Bahan aktif: Leflunomide
Tablet salut selaput Arava 10 mg
Sisipan paket Arava tersedia untuk ukuran paket:- Tablet salut selaput Arava 10 mg
- Tablet salut selaput arava 20 mg
- Tablet salut selaput arava 100 mg
Mengapa Arava digunakan? Untuk apa?
Arava termasuk dalam kelompok obat yang disebut obat antirematik. Mengandung zat aktif leflunomide.
Arava digunakan untuk mengobati pasien dewasa dengan rheumatoid arthritis aktif atau arthritis psoriatik aktif.
Gejala rheumatoid arthritis termasuk peradangan sendi, pembengkakan, kesulitan bergerak dan nyeri.Gejala lain yang dapat mempengaruhi seluruh tubuh termasuk kurang nafsu makan, demam, kehilangan kekuatan dan anemia (berkurangnya jumlah sel darah merah).
Gejala arthritis psoriatik aktif termasuk peradangan sendi, pembengkakan, kesulitan bergerak, nyeri, dan bercak merah, kulit bersisik (lesi kulit).
Kontraindikasi Bila Arava tidak boleh digunakan
Jangan mengambil Arava:
- jika Anda pernah memiliki reaksi alergi terhadap leflunomide (terutama reaksi kulit yang parah, sering disertai dengan demam, nyeri sendi, bercak merah pada kulit atau lecet seperti sindrom Stevens-Johnson) atau bahan lain dari obat ini
- jika Anda memiliki masalah hati,
- jika Anda memiliki masalah ginjal yang parah atau sedang,
- jika Anda memiliki jumlah protein darah yang sangat rendah (hipoproteinemia),
- jika Anda menderita masalah yang mempengaruhi sistem kekebalan Anda (misalnya AIDS),
- jika Anda memiliki masalah sumsum tulang atau jika jumlah sel darah merah atau putih rendah atau jika jumlah trombosit dalam darah rendah,
- Jika Anda memiliki infeksi yang parah,
- jika Anda sedang hamil, ingin hamil atau sedang menyusui.
Kewaspadaan Penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengonsumsi Arava
Bicaralah dengan dokter, apoteker atau perawat Anda sebelum mengambil Arava
- jika Anda pernah menderita penyakit paru interstisial.
- jika Anda pernah menderita TBC atau jika Anda pernah melakukan kontak dekat dengan seseorang yang menderita atau pernah menderita TBC. Dokter Anda dapat melakukan tes untuk melihat apakah Anda menderita TBC.
- jika Anda laki-laki dan berniat untuk menjadi ayah seorang anak. Karena tidak dapat dikecualikan bahwa Arava p masuk ke dalam air mani, metode kontrasepsi yang dapat diandalkan harus digunakan selama pengobatan dengan Arava. ,
Pria yang ingin memiliki anak harus menghubungi dokter mereka, yang mungkin menyarankan mereka untuk berhenti minum Arava dan minum obat tertentu untuk mengeluarkan Arava dengan cepat dan secukupnya dari tubuh.Setelah itu, mereka akan menjalani tes darah untuk memastikan bahwa Arava sudah cukup. dikeluarkan dari tubuh, dan pada akhirnya harus menunggu setidaknya 3 bulan lagi sebelum melahirkan.
Arava jarang dapat menyebabkan masalah dengan darah, hati, paru-paru, atau saraf di lengan atau kaki. Arava juga dapat menyebabkan beberapa reaksi alergi yang serius (termasuk reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik [DRESS]), atau meningkatkan kejadian infeksi serius.Untuk informasi lebih lanjut, silakan baca bagian 4 (Kemungkinan efek samping).
Sindrom DRESS dimulai dengan gejala seperti flu dan ruam pada wajah, kemudian ruam yang luas disertai demam, peningkatan kadar enzim hati dan sejenis sel darah putih (eosinofilia) dalam tes darah dan pembesaran kelenjar getah bening.
Sebelum Anda mulai mengonsumsi Arava dan selama perawatan, dokter Anda akan meresepkan tes darah untuk memantau sel darah dan hati Anda secara berkala. Dokter Anda juga akan memeriksa tekanan darah Anda secara teratur karena Arava dapat menyebabkan tekanan darah Anda meningkat.
Anak-anak dan remaja
Arava tidak dianjurkan untuk digunakan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Arava
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain. Ini termasuk obat-obatan yang dibeli tanpa resep.
Informasi ini sangat penting jika Anda menggunakan:
- obat lain untuk pengobatan rheumatoid arthritis seperti antimalaria (misalnya klorokuin dan hidroksiklorokuin), garam emas yang diberikan secara intramuskular atau oral, Dpenicillamine, azathioprine dan obat imunosupresif lainnya (misalnya metotreksat) karena kombinasi ini tidak dianjurkan,
- warfarin dan obat-obatan oral lainnya yang digunakan untuk mengencerkan darah, karena pemantauan diperlukan untuk mengurangi risiko efek samping dari obat ini
- teriflunomide untuk multiple sclerosis
- repaglinide, pioglitazone, nateglinide atau rosiglitazone untuk diabetes
- daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel, atau topotecan untuk kanker
- duloxetine untuk depresi, inkontinensia urin atau penyakit ginjal pada penderita diabetes
- alosetron untuk pengelolaan diare berat
- teofilin untuk asma
- tizanidine, untuk mengendurkan otot
- kontrasepsi oral (mengandung etinil estradiol dan levonorgestrel)
- cefaclor, benzylpenicillin (penicillin G), ciprofloxacin untuk infeksi
- indometasin, ketoprofen untuk rasa sakit atau peradangan
- furosemide untuk penyakit jantung (diuretik, pil kencing)
- zidovudine untuk infeksi HIV
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin untuk hiperkolesterolemia (kolesterol tinggi)
- sulfasalazine untuk penyakit radang usus atau rheumatoid arthritis
- obat yang disebut cholestyramine (yang digunakan untuk menurunkan kolesterol) atau arang aktif karena obat-obatan ini dapat menurunkan jumlah Arava yang diserap oleh tubuh,
Jika Anda sudah mengonsumsi obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dan / atau kortikosteroid, Anda dapat terus meminumnya setelah memulai terapi Arava.
Vaksinasi
Jika Anda harus divaksinasi, mintalah saran dari dokter Anda. Vaksinasi tertentu tidak boleh diberikan saat Anda menggunakan Arava, dan untuk jangka waktu tertentu setelah menghentikan pengobatan.
Arava dengan makanan, minuman, dan alkohol
Arava dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
Dianjurkan untuk tidak minum alkohol saat mengambil Arava. Minum alkohol saat mengambil Arava dapat meningkatkan kemungkinan kerusakan hati.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jangan mengambil Arava jika Anda sedang hamil atau berpikir Anda hamil. Jika Anda hamil atau hamil saat dirawat dengan Arava, risiko memiliki bayi dengan cacat lahir yang parah akan meningkat. Wanita tidak boleh mengambil Arava tanpa menggunakan tindakan kontrasepsi yang dapat diandalkan ketika mereka dalam usia subur.
