopidogrel + ASA dan 0,7% pada kelompok plasebo + ASA) dan stroke hemoragik (masing-masing 0,8% dan 0,6%).
Tabel reaksi merugikan
Reaksi merugikan yang diamati dalam studi klinis atau yang dilaporkan secara spontan ditunjukkan pada tabel di bawah ini. Frekuensi mereka didefinisikan menggunakan konvensi berikut: umum (? 1/100,
* Informasi mengenai clopidogrel dengan frekuensi "tidak diketahui".
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. "alamat http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis -
Overdosis clopidogrel dapat menyebabkan waktu perdarahan berkepanjangan dan komplikasi perdarahan konsekuen. Jika perdarahan diamati, terapi yang tepat harus dipertimbangkan.
Tidak ada obat penawar yang diketahui untuk aktivitas farmakologis clopidogrel. Ketika koreksi cepat dari waktu perdarahan yang berkepanjangan diperlukan, transfusi trombosit dapat membalikkan efek clopidogrel.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGI -
05.1 "Sifat farmakodinamik -
Kelompok farmakoterapi: agen antiplatelet, tidak termasuk heparin, kode ATC: B01AC04.
Mekanisme aksi
Clopidogrel merupakan prodrug, salah satu metabolitnya adalah inhibitor agregasi platelet. Clopidogrel harus dimetabolisme oleh enzim CYP450 untuk menghasilkan metabolit aktif yang menghambat agregasi platelet.
Metabolit aktif clopidogrel secara selektif menghambat pengikatan adenosin difosfat (ADP) ke reseptor P2Y12 trombositnya, dan akibatnya menghambat aktivasi kompleks glikoprotein GPIIb-IIIa yang dimediasi ADP, dan dengan demikian agregasi trombosit terhambat.
Karena pengikatan ireversibel, trombosit yang terpapar clopidogrel terpengaruh selama sisa hidup mereka (sekitar 7-10 hari) dan pemulihan fungsi trombosit normal terjadi dengan perjalanan yang tergantung pada pergantian trombosit. Agregasi trombosit yang diinduksi oleh agonis selain ADP juga dihambat dengan menghalangi amplifikasi aktivasi trombosit akibat pelepasan ADP.
Karena metabolit aktif dihasilkan oleh aktivitas enzim CYP450, beberapa di antaranya bersifat polimorfik atau dapat dihambat oleh produk obat lain, tidak semua pasien akan memiliki penghambatan trombosit yang memadai.
Efek farmakodinamik
Dosis berulang 75 mg per hari menghasilkan penghambatan yang nyata dari agregasi trombosit yang diinduksi ADP sejak hari pertama; penghambatan semakin meningkat hingga stabil antara hari ketiga dan ketujuh. Pada kondisi tunak ini rata-rata tingkat penghambatan yang diamati dengan dosis 75 mg per hari berkisar antara 40-60%. Agregasi trombosit dan waktu perdarahan secara bertahap kembali ke garis dasar biasanya dalam 5 hari setelah menghentikan pengobatan.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Keamanan dan kemanjuran clopidogrel dievaluasi dalam 4 studi double-blind yang melibatkan lebih dari 88.000 pasien: studi CAPRIE, membandingkan clopidogrel dan ASA, dan studi pembanding CURE, CLARITY, COMMIT dan ACTIVE-A. antara clopidogrel dan plasebo, keduanya diberikan dalam kombinasi dengan ASA dan terapi standar lainnya.
Infark miokard (MI) baru-baru ini, stroke baru-baru ini atau penyakit arteri perifer yang terdokumentasi
Studi CAPRIE melibatkan 19.185 pasien dengan aterotrombosis yang dimanifestasikan oleh infark miokard baru-baru ini (
Clopidogrel secara signifikan mengurangi kejadian kejadian iskemik baru (kombinasi "titik akhir" infark miokard, stroke iskemik dan kematian vaskular) dibandingkan dengan ASA. Dalam analisis niat untuk mengobati, 939 kejadian diamati pada kelompok clopidogrel dan 1.020 kejadian dengan ASA, (pengurangan risiko relatif (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 hingga 16,4]; p = 0,045), yang sesuai, untuk setiap 1.000 pasien yang dirawat selama 2 tahun, dengan 10 pasien tambahan [CI: 0 hingga 20] yang dicegah dari kejadian iskemik baru. Analisis kematian total sebagai titik akhir sekunder menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara clopidogrel (5,8%) dan ASA (6,0%).
