Distrofi otot Duchenne

of Duchenne (DMD) adalah penyakit genetik, sering diturunkan di alam, yang mempengaruhi otot dan menyebabkan pengecilan progresif mereka.
Penyebab distrofi otot Duchenne adalah mutasi gen yang mengkode distrofin, protein penting untuk kesehatan dan fungsi otot.
Distrofi otot Duchenne mulai memanifestasikan dirinya pada tahun-tahun pertama kehidupan, mempengaruhi aktivitas otot-otot utama anggota badan; mulai saat ini, kondisi pasien memburuk perlahan tetapi bertahap: selama masa kanak-kanak, itu memaksa mereka ke kursi roda dan, antara masa remaja dan awal masa dewasa, itu menyebabkan masalah jantung dan pernapasan pertama, yang evolusinya akan menjadi penyebab kematian paling umum menjelang usia 30 tahun.
Sayangnya, masih belum ada obat untuk distrofi otot Duchenne; orang sakit, bagaimanapun, dapat mengandalkan berbagai pengobatan simtomatik, mampu meringankan gejala dan memperpanjang harapan hidup.

Pengingat singkat tentang Genetika

Apa itu DNA?

Terkandung di dalam inti sel, DNA adalah makromolekul biologis yang berisi semua informasi yang diperlukan untuk perkembangan yang benar dan berfungsinya sel-sel organisme hidup di mana ia hadir.

Apa itu kromosom?

Kromosom adalah unit struktural di mana DNA diatur.
Setiap sel manusia yang sehat mengandung 22 pasang kromosom autosomal (atau non-seks) dan satu pasang kromosom seks (ini adalah X dan Y, pada pria, dan dua X, pada wanita).
Satu kromosom dari setiap pasangan ke-23 berasal dari ibu, sedangkan yang lainnya berasal dari ayah.

Apa itu Gen?

Gen adalah bentangan pendek (atau urutan) DNA dengan signifikansi biologis mendasar: dari mereka, pada kenyataannya, molekul dasar untuk kehidupan berasal: protein.
Untuk setiap gen ada dua versi, yang disebut alel, yang satu milik kromosom ibu dan yang lainnya milik kromosom ayah.

Apa itu mutasi genetik?

Ini adalah "perubahan urutan DNA yang membentuk gen.
Karena perubahan ini, protein yang dihasilkan rusak atau sama sekali tidak ada; dalam kedua kasus, efeknya dapat merusak baik untuk kehidupan sel, di mana mutasi terjadi, dan untuk organisme secara keseluruhan.

).

Distrofi Otot Duchenne: Otot Mana yang Mempengaruhi?

Distrofi otot Duchenne pertama-tama mempengaruhi otot-otot sukarela tungkai bawah dan atas yang memiliki hubungan dengan batang tubuh. Target khas penyakit ini, oleh karena itu, adalah: paha depan, iliopsoas dan bokong, sehubungan dengan tungkai bawah, dan deltoid, dada, subscapularis, untuk tungkai atas.

Pada tahap selanjutnya, DMD meluas ke otot-otot pernapasan dan miokardium, meskipun mereka bukan otot sukarela.

Perlu dicatat bahwa otot pertama yang menderita distrofi otot Duchenne adalah otot tungkai bawah.

Epidemiologi: Seberapa umumkah distrofi otot Duchenne?

Untuk mekanisme genetik yang akan dibahas nanti, distrofi otot Duchenne mempengaruhi terutama laki-laki dan jarang perempuan.

Menurut data epidemiologi, satu dari setiap 3.500-6.000 laki-laki akan lahir dengan DMD.

Ada berbagai bentuk distrofi otot; di antaranya, Duchenne adalah yang paling umum.

Apakah Anda tahu bahwa ...

Di Italia, akan ada sekitar 2.000 orang dengan distrofi otot Duchenne.

Untuk informasi lebih lanjut: Jenis Distrofi Otot .
Mutasi yang bertanggung jawab untuk DMD menghasilkan tidak adanya distrofin sama sekali.

Distrofin

Distrofin adalah protein yang terkandung dalam sel-sel yang membentuk serat otot. Ia melakukan berbagai fungsi, khususnya:

• Ini bergabung dengan membran serat otot, yang disebut sarcolemma, ke membran sel dan matriks ekstraseluler.
• Ini mengatur pergerakan ion kalsium di dalam sel (N.B: kalsium bertanggung jawab untuk kontraksi otot).

