Bahan aktif: Sildenafil
Revatio 20 mg tablet salut selaput
Sisipan paket Revatio tersedia untuk ukuran paket:- Revatio 20 mg tablet salut selaput
- Revatio 0,8 mg / ml solusi untuk injeksi
- Revatio 10 mg / ml bubuk untuk suspensi oral
Mengapa Revatio digunakan? Untuk apa?
Revatio mengandung zat aktif sildenafil yang termasuk dalam kelas obat yang disebut phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor.
Revatio mengurangi tekanan darah di pembuluh darah paru-paru dengan melebarkan pembuluh darah di paru-paru. Revatio digunakan untuk mengobati orang dewasa dan anak-anak dan remaja berusia 1 hingga 17 tahun dengan tekanan tinggi pada pembuluh darah paru-paru (hipertensi arteri pulmonal).
Kontraindikasi Bila Revatio tidak boleh digunakan
Jangan mengambil Revatio:
- jika Anda alergi terhadap sildenafil atau bahan lain dari obat ini
- jika Anda mengonsumsi obat-obatan yang mengandung nitrat atau jika Anda mengonsumsi zat yang melepaskan oksida nitrat, seperti amil nitrat ("popper"). Obat-obatan ini sering digunakan untuk meredakan serangan nyeri dada (atau "angina pectoris"). Revatio dapat menyebabkan peningkatan yang cukup besar dalam efek obat-obatan ini. Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan ini. Jika Anda tidak yakin, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda
- jika Anda menggunakan riociguat. Obat ini digunakan untuk mengobati "hipertensi arteri pulmonal (yaitu tekanan darah tinggi di paru-paru) dan hipertensi pulmonal tromboemboli kronis (yaitu tekanan darah tinggi di paru-paru akibat pembekuan darah). Penghambat PDE5 telah terbukti seperti Revatio, mereka meningkatkan efek penurun tekanan darah dari obat ini Jika Anda sedang mengonsumsi riociguat atau tidak yakin, beri tahu dokter Anda.
- jika Anda baru saja mengalami stroke, serangan jantung atau jika Anda memiliki penyakit hati yang parah atau tekanan darah yang sangat rendah (<90/50 mmHg).
- jika Anda sedang mengonsumsi obat untuk mengobati infeksi jamur, seperti ketoconazole atau itraconazole atau obat-obatan yang mengandung ritonavir (untuk HIV).
- jika Anda pernah mengalami kehilangan penglihatan yang disebabkan oleh masalah dengan aliran darah ke saraf di mata yang disebut neuropati optik iskemik anterior non-arteritik (NAION).
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Revatio
Bicaralah dengan dokter Anda sebelum mengambil Revatio jika:
- penyakit ini disebabkan oleh obstruksi atau penyempitan vena pulmonalis daripada "arteri.
- memiliki masalah jantung yang parah.
- Anda memiliki masalah ventrikel jantung.
- memiliki tekanan darah tinggi di pembuluh darah paru-paru.
- memiliki tekanan darah rendah saat istirahat.
- Anda kehilangan sejumlah besar cairan tubuh (dehidrasi), yang dapat terjadi saat Anda banyak berkeringat atau saat Anda tidak minum cukup cairan. Ini bisa terjadi jika Anda sakit demam, muntah atau diare.
- memiliki penyakit mata bawaan yang langka (retinitis pigmentosa).
- memiliki "kelainan sel darah merah (anemia sel sabit), tumor sel darah (leukemia), tumor sumsum tulang (multiple myeloma) atau penyakit atau kelainan bentuk penis.
- Anda saat ini menderita sakit maag, gangguan pendarahan (seperti hemofilia) atau masalah mimisan.
- Anda minum obat untuk disfungsi ereksi.
Ketika digunakan untuk pengobatan disfungsi ereksi (DE), dengan inhibitor PDE5, termasuk sildenafil, efek samping visual berikut telah dilaporkan, dengan frekuensi tidak diketahui: penurunan atau kehilangan penglihatan sebagian, tiba-tiba, sementara atau permanen pada satu atau kedua mata .
Jika Anda mengalami penurunan atau kehilangan penglihatan secara tiba-tiba, hentikan penggunaan Revatio dan segera hubungi dokter Anda.
Ereksi yang berkepanjangan dan terkadang menyakitkan telah dilaporkan pada pria setelah minum sildenfil. Jika Anda mengalami ereksi yang berlangsung terus menerus selama lebih dari 4 jam, hentikan penggunaan Revatio dan segera hubungi dokter Anda.
Tindakan pencegahan khusus untuk pasien dengan masalah ginjal atau hati
Jika Anda memiliki masalah ginjal atau hati, Anda harus memberi tahu dokter Anda karena dosis Anda mungkin perlu disesuaikan.
Anak-anak
Revatio tidak boleh diberikan kepada anak di bawah usia 1 tahun.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Revatio
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.
- Obat-obatan yang mengandung nitrat atau zat yang melepaskan oksida nitrat, seperti amil nitrat ("popper"). Obat-obatan ini sering digunakan untuk meredakan serangan angina pectoris atau 'nyeri dada' (lihat bagian 2. Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Revatio).
- Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sudah menggunakan riociguat.
- Perawatan untuk hipertensi arteri pulmonal (misalnya bosentan, iloprost) mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum menggunakan Revatio.
- Obat-obatan yang mengandung St John's wort (obat herbal), rifampisin (digunakan untuk mengobati infeksi bakteri), carbamazepine, fenitoin dan fenobarbital (juga digunakan untuk epilepsi).
- Obat-obatan yang menghambat pembekuan darah (misalnya warfarin), bahkan jika tidak ada efek samping yang ditunjukkan.
- Obat-obatan yang mengandung eritromisin, klaritromisin, telithromycin (ini adalah antibiotik yang digunakan untuk mengobati beberapa infeksi bakteri), saquinavir (untuk HIV) atau nefazodone (untuk depresi), karena penyesuaian dosis mungkin diperlukan.
- Terapi alpha-blocker (misalnya doxazosin) untuk pengobatan tekanan darah tinggi atau masalah prostat, karena kombinasi kedua obat tersebut dapat menyebabkan gejala yang mengarah pada penurunan tekanan darah (misalnya pusing, pusing) .
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Revatio dengan makanan dan minuman
Anda tidak boleh minum jus jeruk saat dirawat dengan Revatio.
Kehamilan dan menyusui
Jika Anda sedang hamil atau menyusui, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk hamil, mintalah nasihat dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat ini.
Revatio tidak boleh diambil selama kehamilan kecuali benar-benar diperlukan. Revatio tidak boleh diberikan kepada wanita yang berpotensi melahirkan anak kecuali mereka menggunakan metode kontrasepsi yang memadai.
Hentikan menyusui ketika Anda memulai pengobatan dengan Revatio Revatio tidak boleh diberikan kepada wanita yang sedang menyusui karena tidak diketahui apakah obat masuk ke dalam ASI.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Revatio dapat menyebabkan pusing dan dapat mempengaruhi penglihatan. Sebelum mengemudi dan mengoperasikan mesin, Anda perlu mengetahui reaksi Anda terhadap obat ini.
Revatio mengandung laktosa
Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum minum obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Revatio: Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Untuk orang dewasa, dosis yang dianjurkan adalah 20 mg tiga kali sehari (diambil terpisah 6-8 jam) dengan atau tanpa makanan.
Gunakan pada anak-anak dan remaja
Untuk anak-anak dan remaja usia 1 sampai 17 tahun, dosis yang dianjurkan adalah 10 mg tiga kali sehari untuk anak-anak dan remaja 20 kg atau 20 mg tiga kali sehari untuk anak-anak dan remaja > 20 kg, diminum dengan atau tanpa makanan . Dosis yang lebih tinggi tidak boleh digunakan pada anak-anak. Obat ini hanya boleh digunakan dalam kasus pemberian 20 mg tiga kali sehari. Bentuk farmasi lain mungkin lebih tepat untuk diberikan pada pasien dengan berat 20 kg dan pasien muda lainnya yang tidak dapat menelan tablet.
Jika Anda lupa mengambil Revatio
Jika Anda lupa meminum Revatio, segera minum dosis yang terlewat begitu Anda ingat dan lanjutkan minum obat pada waktu yang biasa. Jangan mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan.
Jika Anda berhenti menggunakan Revatio
Menghentikan pengobatan dengan Revatio secara tiba-tiba dapat memperburuk gejala Anda. Jangan berhenti menggunakan Revatio kecuali jika dokter Anda memberi tahu Anda. Dokter Anda mungkin meminta Anda untuk mengurangi dosis Anda selama beberapa hari sebelum menghentikan pengobatan sepenuhnya. .
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda telah mengambil terlalu banyak Revatio
Anda tidak boleh minum obat lebih dari yang diresepkan dokter untuk Anda.
Jika Anda minum lebih banyak obat daripada yang diresepkan, segera hubungi dokter Anda. Mengambil lebih banyak Revatio daripada yang seharusnya dapat meningkatkan risiko efek samping yang diketahui.
Efek Samping Apa efek samping Revatio?
Seperti semua obat-obatan, Revatio dapat memiliki efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Jika Anda mengalami salah satu dari efek samping berikut, Anda harus berhenti minum Revatio dan segera hubungi dokter Anda:
- jika Anda mengalami penurunan atau kehilangan penglihatan secara tiba-tiba (frekuensi tidak diketahui)
- jika Anda mendapatkan ereksi yang berlangsung terus menerus selama lebih dari 4 jam Ereksi berkepanjangan dan kadang-kadang menyakitkan telah dilaporkan dengan sildenafil dengan frekuensi yang tidak diketahui.
Dewasa
Efek samping yang sangat umum dilaporkan (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang) adalah sakit kepala, muka memerah, gangguan pencernaan, diare dan nyeri pada lengan atau kaki.