Dalam "analisis subkelompok yang dilakukan untuk kualifikasi patologi (infark miokard, stroke iskemik dan penyakit arteri perifer) manfaatnya tampak lebih konsisten (mencapai signifikansi statistik pada p = 0,003) pada pasien yang terdaftar untuk penyakit arteri perifer (terutama bagi mereka yang memiliki riwayat penyakit arteri perifer). infark miokard) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 hingga 36,2) dan kurang konsisten (tidak berbeda nyata dengan ASA) pada pasien stroke (RRR = 7,3%; CI: dari - 5,7 hingga 18,7 [p = 0,258]). terdaftar dalam penelitian hanya berdasarkan infark miokard baru-baru ini, clopidogrel secara numerik lebih rendah, tetapi tidak berbeda secara statistik dari ASA (RRR = - 4,0%; CI : - 22,5 hingga 11,7 [p = 0,639]) Selain itu, analisis subkelompok berdasarkan usia menunjukkan bahwa manfaat clopidogrel pada pasien di atas 75 tahun kurang dari yang terlihat pada pasien berusia 75 tahun.
Karena studi CAPRIE tidak dirancang untuk mengevaluasi kemanjuran dalam subkelompok individu, tidak jelas apakah perbedaan dalam pengurangan risiko relatif untuk berbagai kondisi kualifikasi adalah nyata atau karena kebetulan.
Sindrom koroner akut
Studi CURE dilakukan pada 12.562 pasien dengan sindrom koroner akut tanpa elevasi segmen ST (angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q), yang memiliki onset episode nyeri dada terbaru atau gejala yang konsisten dengan iskemia dalam 24 jam. jam Pasien diminta untuk memiliki perubahan EKG yang konsisten dengan iskemia baru atau peningkatan enzim jantung atau troponin I atau T setidaknya 2 kali ULN Pasien diacak untuk clopidogrel (300 mg dosis pemuatan diikuti 75 mg / hari, N = 6259 ) atau plasebo (N = 6303), keduanya diberikan dalam kombinasi dengan ASA (75-325 mg sekali sehari) dan terapi standar lainnya Pasien dirawat hingga satu tahun Dalam studi CURE, 823 pasien (6,6%) menerima terapi bersamaan antagonis reseptor GPIIb / IIIa. Heparin diberikan pada lebih dari 90% pasien dan persentase relatif Berdebar antara clopidogrel dan plasebo tidak secara signifikan dipengaruhi oleh terapi heparin bersamaan.
Jumlah pasien yang mengalami titik akhir primer (kematian kardiovaskular, infark miokard, atau stroke) adalah 582 (9,3%) pada kelompok clopidogrel dan 719 (11,4%) pada kelompok plasebo. , dengan pengurangan risiko relatif 20% (95%). CI 10% hingga 28%; p = 0,00009) untuk kelompok clopidogrel (17% pengurangan risiko relatif ketika pasien dirawat secara konservatif, 29% ketika menjalani angioplasti koroner transluminal perkutan (PTCA) dengan atau tanpa stent dan 10% ketika menjalani bypass arteri koroner grafting (CABG) Kejadian kardiovaskular baru (titik akhir primer) dicegah dengan pengurangan risiko relatif sebesar 22% (CI: 8,6 hingga 33,4), 32% (CI: 12,8 hingga 46,4), 4% (CI: -26,9 hingga 26,7 ), 6% (CI: : -33,5 hingga 34,3) dan 14% (CI: -31,6 hingga 44,2), selama interval studi 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, dan 9 -12 bulan, Oleh karena itu, selain pengobatan selama 3 bulan, manfaatnya diamati pada kelompok clopidogrel + ASA tidak lebih meningkat sementara risiko perdarahan tetap ada (lihat bagian 4.4).