Dengan tidak adanya distrofin, oleh karena itu, proses ini gagal dan sel otot mengalami stres oksidatif yang fatal.

Distrofi otot Duchenne: patogenesisnya

Shutterstock

Tidak adanya distrofin memiliki berbagai konsekuensi:

• Terjadi penetrasi ion kalsium yang berlebihan ke dalam sarkolema, yang menyebabkan masuknya air secara berlebihan ke dalam mitokondria sel otot (miosit) yang “meledak”.
• Membran plasma sel otot menjadi rapuh dan mudah pecah.
  Kerapuhan membran ini, terkait dengan hilangnya mitokondria, menyebabkan nekrosis sel.
• Peristiwa yang dijelaskan di atas memiliki waktu yang jelas lebih cepat daripada mekanisme seluler yang bertanggung jawab untuk memperbaiki dan mengganti miosit yang terganggu. Ini pasti mengarah pada memburuknya situasi secara progresif.
• Mengganti miosit mati adalah jaringan ikat (atau fibrotik) dan sel-sel lemak. Proses ini ditonjolkan oleh satu-satunya pembesaran yang tampak dari beberapa otot, suatu pembesaran yang oleh para ahli didefinisikan dengan istilah pseudohipertrofi.

Distrofi Otot Duchenne: Genetika

Distrofi otot Duchenne adalah penyakit yang mengikuti pola pewarisan resesif terkait-X:

• Terkait dengan kromosom X artinya penyakit ini bergantung pada mutasi gen yang terletak pada kromosom seks X;
• Terdesak itu berarti bahwa kedua alel dari gen yang bertanggung jawab harus bermutasi agar patologi menjadi nyata.

DMD terutama mempengaruhi jenis kelamin laki-laki karena alasan genetik yang sangat spesifik: laki-laki hanya memiliki satu kromosom X (yang lain adalah kromosom Y), akibatnya mutasi gen yang ada di dalamnya menghilangkan seluruh organisme dari protein yang dikodekan. gen; wanita, di sisi lain, memiliki dua kromosom X dan, dengan adanya penyakit genetik dengan pewarisan resesif, mutasi hanya satu dari mereka tidak cukup untuk menentukan patologi (kromosom yang sehat mengkompensasi kekurangan gen yang bermutasi).

Bagi seorang wanita yang menderita distrofi otot Duchenne, kedua kromosom X harus bermutasi pada gen distrofin: ini adalah keadaan yang jarang, tetapi bukan tidak mungkin, terlihat pada sekitar satu dari setiap 50.000 wanita.

Faktanya, perlu dicatat bahwa, untuk serangkaian alasan genetik yang kompleks, yang tidak dijelaskan di sini, DMD juga dapat terjadi pada beberapa wanita dengan hanya satu kromosom X yang bermutasi.

Distrofi Otot Duchenne: Warisan dan Transmisi

Shutterstock

Distrofi otot Duchenne bisa menjadi penyakit bawaan; penyakit genetik adalah suatu kondisi karena mutasi yang diturunkan dari salah satu orang tua (atau bahkan keduanya).

Dalam kebanyakan kasus, DMD herediter dipicu oleh "pertemuan antara pria sehat dan wanita yang merupakan pembawa penyakit yang sehat. mutasi pada gen yang mengkode distrofin.

Dalam situasi seperti itu, hanya anak laki-laki yang bisa sakit; anak perempuan, di sisi lain, hanya bisa menjadi pembawa penyakit yang sehat.
Semua ini terjadi karena alasan yang dijelaskan di atas, berkaitan dengan perbedaan jumlah kromosom X yang ada pada kedua jenis kelamin.

Berikut ini lebih detail apa yang bisa terjadi ketika pria sehat dan wanita sehat dengan DMD mengandung anak:

• NS anak laki-laki mereka memiliki peluang 50% untuk sakit atau sehat. Mereka sakit jika mewarisi kromosom X yang bermutasi dari ibu mereka, sedangkan mereka sehat jika mewarisi kromosom X tanpa mutasi dari ibu mereka.
• NS anak perempuan memiliki peluang 50% untuk menjadi sehat atau pembawa penyakit yang sehat. Mereka sehat jika mewarisi kromosom X yang sehat dari ibu, sedangkan mereka adalah pembawa yang sehat jika menerima mutasi X dari ibu.