Efek samping yang sering dilaporkan (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang) meliputi: infeksi subkutan, gejala flu, sinusitis, penurunan jumlah sel darah merah (anemia), retensi cairan, gangguan tidur, kecemasan, sakit kepala, tremor, sensasi tusukan jarum, terbakar sensasi, berkurangnya indera peraba, pendarahan di bagian belakang mata, efek pada penglihatan, penglihatan kabur dan kepekaan terhadap cahaya, efek pada persepsi warna, iritasi mata, radang / kemerahan pada mata, pusing, bronkitis, mimisan, peningkatan debit hidung , batuk, hidung tersumbat, radang lambung, gastroenteritis, mulas, wasir, perut kembung, mulut kering, rambut rontok, kemerahan pada kulit, keringat malam, nyeri otot, nyeri punggung dan peningkatan suhu tubuh.
Efek samping yang jarang dilaporkan (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang) meliputi: penurunan ketajaman visual, penglihatan ganda, sensasi abnormal pada mata, pendarahan penis, darah dalam air mani dan / atau urin, dan perkembangan payudara pria yang berlebihan.
Ruam, "penurunan tiba-tiba atau kehilangan pendengaran" dan penurunan tekanan darah, dengan frekuensi tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia), juga telah dilaporkan.
Anak-anak dan remaja
Efek samping serius berikut telah dilaporkan secara umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang): pneumonia, gagal jantung, gagal jantung kanan, syok terkait jantung, tekanan darah tinggi di paru-paru, nyeri dada, pingsan, infeksi pernapasan, bronkitis , virus perut dan infeksi usus, infeksi saluran kemih dan karies gigi.
Efek samping serius berikut dianggap terkait pengobatan dan dilaporkan jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang): reaksi alergi (seperti ruam kulit, pembengkakan pada wajah, bibir dan lidah, mengi, kesulitan bernapas atau menelan), kejang , detak jantung tidak teratur, gangguan pendengaran, sesak napas, radang sistem pencernaan, mengi karena masalah pernapasan.
Efek samping yang sangat umum dilaporkan (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang) adalah: sakit kepala, muntah, infeksi tenggorokan, demam, diare, flu dan mimisan.
Efek samping yang sering dilaporkan (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang) adalah: mual, ereksi meningkat, radang paru-paru dan pilek.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada kemasan, setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan tersebut.
Jangan simpan di atas 30 ° C. Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi dari kelembapan.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Informasi lainnya
Apa isi Revatio?
- Bahan aktifnya adalah sildenafil. Tiap tablet mengandung 20 mg sildenafil (sebagai sitrat).
- Eksipien adalah:
Bagian internal: selulosa mikrokristalin, kalsium hidrogen fosfat (anhidrat), natrium kroskarmelosa, magnesium stearat. Lapisan: hypromellose, titanium dioksida (E171), laktosa monohidrat, gliserol triasetat.
Seperti apa Revatio dan isi paketnya
Tablet Revatio berwarna putih, dilapisi film dan berbentuk bulat. Tablet ditandai "PFIZER" di satu sisi dan "RVT 20" di sisi lain. Tablet tersedia dalam kemasan blister 90 tablet dan kemasan blister 300 tablet. Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
REVATIO 20 MG TABLET DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet salut selaput mengandung 20 mg sildenafil (dalam bentuk sitrat).
Eksipien dengan efek yang diketahui
Setiap tablet juga mengandung 0,7 mg laktosa.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film.
Tablet berlapis film berwarna putih, bulat, dan bikonveks dengan "PFIZER" di satu sisi dan "RVT 20" di sisi lain.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Dewasa
Pengobatan pasien dewasa dengan hipertensi arteri pulmonal kelas fungsional II dan III WHO untuk meningkatkan kapasitas latihan. Khasiat telah ditunjukkan pada hipertensi pulmonal primer dan hipertensi pulmonal yang berhubungan dengan penyakit jaringan ikat.
Populasi pediatrik
Pengobatan pasien anak usia 1-17 tahun dengan hipertensi arteri pulmonal. Khasiat dalam hal meningkatkan kapasitas latihan atau hemodinamik paru telah ditunjukkan pada hipertensi pulmonal primer dan hipertensi pulmonal yang berhubungan dengan penyakit jantung bawaan (lihat bagian 5.1).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Pengobatan hanya boleh dimulai dan dipantau oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan hipertensi arteri pulmonal.Jika terjadi perburukan klinis meskipun pengobatan dengan Revatio, alternatif pengobatan harus dipertimbangkan.
Dosis
Dewasa
Dosis yang dianjurkan adalah 20 mg tiga kali sehari (TID). Untuk pasien yang lupa meminum Revatio, dokter menyarankan untuk mengambil dosis sesegera mungkin dan kemudian melanjutkan dengan dosis normal. Pasien tidak boleh mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan.
Populasi anak (1 hingga 17 tahun)
Untuk pasien anak usia 1-17 tahun, dosis yang dianjurkan pada pasien 20 kg adalah 10 mg tiga kali sehari dan untuk pasien > 20 kg adalah 20 mg tiga kali sehari. Pada pasien anak dengan hipertensi arteri pulmonal (Hipertensi arteri paru, PAH) dosis yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan tidak boleh digunakan (lihat juga bagian 4.4 dan 5.1). Tablet 20 mg tidak boleh digunakan dalam kasus di mana 10 mg harus diberikan tiga kali sehari (TID) untuk pasien yang lebih muda. Bentuk farmasi lain tersedia untuk pemberian kepada pasien dengan berat 20 kg dan pasien yang lebih muda lainnya yang tidak dapat menelan tablet.
Pasien yang sedang diobati dengan obat lain
Secara umum, penyesuaian dosis apa pun hanya boleh dilakukan setelah "penilaian risiko manfaat yang cermat. Pengurangan dosis hingga 20 mg dua kali sehari harus dipertimbangkan saat memberikan sildenafil kepada pasien yang sudah diobati dengan penghambat obat. CYP3A4, seperti eritromisin atau saquinavir. Pengurangan dosis menjadi 20 mg sekali sehari dianjurkan bila diberikan bersama dengan inhibitor CYP3A4 yang lebih poten, seperti klaritromisin, telithromycin dan nefazodone.Untuk penggunaan sildenafil dengan beberapa inhibitor kuat, CYP3A4, lihat bagian 4.3. Penyesuaian dosis mungkin diperlukan ketika sildenafil diberikan bersama dengan penginduksi CYP3A4 (lihat bagian 4.5).
populasi khusus
Lansia (≥ 65 tahun)
Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien lanjut usia. Kemanjuran klinis yang diukur dengan jarak berjalan dalam 6 menit mungkin lebih rendah pada pasien usia lanjut.
Gangguan ginjal
Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, termasuk mereka yang mengalami gangguan berat (klirens kreatinin)
Gangguan hati
Tidak ada penyesuaian dosis awal yang diperlukan pada pasien dengan gangguan hati (Child-Pugh Kelas A dan B). Pengurangan dosis hingga 20 mg dua kali sehari hanya boleh dipertimbangkan setelah penilaian risiko-manfaat yang cermat jika terapi tidak dapat ditoleransi dengan baik.
Revatio dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh Kelas C) (lihat bagian 4.3).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran Revatio pada anak-anak berusia kurang dari 1 tahun belum ditetapkan.Tidak ada data yang tersedia.
Penghentian pengobatan
Data yang terbatas menunjukkan bahwa penghentian Revatio secara tiba-tiba tidak terkait dengan perburukan hipertensi arteri pulmonal secara tiba-tiba.Namun, jika terjadi perburukan klinis yang tiba-tiba pada penghentian produk obat, pengurangan dosis secara bertahap direkomendasikan. Pemantauan intensif dianjurkan selama periode penghentian pengobatan.
Cara pemberian
Revatio hanya untuk digunakan sekarang | e. Tablet harus diambil sekitar 6 sampai 8 jam terpisah, dengan perut penuh atau kosong.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
Pemberian bersama dengan donor oksida nitrat (seperti amil nitrat) atau dengan nitrat dalam bentuk apapun dikontraindikasikan karena efek hipotensi dari nitrat (lihat bagian 5.1).
Pemberian bersama inhibitor PDE5, termasuk sildenafil, dengan stimulan guanylate cyclase, seperti riociguat, dikontraindikasikan karena dapat menyebabkan hipotensi simtomatik (lihat bagian 4.5).
Kombinasi dengan inhibitor CYP3A4 yang lebih kuat (misalnya ketoconazole, itraconazole, ritonavir) (lihat bagian 4.5).
Pasien yang kehilangan penglihatan pada satu mata karena neuropati optik iskemik anterior non-arteritik (Neuropati Optik Iskemik Anterior Non-arteritik, NAION), terlepas dari apakah kejadian ini terkait dengan penggunaan inhibitor PDE5 sebelumnya (lihat bagian 4.4).
Keamanan sildenafil belum diteliti pada subkelompok pasien berikut dan penggunaannya dikontraindikasikan:
Gangguan hati berat,
Riwayat stroke atau infark miokard baru-baru ini,
Hipotensi berat (tekanan darah)
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Kemanjuran Revatio belum ditetapkan pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal berat (kelas fungsional IV). Jika situasi klinis memburuk, terapi yang direkomendasikan pada fase penyakit yang parah (misalnya epoprostenol) harus dipertimbangkan (lihat Manfaat / keseimbangan risiko sildenafil belum ditetapkan pada pasien dengan hipertensi arteri paru fungsional kelas I WHO.
Studi telah dilakukan dengan sildenafil dalam bentuk hipertensi arteri pulmonal (Hipertensi arteri paru, PAH) yang berhubungan dengan penyakit primer (idiopatik), dan dalam bentuk PAH yang berhubungan dengan penyakit jaringan ikat atau penyakit jantung bawaan (lihat bagian 5.1). Penggunaan sildenafil dalam bentuk lain dari PAH tidak dianjurkan.