Penggunaan clopidogrel dalam CURE dikaitkan dengan penurunan kebutuhan pengobatan trombolitik (RRR = 43,3%; CI: 24,3% menjadi 57,5%) dan inhibitor GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Jumlah pasien yang mengalami titik akhir ko-primer (kematian kardiovaskular, infark miokard, stroke atau iskemia refrakter) adalah 1.035 (16,5%) pada kelompok clopidogrel dan 1.187 (18,8%) pada kelompok plasebo, dengan pengurangan risiko relatif 14 % (95% CI 6% hingga 21%, p = 0,0005) untuk kelompok clopidogrel. Manfaat ini terutama ditentukan oleh penurunan yang signifikan secara statistik dalam "insiden infark miokard" [287 (4,6%) pada kelompok clopidogrel dan 363 ( 5,8%) pada kelompok plasebo] Tidak ada efek pada tingkat rawat inap ulang untuk angina tidak stabil.
Hasil yang diperoleh pada populasi dengan karakteristik yang berbeda (misalnya angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q, tingkat risiko rendah atau tinggi, diabetes, kebutuhan untuk revaskularisasi, usia, jenis kelamin, dll.) ditemukan konsisten dengan hasil " Primer Secara khusus, dalam analisis post-hoc dari 2.172 pasien (17% dari total populasi studi CURE) yang telah menjalani pemasangan stent (Stent-CURE), data menunjukkan RRR yang signifikan sebesar 26,2% mendukung clopidogrel lebih plasebo untuk titik akhir ko-primer (kematian kardiovaskular, infark miokard, stroke) dan RRR signifikan 23,9% untuk titik akhir ko-primer kedua (kematian kardiovaskular, infark miokard, stroke atau iskemia Selanjutnya, profil keamanan clopidogrel dalam hal ini subkelompok pasien tidak mengungkapkan masalah tertentu, sehingga hasil yang diperoleh subkelompok ini sejalan dengan hasil keseluruhan. ssivi studi.
Manfaat yang diamati dengan clopidogrel tidak tergantung pada penggunaan terapi kardiovaskular akut dan jangka panjang lainnya (seperti heparin / LMWH, antagonis glikoprotein IIb / IIIa, obat penurun lipid, beta blocker, dan ACE inhibitor). independen dari dosis ASA (75-325 mg sekali sehari).
Pada pasien dengan MI elevasi segmen ST akut, keamanan dan kemanjuran clopidogrel dievaluasi dalam 2 studi acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, CLARITY dan COMMIT.
Studi CLARITY mendaftarkan 3.491 pasien yang datang dalam waktu 12 jam setelah onset MI elevasi segmen ST dan merupakan kandidat untuk terapi trombolitik.Pasien menerima clopidogrel (dosis pemuatan 300 mg, diikuti oleh 75 mg / hari). , n = 1752 atau plasebo (n = 1739), keduanya dalam kombinasi dengan ASA (150 hingga 325 mg dosis awal, diikuti oleh 75-162 mg / hari), obat fibrinolitik dan, jika perlu, heparin, diamati selama 30 hari. Titik akhir primer adalah terjadinya salah satu dari peristiwa berikut: oklusi arteri terkait infark, ditemukan pada angiografi pra-pemulangan, atau kematian, atau kekambuhan MI sebelum angiografi koroner.Untuk pasien yang tidak menjalani angiografi koroner, titik akhir primer adalah kematian atau kekambuhan MI pada hari ke-8 atau setelah keluar dari rumah sakit.Populasi pasien termasuk 19,7% wanita dan 29,2% pasien orang berusia 65 tahun. Secara keseluruhan, 99,7% pasien menerima fibrinolitik (fibrin spesifik: 68,7%, fibrin non-spesifik: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% beta blocker, 54,7% ACE inhibitor dan 63% statin.
Insiden titik akhir primer adalah lima belas persen (15,0%) pada pasien dalam kelompok clopidogrel dan 21,7% pada pasien pada kelompok plasebo, dengan pengurangan absolut 6,7% dan pengurangan risiko 36% mendukung clopidogrel (95%). CI: 24,47%; pihak terkait serangan jantung. Manfaat ini konsisten di semua subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya termasuk usia dan jenis kelamin, lokasi serangan jantung dan jenis subkelompok fibrinolitik, atau heparin yang digunakan.