Seperti dapat dilihat, dalam situasi pemeriksaan, baik dengan anak laki-laki maupun perempuan, ibu selalu memainkan peran kunci.

Perlu dicatat bahwa distrofi otot Duchenne herediter juga bisa menjadi hasil pertemuan antara pria yang sakit dan wanita sehat yang merupakan pembawa penyakit.

Dalam keadaan tunggal ini, anak laki-laki terus memiliki peluang 50% untuk sehat atau sakit (untuk alasan yang sama seperti pada kasus sebelumnya), sedangkan anak perempuan dapat menjadi pembawa penyakit yang sehat atau sakit (dengan mempertimbangkan bahwa dari anak perempuan ayah selalu mewarisi X yang bermutasi, mereka sakit jika mereka juga menerima kromosom X yang bermutasi dari ibu).

Dibandingkan dengan kasus pertama yang dianalisis, situasi kedua ini jelas lebih jarang, buktinya adalah satu dari 50.000 wanita lahir dengan DMA.

Distrofi Otot Duchenne yang Didapat

Meskipun sangat jarang, distrofi otot Duchenne juga bisa menjadi kondisi yang berkembang segera setelah pembuahan, selama perkembangan embrio, sebagai akibat dari mutasi spontan.

Dalam hal ini, kita berbicara tentang distrofi otot Duchenne yang didapat.

Dalam bentuk DMD yang didapat, orang tua keduanya sehat dan peristiwa mutasi benar-benar tidak masuk akal.

dan untuk menjalankan; kemudian, dia juga berjuang untuk menggerakkan lengan dan lehernya.

Antara masa remaja dan awal masa dewasa, kelemahan berkembang lebih jauh dan mempengaruhi hampir semua otot, termasuk otot-otot tak sadar yang bertanggung jawab untuk bernapas dan miokardium.

Perlu dicatat bahwa, selama perjalanan penyakit, beberapa pasien juga mengalami defisit kognitif dan gangguan perilaku.

Untuk informasi lebih lanjut: Gejala Distrofi Otot Duchenne

Distrofi Otot Duchenne: Gejala Motorik

Manifestasi motorik khas dari distrofi otot Duchenne adalah:

• Keterlambatan langkah pertama (N.B: bisa juga terjadi pada anak sehat);
• Kesulitan berjalan, berlari, melompat dan menaiki tangga karena kelemahan otot-otot tungkai bawah;
• Jalannya berayun, mirip dengan "angsa" (berjalan bergoyang atau miring);
• Hipostenia otot-otot tungkai atas dan leher;
• Sulit untuk bangkit dari tanah. Pasien "naik" pada dirinya sendiri, menopang tungkai atas dan lututnya (tanda Gower);
• Pembesaran betis, karena fenomena yang telah disebutkan yang dikenal sebagai pseudohipertrofi;
• Skoliosis lumbal dan hiperlordosis karena melemahnya otot fleksor pinggul;
• Kontraktur karena imobilitas berkepanjangan, diikuti oleh gangguan sendi.

Antara akhir masa kanak-kanak dan awal pubertas, kesulitan motorik yang mempengaruhi tungkai bawah seperti memaksa pasien untuk menggunakan kursi roda.

Biasanya, pada usia 21 tahun, penderita DMD mengalami kelumpuhan dari leher ke bawah.

Distrofi Otot Duchenne: Gejala Kognitif

Seperti yang diantisipasi, beberapa pasien DMD mengalami defisit kognitif dan gangguan perilaku dari waktu ke waktu.
Kondisi ini termasuk, misalnya, disleksia, ADHD (gangguan hiperaktif defisit perhatian) dan defisit memori jangka pendek.

Distrofi Otot Duchenne: Komplikasi

Biasanya dimulai pada masa remaja atau remaja akhir, distrofi otot Duchenne meluas ke otot-otot jantung (miokardium), menghasilkan bentuk kardiomiopati dilatasi.

Selanjutnya, penyakit ini juga melibatkan otot-otot pernapasan yang tidak disengaja (otot diafragma dan interkostal) dan otot-otot yang bertanggung jawab untuk mengunyah; ini lebih memburuk, pada awalnya, hanya merupakan predisposisi infeksi saluran pernapasan (misalnya pneumonia) dan, kemudian, menyebabkan gagal napas.