Jika Anda berencana untuk hamil setelah menghentikan pengobatan dengan Arava, penting untuk memberi tahu dokter Anda terlebih dahulu, karena ia harus yakin bahwa semua jejak Arava telah dibersihkan dari tubuh Anda sebelum mencoba untuk hamil. berlangsung selama dua tahun, yang dapat dipersingkat menjadi beberapa minggu dengan mengambil obat-obatan tertentu yang mempercepat penghapusan Arava dari tubuh Anda.
Dalam kedua kasus, sebelum Anda hamil, tes darah harus memastikan bahwa Arava telah cukup dibersihkan dari tubuh Anda dan setelah itu Anda harus menunggu setidaknya satu bulan lagi.
Untuk informasi lebih lanjut tentang tes laboratorium, hubungi dokter Anda.
Jika Anda mencurigai bahwa Anda hamil selama pengobatan dengan Arava atau dalam dua tahun setelah menghentikan pengobatan, Anda harus segera memberi tahu dokter Anda yang akan mengatur tes kehamilan untuk dilakukan. pengobatan dengan obat-obatan tertentu untuk mengeluarkan Arava dengan cepat dan cukup dari tubuh Anda, sehingga mengurangi risiko pada bayi Anda.
Jangan mengambil Arava saat menyusui karena leflunomide masuk ke dalam ASI.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Arava dapat membuat Anda merasa tidak stabil dan sensasi ini dapat mengganggu kemampuan Anda untuk berkonsentrasi dan bereaksi. Dalam hal ini, jangan mengemudi atau menggunakan mesin.
Arava mengandung laktosa.
Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum minum obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Arava : Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda.
Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda. Dosis awal Arava biasanya satu tablet 100 mg sekali sehari selama tiga hari pertama. Selanjutnya, sebagian besar pasien membutuhkan:
- untuk rheumatoid arthritis: dosis harian 10 atau 20 mg Arava tergantung pada tingkat keparahan penyakit.
- untuk arthritis psoriatik: dosis harian 20 mg Arava.
Ambil tablet utuh dan dengan banyak air.
Mungkin diperlukan waktu sekitar 4 minggu atau lebih sebelum Anda mulai merasakan perbaikan pada kondisi Anda. Beberapa pasien mungkin mengalami perbaikan lebih lanjut bahkan setelah 4-6 bulan pengobatan.
Umumnya, Arava diambil untuk jangka waktu yang lama.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Arava
Jika Anda menggunakan lebih banyak Arava dari yang seharusnya
Jika Anda mengonsumsi lebih banyak Arava daripada yang harus Anda hubungi dokter Anda atau mencoba untuk mendapatkan beberapa nasihat medis lainnya. Jika memungkinkan, bawa tablet atau kemasan Anda untuk ditunjukkan ke dokter.
Jika Anda lupa meminum Arava
Jika Anda lupa meminum satu dosis, minumlah segera setelah Anda mengingatnya, kecuali jika sudah hampir waktunya untuk dosis berikutnya. Jangan mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter, apoteker, atau perawat Anda.
Efek Samping Apa efek samping dari Arava
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Berhenti minum Arava dan segera hubungi dokter Anda:
- jika Anda merasa pingsan, pusing atau pusing atau mengalami kesulitan bernapas karena tanda-tanda ini mungkin menunjukkan reaksi alergi yang parah,
- jika Anda pernah mengalami ulserasi kulit atau mulut merah karena tanda-tanda ini dapat menunjukkan reaksi alergi yang parah kadang-kadang bahkan fatal (misalnya sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik, eritema multiforme, reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik [DRESS]) , lihat paragraf 2.
Hubungi dokter Anda segera jika Anda mengalami:
- pucat, lelah, atau memar karena ini dapat mengindikasikan kelainan darah yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara berbagai jenis sel yang membentuk darah,
- kelelahan, sakit perut atau penyakit kuning (mata atau kulit menguning) karena manifestasi ini dapat mengindikasikan kondisi serius seperti gagal hati yang dapat berakibat fatal,
- gejala infeksi seperti demam, sakit tenggorokan atau batuk karena obat ini dapat meningkatkan kejadian infeksi serius yang dapat mengancam jiwa,
- batuk atau masalah pernapasan karena ini mungkin mengindikasikan radang paru-paru (penyakit paru interstisial),
- kesemutan yang tidak biasa, kelemahan atau nyeri pada tangan atau kaki karena ini dapat mengindikasikan masalah saraf (neuropati perifer).
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang)
- sedikit penurunan jumlah sel darah putih (leukopenia),
- reaksi alergi sedang,
- kehilangan nafsu makan, penurunan berat badan (biasanya tidak signifikan),
- kelelahan (asthenia),
- sakit kepala, pusing,
- sensasi kulit abnormal seperti kesemutan (parestesia),
- peningkatan tekanan darah sedang,
- diare,
- mual, muntah,
- radang mulut atau sariawan,
- sakit perut,
- peningkatan nilai pada beberapa tes fungsi hati,
- peningkatan rambut rontok,
- eksim, kulit kering, kemerahan, gatal, tendonitis (nyeri yang disebabkan oleh peradangan pada selubung yang menutupi tendon biasanya di kaki atau tangan),
- peningkatan beberapa enzim darah (creatine phosphokinase),
- masalah saraf di lengan atau kaki (neuropati perifer).
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang)
- penurunan jumlah sel darah merah (anemia) dan penurunan jumlah trombosit (trombositopenia),
- penurunan kadar kalium darah,
- kecemasan,
- gangguan rasa,
- gatal-gatal (gatal kemerahan),
- ruptur tendon,
- peningkatan kadar lemak darah (kolesterol dan trigliserida),
- penurunan kadar fosfat darah.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang)
- peningkatan jumlah sel darah yang disebut eosinofil (eosinofilia); sedikit penurunan jumlah sel darah putih (leukopenia); penurunan jumlah semua sel darah (pansitopenia),
- peningkatan tekanan darah,
- radang paru-paru (penyakit paru interstisial)
- peningkatan beberapa nilai fungsi hati yang dapat menyebabkan kondisi klinis yang serius seperti hepatitis dan penyakit kuning,
- infeksi berat yang disebut sepsis yang dapat berakibat fatal,
- peningkatan beberapa enzim dalam darah (laktat dehidrogenase).
Efek samping yang sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 orang)
- penurunan yang nyata pada beberapa sel darah putih (agranulositosis),
- reaksi alergi yang parah dan berpotensi parah,
- radang pembuluh darah kecil (vaskulitis, termasuk vaskulitis kulit nekrotikans),
- radang pankreas (pankreatitis),
- kerusakan hati yang parah seperti gagal hati atau nekrosis yang dapat berakibat fatal,
- reaksi parah, terkadang fatal (sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik, eritema multiforme).