Studi COMMIT dengan desain faktorial 2x2 mendaftarkan 45.852 pasien yang datang dalam waktu 24 jam setelah onset gejala MI yang dicurigai, dengan dukungan untuk kelainan EKG (misalnya, elevasi segmen ST, penurunan segmen ST, atau penyumbatan), cabang kiri). Pasien menerima clopidogrel (75 mg / hari, n = 22.961) atau plasebo (n = 22.891), dalam kombinasi dengan ASA (162 mg / hari), selama 28 hari atau sampai keluar dari rumah sakit. Titik akhir co-primer memiliki kematian karena sebab apa pun dan kejadian pertama serangan jantung, stroke atau kematian Populasi termasuk 27,8% wanita, 58,4% pasien berusia 60 tahun (26% 70 tahun) dan 54,5% pasien menerima fibrinolitik.
Clopidogrel secara signifikan mengurangi risiko relatif kematian dari penyebab apa pun sebesar 7% (p = 0,029), dan risiko relatif dari kombinasi serangan jantung ulang, stroke atau kematian sebesar 9% (p = 0,002), dengan pengurangan absolut 0,5 % dan 0,9%, masing-masing. Manfaat ini konsisten dengan usia, jenis kelamin dan penggunaan atau fibrinolitik dan terlihat sedini 24 jam pertama.
Fibrilasi atrium
Studi ACTIVE-W dan ACTIVE-A, studi terpisah dalam program ACTIVE, termasuk pasien dengan fibrilasi atrium (AF) yang memiliki setidaknya satu faktor risiko untuk kejadian vaskular. Berdasarkan kriteria pendaftaran, dokter memasukkan pasien dalam studi ACTIVE-W jika mereka memenuhi syarat untuk pengobatan dengan antagonis vitamin K (AVK) (seperti warfarin). Studi ACTIVE-A termasuk pasien yang tidak dapat menerima pengobatan AVK karena mereka tidak mampu atau tidak mau menjalani pengobatan.
Studi ACTIVE-W menunjukkan bahwa pengobatan antikoagulan dengan antagonis vitamin K lebih efektif daripada pengobatan dengan clopidogrel dan ASA.
ACTIVE-A (n = 7,544) adalah studi multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo yang membandingkan clopidogrel 75mg / hari + ASA (N = 3.772) dengan plasebo + ASA (N = 3.782). Dosis ASA yang dianjurkan adalah antara 75 dan 100 mg/hari. Pasien dirawat hingga 5 tahun.
Pasien yang diacak untuk program ACTIVE diharuskan memiliki AF yang terdokumentasi, mis. AF permanen atau setidaknya 2 episode AF intermiten yang terjadi dalam 6 bulan terakhir dan harus memiliki setidaknya satu dari faktor risiko berikut:
• usia 75 tahun atau
• usia antara 55 dan 74 tahun e
• diabetes mellitus yang membutuhkan terapi obat
• MI yang terdokumentasi sebelumnya atau penyakit jantung koroner yang terdokumentasi;
• sedang dirawat karena hipertensi sistemik;
• stroke sebelumnya, serangan iskemik transien (TIA) atau emboli sistemik non-SSP;
• disfungsi ventrikel kiri dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri
• arteriopati obliteratif perifer yang terdokumentasi.
Rata-rata skor CHADS2 adalah 2,0 (kisaran 0-6).
Kriteria eksklusi utama untuk pasien terdiri dari ulkus peptikum yang didokumentasikan dalam 6 bulan sebelumnya; perdarahan intraserebral sebelumnya; trombositopenia yang signifikan (jumlah trombosit)
Tujuh puluh tiga persen (73%) pasien yang terdaftar dalam studi ACTIVE-A tidak memenuhi syarat untuk mengambil AVK setelah evaluasi medis, ketidakmampuan untuk mematuhi pemantauan INR (International Normalized Ratio), kecenderungan untuk jatuh atau menderita trauma kepala, atau perdarahan spesifik risiko; untuk 26% pasien, keputusan dokter didasarkan pada keengganan pasien untuk menggunakan VKA.
