Bahan aktif: Lacosamide
Vimpat tablet salut selaput 50 mg
Vimpat 100 mg tablet salut selaput
Vimpat 150 mg tablet salut selaput
Vimpat 200 mg tablet salut selaput
Sisipan paket Vimpat tersedia untuk ukuran paket: - Vimpat 50 mg tablet salut selaput, Vimpat 100 mg tablet salut selaput, Vimpat 150 mg tablet salut selaput, Vimpat 200 mg tablet salut selaput
- Vimpat 10 mg / ml sirup
- Vimpat 10 mg / ml solusi untuk infus
Indikasi Mengapa Vimpat digunakan? Untuk apa?
Lacosamide (Vimpat) digunakan untuk mengobati bentuk epilepsi tertentu (lihat di bawah) pada pasien berusia 16 tahun ke atas. Vimpat digunakan di samping obat antiepilepsi lainnya. Epilepsi adalah suatu kondisi di mana pasien mengalami kejang berulang (kejang).Vimpat digunakan untuk bentuk epilepsi di mana kejang awalnya hanya melibatkan satu sisi otak, tetapi kemudian dapat menyebar ke area yang lebih luas di kedua sisi. (kejang onset parsial dengan atau tanpa generalisasi sekunder) Vimpat telah diresepkan oleh dokter Anda untuk mengurangi jumlah kejang.
Kontraindikasi Ketika Vimpat tidak boleh digunakan
Jangan minum Vimpat
- jika Anda alergi terhadap lacosamide atau salah satu bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6). Jika Anda tidak yakin apakah Anda alergi, konsultasikan dengan dokter Anda
- jika Anda menderita jenis gangguan irama jantung tertentu (blok AV derajat kedua atau ketiga)
Kewaspadaan untuk menggunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Vimpat
Sejumlah kecil pasien yang diobati dengan obat antiepilepsi seperti lacosamide memiliki pikiran untuk melukai atau membunuh diri mereka sendiri. Jika Anda memiliki pemikiran seperti itu, segera hubungi dokter Anda.
Bicaralah dengan dokter Anda sebelum mengambil Vimpat jika Anda memiliki kondisi yang berhubungan dengan gangguan konduksi listrik melalui jantung (blok AV, fibrilasi atrium dan flutter atrium) atau kondisi jantung yang parah seperti gagal jantung atau serangan jantung. Gejala AV block adalah denyut nadi lambat atau tidak teratur, merasa pusing, dan pingsan. Dalam kasus fibrilasi atrium dan atrial flutter, Anda mungkin mengalami gejala seperti palpitasi, denyut nadi cepat atau tidak teratur, dan sesak napas.
Vimpat dapat menyebabkan pusing, yang dapat meningkatkan risiko cedera atau jatuh yang tidak disengaja. Karena itu, berhati-hatilah sampai Anda terbiasa dengan kemungkinan efek samping yang ditimbulkan obat ini.
Anak-anak dan remaja
Vimpat tidak dianjurkan untuk anak-anak dan remaja di bawah usia 16 tahun. Keamanan dan kemanjuran pada kelompok usia ini belum diketahui.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Vimpat
Obat-obatan lain dan Vimpat
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain. Ini sangat penting jika Anda sedang mengonsumsi obat untuk mengobati penyakit jantung atau jika Anda sedang mengonsumsi obat apa pun yang dapat menyebabkan kelainan EKG (elektrokardiogram) yang disebut perpanjangan interval PR termasuk carbamazepine, lamotrigin, pregabalin (obat yang digunakan untuk mengobati penyakit jantung) epilepsi) dan obat-obatan yang digunakan untuk mengobati beberapa bentuk detak jantung tidak teratur atau gagal jantung. Jika Anda tidak yakin apakah obat-obatan yang Anda minum dapat menimbulkan efek ini, konsultasikan dengan dokter Anda. Obat-obatan seperti flukonazol, itrakonazol, ketokonazol (obat yang digunakan untuk mengobati infeksi jamur), ritonavir (obat yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV), klaritromisin, rifampisin (obat yang digunakan untuk mengobati infeksi bakteri) dan St. John's wort (obat yang digunakan untuk mengobati kecemasan ringan) dapat memengaruhi cara hati memecah lakosamid.
Vimpat dengan alkohol
Sebagai tindakan pencegahan keamanan, jangan minum Vimpat dengan alkohol.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jika Anda sedang hamil atau menyusui, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk memiliki bayi, mintalah nasihat dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat ini.
Dianjurkan untuk tidak menggunakan Vimpat selama kehamilan, karena efek Vimpat pada janin tidak diketahui. Jika Anda sedang hamil atau berencana untuk hamil, segera beri tahu dokter Anda, siapa yang akan memutuskan apakah Anda dapat mengonsumsi Vimpat.
Menyusui tidak dianjurkan selama pengobatan dengan Vimpat, karena tidak diketahui apakah Vimpat masuk ke dalam ASI.Jika Anda sedang menyusui, beritahu dokter Anda segera, siapa yang akan memutuskan apakah Anda dapat mengambil Vimpat.
Penelitian telah menunjukkan peningkatan risiko cacat lahir pada bayi yang lahir dari wanita yang menjalani terapi antiepilepsi. Di sisi lain, terapi antiepilepsi yang efektif tidak boleh dihentikan, karena memburuknya penyakit dapat membahayakan ibu dan janin.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Vimpat dapat menyebabkan pusing atau penglihatan kabur. Hal ini dapat mempengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan alat atau mesin. Jangan mengemudi atau menggunakan mesin sampai Anda memeriksa apakah obat ini memengaruhi kemampuan Anda untuk melakukan aktivitas ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Vimpat : Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Dosis
Ambil Vimpat dua kali sehari, sekali di pagi hari dan sekali di malam hari, pada waktu yang hampir sama setiap hari. Vimpat digunakan sebagai pengobatan jangka panjang.