Efek samping lain seperti gagal ginjal, penurunan kadar asam urat darah, infertilitas pria (yang reversibel bila pengobatan dengan obat ini dihentikan), cutaneous lupus (ditandai dengan ruam/eritema pada area kulit yang terpapar cahaya), psoriasis (mulai atau memburuk). ) dan DRESS dapat terjadi dengan frekuensi yang tidak diketahui.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V.
Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada karton luar. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Lepuh: Simpan dalam kemasan aslinya.
Botol: jaga agar wadah tetap tertutup rapat
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Apa yang terkandung dalam Arava?
- Zat aktifnya adalah leflunomide. Tiap tablet salut selaput mengandung 10 mg leflunomide.
- Bahan lainnya adalah: tepung jagung, povidone (E1201), crospovidone (E1202), silika koloid anhidrat, magnesium stearat (E470b) dan laktosa monohidrat dalam inti tablet, serta talk (E553b), hypromellose (E464), titanium dioksida (E171) dan macrogol 8000 di lapisan.
Deskripsi seperti apa Arava dan isi paketnya
Tablet salut selaput Arava 10 mg berwarna putih hingga hampir putih dan bulat. Jejak di satu sisi: ZBN.
Tablet dikemas dalam lepuh atau botol.
Tersedia kemasan 30 dan 100 tablet.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
ARAVA 10 MG TABLET DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet mengandung leflunomide 10 mg.
Eksipien dengan efek yang diketahui:
Tiap tablet mengandung 78 mg laktosa monohidrat.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film.
Tablet berlapis film bulat, putih hingga putih pudar dengan debossed ZBN di satu sisi.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Leflunomide diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan:
• rheumatoid arthritis aktif, sebagai obat antirematik yang mampu mengubah perjalanan penyakit (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug),
• artritis psoriatik aktif.
Pengobatan baru-baru ini atau bersamaan dengan DMARDs hepatotoksik atau hematotoksik (misalnya metotreksat) dapat menyebabkan peningkatan risiko reaksi merugikan yang serius; oleh karena itu, penilaian risiko / manfaat yang cermat harus dilakukan sebelum memulai terapi dengan leflunomide.
Selanjutnya, beralih dari leflunomide ke DMARD lain tanpa mengikuti prosedur pencucian (lihat bagian 4.4) juga dapat meningkatkan risiko reaksi merugikan yang serius bahkan untuk waktu yang lama setelah penggantian ini.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Perawatan harus dimulai dan diawasi oleh spesialis yang berpengalaman dalam pengobatan rheumatoid arthritis dan psoriatic arthritis.
Alanine aminotransferase (ALT) atau serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) dan tes darah lengkap, termasuk formula leukosit yang berbeda dan jumlah trombosit, harus diperiksa secara bersamaan dan dengan frekuensi yang sama:
• sebelum memulai terapi leflunomide,
• setiap 2 minggu selama 6 bulan pertama terapi, e
• setiap 8 minggu setelahnya (lihat bagian 4.4).
Dosis
• Artritis reumatoid: terapi leflunomide biasanya dimulai dengan dosis awal 100 mg sekali sehari selama 3 hari. Menghindari dosis muatan dapat menurunkan risiko reaksi yang merugikan (lihat bagian 5.1).
Dosis pemeliharaan yang dianjurkan adalah 10 sampai 20 mg leflunomide sekali sehari tergantung pada tingkat keparahan (aktivitas) penyakit.
• Artitis psoriasis: terapi leflunomide dimulai dengan dosis awal 100 mg sekali sehari selama 3 hari.
Dosis pemeliharaan yang dianjurkan adalah 20 mg leflunomide sekali sehari (lihat bagian 5.1).
Biasanya efek terapeutik terjadi setelah 4-6 minggu pengobatan dan selanjutnya dapat meningkat dalam 4-6 bulan.
Tidak ada penyesuaian dosis yang diantisipasi pada pasien dengan gangguan ginjal ringan.
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien di atas 65 tahun.
Populasi pediatrik
Arava tidak direkomendasikan pada pasien di bawah usia 18 tahun karena efikasi dan keamanan pada rheumatoid arthritis remaja (ARJ) belum ditetapkan (lihat bagian 5.1 dan 5.2).
Cara pemberian
Tablet Arava harus diminum utuh dengan jumlah cairan yang cukup. Tingkat penyerapan leflunomide tidak dipengaruhi oleh asupan makanan.
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitivitas terhadap zat aktif (terutama riwayat sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik, eritema multiforme) atau terhadap salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1.
• Pasien dengan insufisiensi hati.
• Pasien dengan defisiensi imun yang parah (misalnya AIDS).
• Pasien dengan gangguan fungsi sumsum tulang yang signifikan atau dengan anemia berat, leukopenia, neutropenia, atau trombositopenia, dengan etiologi selain artritis reumatoid atau artritis psoriatik.
• Pasien dengan infeksi berat (lihat bagian 4.4).
• Pasien dengan insufisiensi ginjal sedang sampai berat, karena pengalaman klinis yang tidak memadai tersedia pada kelompok pasien ini.
• P.pasien dengan hipoproteinemia berat, misalnya pada sindrom nefrotik.
• Wanita hamil atau wanita usia subur yang tidak menggunakan metode kontrasepsi yang dapat diandalkan selama pengobatan dengan leflunomide. Setelah penghentian pengobatan leflunomide, kehamilan dikontraindikasikan sampai konsentrasi plasma metabolit aktif melebihi 0,02 mg / l (lihat bagian 4.6). Sebelum memulai pengobatan dengan leflunomide, dianjurkan untuk mengecualikan kehamilan.
• Wanita menyusui (lihat bagian 4.6).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Pemberian bersamaan DMARDs, hepatotoksik atau hematotoksik (misalnya metotreksat) tidak dianjurkan.
Metabolit aktif leflunomide, A771726, memiliki waktu paruh yang panjang, biasanya antara 1 dan 4 minggu. Efek samping yang serius dapat terjadi (misalnya hepatotoksisitas, hematotoksisitas atau reaksi alergi, lihat di bawah), bahkan jika pengobatan dengan leflunomide telah dihentikan. Oleh karena itu, ketika reaksi toksik seperti itu terjadi atau jika karena alasan lain diperlukan untuk menghilangkan A771726 dengan cepat dari tubuh, prosedur pencucian harus diikuti. Prosedur ini dapat diulang jika diperlukan secara klinis.
Untuk prosedur washout dan tindakan lain yang direkomendasikan jika terjadi kehamilan yang direncanakan atau tidak diharapkan, lihat bagian 4.6.
Reaksi hati
Kasus yang jarang dari cedera hati yang parah, termasuk kematian, telah dilaporkan dengan pengobatan leflunomide. Banyak dari kasus ini terjadi dalam 6 bulan pertama pengobatan. Pengobatan bersamaan dengan obat hepatotoksik lainnya sering terjadi. Hal ini dianggap penting bahwa rekomendasi kontrol diikuti dengan hati-hati.