41,8% dari populasi penelitian adalah wanita. Usia rata-rata adalah 71 tahun, 41,6% pasien berusia 75 tahun.Secara total, 23% pasien diobati dengan antiaritmia, 52,1% dengan beta blocker, 54,6% dengan ACE inhibitor dan 25% dengan statin.
Jumlah pasien yang mencapai titik akhir primer (waktu untuk stroke pertama, MI, emboli sistemik non-SSP, atau kematian vaskular) adalah 832 pasien (22,1%) pada kelompok clopidogrel + ASA, dan 924 pasien (24,4%) pada kelompok plasebo + Kelompok ASA (pengurangan risiko relatif 11,1%; 95% CI 2,4% -19,1%; p = 0,013), terutama karena penurunan besar dalam kejadian stroke. Stroke terjadi pada 296 pasien (7,8%) yang diobati dengan clopidogrel + ASA dan pada 408 pasien (10,8%) yang diobati dengan plasebo + ASA (pengurangan risiko relatif 28, 4%; 95% CI, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
Populasi pediatrik
Dalam studi dosis tambahan dari 86 bayi baru lahir atau bayi hingga usia 24 bulan dengan risiko trombosis (PICOLO), clopidogrel dievaluasi pada dosis berturut-turut 0,01, 0,1 dan 0,2 mg / kg pada neonatus, dan pada bayi dan 0,15 mg / kg pada neonatus saja. Dosis 0,2 mg / kg mencapai rata-rata persen penghambatan 49,3% (agregasi trombosit yang disebabkan oleh 5mcM ADP), sebanding dengan orang dewasa yang menggunakan clopidogrel 75 mg / hari.
Dalam studi kelompok paralel, tersamar ganda, acak (CLARINET), 906 pasien anak (neonatus dan bayi) dengan penyakit jantung bawaan sianotik yang dilemahkan dengan pintasan arteri paru sistemik diacak untuk menerima clopidogrel 0,2 mg / kg (n = 467) atau plasebo (n = 439) dengan terapi latar belakang bersamaan sampai waktu fase bedah kedua. Waktu rata-rata dari implantasi shunt paliatif hingga pemberian obat studi pertama adalah 20 hari.Sekitar 88% pasien menerima ASA bersamaan (antara 1 dan 23 mg / kg / hari). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok untuk titik akhir primer komposit kematian, trombosis shunt, atau intervensi jantung terkait sebelum usia 120 hari setelah peristiwa yang dianggap bersifat trombotik (89 [19,1%] untuk kelompok clopidogrel dan 90 [20,5] %] untuk kelompok plasebo) (lihat bagian 4.2). Pendarahan adalah reaksi merugikan yang paling sering dilaporkan pada kelompok clopidogrel dan plasebo, namun, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat perdarahan antara kelompok.Dalam keamanan jangka panjang tindak lanjut penelitian ini, 26 pasien dengan shunt masih tempat pada usia satu tahun menerima clopidogrel hingga usia 18 bulan. Tidak ada masalah keamanan yang dicatat selama periode tindak lanjut yang panjang ini.
Studi CLARINET dan PICOLO dilakukan dengan menggunakan larutan clopidogrel. Dalam studi bioavailabilitas relatif pada orang dewasa, larutan yang mengandung clopidogrel menunjukkan tingkat penyerapan yang sebanding dan tingkat penyerapan metabolit utama (tidak aktif) yang sedikit lebih tinggi daripada tablet berlisensi.
05.2 "Sifat farmakokinetik -
Penyerapan
Setelah dosis oral tunggal dan berulang 75 mg / hari, clopidogrel cepat diserap. Kadar puncak obat dalam plasma (sekitar 2,2-2,5 ng / ml setelah dosis tunggal 75 mg oral) terjadi sekitar 45 menit setelah pemberian. Penyerapan setidaknya 50% berdasarkan ekskresi urin dari metabolit clopidogrel.
Distribusi
Dalam vitratau, clopidogrel dan metabolit utamanya (tidak aktif) berikatan secara reversibel dengan protein plasma manusia (masing-masing 98% dan 94%). Ikatan tidak jenuh in vitro pada rentang konsentrasi yang luas.