Dalam studi ekstensi jangka panjang pediatrik, peningkatan kematian diamati pada pasien yang diberikan lebih tinggi dari dosis yang direkomendasikan. Oleh karena itu, dosis yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan tidak boleh digunakan pada pasien anak dengan PAH (lihat juga bagian 4.2 dan 5.1).
Retinitis Pigmentosa
Keamanan penggunaan sildenafil belum diteliti pada pasien dengan kelainan degeneratif retina yang diketahui, seperti retinitis pigmentosa (sebagian kecil dari pasien ini memiliki kelainan genetik fosfodiesterase retina) dan oleh karena itu penggunaannya tidak dianjurkan.
Tindakan vasodilatasi
Saat meresepkan sildenafil, dokter harus hati-hati mempertimbangkan apakah efek vasodilatasi ringan sampai sedang dari sildenafil mungkin memiliki konsekuensi yang merugikan pada pasien dengan kondisi tertentu yang mendasari, misalnya pasien hipotensi, pasien kekurangan cairan, dengan obstruksi aliran parah, disfungsi ventrikel kiri atau otonom (lihat bagian 4.4).
Faktor risiko kardiovaskular
Pada periode pasca pemasaran sildenafil pada subjek pria dengan disfungsi ereksi, kejadian kardiovaskular yang serius, termasuk infark miokard, angina tidak stabil, kematian jantung mendadak, aritmia ventrikel, perdarahan serebrovaskular, serangan iskemik transien, hipertensi dan hipotensi dalam hubungan temporal telah dilaporkan. "Penggunaan sildenafil. Sebagian besar, tetapi tidak semua, dari pasien ini memiliki faktor risiko kardiovaskular yang sudah ada sebelumnya. Banyak kejadian telah dilaporkan terjadi selama atau segera setelah hubungan seksual dan beberapa segera setelah sildenafil" tanpa adanya aktivitas seksual. Tidaklah mungkin untuk menentukan apakah peristiwa-peristiwa ini secara langsung berkaitan dengan faktor-faktor ini atau lainnya.
Priapismus
Sildenafil harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan deformasi anatomi penis (misalnya angulasi, fibrosis kavernosa atau penyakit Peyronie) atau pada pasien dengan kondisi yang dapat menjadi predisposisi priapisme (misalnya anemia sel sabit, multiple myeloma atau leukemia).
Ereksi berkepanjangan dan priapismus telah dilaporkan dalam pengalaman pasca pemasaran dengan sildenafil. Jika ereksi bertahan lebih dari 4 jam, pasien harus segera mencari pertolongan medis. Jika priapismus tidak segera diobati, kerusakan jaringan penis dapat terjadi. dan kehilangan permanen fungsi ereksi (lihat bagian 4.8).
Krisis vaso-oklusif pada pasien dengan anemia sel sabit
Sildenafil tidak boleh digunakan pada pasien dengan hipertensi pulmonal akibat anemia sel sabit. Dalam satu studi klinis, kasus kejang vaso-oklusif yang memerlukan rawat inap dilaporkan lebih sering oleh pasien yang memakai Revatio daripada mereka yang menerima plasebo, yang mengarah ke penghentian prematur penelitian ini.
Acara yang berhubungan dengan fungsi visual
Kasus gangguan penglihatan telah dilaporkan secara spontan terkait dengan penggunaan sildenafil dan inhibitor PDE5 lainnya.Kasus neuropati optik iskemik anterior non-arteritik, kondisi yang jarang, telah dilaporkan baik secara spontan maupun dalam studi observasional terkait dengan "penggunaan sildenafil dan inhibitor PDE5 lainnya (lihat bagian 4.8). Jika ada gangguan penglihatan mendadak, Revatio harus segera dihentikan dan terapi alternatif dipertimbangkan (lihat bagian 4.3).
Pemblokir alfa
Perhatian diperlukan ketika sildenafil diberikan kepada pasien yang diobati dengan alpha blocker karena pemberian bersama dapat menyebabkan hipotensi simtomatik pada individu yang rentan (lihat bagian 4.5). Untuk meminimalkan perkembangan hipotensi postural, pasien harus distabilkan secara hemodinamik dengan pengobatan alpha-blocker sebelum memulai pengobatan sildenafil. Dokter harus memberi tahu pasien apa yang harus dilakukan jika mereka memiliki gejala hipotensi postural.
Gangguan perdarahan
Studi pada trombosit manusia menunjukkan bahwa sildenafil mempotensiasi efek antiplatelet natrium nitroprusside in vitro. Tidak ada informasi yang tersedia mengenai keamanan pemberian sildenafil pada pasien dengan gangguan perdarahan atau dengan ulkus peptikum aktif.
Oleh karena itu, sildenafil hanya boleh diberikan kepada pasien ini setelah "penilaian risiko-manfaat yang cermat."
Antagonis vitamin K
Pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal, peningkatan risiko perdarahan dapat terjadi ketika pengobatan sildenafil dimulai pada pasien yang sudah menggunakan antagonis Vitamin K, terutama pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal sekunder akibat penyakit jaringan ikat.
Penyakit oklusi vena
Tidak ada data yang tersedia tentang sildenafil pada pasien dengan hipertensi pulmonal yang berhubungan dengan penyakit oklusi vena pulmonal. Namun, kasus edema paru yang mengancam jiwa telah dilaporkan dengan vasodilator (terutama prostasiklin) yang digunakan pada pasien ini. Oleh karena itu, jika tanda-tanda edema paru terjadi ketika sildenafil diberikan pada pasien dengan hipertensi pulmonal, kemungkinan penyakit veno-oklusif yang terkait harus dipertimbangkan.
Intoleransi galaktosa
Laktosa monohidrat hadir dalam lapisan film tablet. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
Penggunaan sildenafil dengan bosentan
Kemanjuran sildenafil pada pasien yang sudah menerima terapi bosentan belum dibuktikan dengan pasti (lihat bagian 4.5 dan 5.1).
Penggunaan bersamaan dengan inhibitor PDE5 lainnya
Keamanan dan kemanjuran sildenafil bila diberikan bersama dengan inhibitor PDE5 lainnya, termasuk Viagra, belum diteliti pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal.
Oleh karena itu, penggunaan produk obat tersebut secara bersamaan tidak dianjurkan (lihat bagian 4.5).
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Efek produk obat lain pada sildenafil
Pendidikan in vitro
Sildenafil terutama dimetabolisme oleh sitokrom P450 (CYP) isoenzim 3A4 (rute utama) dan 2C9 (rute sekunder). Oleh karena itu, inhibitor isoenzim ini dapat mengurangi pembersihan sildenafil dan penginduksi isoenzim ini dapat meningkatkan pembersihan sildenafil. Untuk rekomendasi dosis, lihat bagian 4.2 dan 4.3.
Pendidikan in vivo
Pemberian bersama sildenafil oral dan epoprostenol intravena dievaluasi (lihat bagian 4.8 dan 5.1).
Kemanjuran dan keamanan sildenafil yang diberikan bersama dengan pengobatan lain untuk hipertensi arteri pulmonal (misalnya, ambrisentan, iloprost) belum dipelajari dalam uji klinis terkontrol.Oleh karena itu, dianjurkan untuk berhati-hati dalam pemberian bersama.
Keamanan dan kemanjuran sildenafil ketika diberikan bersama dengan inhibitor PDE-5 lainnya belum diteliti pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal (lihat bagian 4.4).
Analisis farmakokinetik populasi yang dilakukan dalam studi klinis hipertensi arteri pulmonal menunjukkan penurunan pembersihan sildenafil dan/atau peningkatan bioavailabilitas oral bila diberikan bersama dengan substrat CYP3A4 dan setelah kombinasi substrat CYP3A4 dengan beta-blocker. Ini adalah satu-satunya faktor dengan dampak signifikan secara statistik pada farmakokinetik sildenafil pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal. Paparan sildenafil pada pasien yang diobati dengan substrat CYP3A4 dan substrat CYP3A4 ditambah beta-blocker masing-masing 43% dan 66% lebih tinggi, dibandingkan pada pasien yang tidak menerima kelas obat ini. paparan dicapai dengan dosis 20 mg tiga kali sehari. Kisaran konsentrasi ini sesuai dengan "peningkatan paparan sildenafil" yang diamati dalam studi klinis. interaksi yang secara khusus dilakukan dengan inhibitor CYP3A4 (dengan pengecualian inhibitor CYP3A4 yang paling kuat, misalnya ketoconazole , itrakonazol, ritonavir).
Penginduksi CYP3A4 tampaknya memiliki dampak signifikan pada farmakokinetik sildenafil pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal dan ini dikonfirmasi dalam studi interaksi in vivo dilakukan dengan bosentan, penginduksi CYP3A4.
Pemberian bersama bosentan (penginduksi moderat CYP3A4, CYP2C9 dan mungkin juga CYP2C19) 125 mg dua kali sehari dan sildenafil 80 mg tiga kali sehari (pada stabil), dilakukan selama 6 hari pada sukarelawan sehat menghasilkan penurunan 63% dalam AUC sildenafil. Analisis farmakokinetik populasi data sildenafil pada pasien PAH dewasa dalam uji klinis termasuk studi 12 minggu untuk mengevaluasi "Kemanjuran dan keamanan oral sildenafil 20 mg tiga kali sehari ditambahkan ke dosis stabil bosentan (62,5 mg - 125 mg dua kali sehari) menunjukkan pengurangan paparan sildenafil ketika diberikan bersama bosentan, serupa dengan yang diamati pada sukarelawan sehat (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
Kemanjuran sildenafil harus dipantau secara ketat pada pasien yang secara bersamaan menggunakan penginduksi CYP3A4 yang kuat, seperti karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, St. John's wort dan rifampisin.