Memulai terapi (4 minggu pertama) Paket ini (paket inisiasi terapi) adalah untuk Anda memulai terapi dengan Vimpat. Paket berisi 4 paket berbeda untuk 4 minggu pertama terapi, satu paket untuk setiap minggu. Setiap paket berisi 14 tablet, yang setara dengan 2 tablet per hari selama 7 hari. Setiap paket berisi kekuatan Vimpat yang berbeda, untuk memungkinkan Anda meningkatkan dosis secara bertahap. Anda akan memulai pengobatan dengan dosis rendah Vimpat, biasanya 50 mg dua kali sehari, dan meningkatkan dosis secara bertahap dari minggu ke minggu. Dosis yang paling umum dapat diambil setiap hari selama 4 minggu pertama terapi ditunjukkan pada tabel di bawah ini. Dokter Anda akan memberi tahu Anda jika Anda perlu menggunakan semua 4 paket.
Tabel: mulai terapi (4 minggu pertama)
Terapi pemeliharaan (setelah 4 minggu pertama)
Setelah 4 minggu pertama pengobatan, dokter Anda dapat menyesuaikan dosis yang akan terus Anda konsumsi untuk terapi jangka panjang. Dosis ini disebut dosis pemeliharaan, dan itu tergantung pada respons Anda terhadap Vimpat. Pada kebanyakan pasien, dosis pemeliharaan adalah antara 200 mg dan 400 mg per hari.
Dokter Anda mungkin meresepkan dosis yang berbeda jika Anda memiliki masalah ginjal.
Cara minum tablet Vimpat
Anda harus menelan tablet Vimpat dengan jumlah air yang cukup (misalnya gelas). Anda dapat mengambil Vimpat dengan atau tanpa makanan.
Durasi pengobatan dengan Vimpat
Vimpat digunakan sebagai pengobatan jangka panjang. Anda harus terus menggunakan Vimpat sampai dokter Anda memberi tahu Anda untuk menghentikan pengobatan.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Vimpat
Jika Anda mengambil lebih banyak Vimpat dari yang seharusnya
Hubungi dokter Anda segera jika Anda telah mengambil lebih banyak Vimpat dari yang seharusnya. Anda mungkin mengalami pusing, mual, muntah, serangan jantung atau masalah. Jangan mencoba mengemudi.
Jika Anda lupa meminum Vimpat
Jika Anda lupa meminum Vimpat dan sudah beberapa jam setelah Anda biasanya meminumnya, segera minum Vimpat begitu Anda ingat. Jika sudah hampir waktunya untuk dosis berikutnya (kurang dari 6 jam), jangan minum tablet yang terlupakan Ambil tablet Vimpat Anda berikutnya pada waktu yang biasa. Jangan mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan.
Jika Anda berhenti mengonsumsi Vimpat
Jangan berhenti minum Vimpat tanpa berkonsultasi dengan dokter Anda karena gejala Anda dapat kembali atau memburuk. Jika dokter Anda memutuskan untuk menghentikan terapi Vimpat, ia akan menginstruksikan Anda tentang cara mengurangi dosis secara bertahap.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping dari Vimpat
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Sangat umum: dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 pasien
- Pusing, sakit kepala
- Mual
- Penglihatan ganda (diplopia)
Umum: dapat mempengaruhi 1 hingga 10 dari 100 pasien
- Masalah dalam menjaga keseimbangan, kesulitan koordinasi gerakan, masalah memori, kantuk, tremor, kesulitan berpikir atau menemukan kata-kata, gerakan mata yang cepat dan tidak terkendali (nystagmus), kesemutan (paraestesia)
- Penglihatan kabur
- Sensasi "berputar" (vertigo)
- Muntah, sembelit, kelebihan gas di perut atau usus, diare
- Gatal
- Jatuh, memar
- Kelelahan, kesulitan berjalan, kelelahan dan kelemahan yang tidak biasa (asthenia), merasa mabuk
- Depresi
- Kebingungan
- Berkurangnya sentuhan atau kepekaan, kesulitan dalam mengartikulasikan kata-kata, gangguan perhatian
- Suara-suara di telinga seperti berdengung atau bersiul
- Gangguan pencernaan, mulut kering
- Sifat lekas marah
- Kejang otot
- Ruam
- Sulit tidur
Jarang: dapat mempengaruhi 1 hingga 10 dari 1000 pasien
- Pengurangan detak jantung
- Gangguan konduksi jantung
- Perasaan sejahtera yang berlebihan
- Reaksi alergi setelah minum obat
- Tes fungsi hati yang tidak normal
- Percobaan bunuh diri
- Pikiran tentang bunuh diri atau menyakiti diri sendiri
- Palpitasi dan / atau denyut cepat atau tidak teratur
- Agresi
- Agitasi
- Pikiran abnormal dan / atau kehilangan kontak dengan kenyataan
- Reaksi alergi serius yang menyebabkan pembengkakan pada wajah, tenggorokan, tangan, kaki, pergelangan kaki atau tungkai bawah
- Urtikaria
- Halusinasi (melihat dan/atau mendengar hal-hal yang tidak nyata)
Tidak diketahui: frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia
- Penurunan parah dalam jumlah sel dari kelas sel darah putih tertentu (agranulositosis)
- Reaksi kulit yang serius yang mungkin termasuk gejala seperti flu, ruam pada wajah, ruam yang luas disertai demam, peningkatan kadar enzim hati yang terlihat pada tes darah dan peningkatan jenis sel darah putih (eosinofilia) dan pembengkakan kelenjar getah bening
- Ruam yang luas dengan lepuh dan pengelupasan kulit, terutama di sekitar mulut, hidung, mata dan alat kelamin (sindrom Stevens-Johnson) dan bentuk yang lebih parah yang menyebabkan kulit mengelupas di lebih dari 30% permukaan tubuh (nekrolisis epidermal toksik) .