Biotransformasi
Clopidogrel dimetabolisme secara ekstensif oleh hati. In vitro Dan in vivo, clopidogrel dimetabolisme oleh dua jalur metabolisme utama: satu dimediasi esterase yang mengarah ke hidrolisis menjadi turunan asam karboksilat yang tidak aktif (85% dari metabolit yang beredar), dan satu dimediasi oleh beberapa sitokrom P450. Clopidogrel pertama kali dimetabolisme menjadi metabolit menengah 2-okso -clopidogrel Transformasi selanjutnya dari metabolit antara 2-oxo-clopidogrel mengarah pada pembentukan metabolit aktif, turunan tiol dari clopidogrel. In vitro jalur metabolisme ini dimediasi oleh CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Metabolit tiol aktif yang diisolasi in vitratau, ia mengikat secara cepat dan ireversibel ke reseptor trombosit, dengan konsekuensi penghambatan agregasi trombosit.
Setelah pemberian clopidogrel dosis tunggal 300 mg, Cmax metabolit aktif dua kali lebih tinggi setelah pemberian dosis pemeliharaan 75 mg selama 4 hari.Cmax diamati sekitar 30 sampai 60 menit setelah pemberian.
Eliminasi
Pada manusia, setelah dosis oral clopidogrel berlabel 14C, sekitar 50% diekskresikan dalam urin dan sekitar 46% di feses dalam waktu 120 jam setelah pemberian dosis.Setelah dosis tunggal 75 mg, clopidogrel memiliki waktu paruh sekitar 6 Waktu paruh eliminasi metabolit utama yang beredar (tidak aktif) adalah delapan jam setelah pemberian dosis tunggal dan berulang.
Farmakogenetik
CYP2C19 terlibat dalam pembentukan metabolit aktif dan metabolit antara 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetik metabolit aktif clopidogrel dan efek antiplatelet, yang diukur dengan metode agregasi trombosit ex vivo, bervariasi menurut genotipe CYP2C19.
Alel CYP2C19 * 1 bertanggung jawab untuk metabolisme yang berfungsi penuh sementara alel CYP2C19 * 2 dan CYP2C19 * 3 tidak berfungsi.Alel CYP2C19 * 2 dan CYP2C19 * 3 merupakan mayoritas alel yang terganggu pada metabolisme miskin Kaukasia ( 85%) dan di Asia (99%).Alel lain yang terkait dengan tidak adanya atau berkurangnya metabolisme lebih jarang dan termasuk CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 dan * 8. Metaboliser yang buruk akan memiliki dua alel yang tidak berfungsi Frekuensi yang dipublikasikan untuk CYP2C19 genotipe milik metaboliser miskin adalah sekitar 2% untuk Kaukasia, 4% untuk Hitam dan 14% untuk Cina Tes tersedia untuk mengidentifikasi genotipe CYP2C19 pasien.
Sebuah studi cross-over dari 40 subyek sehat, 10 subyek untuk masing-masing dari 4 kelompok metabolisme CYP2C19 (ultra-cepat, ekstensif, menengah dan lambat), mengevaluasi respon farmakokinetik dan antiplatelet menggunakan clopidogrel 300 mg diikuti oleh 75 mg / hari dan 600 mg diikuti 150mg/hari selama 5 hari (steady state) untuk masing-masing kelompok. Tidak ada perbedaan substansial dalam paparan metabolit aktif dan penghambatan rata-rata agregasi trombosit (PAH) antara metabolisme ultra-cepat, ekstensif, dan menengah.Pada metabolisme yang buruk, paparan metabolit aktif menurun 63-71% dibandingkan dengan metabolisme ekstensif. Respon antiplatelet setelah rejimen dosis clopidogrel 300 mg / 75 mg menurun pada metabolisme yang buruk dengan rata-rata PAH (5 M ADP) sebesar 24% (24 jam) dan 37% (hari ke-5) dibandingkan dengan " PAH yang ditemukan pada metabolisme ekstensif sebesar 39% (24 jam) dan 58% (hari 5) dan yang diamati pada metabolisme perantara sebesar 37% (24 jam) dan 60% (hari 5).dosis 600 mg / 150 mg, paparan metabolit aktif lebih tinggi daripada paparan ditemukan pada kelompok clopidogrel 300 mg / 75 mg. Selain itu, PAH adalah 32% (24 jam) dan 61% (hari 5), nilai yang lebih tinggi daripada yang diamati pada kelompok metabolisme buruk yang diobati dengan 300 mg / Rejimen dosis 75 mg dan serupa dengan kelompok metabolisme CYP2C19 lainnya yang diobati dengan rejimen dosis 300 mg / 75 mg. Hasil dari uji klinis tidak menetapkan dosis yang tepat untuk populasi pasien ini.