Kadar ALT (SGPT) harus diperiksa sebelum memulai pengobatan dengan leflunomide dan pada frekuensi yang sama dengan tes darah lengkap (setiap 2 minggu) selama 6 bulan pertama terapi dan setiap 8 minggu setelahnya.
Untuk peningkatan ALT (SGPT) 2 hingga 3 kali batas atas normal, pengurangan dosis Arava dari 20 menjadi 10 mg harus dipertimbangkan dan pemantauan mingguan harus dilakukan. Jika elevasi ALT (SGPT) lebih besar dari 2 kali batas atas normal tetap ada atau jika elevasi lebih besar dari 3 kali, leflunomide harus dihentikan dan prosedur washout dimulai. Direkomendasikan bahwa pemantauan enzim hati dilakukan setelah menghentikan pengobatan leflunomide sampai kadar enzim hati menjadi normal.
Mengingat kemungkinan menonjolkan efek hepatotoksik, dianjurkan untuk menahan diri dari asupan minuman beralkohol selama pengobatan dengan leflunomide.
Karena metabolit aktif leflunomide, A771726, sangat terikat pada protein plasma dan dieliminasi melalui metabolisme hati dan sekresi bilier, kadar plasma A771726 dapat meningkat pada pasien dengan hipoproteinemia. Arava dikontraindikasikan pada pasien dengan hipoproteinemia berat atau insufisiensi hati (lihat bagian 4.3).
Reaksi hematologi
Sehubungan dengan kadar ALT, tes darah lengkap termasuk formula leukosit dan trombosit harus dilakukan sebelum memulai pengobatan, serta setiap 2 minggu selama 6 bulan pertama terapi dan setiap 8 minggu setelahnya.
Pada pasien dengan anemia, leukopenia, dan / atau trombositopenia yang sudah ada sebelumnya serta pada pasien dengan gangguan fungsi sumsum tulang atau yang berisiko supresi aktivitas sumsum tulang, risiko perubahan hematologis meningkat. bawah) untuk mengurangi kadar plasma A771726.
Jika terjadi reaksi darah yang parah, termasuk pansitopenia, Arava dan pengobatan myelosupresif lainnya yang bersamaan harus dihentikan dan prosedur pencucian Arava dimulai.
Asosiasi dengan perawatan lain
Penggunaan leflunomide dengan antimalaria yang digunakan pada penyakit rematik (misalnya klorokuin dan hidroksiklorokuin), emas yang diberikan secara intramuskular atau oral, D-penicillamine, azathioprine dan imunosupresan lainnya termasuk inhibitor TNF-alpha tidak. Masih dipelajari secara memadai dalam uji acak (kecuali untuk metotreksat, lihat bagian 4.5.Risiko yang terkait dengan terapi kombinasi, terutama untuk pengobatan jangka panjang, tidak diketahui. Karena terapi tersebut dapat menyebabkan toksisitas aditif atau bahkan sinergis (misalnya hepato- atau hematotoksisitas), hubungan dengan DMARD lain (misalnya metotreksat) tidak dianjurkan.
Perhatian harus digunakan ketika leflunomide diberikan dengan obat lain seperti NSAID yang dimetabolisme oleh CYP2C9, seperti fenitoin, warfarin, fenprokumon dan tolbutamida.
Beralih ke terapi lain
Karena leflunomide tetap berada di dalam tubuh untuk waktu yang lama, beralih ke DMARD lain (misalnya metotreksat) tanpa melakukan prosedur pencucian (lihat di bawah) dapat meningkatkan kemungkinan risiko kecanduan bahkan untuk jangka waktu yang lama setelah penggantian (yaitu kinetika interaksi, toksisitas organ).
Demikian pula, pengobatan baru-baru ini dengan obat-obatan hepatotoksik atau hematotoksik (misalnya metotreksat) dapat menyebabkan peningkatan efek yang tidak diinginkan; oleh karena itu, inisiasi pengobatan leflunomide harus dipertimbangkan dengan hati-hati untuk aspek manfaat / risiko ini dan pemantauan yang sangat ketat direkomendasikan pada fase awal setelah beralih ke pengobatan lain.
Reaksi kulit
Dalam kasus stomatitis ulserativa, pemberian leflunomide harus dihentikan.
Kasus yang sangat jarang dari sindrom Stevens-Johnson atau nekrolisis epidermal toksik telah dilaporkan pada pasien yang memakai leflunomide. Segera setelah reaksi kulit dan / atau mukosa diamati yang menimbulkan kecurigaan reaksi parah tersebut, Arava dan perawatan lain yang berpotensi terkait dengan reaksi tersebut harus dihentikan dan prosedur pembersihan leflunomide dimulai segera. dikontraindikasikan dalam kasus tersebut (lihat bagian 4.3).
Psoriasis pustular dan perburukan psoriasis telah dilaporkan setelah penggunaan leflunomide.Penghentian pengobatan dapat dipertimbangkan sehubungan dengan penyakit pasien dan riwayat medis.
Infeksi
Produk obat imunosupresif - seperti leflunomide - diketahui membuat pasien rentan terhadap bahaya infeksi, termasuk infeksi oportunistik. Infeksi yang lebih serius dapat terjadi di alam dan untuk alasan ini mungkin memerlukan pengobatan dini dan agresif. Jika terjadi infeksi yang parah dan tidak terkontrol, mungkin perlu untuk menghentikan pengobatan dengan leflunomide dan menerapkan prosedur eliminasi yang dipercepat seperti yang dijelaskan di bawah ini.
Kasus langka Progressive Multiform Leukoencephalopathy (PML) telah dilaporkan pada pasien yang memakai leflunomide bersamaan dengan imunosupresan lainnya.
Risiko tuberkulosis harus dipertimbangkan. Untuk pasien dengan faktor risiko lain untuk tuberkulosis, tes tuberkulin harus dilakukan.
Reaksi pernapasan
Kasus penyakit paru interstisial telah dilaporkan selama pengobatan dengan leflunomide (lihat bagian 4.8). Risiko terjadinya hal ini lebih besar pada pasien dengan riwayat penyakit paru interstisial. Penyakit paru interstisial adalah penyakit yang mengancam jiwa yang dapat terjadi secara akut selama terapi. Gejala paru seperti batuk dan sesak dapat menjadi alasan untuk menghentikan terapi dan untuk pemeriksaan lebih lanjut.
Neuropati perifer
Kasus neuropati perifer telah dilaporkan pada pasien yang menerima Arava. Sebagian besar pasien membaik setelah 'penghentian Arava. Namun,' ada 'variabilitas yang luas dalam perjalanan klinis, yaitu pada beberapa pasien neuropati teratasi dan beberapa pasien memiliki gejala yang persisten. Usia di atas 60 tahun, obat neurotoksik bersamaan dan diabetes dapat meningkatkan risiko neuropati perifer Jika pasien yang menerima Arava mengalami neuropati perifer, pertimbangkan untuk menghentikan terapi Arava dan melakukan prosedur eliminasi obat (lihat bagian 4.4).