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton setelah EXP dan pada blister setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Komposisi dan bentuk farmasi
Apa isi Vimpat
Bahan aktifnya adalah lacosamide.
Satu tablet Vimpat 50 mg mengandung 50 mg lacosamide.
Satu tablet Vimpat 100 mg mengandung 100 mg lacosamide.
Satu tablet Vimpat 150 mg mengandung 150 mg lacosamide.
Satu tablet Vimpat 200 mg mengandung 200 mg lacosamide.
Bahan-bahan lainnya adalah:
Inti tablet: selulosa mikrokristalin, hidroksipropilselulosa, hidroksipropilselulosa (tersubstitusi rendah), silika anhidrat koloid, crospovidone (poliplasdon XL-10 kelas farmasi), magnesium stearat
Lapisan: polivinil alkohol, polietilen glikol, bedak, titanium dioksida (E171), pewarna *
* Pewarna: 50 mg tablet: oksida besi merah (E172), oksida besi hitam (E172), nila carmine (E132) 100 mg tablet: oksida besi kuning (E172) Dokumen disediakan oleh AIFA pada 31 / 03/2015 144 150 mg tablet: oksida besi kuning (E172), oksida besi merah (E172), oksida besi hitam (E172) 200 mg tablet: nila carmine (E132)
Deskripsi seperti apa Vimpat dan isi paketnya
Tablet salut selaput Vimpat 50 mg berwarna merah muda, lonjong dengan 'SP' dilepas di satu sisi dan '50' di sisi lain.
Vimpat 100 mg tablet salut selaput berwarna kuning tua, oval dengan 'SP' terukir di satu sisi dan '100' di sisi lain.
Vimpat 150 mg tablet salut selaput berwarna salmon, oval dengan 'SP' debossed di satu sisi dan '150' di sisi lain.
Vimpat 200 mg tablet salut selaput berwarna biru, lonjong dengan 'SP' debossed di satu sisi dan '200' di sisi lain.
Paket inisiasi terapi berisi 56 tablet salut selaput, dibagi menjadi 4 kemasan:
- Paket bertanda 'Minggu 1' berisi 14 tablet 50 mg,
- Paket bertanda 'Minggu 2' berisi 14 tablet 100 mg,
- Paket bertanda 'Minggu 3' berisi 14 tablet 150 mg,
- Paket bertanda 'Minggu 4' berisi 14 tablet 200 mg.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
TABLET VIMPAT 50 MG DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet salut selaput mengandung 50 mg lacosamide.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film.
Tablet berlapis film berwarna merah muda, berbentuk oval, dilepas dengan "SP" di satu sisi dan "50" dilepas di sisi lain tablet.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Vimpat diindikasikan sebagai terapi tambahan dalam pengobatan kejang onset parsial dengan atau tanpa generalisasi sekunder pada pasien dewasa dan remaja (16-18 tahun) dengan epilepsi.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Lacosamide harus diminum dua kali sehari (biasanya sekali di pagi hari dan sekali di malam hari). Dosis awal yang direkomendasikan adalah 50 mg dua kali sehari, yang harus ditingkatkan menjadi dosis terapi awal 100 mg dua kali sehari setelah satu minggu. Pengobatan lacosamide juga dapat dimulai dengan dosis tunggal 200 mg, diikuti kira-kira 12 jam kemudian dengan dosis pemeliharaan 100 mg dua kali sehari (200 mg / hari). Dosis muatan dapat digunakan untuk memulai pengobatan pasien dalam situasi di mana dokter menentukan bahwa pencapaian cepat konsentrasi lakosamid plasma keadaan tunak dan efek terapeutik harus dipastikan. Ini harus diberikan di bawah pengawasan medis sambil mempertimbangkan potensi peningkatan kejadian. reaksi merugikan sistem saraf pusat (lihat bagian 4.8). Pemberian dosis muatan belum dipelajari pada kondisi akut seperti status epileptikus.
Dosis pemeliharaan dapat ditingkatkan lebih lanjut sebesar 50 mg dua kali sehari setiap minggu tergantung pada respons klinis dan tolerabilitas, hingga dosis maksimum yang direkomendasikan 400 mg / hari (200 mg dua kali sehari). Lacosamide dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
Berdasarkan praktik klinis saat ini, jika lacosamide harus dihentikan, dianjurkan untuk melakukannya secara bertahap (misalnya, mengurangi dosis harian 200 mg setiap minggu).
populasi khusus
Orang tua (di atas 65 tahun)
Tidak ada pengurangan dosis yang diperlukan pada pasien usia lanjut. Pengalaman dengan lacosamide pada pasien usia lanjut dengan epilepsi terbatas Pada pasien usia lanjut, penurunan klirens ginjal terkait usia dengan peningkatan kadar AUC harus dipertimbangkan (lihat bagian berikut "Gangguan ginjal" dan bagian 5.2).
Gagal ginjal
Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan dan sedang (CLCR> 30 ml / menit). Pada pasien dengan gangguan ginjal ringan atau sedang, dosis awal 200 mg dapat dipertimbangkan, tetapi titrasi dosis berikutnya (> 200 mg per hari) harus dilakukan dengan hati-hati.
Pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat (CLCR 30 ml / menit) dan pada pasien dengan insufisiensi ginjal stadium akhir, dianjurkan dosis pemeliharaan maksimum 250 mg / hari. Pada pasien ini, titrasi dosis harus dilakukan dengan hati-hati. Jika dosis pemuatan diindikasikan, dosis awal 100 mg diikuti dengan rejimen 50 mg dua kali sehari selama minggu pertama harus digunakan. Pada pasien yang membutuhkan hemodialisis, dianjurkan agar dosis tambahan diberikan, hingga 50% dari dosis tunggal yang digunakan untuk mencapai dosis harian, pada akhir setiap sesi dialisis. Pengobatan pasien dengan insufisiensi ginjal stadium akhir harus dilakukan dengan hati-hati, karena pengalaman klinis terbatas dan potensi akumulasi metabolit (tanpa aktivitas farmakologis yang diketahui) ada.
Insufisiensi hati
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang.
Titrasi pada pasien ini harus dilakukan dengan hati-hati, dengan mempertimbangkan "kemungkinan insufisiensi ginjal yang menyertai. Dosis pemuatan 200 mg dapat dipertimbangkan, tetapi titrasi dosis berikutnya (> 200 mg per hari) harus dilakukan dengan hati-hati. Farmakokinetik lacosamide belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian 5.2).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran lacosamide pada anak-anak berusia kurang dari 16 tahun belum ditetapkan.Tidak ada data yang tersedia.
Cara pemberian
Tablet salut selaput lakosamida ditujukan untuk penggunaan oral. Lacosamide dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
Blok atrioventrikular (AV) derajat kedua atau ketiga yang sudah ada sebelumnya.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Ide dan perilaku bunuh diri
Kasus ide bunuh diri dan perilaku telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan obat antiepilepsi dalam berbagai indikasi mereka. Sebuah meta-analisis dari uji klinis acak terkontrol plasebo yang dilakukan dengan obat antiepilepsi juga menemukan sedikit peningkatan risiko ide dan perilaku bunuh diri. Mekanisme risiko ini tidak diketahui dan data yang tersedia tidak mengesampingkan kemungkinan peningkatan risiko dengan lacosamide. Oleh karena itu, pasien harus dipantau untuk tanda-tanda ide dan perilaku bunuh diri, dan pengobatan yang tepat dipertimbangkan. Pasien (dan pengasuh) harus disarankan untuk berkonsultasi dengan dokter mereka jika tanda-tanda keinginan bunuh diri atau perilaku muncul (lihat bagian 4.8).
Irama dan konduksi jantung
Perpanjangan interval PR telah diamati selama uji klinis dengan lacosamide.Lacosamide harus diberikan dengan hati-hati pada pasien dengan cacat konduksi jantung yang sudah ada sebelumnya, serta pada subjek dengan penyakit jantung berat seperti riwayat infark miokard atau gagal jantung. Lakosamida harus diberikan dengan hati-hati terutama pada pasien usia lanjut yang mungkin memiliki peningkatan risiko penyakit jantung atau ketika lakosamid digunakan dalam kombinasi dengan produk yang diketahui menyebabkan perpanjangan interval PR.
Blok AV derajat kedua atau lebih tinggi telah dilaporkan dalam pengalaman pasca pemasaran. Dalam uji klinis terkontrol plasebo dengan lacosamide pada pasien dengan epilepsi, tidak ada fibrilasi atrium atau flutter yang dilaporkan; namun, keduanya dilaporkan dalam studi epilepsi. pengalaman pemasaran (lihat bagian 4.8).
Pasien harus disadarkan akan gejala AV block derajat kedua atau lebih tinggi (misalnya denyut nadi lambat atau tidak teratur, merasa pusing dan pingsan) dan gejala fibrilasi atrium dan flutter (misalnya palpitasi, denyut nadi cepat atau tidak teratur, sesak napas). Pasien harus disarankan untuk berkonsultasi dengan dokter mereka jika salah satu gejala ini terjadi.
Pusing
Pengobatan dengan lacosamide dikaitkan dengan pusing, yang dapat meningkatkan risiko cedera atau jatuh yang tidak disengaja. Oleh karena itu, pasien harus disarankan untuk berhati-hati sampai mereka mengetahui efek potensial dari produk obat (lihat bagian 4.8).
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Lakosamida harus diberikan dengan hati-hati pada pasien yang diobati dengan produk obat yang diketahui menyebabkan perpanjangan interval PR (misalnya karbamazepin, lamotrigin, pregabalin), dan pada pasien yang diobati dengan antiaritmia kelas I. Namun, analisis subkelompok dalam studi uji klinis menunjukkan tidak ada perpanjangan interval PR yang lebih nyata pada pasien yang menerima pengobatan bersamaan dengan carbamazepine atau lamotrigin.
Data in vitro
Data eksperimental menunjukkan potensi interaksi yang rendah untuk lacosamide. Studi yang dilakukan in vitro menunjukkan bahwa lacosamide tidak menginduksi sitokrom CYP1A2, 2B6 dan 2C9 atau penghambatan CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 dan 2E1 pada konsentrasi plasma yang diamati dalam studi klinis. Sebuah studi dilakukan in vitro menunjukkan bahwa lacosamide tidak diangkut oleh P-glikoprotein di usus. Data in vitro menunjukkan bahwa sitokrom CYP2C9, CYP2C19 dan CYP3A4 mampu mengkatalisis pembentukan metabolit O-desmethyl.