Konsisten dengan hasil di atas, meta-analisis termasuk 6 studi dengan total 335 subjek yang diobati dengan clopidogrel pada kondisi mapan, menunjukkan penurunan paparan metabolit aktif sebesar 28% untuk metabolisme menengah dan 72% untuk metabolisme menengah. sementara penghambatan agregasi trombosit (5 M ADP) menurun dengan perbedaan PAH masing-masing 5,9% dan 21,4% dibandingkan dengan metabolisme ekstensif.
Pengaruh genotipe CYP2C19 pada hasil klinis pada pasien yang diobati dengan clopidogrel belum dievaluasi dalam uji klinis prospektif, acak, dan terkontrol.Namun, sejumlah analisis retrospektif ada untuk mengevaluasi efek ini pada pasien yang diobati dengan clopidogrel yang memiliki hasil genotipe. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) dan ACTIVE-A (n = 601), dan sejumlah kohort yang diterbitkan studi.
Dalam studi TRITON-TIMI 38 dan dalam 3 studi kohort (Collet, Sibbing, Giusti) kelompok gabungan pasien dengan metabolisme menengah dan lambat melaporkan insiden yang lebih tinggi dari kejadian kardiovaskular (kematian, infark miokard dan stroke) atau trombosis stent dibandingkan menjadi metabolit ekstensif.
Dalam studi CHARISMA dan dalam studi kohort (Simon), peningkatan insiden kejadian diamati hanya pada metaboliser yang buruk dibandingkan dengan metaboliser ekstensif.
Dalam studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A dan dalam salah satu studi kohort (Trenk) tidak ada peningkatan kejadian kejadian yang diamati berdasarkan status metaboliser.
Tak satu pun dari analisis ini berukuran cukup untuk mendeteksi perbedaan hasil metabolisme yang buruk.
populasi khusus
Farmakokinetik metabolit aktif clopidogrel tidak diketahui pada populasi khusus ini.
Gangguan ginjal
Setelah dosis harian berulang 75 mg / hari clopidogrel pada subjek dengan disfungsi ginjal berat (klirens kreatinin 5 hingga 15 ml / menit), penghambatan agregasi trombosit yang diinduksi ADP lebih rendah (25%) daripada yang diamati pada subjek sehat, namun, perpanjangan waktu perdarahan mirip dengan yang terlihat pada subyek sehat yang menerima clopidogrel 75 mg / hari. Selain itu, tolerabilitas klinis baik pada semua pasien.
Gangguan hati
Setelah dosis berulang clopidogrel 75 mg / hari selama 10 hari pada pasien dengan gangguan hati berat, penghambatan agregasi trombosit yang diinduksi ADP serupa dengan yang diamati pada subyek sehat. Rata-rata perpanjangan waktu perdarahan juga serupa antara kedua kelompok.
Balapan
Prevalensi alel CYP2C19 yang mengarah pada penurunan dan aktivitas metabolisme CYP2C19 menengah bervariasi menurut ras / etnis (lihat Farmakogenetika). Dari literatur, data terbatas tersedia pada populasi Asia untuk mengevaluasi implikasi klinis dari genotipe CYP ini pada kejadian klinis.
05.3 Data keamanan praklinis -
Dalam studi non-klinis pada tikus dan babun, modifikasi parameter hati adalah efek yang paling sering diamati.Hal ini terjadi untuk dosis setidaknya 25 kali lebih tinggi dari dosis klinis yang sesuai 75 mg / hari. diberikan kepada manusia, dan merupakan konsekuensi dari mempengaruhi enzim metabolisme hati. Tidak ada efek clopidogrel pada enzim metabolisme hati yang diamati pada manusia pada dosis terapeutik.
Pada dosis yang sangat tinggi, tolerabilitas lambung yang buruk (gastritis, erosi lambung dan / atau muntah) telah dilaporkan pada tikus dan babon.