Pemberian bersama ritonavir, PI, dan cytochrome P450 inhibitor yang sangat spesifik, pada kondisi mapan (500 mg dua kali / hari) dan sildenafil (100 mg dosis tunggal), menghasilkan peningkatan 300% (4 kali lipat) sildenafil Cmax dan peningkatan 1.000% (11 kali lipat) dalam AUC sildenafil plasma. Pada 24 jam, kadar plasma sildenafil masih sekitar 200 ng / mL, dibandingkan dengan sekitar 5 ng / mL yang terdeteksi ketika sildenafil diberikan sendiri. Temuan ini konsisten dengan efek nyata yang diberikan ritonavir pada berbagai substrat sitokrom P450. Berdasarkan hasil farmakokinetik ini, pemberian bersama sildenafil dan ritonavir dikontraindikasikan pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal (lihat bagian 4.3).
Pemberian bersama dalam keadaan stabil (1200 mg tiga kali sehari) saquinavir, PI dan penghambat CYP3A4 dan sildenafil (100 mg dosis tunggal) menghasilkan peningkatan sildenafil Cmax 140% dan peningkatan AUC sildenafil sebesar 210% Sildenafil tidak mengubah farmakokinetik saquinavir Untuk rekomendasi dosis, lihat bagian 4.2.
Ketika dosis tunggal 100 mg sildenafil diberikan bersama dengan eritromisin, inhibitor CYP3A4 moderat, pada kondisi mapan (500 mg dua kali sehari selama 5 hari) ada peningkatan 182% dalam paparan sistemik terhadap sildenafil (AUC). Untuk rekomendasi dosis, lihat bagian 4.2. Pada sukarelawan pria sehat, tidak ada efek azitromisin (500 mg / hari selama 3 hari) pada AUC, Cmax, Tmax, konstanta eliminasi atau waktu paruh sildenafil atau metabolit sirkulasi utamanya. Dosis Pemberian bersama simetidin (800 mg), inhibitor sitokrom P450 dan inhibitor CYP3A4 non-spesifik, dan sildenafil (50 mg) pada sukarelawan sehat, menghasilkan peningkatan 56% dalam konsentrasi plasma sildenafil.
Inhibitor CYP3A4 yang lebih kuat seperti ketoconazole dan itraconazole diharapkan memiliki efek yang mirip dengan ritonavir (lihat bagian 4.3).Inhibitor CYP3A4 seperti klaritromisin, telithromycin dan nefazodone diharapkan memiliki efek menengah antara ritonavir dan CYP3A4 inhibitor seperti saquinavir atau eritromisin, sementara peningkatan 7 kali lipat dalam paparan obat diasumsikan. Oleh karena itu, penyesuaian dosis dianjurkan ketika inhibitor CYP3A4 digunakan (lihat bagian 4.2).
Analisis farmakokinetik populasi pada pasien dengan hipertensi arteri paru menunjukkan bahwa pemberian bersama beta-blocker dan substrat CYP3A4 dapat menyebabkan peningkatan lebih lanjut dalam paparan sildenafil dibandingkan dengan ketika substrat CYP3A4 diberikan sendiri.
Jus jeruk bali adalah penghambat lemah CYP3A4 dari metabolisme dinding usus dan oleh karena itu dapat menyebabkan sedikit peningkatan kadar plasma sildenafil. Tidak diperlukan penyesuaian dosis, tetapi penggunaan sildenafil dan jus jeruk secara bersamaan tidak dianjurkan.
Pemberian dosis tunggal antasida (magnesium hidroksida / aluminium hidroksida) tidak mengubah bioavailabilitas sildenafil.
Pemberian bersama kontrasepsi oral (etinil estradiol 30 mikrogram dan levonorgestrel 150 mikrogram) tidak mengubah farmakokinetik sildenafil.
Nicorandil adalah hibrida yang bekerja sebagai nitrat dan sebagai obat yang mengaktifkan saluran kalium. Sebagai nitrat dapat menyebabkan interaksi yang serius bila diberikan bersama dengan sildenafil (lihat bagian 4.3).
Efek sildenafil pada produk obat lain
Pendidikan in vitro
Sildenafil adalah inhibitor lemah dari isoenzim sitokrom P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 dan 3A4 (IC50> 150 M).
Tidak ada data tentang interaksi antara sildenafil dan inhibitor phosphodiesterase non-spesifik, seperti teofilin atau dipiridamole.
Pendidikan in vivo
Tidak ada interaksi signifikan yang diamati ketika sildenafil (50 mg) diberikan bersama dengan tolbutamide (250 mg) atau warfarin (40 mg), keduanya dimetabolisme oleh CYP2C9.
Sildenafil tidak memiliki efek yang signifikan pada paparan atorvastatin (peningkatan 11% pada AUC) menunjukkan bahwa sildenafil tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada CYP3A4. Tidak ada interaksi yang diamati antara sildenafil (100 mg dosis tunggal) dan acenocoumarol.
Sildenafil (50 mg) tidak mempotensiasi peningkatan waktu perdarahan yang disebabkan oleh asam asetilsalisilat (150 mg).
Sildenafil (50 mg) tidak mempotensiasi efek hipotensif alkohol pada sukarelawan sehat dengan kadar alkohol dalam darah maksimum rata-rata 80 mg/dl.
Dalam sebuah penelitian pada sukarelawan sehat, sildenafil pada kondisi mapan (80 mg tiga kali sehari) menghasilkan peningkatan 50% pada AUC bosentan (125 mg dua kali sehari).sebuah penelitian pada pasien PAH dewasa yang menjalani terapi latar belakang dengan bosentan (62,5 mg - 125 mg dua kali sehari) menunjukkan peningkatan (20% (95% CI: 9,8 - 30,8) pada AUC bosentan ketika diberikan bersama dengan sildenafil pada kondisi stabil (20 mg tiga kali sehari), yang kurang dari yang diamati pada orang sehat relawan ketika diberikan bersama dengan sildenafil 80 mg tiga kali sehari (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
Dalam studi interaksi spesifik, di mana sildenafil (100 mg) diberikan bersama dengan amlodipine pada pasien hipertensi, pengurangan tambahan tekanan darah sistolik terlentang adalah 8 mmHg.Penurunan tambahan yang sesuai pada tekanan darah diastolik pada posisi terlentang adalah 7 mmHg Pengurangan tekanan darah tambahan ini sebanding dengan yang terlihat ketika sildenafil diberikan sendiri kepada sukarelawan sehat.
Dalam tiga studi interaksi spesifik, alpha-blocker doxazosin (4 mg dan 8 mg) dan sildenafil (25 mg, 50 mg atau 100 mg) diberikan secara bersamaan pada pasien dengan hipertrofi prostat jinak (BPH) yang distabilkan dengan terapi. penurunan rata-rata tambahan dalam tekanan darah sistolik dan diastolik terlentang masing-masing 7/7 mmHg, 9/5 mmHg dan 8/4 mmHg, dan rata-rata pengurangan tambahan tekanan darah berdiri, masing-masing, diamati. mmHg dan 4/5 mmHg Ketika sildenafil dan doxazosin diberikan bersama-sama pada pasien yang distabilkan dengan terapi doxazosin, jarang ada laporan pasien yang mengalami hipotensi postural simtomatik.
Kasus-kasus ini termasuk pusing dan sakit kepala ringan, tetapi bukan sinkop. Pemberian bersama sildenafil dengan alpha-blocker untuk pasien yang dirawat dapat menyebabkan hipotensi simtomatik pada individu yang rentan (lihat bagian 4.4).
Sildenafil (100 mg dosis tunggal) tidak mengubah farmakokinetik kondisi mapan dari protease inhibitor HIV, saquinavir, yang merupakan substrat/inhibitor CYP3A4.
Konsisten dengan efek yang ditetapkan pada jalur oksida nitrat / cGMP (lihat bagian 5.1), sildenafil telah diamati untuk mempotensiasi efek hipotensi dari nitrat dan oleh karena itu pemberian bersama dengan donor oksida nitrat atau nitrat dalam bentuk apapun dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3) .
Riociguat: Studi praklinis telah menunjukkan efek penurunan tekanan darah sistemik aditif ketika inhibitor PDE5 dikombinasikan dengan riociguat. Studi klinis telah menunjukkan bahwa riociguat meningkatkan efek hipotensi dari inhibitor PDE5.Tidak ada bukti efek klinis yang menguntungkan dari kombinasi pada populasi yang diteliti. Penggunaan bersamaan riociguat dengan inhibitor PDE5, termasuk sildenafil, dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3).
Sildenafil tidak memiliki dampak klinis yang signifikan pada tingkat plasma kontrasepsi oral (etinil estradiol 30 mcg dan levonorgestrel 150 mcg).
Populasi pediatrik
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Wanita usia subur dan kontrasepsi pada pria dan wanita
Karena kurangnya data tentang efek Revatio pada wanita hamil, Revatio tidak direkomendasikan untuk wanita yang berpotensi melahirkan kecuali mereka juga menggunakan langkah-langkah kontrasepsi yang memadai.
Kehamilan
Tidak ada data yang tersedia tentang penggunaan sildenafil pada wanita hamil Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung sehubungan dengan kehamilan dan perkembangan embrio / janin Penelitian pada hewan telah menunjukkan toksisitas pada perkembangan pascakelahiran (lihat bagian 5.3).
Karena kurangnya data, Revatio tidak boleh digunakan pada wanita hamil kecuali sangat diperlukan.
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah sildenafil masuk ke dalam ASI. Revatio tidak boleh diberikan kepada wanita yang sedang menyusui.