Data in vivo
Lacosamide tidak menghambat atau menginduksi sitokrom CYP2C19 dan 3A4 dengan cara yang relevan secara klinis. Lacosamide tidak mempengaruhi AUC midazolam (dimetabolisme oleh sitokrom CYP3A4, lacosamide diberikan dengan dosis 200 mg dua kali sehari), tetapi Cmax midazolam sedikit meningkat (30%). Lacosamide tidak berpengaruh pada farmakokinetik midazolam.” omeprazole (dimetabolisme oleh sitokrom CYP2C19 dan 3A4, lacosamide diberikan dengan dosis 300 mg dua kali sehari). Omeprazole inhibitor CYP2C19 (40 mg q.d.) tidak menghasilkan perubahan yang relevan secara klinis dalam paparan lacosamide. Akibatnya, inhibitor moderat CYP2C19 tidak mungkin mempengaruhi paparan sistemik terhadap lacosamide dengan cara yang relevan secara klinis.Perhatian dianjurkan dalam pengobatan bersamaan dengan inhibitor kuat CYP2C9 (misalnya flukonazol) dan CYP3A4 (misalnya itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromisin), yang mungkin menyebabkan peningkatan paparan sistemik terhadap lacosamide. Interaksi seperti itu belum ditetapkan in vivo, tetapi mereka dimungkinkan berdasarkan data in vitro.
Penginduksi enzim yang kuat seperti rifampisin atau St. John's wort (Hypericum perforatum) dapat mengurangi paparan lacosamid sistemik secara moderat. Akibatnya, setiap pengobatan dengan penginduksi enzim ini harus dimulai atau dihentikan dengan hati-hati.
Antiepilepsi
Dalam studi interaksi, lacosamide tidak secara signifikan mempengaruhi konsentrasi plasma carbamazepine dan asam valproat. Tingkat plasma lacosamide tidak diubah oleh carbamazepine dan "asam valproat." Analisis farmakokinetik populasi menunjukkan bahwa pengobatan bersamaan dengan antiepilepsi lain yang dikenal sebagai penginduksi enzim (carbamazepine, fenitoin dan fenobarbital, pada berbagai dosis) mengurangi paparan sistemik keseluruhan lacosamide dengan 25%.
Kontrasepsi oral
Dalam sebuah studi interaksi, tidak ada interaksi klinis yang relevan yang ditemukan antara lacosamide dan kontrasepsi oral etinilestradiol dan levonorgestrel. Konsentrasi progesteron tidak terpengaruh ketika kedua obat diberikan secara bersamaan.
Lainnya
Studi interaksi telah menunjukkan bahwa lacosamide tidak berpengaruh pada farmakokinetik digoxin. Tidak ada interaksi klinis yang relevan antara lacosamide dan metformin. Meskipun tidak ada data mengenai interaksi lacosamide dengan alkohol yang tersedia, efek farmakodinamik tidak dapat dikecualikan.
Lacosamide memiliki ikatan protein plasma yang rendah (kurang dari 15%). Akibatnya, kehadiran interaksi klinis yang relevan dengan obat lain dengan persaingan untuk situs pengikatan protein dianggap tidak mungkin.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Risiko terkait epilepsi dan obat antiepilepsi secara umum
Telah ditunjukkan bahwa pada keturunan wanita yang diobati dengan obat antiepilepsi, prevalensi malformasi dua sampai tiga kali lebih tinggi daripada sekitar 3% pada populasi umum. Pada populasi yang diobati, peningkatan malformasi diamati pada wanita yang menjalani politerapi; namun, tidak mungkin untuk memahami sejauh mana kelainan ini disebabkan oleh pengobatan dan/atau penyakit. Selain itu, terapi antiepilepsi yang efektif tidak boleh dihentikan, karena eksaserbasi penyakit dapat membahayakan ibu dan janin.
Risiko terkait dengan lacosamide
Tidak ada data yang memadai tentang penggunaan lacosamide pada wanita hamil Penelitian pada hewan menunjukkan tidak ada efek teratogenik pada tikus atau kelinci, sementara efek embriotoksik diamati pada tikus dan kelinci setelah pemberian dosis toksik untuk ibu (lihat bagian 5.3). risiko pada manusia tidak diketahui.Lacosamide tidak boleh diberikan selama kehamilan kecuali benar-benar diperlukan (jika manfaatnya bagi ibu jelas melebihi potensi risiko pada janin).Jika seorang wanita berencana untuk hamil, penggunaan obat ini harus hati-hati dievaluasi kembali.
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah lacosamide diekskresikan dalam ASI manusia. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa lacosamide diekskresikan dalam ASI.Sebagai tindakan pencegahan, menyusui harus dihentikan selama terapi lacosamide.
Kesuburan
Pada tikus, tidak ada reaksi merugikan pada kesuburan atau reproduksi pria atau wanita yang diamati pada dosis yang mengakibatkan paparan plasma (AUC) hingga kira-kira 2 kali lipat AUC plasma manusia setelah pemberian dosis manusia maksimum yang direkomendasikan (MRHD).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Lacosamide memiliki "pengaruh ringan hingga sedang pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin. Pengobatan Lacosamide telah dikaitkan dengan pusing dan penglihatan kabur. Akibatnya, pasien tidak boleh mengemudi atau mengoperasikan mesin yang berpotensi berbahaya sampai mereka terbiasa dengan efek lacosamide pada kemampuan mereka untuk melakukan kegiatan ini.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Berdasarkan meta-analisis uji klinis terkontrol plasebo pada 1308 pasien dengan kejang onset parsial, 61,9% pasien yang diacak pada kelompok lacosamide dan 35,2% dari mereka yang diacak pada kelompok plasebo melaporkan setidaknya satu reaksi merugikan. Efek samping yang paling sering dilaporkan setelah pengobatan lacosamide adalah pusing, sakit kepala, mual dan diplopia. Reaksi ini biasanya ringan sampai sedang dalam intensitas. Beberapa tergantung dosis dan membaik dengan pengurangan dosis. Insiden dan keparahan efek samping yang mempengaruhi sistem saraf pusat (SSP) dan saluran gastrointestinal (GI) biasanya menurun dari waktu ke waktu.Dalam semua studi terkontrol, persentase pasien yang menghentikan terapi karena efek samping adalah 12,2% untuk pasien yang diacak untuk kelompok lacosamide dan 1,6% untuk pasien yang diacak pada kelompok plasebo. Reaksi merugikan yang paling umum yang menyebabkan penghentian terapi adalah pusing. Insiden reaksi merugikan sistem saraf pusat, seperti pusing, mungkin lebih tinggi setelah dosis muatan.