Tekanan darah
Tekanan darah harus diperiksa sebelum memulai terapi leflunomide dan secara berkala setelahnya.
Prokreasi (rekomendasi untuk pria)
Pasien laki-laki harus diberitahu tentang kemungkinan toksisitas janin yang diperantarai laki-laki. Kontrasepsi yang andal juga harus dipastikan selama pengobatan dengan leflunomide.
Tidak ada data spesifik tentang risiko toksisitas janin yang diperantarai pria. Namun, tidak ada percobaan pada hewan yang dilakukan untuk menilai risiko spesifik ini. Untuk meminimalkan kemungkinan risiko, pasien yang ingin menghasilkan harus berhenti minum leflunomide dan, pada saat yang sama, minum 8 g cholestyramine 3 kali sehari selama 11 hari atau 50 g bubuk arang aktif 4 kali sehari selama 11 hari. .
Selanjutnya, dalam kedua kasus, konsentrasi plasma A771726 diukur untuk pertama kalinya. Oleh karena itu, konsentrasi plasma A771726 harus ditentukan lagi setelah selang waktu setidaknya 14 hari. Jika kedua konsentrasi plasma di bawah 0,02 mg / l dan setelah masa tunggu tambahan minimal 3 bulan, risiko toksisitas janin sangat rendah.
Prosedur pencucian
8 g cholestyramine harus diberikan 3 kali sehari. Sebagai alternatif, 50 g arang aktif bubuk harus diberikan 4 kali sehari. Durasi washout lengkap biasanya 11 hari. Durasi dapat bervariasi sesuai dengan variabel klinis atau laboratorium.
Laktosa
Arava mengandung laktosa. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
Dalam kasus penggunaan obat hepatotoksik atau hematotoksik baru-baru ini atau bersamaan atau ketika pengobatan dengan leflunomide diikuti dengan pengobatan dengan obat tersebut tanpa periode washout (lihat juga cara kerja untuk hubungannya dengan pengobatan lain, lihat bagian 4.4), dapat meningkatkan frekuensi efek yang tidak diinginkan, oleh karena itu pemantauan lebih dekat terhadap enzim hati dan parameter hematologi direkomendasikan pada fase awal setelah beralih ke pengobatan lain.
Dalam sebuah penelitian pada sejumlah kecil pasien (n = 30), di mana pemberian leflunomide (10-20 mg / hari) dikombinasikan dengan metotreksat (10-25 mg / minggu), konsentrasi enzim hati meningkat. 2 hingga 3 kali pada 5 dari 30 pasien. Dalam semua kasus, peningkatan ini dibalik dengan melanjutkan penggunaan kedua obat (2 kasus) atau dengan menghentikan pemberian leflunomide (3 kasus). Peningkatan lebih dari 3 kali diamati pada 5 pasien: peningkatan ini menurun dengan melanjutkan asupan kedua obat (2 kasus) atau dengan penghentian pemberian leflunomide (3 kasus).
Pada pasien dengan rheumatoid arthritis, tidak ada interaksi farmakokinetik yang diamati antara leflunomide (10-20 mg / hari) dan metotreksat (10-25 mg / minggu).
Direkomendasikan bahwa pasien yang menerima leflunomide tidak diobati dengan cholestyramine atau bubuk arang aktif karena hal ini menyebabkan penurunan yang cepat dan signifikan dalam konsentrasi plasma A771726 (metabolit aktif leflunomide; lihat juga bagian 5). Diyakini bahwa mekanisme yang bertanggung jawab atas perilaku ini dapat ditemukan pada interupsi resirkulasi enterohepatik dan/atau dalam dialisis gastrointestinal A771726.
Pemberian obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dan / atau kortikosteroid sebelumnya dapat dilanjutkan bahkan setelah memulai pengobatan dengan leflunomide.
Enzim yang terlibat dalam proses metabolisme leflunomide dan metabolitnya belum diketahui secara pasti. Sebuah pelajaran in vivo pada kemungkinan interaksi dengan cimetidine (zat yang secara non-spesifik menghambat sitokrom P450) tidak menunjukkan interaksi yang signifikan Setelah pemberian dosis tunggal leflunomide secara bersamaan kepada subjek yang menerima beberapa dosis rifampisin (penginduksi non-spesifik sitokrom P450 ) meningkat di puncak konsentrasi A771726 sekitar 40% diamati, tanpa perubahan signifikan pada area di bawah kurva (AUC). Mekanisme yang menentukan efek ini belum diketahui.
Pendidikan in vitro menunjukkan bahwa A771726 menghambat aktivitas sitokrom P4502C9 (CYP2C9). Dalam uji klinis, tidak ada masalah keamanan yang diidentifikasi ketika diberikan bersama dengan leflunomide dan NSAID yang dimetabolisme oleh CYP2C9. Perhatian disarankan saat pemberian bersama leflunomide. untuk obat selain NSAID, dimetabolisme oleh CYP2C9, seperti fenitoin, warfarin, fenprokumon, dan tolbutamida.
Dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada sukarelawan sehat, yang melibatkan pemberian leflunomide secara bersamaan dan kontrasepsi trifasik untuk penggunaan oral yang mengandung 30 mcg etinilestradiol, tidak ada penurunan aktivitas kontrasepsi dari obat tersebut di atas yang diamati; parameter farmakokinetik A771726 berada dalam nilai yang diharapkan.
Vaksinasi
Tidak ada data klinis yang tersedia tentang kemanjuran dan keamanan vaksinasi selama pengobatan dengan leflunomide. Namun, vaksinasi dengan vaksin hidup yang dilemahkan tidak dianjurkan. Untuk pemberian vaksin hidup yang dilemahkan, bahkan jika setelah penghentian pengobatan Arava, dianjurkan bahwa harus mengambil memperhitungkan waktu paruh leflunomide yang memanjang.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Metabolit aktif leflunomide, A771726, diperkirakan menyebabkan cacat lahir yang serius bila diberikan selama kehamilan.
Arava dikontraindikasikan pada kehamilan (lihat bagian 4.3).
Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama dan hingga 2 tahun setelah perawatan (lihat "Masa tunggu" di bawah) atau hingga 11 hari setelah perawatan (lihat "periode washout" yang dipersingkat di bawah).
Pasien harus diberitahu bahwa, jika ada keterlambatan aliran menstruasi atau karena alasan lain yang menunjukkan kehamilan sedang berlangsung, dia harus segera memberi tahu dokter yang akan meresepkan tes kehamilan. Jika ini positif, dokter dan pasien harus mendiskusikan risiko yang mungkin terkait dengan situasi ini. Ada kemungkinan bahwa pengurangan cepat konsentrasi metabolit aktif dalam darah (dengan melakukan prosedur eliminasi obat yang dijelaskan di bawah), yang dilakukan pada penundaan pertama aliran menstruasi, dapat mengurangi risiko leflunomide pada janin.