Kesuburan
Data non-klinis mengungkapkan tidak ada bahaya khusus bagi manusia berdasarkan studi kesuburan konvensional (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Revatio cukup mempengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
Seperti pusing dan penglihatan terganggu dilaporkan dalam uji klinis dengan sildenafil, pasien harus menyadari bagaimana mereka bereaksi terhadap Revatio sebelum mengemudi atau mengoperasikan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Dalam studi revatio terkontrol plasebo penting pada hipertensi arteri paru, total 207 pasien diacak dan diobati dengan Revatio pada dosis 20 mg, 40 mg atau 80 mg TID dan 70 pasien diacak untuk plasebo. adalah 12 minggu. Pada pasien yang diobati dengan sildenafil pada dosis 20 mg, 40 mg dan 80 mg TID, frekuensi keseluruhan penghentian pengobatan masing-masing adalah 2,9%, 3,0% dan 8,5% dibandingkan dengan 2,9% dengan plasebo. Dari 277 subjek yang diobati dalam studi penting, 259 terdaftar dalam studi ekstensi jangka panjang. Dosis hingga 80 mg tiga kali sehari diberikan (4 kali dosis 20 mg yang direkomendasikan), tiga kali sehari) dan setelah 3 tahun, 87% dari 183 pasien yang menjalani pengobatan studi menggunakan Revatio 80 mg TID.
Dalam studi terkontrol plasebo yang dilakukan dengan Revatio sebagai pengobatan tambahan untuk epoprostenol intravena pada hipertensi arteri pulmonal, total 134 pasien diobati dengan Revatio (titrasi preset mulai dari 20 mg dan beralih ke 40 mg dan kemudian ke 80 mg, tiga kali sehari, berdasarkan tolerabilitas) dan epoprostenol dan 131 pasien diobati dengan plasebo dan epoprostenol. Durasi pengobatan adalah 16 minggu. Frekuensi keseluruhan penghentian pengobatan pada pasien yang diobati dengan sildenafil / epoprostenol karena efek samping adalah 5,2% dibandingkan dengan 10,7% pada pasien yang diobati dengan plasebo / epoprostenol. Reaksi merugikan yang sebelumnya tidak dilaporkan, yang lebih sering terjadi pada kelompok pengobatan sildenafil / epoprostenol, adalah hiperemia okular, penglihatan kabur, hidung tersumbat, keringat malam, nyeri punggung, dan mulut kering. Reaksi merugikan yang diketahui seperti sakit kepala, kemerahan pada wajah, nyeri pada ekstremitas dan edema lebih sering diamati pada pasien yang diobati dengan sildenafil / epoprostenol daripada pada pasien yang diobati dengan plasebo / epoprostenol. Dari subyek yang menyelesaikan studi awal, 242 terdaftar dalam studi ekstensi jangka panjang. Dosis hingga 80 mg TID diberikan dan setelah 3 tahun 68% dari 133 pasien yang menjalani pengobatan studi menggunakan Revatio 80 mg TID.
Dalam dua studi terkontrol plasebo, efek samping umumnya ringan sampai sedang dalam tingkat keparahan. Efek samping yang paling sering dilaporkan dalam kaitannya dengan penggunaan Revatio (persentase lebih besar dari atau sama dengan 10%) dibandingkan dengan plasebo adalah sakit kepala, kemerahan, dispepsia, diare dan nyeri pada ekstremitas.
Tabel reaksi merugikan
Reaksi merugikan yang terjadi dengan> 1% pada pasien yang diobati dengan Revatio dan yang lebih sering (perbedaan> 1%) dengan Revatio dalam studi penting penting atau data yang dikumpulkan untuk Revatio, yang mencakup kedua studi terkontrol plasebo pada hipertensi arteri pulmonal, di dosis 20, 40 atau 80 mg TID, tercantum dalam tabel di bawah ini dikelompokkan berdasarkan kelas dan frekuensi (sangat umum (≥ 1/10), umum (≥ 1/100 hingga
Dalam setiap kelompok frekuensi, reaksi merugikan disajikan dalam urutan penurunan keparahan.
Laporan pengalaman pasca-pemasaran dicantumkan dalam huruf miring.
* Efek / reaksi merugikan ini telah dilaporkan pada pasien yang menerima sildenafil untuk disfungsi ereksi pria (DEM).
Populasi pediatrik
Dalam studi Revatio terkontrol plasebo pada pasien berusia 1-17 tahun dengan hipertensi arteri pulmonal, total 174 pasien dirawat tiga kali sehari dengan rejimen Revatio dosis rendah (10 mg pada pasien> 20 kg; tidak ada pasien 20 kg menerima dosis rendah), sedang (10 mg pada pasien 8-20 kg; 20 mg pada pasien 20-45 kg; 40 mg pada pasien> 45 kg) atau tinggi (20 mg pada pasien 8-20 kg ; 40 mg pada pasien 20-45 kg; 80 mg pada pasien> 45 kg), dan 60 diobati dengan plasebo.
Profil reaksi merugikan yang diamati dalam penelitian pediatrik ini umumnya konsisten dengan orang dewasa (lihat tabel di atas). Efek samping yang paling umum terjadi (dengan frekuensi 1%) pada pasien yang diobati dengan Revatio (dosis kombinasi) dan dengan frekuensi> 1% pada pasien yang diobati dengan plasebo adalah demam, infeksi saluran pernapasan atas (masing-masing 11,5%), muntah ( 10,9%), peningkatan ereksi (termasuk ereksi penis spontan pada pria) (9,0%), mual, bronkitis (masing-masing 4,6%), faringitis (4,0%), rinore (3,4%) dan pneumonia, rinitis (masing-masing 2,9%).
Dari 234 subjek pediatrik yang dirawat dalam studi terkontrol plasebo jangka pendek, 220 mengikuti studi ekstensi jangka panjang. Subyek yang menerima terapi sildenafil aktif melanjutkan dengan rejimen pengobatan yang sama, sedangkan pada kelompok plasebo dalam studi jangka pendek diacak ulang untuk pengobatan sildenafil. Reaksi merugikan yang paling umum dilaporkan selama durasi studi jangka pendek dan jangka panjang umumnya serupa dengan yang terlihat dalam studi jangka pendek. Efek samping yang dilaporkan pada> 10% dari 229 subjek yang diobati dengan sildenafil (kelompok dosis gabungan, termasuk 9 pasien yang tidak melanjutkan studi jangka panjang) adalah: infeksi saluran pernapasan atas (31%), sakit kepala (26%), muntah ( 22%), bronkitis (20%), faringitis (18%), demam (17%), diare (15%), flu dan epistaksis (masing-masing 12%). Sebagian besar reaksi merugikan ini dianggap ringan sampai sedang dalam tingkat keparahan.
Efek samping yang serius dilaporkan pada 94 (41%) dari 229 subjek yang menerima sildenafil. Dari 94 subjek yang melaporkan efek samping yang serius, 14/55 subjek (25,5%) berada pada kelompok dosis rendah, 35/74 subjek (47,3%) pada kelompok dosis sedang dan 45/100 subjek (45%) pada dosis tinggi. kelompok dosis. Efek samping serius yang paling umum dilaporkan dengan frekuensi 1% pada pasien yang menerima sildenafil (dosis kombinasi) adalah: pneumonia (7,4%), gagal jantung, hipertensi pulmonal (masing-masing 5,2%), infeksi saluran pernapasan atas (3,1%), kanan. kegagalan ventrikel, gastroenteritis (masing-masing 2,6%), sinkop, bronkitis, bronkopneumonia, hipertensi arteri pulmonal (masing-masing 2,2%), nyeri dada, karies gigi (masing-masing 1,7%), syok kardiogenik, gastroenteritis virus, infeksi saluran kemih (masing-masing 1,3%) .
Efek samping serius berikut dianggap terkait pengobatan: enterokolitis, kejang, hipersensitivitas, stridor, hipoksia, gangguan pendengaran sensorineural, dan aritmia ventrikel.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis
Dalam studi sukarelawan dengan dosis tunggal hingga 800 mg, efek samping serupa dengan yang terlihat dengan dosis yang lebih rendah, tetapi tingkat kejadian dan tingkat keparahan kejadian meningkat. Dengan dosis tunggal 200 mg, kejadian efek samping (sakit kepala, kemerahan, pusing, dispepsia, hidung tersumbat dan gangguan penglihatan) meningkat.
Jika terjadi overdosis, tindakan suportif standar yang diperlukan harus diambil.
Hemodialisis tidak mempercepat pembersihan ginjal karena sildenafil sangat terikat pada protein plasma dan tidak dieliminasi dalam urin.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Urologi, Obat-obatan yang digunakan pada disfungsi ereksi, Kode ATC: G04B E03
Mekanisme aksi
Sildenafil adalah penghambat selektif yang kuat dari fosfodiesterase tipe 5 (PDE5) spesifik cGMP, enzim yang bertanggung jawab untuk pemecahan cGMP. Selain keberadaan enzim ini di tubuh penis yang berotot, PDE5 juga ada di otot polos pembuluh darah Oleh karena itu, sildenafil meningkatkan cGMP dalam sel otot polos pembuluh darah paru yang mengakibatkan relaksasi.Pada pasien dengan hipertensi arteri paru ini dapat menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah paru dan, pada tingkat lebih rendah, vasodilatasi sirkulasi sistemik.
Efek farmakodinamik
Studi in vitro menunjukkan bahwa sildenafil memiliki selektivitas untuk PDE5. Efeknya lebih tinggi untuk PDE5 daripada fosfodiesterase lainnya. Ini memiliki selektivitas 10 kali lebih tinggi daripada untuk PDE6, yang terlibat dalam fototransduksi retina. Ini memiliki selektivitas 80 kali lebih tinggi daripada untuk PDE1 dan lebih dari 700 kali untuk PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 dan 11. Secara khusus, selektivitas sildenafil untuk PDE5 adalah 4.000 kali lebih tinggi daripada untuk PDE3, isoenzim cAMP fosfodiesterase spesifik yang terlibat dalam kontrol kontraktilitas jantung.