Perlu dicatat bahwa, sementara itu, osteoporosis (akibat imobilitas paksa) dan masalah pencernaan (sembelit) yang terkait dengan hilangnya fungsi otot polos usus juga muncul.

Kardiomiopati dan masalah pernapasan berkembang menjadi fatal: biasanya, pada kenyataannya, kematian pada pasien dengan distrofi otot Duchenne terjadi karena komplikasi kardio-pernapasan.

Usia kematian sebagian besar pasien adalah sekitar 30 tahun.

(pemeriksaan fisik);

Sejarah keluarga;

Kuantifikasi darah kreatin kinase;

Biopsi otot;

L "elektromiografi;

Sebuah tes genetik.

Pengukuran Kreatin Kinase

Darah mengandung enzim, creatine kinase (CK atau CPK).

Pasien dengan DMD ditemukan memiliki dosis creatine kinase yang sangat tinggi, 10 sampai 100 kali lebih tinggi dari biasanya.

Pengukuran kadar kreatin kinase darah berguna dalam mengidentifikasi kondisi abnormal yang mempengaruhi otot, tetapi tidak terlalu spesifik: selain DMD, pada kenyataannya, beberapa kondisi lain menyebabkan peningkatan CK yang signifikan.

Biopsi otot

Biopsi otot biasanya merupakan langkah berikutnya setelah tes creatine kinase. Analisis sampel jaringan otot, pada kenyataannya, memungkinkan untuk mempelajari sel-sel yang menyusunnya, untuk mengevaluasi keadaan serat otot dan untuk mengukur tingkat distrofin.
Pengangkatan sepotong otot melibatkan operasi kecil di bawah anestesi lokal.

Biopsi otot pada pasien dengan DMD: hasil analisis

• Tidak adanya distrofin total (tingkat rendah mencirikan bentuk lain dari distrofi otot).
• Kehadiran jaringan fibro-adiposa, bukan otot (tanda pseudohipertrofi).
• Serabut otot mengalami degenerasi.

Elektromiografi

Elektromiografi adalah prosedur diagnostik yang bertujuan untuk menilai kesehatan otot dan saraf perifer yang mengontrol aktivitasnya.
Berdasarkan penggunaan elektroda, elektroda jarum, dan alat yang disebut elektromiograf, tes ini memungkinkan kita menganalisis aktivitas otot sebagai respons terhadap rangsangan saraf.

Pada orang dengan distrofi otot Duchenne, elektromiografi menunjukkan bahwa otot tidak merespon impuls saraf seperti pada kondisi normal.

Elektromiografi membantu mendiagnosis DMD karena membedakan patologi akibat disfungsi otot (seperti distrofi otot) dari penyakit yang berasal dari saraf yang berdampak pada otot (misalnya penyakit neuron motorik).

Tes Genetik

Analisis genetik dari profil kromosom individu memungkinkan untuk mengidentifikasi setiap mutasi genetik yang mempengaruhi kromosom.

Tes genetik dari profil kromosom biasanya merupakan pemeriksaan diagnostik yang mengkonfirmasi ada atau tidak adanya distrofi otot Duchenne.

Evaluasi genetik dapat dilakukan tidak hanya pada fase postnatal (setelah lahir), tetapi juga sebelum kelahiran (prenatal).
Untuk tes pascakelahiran, sampel darah dan analisis sampel darah selanjutnya sudah cukup; untuk tes prenatal, di sisi lain, ada dua kemungkinan: DNA janin (yang memiliki margin kesalahan kecil) dan analisis sampel cairan ketuban yang diambil melalui amniosentesis atau CVS (risiko aborsi kecil).

dan osteoartikular.

Fisioterapi, Aktivitas Motorik, dan Alat Bantu Ortopedi

Fisioterapi dan aktivitas motorik teratur sangat penting untuk memperlambat atrofi dan melemahnya otot.

Mendorong pasien untuk bergerak, jelas sejauh mungkin, berfungsi untuk mengencangkan otot dan mencegah (atau setidaknya menunda) beberapa komplikasi; latihan fisik, pada kenyataannya, menentang osteoporosis, sembelit dan skoliosis.