Dalam sebuah penelitian prospektif kecil pada wanita (n = 64) yang menjadi hamil secara tidak sengaja selama pengobatan dengan leflunomide, diambil tidak lebih dari tiga minggu setelah pembuahan dan yang menjalani prosedur eliminasi obat, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati (p = 0,13) dalam tingkat keseluruhan cacat struktural utama (5,4%) dibandingkan dengan kedua kelompok pembanding (4,2% pada kelompok dengan penyakit [n = 108] dan 4,2% pada sukarelawan sehat [n = 78]).
Dalam kasus wanita yang diobati dengan leflunomide dan ingin hamil, salah satu prosedur berikut direkomendasikan untuk memastikan bahwa janin tidak terkena konsentrasi toksik A771726 (konsentrasi referensi di bawah 0,02 mg / l).
Masa tunggu
Tingkat plasma A771726 mungkin tetap di atas 0,02 mg / l untuk waktu yang lama. Konsentrasi dapat menurun hingga di bawah 0,02 mg / l sekitar 2 tahun setelah penghentian pengobatan dengan leflunomide.
Setelah masa tunggu 2 tahun, konsentrasi plasma A771726 diukur untuk pertama kalinya. Oleh karena itu, konsentrasi plasma A771726 masih harus ditentukan setelah selang waktu setidaknya 14 hari. Tidak ada risiko teratogenik yang dapat diperkirakan jika kedua konsentrasi plasma di bawah 0,02 mg / l.
Untuk informasi lebih lanjut tentang sampel yang akan dianalisis, silakan hubungi Pemegang Izin Edar atau perwakilan setempat mereka (lihat bagian 7).
Prosedur pencucian
Setelah menghentikan pengobatan dengan leflunomide:
• 8 g kolestiramin harus diberikan 3 kali sehari selama 11 hari,
• Sebagai alternatif, 50 g arang aktif bubuk harus diberikan 4 kali sehari selama 11 hari.
Namun, mengikuti kedua prosedur washout tersebut, diperlukan verifikasi dengan 2 tes yang dipisahkan dengan interval setidaknya 14 hari dan masa tunggu satu setengah bulan antara pertama kali diperoleh konsentrasi plasma di bawah 0. 02 mg / l dan pemupukan .
Wanita usia subur harus diberitahu bahwa masa tunggu 2 tahun diperlukan setelah penghentian pengobatan sebelum memutuskan untuk hamil.Jika masa tunggu sekitar 2 tahun dengan penerapan bentuk kontrasepsi yang dapat diandalkan tidak dianggap mungkin. , adopsi prosedur pencucian mungkin direkomendasikan.
Baik cholestyramine dan arang aktif bubuk dapat mempengaruhi penyerapan estrogen dan progestogen sedemikian rupa sehingga kontrasepsi yang dapat diandalkan dengan kontrasepsi oral mungkin tidak dijamin selama prosedur washout dengan cholestyramine atau bubuk arang aktif penggunaan metode kontrasepsi alternatif.
Waktunya memberi makan
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa leflunomide atau metabolitnya masuk ke dalam ASI.Oleh karena itu, wanita menyusui tidak boleh mengonsumsi leflunomide.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Dalam kasus efek yang tidak diinginkan seperti pusing, kemampuan pasien untuk berkonsentrasi dan bereaksi dengan cepat dapat terganggu. Dalam kasus ini, pasien harus menahan diri dari mengemudi mobil dan menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Efek yang tidak diinginkan yang paling sering dilaporkan dengan leflunomide adalah: sedikit peningkatan tekanan darah, leukopenia, parestesia, sakit kepala, pusing, diare, mual, muntah, perubahan mukosa mulut (misalnya stomatitis aphthous, sariawan), sakit perut, peningkatan rambut rontok, eksim , ruam (termasuk ruam makulopapular), pruritus, kulit kering, tenosinovitis, peningkatan CPK, anoreksia, penurunan berat badan (biasanya tidak signifikan), asthenia, reaksi alergi ringan dan peningkatan enzim hati (transaminase (terutama ALT), lebih jarang gamma-GT, alkali fosfatase, bilirubin).
Klasifikasi nilai frekuensi yang diharapkan:
sangat umum (≥1 / 10); umum (≥1 / 100,
Dalam setiap kelas frekuensi, efek yang tidak diinginkan dilaporkan dalam urutan keparahan yang menurun.
Infeksi dan infestasi
Langka: infeksi serius, termasuk sepsis yang bisa berakibat fatal.
Seperti agen imunosupresif potensial lainnya, leflunomide dapat meningkatkan kerentanan terhadap infeksi, termasuk infeksi oportunistik (lihat juga bagian 4.4). Oleh karena itu, insiden infeksi secara keseluruhan dapat meningkat (terutama rinitis, bronkitis dan pneumonia).
Neoplasma jinak, ganas dan tidak spesifik (termasuk kista dan polip)
Penggunaan beberapa agen imunosupresif meningkatkan risiko berkembangnya keganasan, terutama jenis limfoproliferatif.
Gangguan pada darah dan sistem limfatik
Umum : leukopenia (leukosit > 2 G/l)
Jarang: anemia, trombositopenia ringan (trombosit)
Jarang: pansitopenia (mungkin karena mekanisme antiproliferatif), leukopenia (leukosit eosinofilia
Sangat jarang: agranulositosis
Penggunaan obat-obatan yang berpotensi myelotoxic baru-baru ini, bersamaan atau berturut-turut dapat dikaitkan dengan risiko efek hematologis yang lebih tinggi.
Gangguan sistem kekebalan tubuh
Umum: reaksi alergi ringan
Sangat jarang: reaksi anafilaksis / anafilaktoid parah, vaskulitis, termasuk vaskulitis kulit nekrotikans
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Umum: peningkatan nilai CPK
Jarang: hipokalemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia
Langka: peningkatan nilai LDH
Tidak diketahui: hipourisemia
Gangguan jiwa
Jarang: kecemasan
Gangguan sistem saraf
Umum: parestesia, sakit kepala, pusing, neuropati perifer
Patologi jantung
Umum: sedikit peningkatan tekanan darah
Langka: peningkatan tekanan darah yang parah
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Langka: penyakit paru interstisial (termasuk pneumonia interstisial) yang bisa berakibat fatal
Gangguan gastrointestinal
Umum: diare, mual, muntah, perubahan mukosa mulut (misalnya stomatitis aftosa, ulserasi mulut), sakit perut.