Sildenafil menyebabkan penurunan tekanan darah sistemik ringan dan sementara yang, dalam banyak kasus, tidak diterjemahkan ke dalam efek klinis. Setelah pemberian kronis 80 mg tiga kali sehari pada pasien dengan hipertensi sistemik, perubahan rata-rata tekanan sistolik dan diastolik dari awal adalah penurunan masing-masing 9,4 mmHg dan 9,1 mmHg.Setelah pemberian kronis 80 mg tiga kali sehari pada pasien dengan penyakit paru. hipertensi arteri efek kecil dari penurunan tekanan darah (penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik sebesar 2 mmHg) diamati Pada dosis yang direkomendasikan 20 mg tiga kali sehari, tidak ada penurunan tekanan darah sistolik atau diastolik.
Pemberian sildenafil dosis oral tunggal hingga 100 mg pada sukarelawan sehat tidak menghasilkan efek klinis yang relevan pada EKG. Setelah pemberian kronis 80 mg tiga kali sehari pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal, tidak ada efek relevan yang dilaporkan secara klinis pada EKG.
Dalam sebuah penelitian tentang efek hemodinamik dari dosis oral tunggal 100 mg sildenafil pada 14 pasien dengan penyakit arteri koroner berat (Penyakit arteri koroner, CAD) (stenosis setidaknya satu "arteri koroner> 70%), rata-rata nilai tekanan darah sistolik dan diastolik menurun masing-masing sebesar 7% dan 6% dari baseline. Rata-rata tekanan paru sistolik menurun sebesar 9% Sildenafil tidak mengubah curah jantung dan tidak mengganggu sirkulasi darah melalui arteri koroner stenotik.
Pada beberapa subjek, dengan bantuan uji Farnsworth-Munsell 100 HUE, satu "jam setelah pemberian dosis 100 mg, perubahan kecil dan sementara dalam persepsi warna (biru / hijau) terdeteksi, tanpa efek yang jelas. 2 jam setelahnya administrasi. Diasumsikan bahwa mekanisme yang mendasari perubahan persepsi warna ini terkait dengan penghambatan PDE6, yang terlibat dalam kaskade fototransduksi di retina. Sildenafil tidak mengubah ketajaman visual atau rasa warna.Dalam studi terkontrol plasebo pada sejumlah kecil pasien (n = 9) dengan degenerasi makula terkait usia dini yang didokumentasikan, penggunaan sildenafil (dosis 100 mg tunggal) tidak menunjukkan signifikansi klinis perubahan pada tes penglihatan yang dilakukan (ketajaman visual, reticle Amsler, kemampuan untuk melihat warna dengan simulasi lampu lalu lintas, perimetri Humphrey dan fotostres).
Kemanjuran dan keamanan klinis
Khasiat pada pasien dewasa dengan hipertensi arteri pulmonal (PAH)
Sebuah studi acak, double-blind, terkontrol plasebo dilakukan pada 278 pasien dengan hipertensi arteri pulmonal primer, hipertensi arteri pulmonal yang berhubungan dengan penyakit jaringan ikat, dan hipertensi arteri pulmonal setelah perbaikan bedah lesi jantung bawaan. : plasebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg, atau sildenafil 80 mg, tiga kali sehari. Dari 278 pasien yang diacak, 277 menerima setidaknya satu dosis obat penelitian. Populasi penelitian terdiri dari 68 (25%) pria dan 209 ( 75%) wanita dengan usia rata-rata 49 tahun (kisaran: 18-81 tahun) dan dengan pengukuran jarak 6 menit pada awal antara 100 dan 450 meter (inklusif) (rata-rata = 344 meter). Hipertensi pulmonal primer didiagnosis pada 175 pasien (63%), hipertensi arteri pulmonal dengan penyakit jaringan ikat didiagnosis pada 84 pasien (30%), dan hipertensi arteri pulmonal setelah operasi didiagnosis pada 18 pasien (7%) reparatif malformasi jantung bawaan. . Sebagian besar pasien berada di Kelas Fungsional WHO II (107/277; 39%) atau III (160/277; 58%) dengan jarak jalan kaki rata-rata dalam 6 menit pada awal masing-masing 378 dan 326 meter; lebih sedikit pasien yang masuk Kelas I (1/277; 0,4%) atau IV (9/277; 3%) Pasien dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri ventrikel kiri
Sildenafil (atau plasebo) ditambahkan ke terapi latar belakang pasien yang dapat mencakup kombinasi antikoagulan, digoksin, penghambat saluran kalsium, diuretik, atau oksigen. Penggunaan prostasiklin, analog prostasiklin dan antagonis reseptor endotelin tidak diizinkan sebagai terapi tambahan dan penambahan arginin juga tidak diizinkan.Pasien yang tidak menanggapi pengobatan sebelumnya dengan bosentan dikeluarkan dari penelitian.
Titik akhir kemanjuran utama adalah perubahan dari awal dalam 6 menit berjalan kaki (6MWD) setelah 12 minggu.Peningkatan yang signifikan secara statistik dalam 6MWD diamati pada semua 3. kelompok yang diobati dengan sildenafil dibandingkan dengan plasebo.Peningkatan yang dikoreksi plasebo pada 6MWD adalah 45 meter (p
Ketika dianalisis dengan kelas fungsional WHO, peningkatan signifikan secara statistik pada 6MWD diamati pada kelompok dosis 20 mg. Untuk kelas II dan III, peningkatan terkoreksi plasebo masing-masing 49 meter (p = 0,0007) dan 45 meter (p = 0,0031).
Peningkatan 6MWD terbukti setelah 4 minggu pengobatan dan efek ini dipertahankan pada minggu 8 dan 12. Hasil umumnya konsisten dalam subkelompok berdasarkan etiologi (hipertensi arteri pulmonal primer dan terkait dengan Penyakit Jaringan ikat), kelas fungsional WHO, jenis kelamin , ras, wilayah geografis, tekanan arteri pulmonal rata-rata (rata-rata Tekanan Arteri Paru - mPAP) dan indeks resistensi pembuluh darah paru (Indeks Resistensi Vaskular Paru - PVRI).
Pasien dengan semua dosis sildenafil mencapai penurunan yang signifikan secara statistik dalam tekanan arteri pulmonal rata-rata (mPAP) dan resistensi pembuluh darah paru (PVR) dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo. Efek pengobatan dengan koreksi plasebo pada mPAP adalah - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01), dan - 5,1 mmHg (p
Sebagian besar pasien yang menerima masing-masing dosis sildenafil (yaitu 28%, 36%, dan 42% dari subjek yang menggunakan sildenafil dengan dosis masing-masing 20 mg, 40 mg dan 80 mg TID) menunjukkan peningkatan setidaknya satu kelas fungsional WHO. pada 12 minggu, dibandingkan dengan plasebo (7%). Rasio odds masing-masing adalah 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) dan 5,75 (p
Data kelangsungan hidup jangka panjang pada populasi naif
Pasien yang terdaftar dalam studi penting memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam studi ekstensi jangka panjang label terbuka. Setelah 3 tahun, 87% pasien menggunakan dosis 80 mg TID. Sebanyak 207 pasien diobati dengan Revatio dalam studi utama dan kelangsungan hidup jangka panjang mereka dievaluasi selama minimal 3 tahun. Dalam populasi ini, Kaplan -Perkiraan kelangsungan hidup Meier pada 1, 2 dan 3 tahun masing-masing adalah 96%, 91% dan 82% Pada pasien dengan kelas fungsional II WHO pada awal, kelangsungan hidup pada 1, 2 dan 3 tahun adalah 99%, 91% dan 84% masing-masing dan untuk pasien dengan kelas fungsional III WHO pada awal adalah 94%, 90% dan 81%, masing-masing.
Khasiat pada pasien dewasa dengan hipertensi arteri pulmonal (ketika Revatio digunakan dalam kombinasi dengan epoprostenol)
Sebuah studi acak, double-blind, terkontrol plasebo dilakukan pada 267 pasien dengan hipertensi arteri pulmonal stabil epoprostenol intravena.Pasien dengan hipertensi arteri pulmonal termasuk mereka dengan hipertensi arteri pulmonal primer (212/267; 79%) dan dengan hipertensi arteri pulmonal terkait dengan penyakit jaringan ikat (55/267; 21%).Sebagian besar pasien adalah Kelas Fungsional WHO II (68/267; 26%) atau III (175/267; 66%); sejumlah pasien adalah kelas fungsional I (3/ 267; 1%) atau IV (16/267; 6%) pada awal; untuk sejumlah kecil pasien (5/267; 2%), Kelas Fungsional WHO tidak dicatat.
Pasien diacak untuk pengobatan plasebo atau sildenafil (dengan titrasi yang telah ditentukan mulai dari 20 mg dan meningkat menjadi 40 mg sampai 80 mg, tiga kali sehari, berdasarkan tolerabilitas) bila digunakan dalam kombinasi dengan epoprostenol intravena.
Titik akhir kemanjuran utama adalah perubahan dari awal ke minggu 16 dalam uji jarak berjalan 6 menit. Terdapat manfaat klinis yang signifikan secara statistik dari sildenafil dibandingkan plasebo dalam jarak berjalan kaki 6 menit. Rata-rata dikoreksi plasebo meningkat pada jarak 26 meter diamati mendukung sildenafil (95% CI: 10.8, 41.2) (p = 0,0009).Untuk pasien dengan jarak berjalan awal 325 meter, efek pengobatan adalah 38,4 meter mendukung sildenafil; untuk pasien dengan jarak berjalan kaki pada baseline
Pasien yang diobati dengan sildenafil mencapai penurunan yang signifikan secara statistik dalam tekanan darah paru rata-rata (mPAP) dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo. Efek pengobatan rata-rata yang dikoreksi plasebo sebesar -3,9 mmHg diamati mendukung sildenafil (95% CI: -5.7; -2,1) (p = 0,00003). Titik akhir sekunder adalah menyatakan waktu untuk memburuknya klinis, yang didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan hingga timbulnya kejadian pertama perburukan klinis (kematian, transplantasi paru, inisiasi terapi bosentan, atau perburukan klinis yang memerlukan modifikasi terapi epoprostenol). Pengobatan dengan sildenafil secara signifikan memperpanjang waktu perburukan klinis hipertensi arteri pulmonal dibandingkan dengan plasebo (p = 0,0074).Perburuan klinis terjadi pada 23 pasien pada kelompok plasebo (17,6%), dibandingkan dengan 8 pasien pada kelompok perlakuan sildenafil (6,0 %).