Tidak ada efek karsinogenik yang diamati setelah pemberian clopidogrel pada tikus selama 78 minggu dan pada tikus selama 104 minggu hingga dosis 77 mg / kg / hari (mewakili setidaknya 25 kali paparan yang terjadi pada dosis klinis 75 mg / hari. pada manusia).
Clopidogrel dievaluasi dalam serangkaian studi genotoksisitas di vitro dan masuk hidupatau, tidak menunjukkan aktivitas genotoksik.
Clopidogrel tidak menunjukkan efek apapun pada kesuburan pada tikus jantan dan betina dan tidak menunjukkan efek teratogenik pada kelinci "tikus atau". Ketika diberikan kepada tikus menyusui, clopidogrel menyebabkan sedikit keterlambatan dalam perkembangan keturunannya. Studi farmakokinetik spesifik yang dilakukan dengan clopidogrel berlabel telah menunjukkan bahwa senyawa utama dan metabolitnya diekskresikan dalam susu. Akibatnya, efek langsung (toksisitas ringan) atau tidak langsung (kelezatan yang buruk) tidak dapat dikecualikan.
06.0 INFORMASI FARMASI -
06.1 Eksipien -
Inti:
Selulosa mikrokristalin
Manitol
Hidroksipropilselulosa
Crospovidon (Tipe A)
Asam sitrat monohidrat
Makrogol 6000
Asam stearat
Talek
Lapisan:
Hypromellose (E464)
Laktosa monohidrat
Oksida besi merah (E172)
Triasetin (E1518)
Titanium dioksida (E171)
06.2 Ketidakcocokan "-
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku "-
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan -
Dalam lepuh PVC / PE / PVDC / aluminium, simpan di bawah 25 ° C.
Dalam lepuh aluminium / aluminium, produk obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 tablet salut selaput.
PVC / PE / PVDC / aluminium blister atau PA / Al / PVC-aluminium foil (aluminium / aluminium) blister dikemas dalam kotak kardus.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan -
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG "OTORISASI PEMASARAN" -
DOC Generici S.r.l.
Melalui Turati 40, 20121 Milan
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN -
"Tablet salut selaput 75 mg" 14 tablet dalam blister PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643010
"Tablet salut selaput 75 mg" 28 tablet dalam blister PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643022
"Tablet salut selaput 75 mg" 30 tablet dalam blister PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643034
"75 mg tablet salut selaput" 50 tablet dalam blister PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643046
"Tablet salut selaput 75 mg" 56 tablet dalam blister PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643059
"75 mg tablet salut selaput" 84 tablet dalam blister PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643061
"Tablet salut film 75 mg" 90 tablet dalam blister PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643073
"75 mg tablet salut selaput" 98 tablet dalam blister PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643085
"75 mg tablet salut selaput" 100 tablet dalam blister PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643097
"Tablet salut selaput 75 mg" 14 tablet dalam kemasan blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643109
"Tablet salut selaput 75 mg" 28 tablet dalam kemasan blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643111
"Tablet salut selaput 75 mg" 30 tablet dalam kemasan blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643123
"75 mg tablet salut selaput" 50 tablet dalam blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643135
"75 mg tablet salut selaput" 56 tablet dalam kemasan blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643147
"75 mg tablet salut selaput" 84 tablet dalam kemasan blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643150
"75 mg tablet salut selaput" 90 tablet dalam kemasan blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643162
"75 mg tablet salut selaput" 98 tablet dalam kemasan blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643174
"75 mg tablet salut selaput" 100 tablet dalam kemasan blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643186
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN OTORISASI -
Tanggal otorisasi pertama: April 2010.
Tanggal pembaruan terakhir: Oktober 2014.
10.0 TANGGAL REVISI TEKS -
Penetapan AIFA 13 Juli 2015
11.0 UNTUK RADIOFarmasi, DATA LENGKAP PADA DOSIMETRI RADIASI INTERNAL -
12.0 UNTUK OBAT RADIO, PETUNJUK LEBIH LANJUT TENTANG PERSIAPAN DAN PENGENDALIAN KUALITAS EKSEMPORARY -