Jarang: gangguan rasa
Sangat jarang: pankreatitis
Gangguan Hepatobilier
Umum: peningkatan indeks fungsi hati (transaminase [terutama ALT], lebih jarang gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin)
Jarang: hepatitis, penyakit kuning / kolestasis
Sangat jarang: kerusakan hati yang parah seperti gagal hati dan nekrosis hati akut yang bisa berakibat fatal
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Umum: peningkatan kerontokan rambut, eksim, ruam (termasuk ruam makulopapular), pruritus, kulit kering
Jarang: urtikaria
Sangat jarang: nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens-Johnson, eritema multiforme
Tidak diketahui: Lupus eritematosus kulit, psoriasis pustular atau psoriasis yang memburuk
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung
Umum: tenosinovitis
Jarang: ruptur tendon
Gangguan ginjal dan saluran kemih
Tidak diketahui: gagal ginjal
Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara
Tidak diketahui: penurunan konsentrasi sperma marginal (reversibel), jumlah sperma total, dan motilitas progresif cepat
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi
Umum: anoreksia, penurunan berat badan (biasanya tidak signifikan), asthenia
04.9 Overdosis
Gejala
Ada laporan overdosis kronis pada pasien yang memakai Arava dengan dosis harian hingga lima kali dosis harian yang direkomendasikan, dan ada laporan overdosis akut pada orang dewasa dan anak-anak. Tidak ada efek samping yang dilaporkan pada sebagian besar kasus overdosis yang dilaporkan. Efek samping yang konsisten dengan profil keamanan leflunomide adalah: sakit perut, mual, diare, peningkatan enzim hati, anemia, leukopenia, pruritus dan ruam.
Perlakuan
Jika terjadi overdosis atau toksisitas, penggunaan cholestyramine atau arang aktif dianjurkan untuk mempercepat eliminasi obat. Pemberian kolestiramin oral kepada tiga sukarelawan sehat dengan dosis 8 g tiga kali sehari selama 24 jam menurunkan kadar A771726 plasma sekitar 40% dalam 24 jam dan dari 49% menjadi 65% dalam 48 jam.
Arang aktif (bubuk dalam suspensi), diberikan secara oral atau melalui selang nasogastrik (50 g setiap 6 jam, selama 24 jam), telah terbukti mengurangi konsentrasi plasma A771726, metabolit aktif leflunomide, 37% dalam 24 jam dan 48% dalam 48 jam.
Jika secara klinis diperlukan, prosedur pencucian ini dapat diulang.
Studi dengan hemodialisis dan CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) menunjukkan bahwa A771726, metabolit utama leflunomide, tidak dapat dialisis.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: zat dengan tindakan imunosupresif selektif.
Kode ATC: L04AA13.
Farmakologi Manusia
Leflunomide adalah agen antirematik pemodifikasi penyakit dengan sifat antiproliferatif.
Farmakologi Hewan
Dalam model eksperimental rheumatoid arthritis dan penyakit autoimun lainnya dan dalam transplantasi, leflunomide terutama aktif bila diberikan selama fase sensitisasi. Zat tersebut memiliki karakteristik imunomodulasi/imunosupresi, memiliki aksi antiproliferatif dan memiliki sifat antiinflamasi.
Leflunomide menunjukkan efek perlindungan terbaiknya pada model hewan dengan penyakit autoimun ketika diberikan pada tahap awal perkembangan penyakit.
in vivo, leflunomide dengan cepat dan hampir sepenuhnya dimetabolisme menjadi A771726, yang aktif in vitro dan dianggap bertanggung jawab atas efek terapeutik.
Mekanisme aksi
A771726, metabolit aktif leflunomide menghambat enzim dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) manusia dan menunjukkan aktivitas antiproliferatif.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Artritis reumatoid
Kemanjuran Arava dalam pengobatan rheumatoid arthritis telah ditunjukkan dalam 4 percobaan terkontrol (satu fase II dan tiga fase III). Dalam uji coba fase II, studi YU203, 402 subjek dengan rheumatoid arthritis diacak untuk plasebo (n = 102), leflunomide 5 mg / hari (n = 95), 10 mg / hari (n = 101) atau 25 mg / hari ( n = 104). Durasi pengobatan adalah 6 bulan.
Semua pasien yang menerima leflunomide dalam uji coba fase III menerima dosis awal 100 mg selama 3 hari.
Studi MN301 mengacak 358 subjek dengan rheumatoid arthritis aktif untuk pengobatan dengan leflunomide 20 mg / hari (n = 133), sulfasalazine 2 g / hari (n = 133), atau plasebo (n = 92). Durasi pengobatan adalah 6 bulan.
Studi MN303 merupakan kelanjutan studi MN301 opsional selama 6 bulan tanpa kelompok plasebo untuk mendapatkan hasil perbandingan 12 bulan antara leflunomide dan sulfasalazine.
Dalam penelitian MN302, 999 subyek dengan rheumatoid arthritis aktif diacak untuk pengobatan dengan leflunomide 20 mg / hari (n = 501) atau metotreksat 7,5 mg / minggu, meningkat menjadi 15 mg / minggu (n = 498). Penambahan folat adalah opsional dan digunakan hanya pada 10% pasien. Lama pengobatan adalah 12 bulan.
Dalam studi US301, 482 subjek dengan rheumatoid arthritis aktif diacak untuk pengobatan dengan leflunomide 20 mg / hari (n = 182), metotreksat 7,5 mg / minggu, ditingkatkan menjadi 15 mg / minggu (n = 182), atau plasebo (n = 118 ). Semua pasien mengonsumsi folat 1 mg dua kali sehari. Durasi pengobatan adalah 12 bulan.
Leflunomide dengan dosis harian minimal 10 mg (10 sampai 25 mg dalam penelitian YU203, 20 mg dalam penelitian MN301 dan US301) secara statistik lebih unggul daripada plasebo dalam mengurangi tanda dan gejala rheumatoid arthritis di ketiga uji coba terkontrol plasebo. Tingkat respons American College of Rheumatology (ACR) dalam studi YU203 adalah 27,7% untuk plasebo, 31,9% untuk 5 mg / hari, 50,5% untuk 10 mg / hari dan 54,5% untuk leflunomide 25 mg / hari. Dalam uji coba fase III, tingkat respons ACR untuk leflunomide 20 mg / hari vs plasebo adalah 54,6% vs 28,6% (penelitian MN301) dan 49,4% vs 26,3% (penelitian US301) Setelah 12 bulan pengobatan aktif, tingkat respons menurut ACR pada pasien yang diobati dengan leflunomide adalah 52,3% (penelitian MN301 / 303), 50,5% (penelitian MN302) dan 49,4% (penelitian US301), dibandingkan dengan 53,8% (penelitian MN301 / 303) pada pasien yang diobati dengan sulfasalazine, dan 64,8% (studi MN302) dan 43,9% (studi US301) pada pasien yang diobati dengan metotreksat. Dalam penelitian MN302, leflunomide secara signifikan kurang efektif dibandingkan metotreksat. Namun, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara leflunomide dan metotreksat dalam parameter efikasi primer dalam penelitian US301. Tidak ada perbedaan yang diamati antara leflunomide dan sulfasalazine (studi MN301). Efek pengobatan leflunomide terbukti setelah 1 bulan, stabil antara 3 dan 6 bulan dan berlanjut selama pengobatan.
Sebuah studi acak, double-blind, kelompok paralel non-inferioritas membandingkan kemanjuran relatif dari dua dosis pemeliharaan harian yang berbeda dari leflunomide, 10 mg dan 20 mg. 20 mg lebih menguntungkan sementara, di sisi lain, hasil keamanan lebih menguntungkan dengan dosis pemeliharaan 10 mg.