Fisioterapi konstan, pendidikan postural dan penggunaan alat bantu ortopedi melestarikan, setidaknya sebagian, mobilitas sendi, tendon dan otot.

Ingat bahwa ...

Ketika fungsi otot-otot tungkai bawah benar-benar terganggu, pasien dengan DMD terbatas pada kursi roda.

Dengan adanya DMD, mengonsumsi kortikosteroid dapat membantu mempertahankan massa dan kekuatan otot pasien.
Kortikosteroid yang biasa digunakan pada pasien dengan distrofi otot Duchenne termasuk prednisolon dan deflazacort.

Pengobatan dan Pencegahan Komplikasi

Ketika DMD mempersulit kesehatan jantung dan otot pernapasan, pasien memerlukan obat untuk mengontrol kardiomiopati dilatasi, alat bantu pernapasan portabel untuk ventilasi mekanis, dan terkadang alat pacu jantung.
Selanjutnya, selalu ketika penyakit telah mencapai tahap ini, dokter menyarankan untuk mendapatkan vaksin flu dan vaksin pneumokokus, untuk mencegah infeksi saluran pernapasan yang paling umum untuk pasien DMD.

Di hadapan skoliosis parah, pembedahan diperlukan; hal yang sama berlaku ketika fungsi mengunyah benar-benar terganggu (gastrostomi).

Komplikasi Perlakuan Pencegahan Gangguan pernafasan

Vaksin:

• Anti flu
• Anti-pneumokokus

Ventilasi non-invasif, diimplementasikan melalui penggunaan masker pernapasan portabel.

Pemeriksaan berkala:

• Tes fungsi paru-paru
• Tingkat oksigen darah.

Penyakit jantung

Obat untuk pengobatan kardiomiopati:

• Pemblokir beta;
• Diuretik;
• ACE inhibitor.

Pemeriksaan berkala:

• Elektrokardiogram;
• Ekokardiogram;
• USG.

Gangguan pencernaan

Obat:

• Pencahar melawan sembelit.

Operasi:

• Gastrostomi, untuk pasien dengan kesulitan mengunyah dan menelan.

Diet tinggi serat. Osteoporosis

Untuk membuat tulang Anda "lebih kuat":

• Pemberian vitamin D dan kalsium;
• Paparan sinar matahari.

Dorong aktivitas fisik. Gangguan Sendi

Operasi:

• Tenotomi fleksor pinggul;
• Peregangan tendon, khususnya. achilleo itu

Dorong aktivitas fisik.

Obat yang Disetujui untuk Distrofi Otot Duchenne

• Pada tahun 2014, EMA (European Medicines Agency) menyetujui Ataluren, obat yang telah terbukti memperbaiki gejala pasien dengan cystic fibrosis dan distrofi otot Duchenne.
  Perlu dicatat bahwa efek Ataluren pada pasien DMD hanya terlihat ketika subjek masih bisa berjalan.
  Ataluren bukanlah obat yang disetujui untuk distrofi otot Duchenne.
• Pada tahun 2016, di Amerika Serikat, FDA (Administrasi Makanan dan Obat-obatan) menyetujui obat spesifik pertama melawan distrofi otot Duchenne: itu adalah Exondys 51, juga dikenal sebagai eteplirsen.
  Obat ini tampaknya dapat meningkatkan produksi distrofin, sehingga menentang perjalanan penyakit.
  Exondys 51 hanya diindikasikan untuk digunakan pada pasien dengan bentuk DMD yang ditandai dengan "perubahan" gen distrofin ekson 51, yang mempengaruhi 13% dari total kasus distrofi otot Duchenne.
• Pada tahun 2019 dan 2020, FDA menyetujui Vyondys 53 (golodirsen) dan Viltepso (viltolarsen), dua obat khusus untuk pengobatan distrofi otot Duchenne.
  Obat ini hanya diindikasikan untuk digunakan pada pasien dengan bentuk DMD yang ditandai dengan "perubahan" ekson 53 dari gen distrofin, yang mempengaruhi 8% dari total kasus distrofi otot Duchenne.

Antonio Griguolo

Lulus dalam Ilmu Biomolekuler dan Seluler, ia memperoleh Magister Spesialisasi dalam Jurnalisme dan Komunikasi Institusional Ilmu