Data kelangsungan hidup jangka panjang dalam studi latar belakang dengan epoprostenol
Pasien yang terdaftar dalam studi terapi tambahan epoprostenol memenuhi syarat untuk mendaftar dalam studi ekstensi jangka panjang label terbuka. Pada 3 tahun, 68% pasien menggunakan dosis 80 mg TID. Secara total, 134 pasien dirawat dengan Revatio dalam studi awal dan kelangsungan hidup jangka panjang mereka dinilai selama minimal 3 tahun.Dalam populasi ini, perkiraan kelangsungan hidup Kaplan-Meier 1, 2, dan 3 tahun masing-masing adalah 92%, 81% dan 74% .
Khasiat dan keamanan pada pasien dewasa dengan PAH (digunakan dalam kombinasi dengan bosentan)
Sebuah studi acak, double-blind, terkontrol plasebo dilakukan pada 103 subyek stabil secara klinis dengan PAH (WHO fungsional kelas II dan III) yang telah menggunakan bosentan setidaknya selama tiga bulan.Pasien dengan PAH termasuk subyek dengan PAH.primer dan PAH berhubungan dengan penyakit jaringan ikat Pasien diacak baik plasebo atau sildenafil (20 mg tiga kali sehari) dalam kombinasi dengan bosentan (62,5-125 mg dua kali sehari).
Titik akhir efikasi primer adalah perubahan 6MWD dari baseline pada minggu ke-12. Hasil menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perubahan rata-rata dari baseline pada 6MWD yang ditemukan antara sildenafil (20 mg tiga kali sehari) dan plasebo (13, 62 m (95 % CI: -3,89 hingga 31,12) dan 14,08 m (95% CI: -1,78 hingga 29,95), masing-masing).
Perbedaan 6MWD diamati antara pasien dengan PAH primer dan pasien dengan PAH yang berhubungan dengan penyakit jaringan ikat. Untuk subjek dengan PAH primer (67 subjek), perubahan rata-rata dari awal adalah 26,39 m (95% CI: 10,70 hingga 42,08) dan 11,84 m (95% CI: -8,83 hingga 32,52), masing-masing untuk kelompok sildenafil dan plasebo. Namun, untuk subjek dengan PAH yang berhubungan dengan penyakit jaringan ikat (36 subjek), perubahan rata-rata dari awal adalah -18,32 m (95% CI: -65,66 hingga 29,02) dan 17,50 m (95% CI: -9,41 hingga 44,41), untuk kelompok sildenafil dan plasebo, masing-masing.
Secara keseluruhan, efek samping pada umumnya serupa antara kedua kelompok perlakuan (sildenafil plus bosentan vs. bosentan saja) dan konsisten dengan profil keamanan yang diketahui dari sildenafil yang dikonsumsi sebagai monoterapi (lihat bagian 4.4 dan 4.5).
Populasi pediatrik
Sebanyak 234 subjek berusia 1 hingga 17 tahun dirawat secara acak, tersamar ganda, multisenter, terkontrol plasebo, kelompok paralel, studi dosis variabel. Subjek (38% laki-laki dan 62% perempuan) memiliki berat badan 8 kg, dan memiliki hipertensi pulmonal primer (PPH) [33%], atau hipertensi arteri pulmonal (PAH) sekunder akibat penyakit jantung bawaan [pirau sistemik-pulmonal 37% , perbaikan bedah 30%]. Dalam percobaan ini, 63 dari 234 pasien (27%) berusia dan 171 dari 234 pasien (73%) berusia 7 tahun atau lebih (sildenafil dosis rendah = 40; dosis sedang = 38; dan dosis tinggi = 49; plasebo = 44 ) . Sebagian besar subjek termasuk dalam kelas fungsional WHO I (75/234; 32%) atau kelas II (120/234; 51%) pada awal; lebih sedikit pasien yang termasuk dalam kelas III (35/234; 15%) atau kelas IV (1/ 234; 0,4%); untuk beberapa pasien (3/234; 1,3%), kelas fungsional WHO tidak diketahui.
Para pasien tidak pernah menerima terapi khusus untuk PAH, dan penggunaan prostasiklin, analog prostasiklin dan antagonis reseptor endotelin tidak diperbolehkan dalam penelitian ini, dan juga tidak ada suplementasi dengan arginin, nitrat, alpha blocker dan inhibitor kuat CYP450 3A4. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi kemanjuran 16 minggu pengobatan sildenafil oral kronis pada pasien anak untuk meningkatkan kemampuan olahraga, menurut tes tersebut.
Latihan Kardiopulmonal (Tes Latihan Kardiopulmonal, CPET) pada pasien yang cukup berkembang untuk memungkinkan pengujian (n = 115). Titik akhir sekunder termasuk pemantauan hemodinamik, penilaian gejala, kelas fungsional WHO, perubahan latar belakang pengobatan, dan pengukuran kualitas hidup.
Subyek didistribusikan ke dalam salah satu dari tiga kelompok pengobatan sildenafil: mereka diberi rejimen Revatio tiga kali sehari dengan dosis rendah (10 mg), sedang (10-40 mg) atau tinggi (20-80 mg), atau plasebo. Dosis sebenarnya yang diberikan dalam satu kelompok tergantung pada berat badan (lihat bagian 4.8). Persentase pasien yang diobati dengan obat-obatan pendukung pada awal (antikoagulan, digoksin, penghambat saluran kalsium, diuretik dan / atau oksigen) serupa pada kelompok perlakuan kombinasi sildenafil (47,7%) dan pada kelompok perlakuan plasebo (41,7%).
Titik akhir primer adalah perubahan persentase terkoreksi plasebo pada puncak VO2 dari awal hingga minggu 16, berdasarkan CPET pada kelompok dosis gabungan (Tabel 2).Sebanyak 106 dari 234 subjek (45%), termasuk anak-anak 7 tahun usia yang cukup berkembang untuk memungkinkan pengujian. Oksigen yang dikonsumsi anak (VO2) sebanding pada semua kelompok perlakuan sildenafil (17,37 hingga 18,03 ml/kg/menit), dan sedikit lebih tinggi pada kelompok perlakuan plasebo (20,02 ml/kg/menit). Hasil analisis utama (kelompok dosis gabungan versus plasebo) tidak signifikan secara statistik (p = 0,056) (lihat Tabel 2) Perkiraan perbedaan antara dosis rata-rata sildenafil dan plasebo adalah 11,33% (95% CI: 1,72 hingga 20,94). ) (lihat Tabel 2).
Tabel 2: Perubahan persentase terkoreksi plasebo pada puncak VO2 dari awal oleh kelompok pengobatan aktif
n = 29 untuk kelompok plasebo
Perkiraan berdasarkan ANCOVA dengan penyesuaian untuk kovariat VO2, baseline puncak, etiologi dan kelompok berat badan
Perbaikan terkait dosis diamati dengan indeks resistensi pembuluh darah paru (Indeks Resistensi Vaskular Paru, PVR) dan tekanan arteri pulmonal rata-rata (rata-rata Tekanan Arteri Paru, mPAP). Kelompok sildenafil dosis sedang dan tinggi keduanya menunjukkan penurunan PVRI dibandingkan dengan plasebo, masing-masing sebesar 18% (95% CI: 2% hingga 32%) dan 27% (95% CI: 14% hingga 39%); sedangkan kelompok dosis rendah tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dibandingkan dengan plasebo (perbedaan 2%). Kelompok sildenafil dosis sedang dan tinggi menunjukkan perubahan mPAP dari awal dibandingkan dengan plasebo masing-masing -3,5 mmHg (95% CI: -8,9, 1,9) dan -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2.1); sedangkan kelompok dosis rendah menunjukkan perbedaan kecil dibandingkan dengan plasebo (selisih 1,6 mmHg). Dengan indeks jantung, perbaikan diamati pada ketiga kelompok sildenafil dibandingkan dengan plasebo, 10%, 4% dan 15% untuk kelompok dosis rendah, sedang dan tinggi, masing-masing.
Peningkatan yang signifikan dalam kelas fungsional hanya ditunjukkan pada subjek dengan dosis sildenafil tinggi dibandingkan dengan plasebo. Rasio odds untuk kelompok sildenafil dosis rendah, sedang, dan tinggi relatif terhadap plasebo adalah 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6)., 69) dan 4,52 (95% CI: 1,56; 13,10), masing-masing.
Data studi ekstensi jangka panjang
Dari 234 subjek pediatrik yang dirawat dalam studi terkontrol plasebo jangka pendek, 220 mengikuti studi ekstensi jangka panjang. Subyek yang ditugaskan ke kelompok plasebo dalam studi jangka pendek diacak ulang untuk pengobatan sildenafil; subjek dengan berat badan 20 kg masuk kelompok dosis sedang atau tinggi (1:1), sedangkan subjek dengan berat badan >20 kg masuk kelompok dosis rendah, sedang, atau tinggi (1:1:1). Dari 229 subjek yang mendapat sildenafil secara keseluruhan, 55, 74 dan 100 subjek berada pada kelompok dosis rendah, sedang, dan tinggi. Selama studi jangka pendek dan jangka panjang, durasi keseluruhan pengobatan dari inisiasi double-blind untuk setiap subjek individu berkisar antara 3 hingga 3.129 hari.Pada kelompok perlakuan sildenafil, durasi rata-rata pengobatan sildenafil adalah 1.696 hari (tidak termasuk 5 subjek yang menerima plasebo double-blind dan yang tidak dirawat dalam studi ekstensi jangka panjang).