Tabel reaksi merugikan
Tabel berikut mencantumkan frekuensi reaksi merugikan yang dilaporkan dalam uji klinis terkontrol plasebo (dengan tingkat kejadian 1% pada kelompok lacosamide dan yang
> 1% dibandingkan dengan plasebo) dan dalam pengalaman pasca-pemasaran. Frekuensi didefinisikan sebagai berikut: sangat umum (≥1 / 10); umum (≥1 / 100 hingga
efek samping obat yang berpotensi penting dilaporkan dalam uji klinis dengan tingkat kejadian yang tidak sesuai dengan kriteria di atas.
reaksi merugikan yang dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran.
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Penggunaan lacosamide dikaitkan dengan perpanjangan interval PR yang bergantung pada dosis. Reaksi yang merugikan (misalnya blok atrioventrikular, sinkop, bradikardia) yang terkait dengan perpanjangan ini mungkin terjadi. Dalam studi klinis pada pasien dengan epilepsi, tingkat kejadian blok atrioventrikular (AV) derajat pertama dilaporkan jarang terjadi, masing-masing 0,7%, 0%, 0,5% dan 0% pada kelompok lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg atau plasebo. . Tidak ada episode derajat kedua atau blok AV mayor yang diamati dalam penelitian ini. Namun, kasus blok AV derajat kedua dan ketiga yang terkait dengan pengobatan lacosamide telah dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran.Tingkat kejadian sinkop dalam uji klinis jarang terjadi dan tidak berbeda pada pasien epilepsi dari kelompok lacosamide (0, 1%) dan kelompok plasebo (0,3%) Tidak ada fibrilasi atrium atau flutter yang dilaporkan dalam uji klinis jangka pendek, namun keduanya dilaporkan dalam uji klinis label terbuka pada pasien dengan epilepsi dan dalam pengalaman pasca perawatan.
Kelainan pada pemeriksaan laboratorium
Abnormalitas tes fungsi hati telah diamati dalam uji klinis terkontrol dengan lacosamide pada pasien dewasa dengan kejang onset parsial yang menggunakan 1 hingga 3 obat antiepilepsi secara bersamaan. Peningkatan ALT hingga 3 x ULN (Batas Normal) terjadi pada 0,7% (7/935) pasien yang diobati dengan Vimpat dan 0% (0/356) pasien yang diobati dengan plasebo.
Reaksi hipersensitivitas multi-organ
Beberapa reaksi hipersensitivitas organ telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan beberapa obat antiepilepsi. Reaksi-reaksi ini terjadi dengan cara yang bervariasi, tetapi biasanya muncul dengan demam dan ruam dan mungkin berhubungan dengan keterlibatan berbagai sistem organ. Kasus potensial jarang dilaporkan dengan lacosamide; jika reaksi hipersensitivitas multi-organ dicurigai, pengobatan lacosamide harus dihentikan.
Populasi pediatrik
Frekuensi, jenis dan intensitas efek samping pada remaja usia 16-18 tahun diasumsikan sama dengan pada orang dewasa.Keamanan lakosamid pada anak di bawah usia 16 tahun belum dapat dipastikan.tidak ada data yang tersedia.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. di "Lampiran V .
04.9 Overdosis
Data klinis mengenai overdosis lacosamide pada manusia terbatas.
Gejala
Gejala klinis (pusing dan mual) yang diamati setelah asupan 1200 mg / hari sebagian besar mempengaruhi sistem saraf pusat dan sistem pencernaan, dan diselesaikan dengan penyesuaian dosis. Overdosis lacosamide tertinggi yang dilaporkan dalam riwayat klinis adalah 12 g, diambil sehubungan dengan dosis toksik dari berbagai antiepilepsi lainnya Subjek, awalnya mengalami koma, kemudian pulih sepenuhnya tanpa kerusakan permanen.
Pengelolaan
Tidak ada obat penawar khusus untuk overdosis lacosamide. Penatalaksanaan overdosis harus mencakup tindakan suportif umum dan, jika perlu, dapat mencakup hemodialisis (lihat bagian 5.2).
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: antiepilepsi, antiepilepsi lain, kode ATC: N03AX18
Mekanisme aksi
Bahan aktif, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) adalah asam amino yang telah ditambahkan gugus fungsi lainnya.
Mekanisme kerja yang tepat dimana lacosamide memberikan efek antiepilepsi pada manusia belum sepenuhnya dijelaskan. in vitro menunjukkan bahwa lacosamide secara selektif mempotensiasi inaktivasi lambat saluran natrium berpintu tegangan, menghasilkan stabilisasi membran neuron yang hipereksitasi.
Efek farmakodinamik
Lacosamide menunjukkan efek perlindungan terhadap kejang dalam spektrum yang luas dari model hewan kejang umum parsial dan primer dan menunda timbulnya kindling.Dalam studi pra-klinis, lacosamide, dalam kombinasi dengan levetiracetam, carbamazepine, fenitoin, valproat , lamotrigin, topiramate atau gabapentin, menunjukkan efek antikonvulsan sinergis atau aditif.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Kemanjuran Vimpat sebagai terapi tambahan pada dosis yang direkomendasikan (200 mg / hari, 400 mg / hari) dievaluasi dalam 3 uji klinis multisenter, acak, terkontrol plasebo dengan periode pemeliharaan 12 minggu. terapi tambahan, Vimpat juga terbukti efektif pada dosis 600 mg/hari.Keampuhannya mirip dengan yang diperoleh dengan 400 mg/hari, namun dosisnya kurang ditoleransi oleh pasien.karena efek samping yang mempengaruhi SSP dan saluran pencernaan. Oleh karena itu dosis 600 mg/hari tidak dianjurkan. Dosis maksimum yang dianjurkan adalah 400 mg/hari. Studi ini melibatkan total 1308 pasien dengan riwayat rata-rata 23 tahun kejang onset parsial, dan dirancang untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan lacosamide, dalam kombinasi dengan 1-3 antiepilepsi, pada pasien dengan kejang onset parsial dengan atau tanpa sekunder. generalisasi tidak terkontrol dengan baik oleh terapi. Secara keseluruhan, persentase pasien yang mencapai pengurangan 50% dalam frekuensi kejang adalah 23%, 34% dan 40% untuk plasebo, lacosamide 200 mg/hari dan lacosamide 400 mg/hari.
Tidak ada data yang cukup mengenai penghentian pengobatan antiepilepsi bersamaan untuk dapat menggunakan lacosamide saja.
Farmakokinetik dan keamanan lacosamide dosis tunggal intravena ditentukan dalam studi multisenter open-label yang dirancang untuk mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas inisiasi cepat pengobatan lacosamide menggunakan dosis pemuatan intravena tunggal (termasuk dosis 200 mg) diikuti oleh pemberian dua dosis oral harian (setara dengan dosis intravena) sebagai terapi tambahan pada orang dewasa berusia 16 hingga 60 tahun dengan kejang onset parsial.
05.2 "Sifat farmakokinetik
Penyerapan
Lacosamide cepat dan benar-benar diserap setelah pemberian oral. Bioavailabilitas oral tablet lacosamide mendekati 100%. Setelah pemberian oral, konsentrasi plasma lakosamid yang tidak berubah meningkat dengan cepat dan mencapai Cmax sekitar 0,5 sampai 4 jam setelah pemberian dosis. Tablet Vimpat dan sirup oral Vimpat adalah bioekuivalen. Laju dan tingkat penyerapan tidak dipengaruhi oleh makanan.
Distribusi
Volume distribusi sekitar 0,6 L / kg. Ikatan protein plasma lacosamide kurang dari 15%.
Biotransformasi
95% dari dosis yang diberikan diekskresikan dalam urin sebagai obat dan metabolit. Metabolisme lacosamide belum sepenuhnya dikarakterisasi.
Senyawa utama yang diekskresikan dalam urin adalah lakosamid yang tidak berubah (sekitar 40% dari dosis) dan metabolit O-desmetilnya (kurang dari 30%).
Fraksi polar yang dihipotesiskan sebagai turunan serin ditemukan sekitar 20% dalam urin, tetapi telah terdeteksi dalam jumlah kecil (0-2%) dalam plasma beberapa subjek. Sejumlah kecil metabolit tambahan (0,5-2%) ditemukan dalam urin.
Data in vitro menunjukkan bahwa sitokrom CYP2C9, CYP2C19 dan CYP3A4 mampu mengkatalisis pembentukan metabolit O-desmethyl, namun tidak ada konfirmasi in vivo isoenzim utama yang terlibat. Tidak ada perbedaan yang relevan secara klinis dalam "paparan lacosamide ketika membandingkan farmakokinetiknya pada subjek yang didefinisikan sebagai" metabolisme ekstensif "(dengan CYP2C19 fungsional) dan" metabolisme buruk "(tanpa adanya CYP2C19 fungsional).Selain itu, studi interaksi dengan CYP2C19 fungsional). omeprazole (penghambat CYP2C19) tidak menunjukkan perubahan yang relevan secara klinis dalam konsentrasi plasma lacosamide, sehingga menunjukkan bahwa jalur ini tidak terlalu penting.Konsentrasi plasma O-desmethyl-lacosamide adalah sekitar 15% dari konsentrasi plasma lacosamide. metabolit tidak memiliki aktivitas farmakologis yang diketahui.
Eliminasi
Rute utama eliminasi lacosamide dari sirkulasi sistemik adalah ekskresi ginjal dan biotransformasi Setelah pemberian lacosamide radiolabel secara oral dan intravena, sekitar 95% radioaktivitas yang diberikan ditemukan dalam urin, dan kurang dari 0,5% dalam feses. umur obat yang tidak berubah adalah sekitar 13 jam. Farmakokinetik bergantung pada dosis dan konstan dari waktu ke waktu, dengan sedikit variabilitas intra dan antar pasien. Setelah pemberian dua kali sehari, keadaan stabil dicapai selama 3 hari Konsentrasi plasma meningkat dengan faktor akumulasi sekitar 2.
Dosis pemuatan tunggal 200 mg menghasilkan konsentrasi kondisi mapan yang sebanding dengan dua dosis oral 100 mg setiap hari.
Farmakokinetik dalam kategori khusus pasien
Seks
Studi klinis menunjukkan bahwa jenis kelamin tidak secara signifikan mempengaruhi konsentrasi plasma lacosamide.