Perkiraan kelangsungan hidup 3 tahun Kaplan-Meier pada pasien dengan berat badan > 20 kg pada awal adalah 94%, 93%, dan 85% pada kelompok dosis rendah, sedang, dan tinggi, masing-masing; untuk pasien 20 kg berat badan pada awal, perkiraan kelangsungan hidup adalah 94% dan 93% untuk subyek dalam kelompok dosis sedang dan tinggi, masing-masing (lihat bagian 4.4 dan 4.8).
Sebanyak 42 kematian dilaporkan selama penelitian, baik dalam pengobatan dan dilaporkan selama kelangsungan hidup tindak lanjut. 37 kematian terjadi sebelum keputusan Komite Pemantau Data untuk menskalakan dosis pada pasien ke dosis yang lebih rendah, berdasarkan ketidakseimbangan data kematian yang ditemukan dengan peningkatan dosis sildenafil.Di antara 37 kematian ini, jumlah (%) kematian adalah 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) dan 22/100 (22%) masing-masing pada kelompok dosis rendah, sedang dan tinggi 5 kematian Penyebab kematian terkait dengan hipertensi arteri pulmonal. Dosis yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan tidak boleh digunakan pada pasien anak dengan hipertensi arteri pulmonal (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Puncak VO2 dinilai pada 1 tahun dari awal studi terkontrol plasebo.Dari subyek yang diobati sildenafil berkembang untuk memungkinkan CPET, 59/114 subyek (52%) tidak menunjukkan memburuknya Puncak VO2 sejak memulai pengobatan sildenafil. Demikian pula, 191 dari 229 subjek (83%) yang menerima sildenafil telah mempertahankan atau meningkatkan kelas fungsional WHO mereka pada penilaian 1 tahun.
European Medicines Agency telah menunda kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian Revatio pada neonatus dengan hipertensi arteri pulmonal (PAH) (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
05.2 Sifat farmakokinetik
Penyerapan
Sildenafil cepat diserap. Konsentrasi plasma maksimum dicapai dalam waktu 30 sampai 120 menit (median 60 menit) pemberian oral dalam keadaan puasa. Bioavailabilitas absolut rata-rata setelah pemberian oral adalah 41% (kisaran 25-63%). Setelah pemberian oral tiga kali sehari, AUC dan C meningkat secara proporsional pada kisaran dosis 20-40 mg. Setelah pemberian oral 80 mg tiga kali sehari, peningkatan kadar sildenafil plasma lebih besar dari peningkatan proporsional dosis diamati. Pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal, bioavailabilitas oral sildenafil setelah pemberian 80 mg tiga kali sehari rata-rata 43% (90% CI: 27% -60%) lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah.
Ketika sildenafil diambil dengan makanan, tingkat penyerapan berkurang dengan penundaan rata-rata T 60 menit dan penurunan rata-rata C 29%. Namun, tingkat penyerapan tidak terpengaruh secara signifikan (AUC berkurang 11%).
Distribusi
Rata-rata volume distribusi sildenafil (Vss), yaitu distribusi jaringan, adalah 105 l. Setelah penggunaan dosis oral 20 mg tiga kali sehari, rata-rata konsentrasi plasma total maksimum sildenafil pada kondisi tunak adalah sekitar 113 ng / ml.
Sildenafil dan metabolit utama N-desmethyl yang beredar 96% terikat pada protein plasma.Ikatan protein tidak tergantung pada konsentrasi obat total.
Biotransformasi
Sildenafil terutama dimetabolisme oleh isoenzim mikrosomal hati CYP3A4 (rute utama) dan CYP2C9 (rute sekunder). Metabolit utama berasal dari N-demetilasi sildenafil. Metabolit ini memiliki profil selektivitas untuk fosfodiesterase yang mirip dengan sildenafil dan potensi in vitro untuk PDE5 sekitar 50% dari produk obat yang tidak berubah.
Metabolit N-desmetil dimetabolisme lebih lanjut, dengan waktu paruh terminal sekitar 4 jam.
Pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal, konsentrasi plasma metabolit N-desmethyl adalah sekitar 72% dari sildenafil setelah pemberian 20 mg tiga kali sehari (menghasilkan kontribusi 36% terhadap efek farmakologis sildenafil). Efek yang dihasilkan pada kemanjuran tidak diketahui.
Eliminasi
Total pembersihan tubuh sildenafil adalah 41 l / jam dan waktu paruh terminal adalah 3-5 jam Setelah pemberian oral atau intravena, sildenafil dieliminasi sebagai metabolit, terutama dalam tinja (sekitar 80% dari dosis oral yang diberikan). tingkat yang lebih rendah dalam urin (sekitar 13% dari dosis oral yang diberikan).
Farmakokinetik pada kelompok pasien tertentu
Warga senior
Pengurangan pembersihan sildenafil diamati pada sukarelawan sehat lanjut usia (≥ 65 tahun), dengan konsentrasi plasma sildenafil dan metabolit aktif N-desmethyl sekitar 90% lebih tinggi daripada yang ditemukan pada sukarelawan sehat yang lebih muda (18-45 tahun). ). Karena perbedaan terkait usia dalam pengikatan protein plasma, peningkatan yang sesuai dalam konsentrasi plasma sildenafil bebas adalah sekitar 40%.
Gangguan ginjal
Pada sukarelawan dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang (bersihan kreatinin = 30-80 ml / menit), tidak ada perubahan dalam farmakokinetik sildenafil yang diamati setelah pemberian dosis tunggal 50 mg oral. Pada sukarelawan dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin)
Selain itu, AUC dan Cmax dari metabolit N-desmethyl masing-masing meningkat secara signifikan sebesar 200% dan 79%, pada subjek dengan gangguan ginjal berat dibandingkan dengan subjek dengan fungsi ginjal normal.
Gangguan hati
Pada sukarelawan dengan sirosis hati ringan sampai sedang (Child-Pugh A dan B), penurunan bersihan sildenafil diamati, menghasilkan peningkatan AUC (85%) dan Cmax (47%), dibandingkan dengan sukarelawan usia. tidak mengalami gangguan hepar. Selain itu, AUC dan Cmax dari metabolit N-desmethyl meningkat secara signifikan masing-masing sebesar 154% dan 87% pada pasien dengan sirosis dibandingkan dengan subjek dengan fungsi hati normal.Fakokinetik sildenafil pada pasien dengan gangguan hati berat belum diteliti.
Farmakokinetik populasi
Pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal, konsentrasi rata-rata kondisi mapan adalah 20-50% lebih tinggi selama rentang dosis yang dipelajari 20-80 mg tiga kali sehari dibandingkan dengan sukarelawan sehat, dua kali lipat Cmin dibandingkan dengan sukarelawan sehat. Kedua data ini menunjukkan klirens yang lebih rendah dan/atau bioavailabilitas oral yang lebih tinggi dari sildenafil pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal dibandingkan dengan sukarelawan sehat.
Populasi pediatrik
Dari analisis profil farmakokinetik sildenafil pada pasien yang terlibat dalam uji klinis pediatrik, berat badan terbukti menjadi prediktor yang baik dari paparan obat pada anak-anak. Nilai paruh plasma sildenafil dihitung berkisar dari 4,2 hingga 4,4 jam dalam kisaran berat badan 10 hingga 70 kg dan tidak menunjukkan perbedaan yang mungkin tampak relevan secara klinis. Cmax setelah dosis tunggal 20 mg oral sildenafil diperkirakan 49, 104 dan 165 ng / ml untuk 70, 20 dan 10 kg pasien, masing-masing. C setelah dosis tunggal 10 mg oral sildenafil diperkirakan 24, 53 dan 85 ng / ml untuk 70, 20 dan 10 kg pasien, masing-masing. T dihitung sekitar 1 jam dan hampir tidak tergantung pada berat badan.
05.3 Data keamanan praklinis
Data non-klinis mengungkapkan tidak ada bahaya khusus bagi manusia berdasarkan studi konvensional farmakologi keselamatan, toksisitas dosis berulang, genotoksisitas dan potensi karsinogenik, toksisitas reproduksi dan perkembangan.
Pada anak tikus yang diobati dengan 60 mg / kg sildenafil sebelum dan sesudah lahir, pengurangan ukuran anak anjing, penurunan berat badan anak anjing pada hari 1 dan pengurangan kelangsungan hidup pada hari ke 4 dengan " paparan obat kira-kira lima puluh kali lipat dari manusia yang diharapkan. paparan dengan dosis 20 mg tiga kali sehari Efek dalam studi non-klinis diamati pada paparan yang dianggap cukup melebihi paparan maksimum pada manusia dan ini menunjukkan sedikit relevansi untuk penggunaan klinis.
Tidak ada reaksi merugikan, dengan kemungkinan relevansi untuk penggunaan klinis, pada hewan pada tingkat paparan yang relevan secara klinis yang tidak juga diamati dalam studi klinis.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Inti:
Selulosa mikrokristalin
Kalsium hidrogen fosfat (anhidrat)
Natrium kroskarmelosa
Magnesium Stearate
Lapisan film:
hipermelosa
Titanium dioksida (E171)
Laktosa monohidrat
Gliserol triasetat
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
5 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 30 ° C. Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi dari kelembapan.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Lepuh PVC / Aluminium dalam kemasan 90 tablet
Pak 90 tablet dalam kotak kardus
Lepuh PVC / Aluminium dalam kemasan 300 tablet
Paket 300 tablet dalam kotak kardus
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus untuk pembuangan.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Inggris Raya.
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/05/318/001
UE / 1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 28 Oktober 2005
Tanggal perpanjangan terakhir: 23 September 2010
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
D.CCE Juli 2016
.jpg)