Gagal ginjal
AUC lacosamide meningkat sekitar 30% pada pasien dengan gangguan ginjal ringan dan sedang dan 60% pada pasien dengan gangguan ginjal berat dan stadium akhir yang membutuhkan hemodialisis, dibandingkan dengan subjek sehat, sementara Cmax tetap tidak berubah. . Penurunan AUC lacosamide adalah sekitar 50% setelah pengobatan hemodialisis 4 jam.Oleh karena itu, dosis tambahan dianjurkan pada pasien yang menjalani hemodialisis (lihat bagian 4.2).Konsentrasi plasma metabolit O-demethylated meningkat beberapa kali lipat pada pasien dengan insufisiensi ginjal sedang dan berat. Pada pasien dengan insufisiensi ginjal stadium akhir, tanpa adanya hemodialisis, kadar metabolit meningkat dan terus meningkat selama pengambilan sampel 24 jam. Tidak diketahui apakah peningkatan konsentrasi plasma dari metabolit pada gagal ginjal stadium akhir dapat menyebabkan efek samping, tetapi tidak ada aktivitas farmakologis dari metabolit ini yang telah diidentifikasi.
Insufisiensi hati
Subyek dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh B) memiliki konsentrasi plasma lacosamide yang lebih tinggi (AUCnorm meningkat sekitar 50%). Paparan yang lebih tinggi sebagian disebabkan oleh penurunan fungsi ginjal pada subjek yang diteliti.Pengurangan klirens non-ginjal pada pasien ini diperkirakan bertanggung jawab atas peningkatan 20% dalam AUC lacosamide. Farmakokinetik lacosamide belum dievaluasi pada pasien dengan penyakit parah. gangguan hati (lihat bagian 4.2).
Orang tua (di atas 65 tahun)
Dalam sebuah penelitian pada subjek lanjut usia dari kedua jenis kelamin, yang mencakup 4 pasien di atas usia 75 tahun, AUC meningkat sekitar 30% pada pria dan 50% pada wanita, dibandingkan dengan subjek pria muda. Hal ini sebagian disebabkan oleh berat badan yang lebih rendah. Perbedaan normal untuk berat badan masing-masing adalah 26 dan 23%.Peningkatan variabilitas paparan obat juga diamati. Dalam penelitian ini, klirens ginjal dari lacosamide hanya sedikit berkurang pada pasien usia lanjut.
Tidak ada pengurangan dosis umum yang dianggap perlu kecuali diindikasikan karena gangguan fungsi ginjal (lihat bagian 4.2).
05.3 Data keamanan praklinis
Dalam studi toksisitas, konsentrasi plasma lacosamide yang diperoleh serupa atau sedikit lebih tinggi daripada yang diamati pada pasien, tanpa meninggalkan margin tambahan untuk paparan manusia.
Sebuah studi oleh farmakologi keselamatan di mana lacosamide diberikan secara intravena pada anjing yang dibius menunjukkan peningkatan sementara dalam interval PR dan durasi kompleks QRS, serta penurunan tekanan darah kemungkinan besar karena efek kardiodepresi. Perubahan sementara ini dimulai pada rentang konsentrasi yang sama. pemberian dosis maksimum yang dianjurkan.Pada anjing yang dibius dan monyet Cynomolgus, konduksi atrio-ventrikular yang melambat, blok atrio-ventrikular dan disosiasi atrio-ventrikular diamati pada dosis mulai dari 15-60 mg / kg, diberikan secara intravena.
Dalam studi toksisitas dosis berulang, perubahan hati ringan dan reversibel diamati pada tikus mulai dari dosis 3 kali tingkat paparan klinis. Perubahan ini termasuk penambahan berat hati, hipertrofi hepatosit, peningkatan kadar enzim hati serum, dan peningkatan kadar kolesterol total dan trigliserida. Dengan pengecualian hipertrofi hepatosit, tidak ada perubahan histopatologis lebih lanjut yang terdeteksi.
Dalam studi toksisitas reproduksi dan perkembangan pada hewan pengerat dan kelinci, satu-satunya efek teratogenik yang ditemukan adalah peningkatan jumlah kelahiran mati dan kematian perinatal, dan sedikit pengurangan berat badan dan ukuran hati serasah pada tikus. serupa dengan yang ditemukan dalam praktik klinis Karena tidak mungkin menguji tingkat paparan yang lebih tinggi pada hewan karena toksisitas maternal dari dosis ini, data tidak cukup untuk menetapkan potensi embrio-fetotoksik dan teratogenik lacosamide.
Studi pada tikus menunjukkan bahwa lacosamide dan / atau metabolitnya mudah melewati plasenta.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Inti dari tablet:
Selulosa mikrokristalin
Hidroksipropilselulosa
Hidroksipropilselulosa tersubstitusi rendah
Silika koloid anhidrat
Crospovidone (Polyplasdon Kelas XL-10 Farmasi)
Magnesium Stearate
Lapisan tablet:
Alkohol polivinil
Polietilen glikol 3350
Talek
Titanium dioksida (E171)
Oksida besi merah (E172), oksida besi hitam (E172), nila carmine (E132)
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
5 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Kemasan 14, 56 dan 168 tablet salut selaput dalam blister PVC / PVDC disegel dengan aluminium foil.
Kemasan ukuran 56 x 1 tablet dalam kemasan blister dosis unit PVC / PVDC berlubang disegel dengan aluminium foil.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus untuk pembuangan.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Farmasi UCB SA
Allée de la Recherche 60
B-1070 Brussel
Belgium
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
EU / 1/08/470 / 001- A.I.C. n. 038919015
EU / 1/08/470 / 002- A.I.C. n 038919027
EU / 1/08/470 / 003- A.I.C. n 038919039
UE / 1/08/470/020
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 29 Agustus 2008
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
Juli 2013