Populasi pediatrik
Leflunomide dipelajari dalam studi multisenter, terkontrol vs aktif, acak, double-blind yang melibatkan 94 pasien (47 per lengan) dengan rheumatoid arthritis juvenil kursus poliartikular. Pasien berusia 3-17 tahun dengan kursus poliartikular aktif juvenile rheumatoid arthritis, terlepas dari jenis onset dan sebelumnya tidak pernah diobati dengan methotrexate atau leflunomide. Dalam penelitian ini, dosis loading dan pemeliharaan leflunomide dihitung berdasarkan tiga kategori berat: 40 kg Setelah 16 minggu pengobatan, perbedaan tingkat respon menurut Definisi Peningkatan untuk Juvenile Rheumatoid Artitis (DOI 30%) signifikan secara statistik (p = 0,02) untuk kelompok metotreksat. Pada pasien yang merespons, respons ini dipertahankan selama 48 minggu (lihat bagian 4.2).
Profil efek samping tampak serupa dengan leflunomide dan metotreksat; namun dosis yang digunakan pada pasien dengan berat badan lebih rendah menghasilkan paparan yang relatif rendah (lihat bagian 5.2) Data ini tidak memungkinkan untuk merekomendasikan dosis yang efektif dan aman.
Artritis psoriatik
Kemanjuran Arava ditunjukkan dalam studi terkontrol, acak, double-blind (3L01) pada 188 pasien arthritis psoriatik yang diobati dengan 20 mg per hari.Durasi pengobatan adalah 6 bulan.
Leflunomide 20 mg setiap hari secara signifikan lebih unggul daripada plasebo dalam mengurangi gejala radang sendi pada pasien dengan radang sendi psoriatik: PsARC (kriteria respons pengobatan radang sendi psoriatik) menemukan 59% responden dalam kelompok yang diobati dengan leflunomide dibandingkan 29,7% pada kelompok plasebo pada 6 bulan ( P
Studi pasca-pemasaran
Sebuah studi acak mengevaluasi kemanjuran klinis dari tingkat respons pada pasien DMARD baru (n = 121) dengan RA awal, yang menerima double-blind dalam dua kelompok paralel baik 20 mg atau 100 mg leflunomide selama tiga hari pertama pengobatan. fase awal diikuti oleh periode pemeliharaan label terbuka selama tiga bulan di mana kedua kelompok menerima 20 mg leflunomide setiap hari. Tidak ada peningkatan manfaat keseluruhan yang diamati pada kelompok pasien yang menerima terapi dosis pemuatan. Data keamanan diperoleh dari kedua kelompok perlakuan konsisten dengan profil keamanan leflunomide yang diketahui, namun, kejadian efek samping gastrointestinal dan peningkatan enzim hati memiliki kecenderungan lebih tinggi pada pasien yang menerima dosis awal leflunomide 100 mg.
05.2 "Sifat farmakokinetik
Leflunomide dengan cepat diubah menjadi metabolit aktifnya, A771726, melalui metabolisme lintas pertama (pembukaan cincin) yang terjadi di dinding usus dan hati.
Dalam sebuah penelitian dengan leflunomide berlabel 14C pada tiga sukarelawan sehat, tidak ada leflunomide yang tidak berubah terdeteksi dalam plasma, urin, dan feses. Dalam penelitian lain, temuan leflunomide yang tidak dimodifikasi dalam plasma jarang terjadi dan, bagaimanapun, pada tingkat dalam urutan besarnya ng / ml. Satu-satunya metabolit berlabel radio yang ada dalam plasma adalah A771726. Metabolit ini bertanggung jawab untuk semua plasma. "Bisnis Ara in vivo.
Penyerapan
Data ekskresi yang diperoleh dari studi 14C menunjukkan penyerapan tidak kurang dari 82-95% dari dosis yang diberikan. Waktu yang dibutuhkan konsentrasi plasma A771726 untuk mencapai nilai puncak sangat bervariasi; kadar plasma puncak dapat dilihat antara 1 dan 24 jam setelah pemberian tunggal. Leflunomide dapat diberikan bersamaan dengan makanan karena tingkat penyerapannya serupa setelah makan dan puasa Mengingat waktu paruh A771726 yang sangat panjang (sekitar 2 minggu) dalam uji klinis Dosis pemuatan 100 mg digunakan selama 3 hari untuk memfasilitasi cepat pencapaian dari stabil dari konsentrasi A771726. Dengan tidak adanya dosis muatan, diperkirakan bahwa hampir 2 bulan dosis diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma keadaan tunak. Hasil yang diperoleh dalam penelitian dengan pemberian dosis berulang pada pasien dengan rheumatoid arthritis telah menunjukkan bahwa parameter farmakokinetik A771726 menunjukkan tren linier dalam kisaran dosis yang digunakan (5-25 mg).Dalam penelitian ini, efek klinis berkorelasi erat dengan Konsentrasi plasma A771726 dan dosis harian leflunomide. Dengan dosis 20 mg / hari, konsentrasi plasma rata-rata A771726 allo stabil adalah sekitar 35 mcg / ml. Pada stabil konsentrasi plasma sekitar 33-35 kali yang terkait dengan pemberian dosis tunggal.
Distribusi
Dalam plasma manusia, A771726 secara ekstensif terikat pada protein (albumin). Fraksi tidak terikat dari A771726 adalah sekitar 0,62%. Pengikatan A771726 linier pada konsentrasi dalam kisaran terapeutik. Pengikatan sedikit lebih rendah dan lebih bervariasi dalam plasma dari pasien dengan rheumatoid arthritis atau gagal ginjal kronis. Pengikatan ekstensif A771726 ke protein dapat menyebabkan perpindahan obat lain. dengan ikatan protein tinggi. Namun, studi interaksi pengikatan protein plasma dilakukan in vitromenggunakan konsentrasi warfarin yang signifikan secara klinis, mereka tidak menunjukkan interaksi. Studi serupa telah menunjukkan bahwa ibuprofen dan diklofenak tidak menggantikan A771726, sedangkan fraksi bebas A771726 mengalami peningkatan 2-3 kali lipat dengan adanya tolbutamid. A771726 mampu menggantikan ibuprofen, diklofenak, dan tolbutamida, tetapi fraksi bebas obat ini hanya meningkat 10-50%. Tidak ada indikasi bahwa efek ini relevan secara klinis. Konsisten dengan pengikatan proteinnya yang ditandai. , A771726 memiliki rendah volume distribusi yang jelas (kira-kira 11 liter) Tidak ada pengambilan istimewa oleh eritrosit.
Biotransformasi
Metabolisasi leflunomide menghasilkan pembentukan metabolit primer (A771726) dan beberapa metabolit minor, termasuk TFMA (4-trifluoromethylalanine). Biotransformasi metabolik leflunomide menjadi A771726 dan metabolisme selanjutnya dari A771726 tidak dikendalikan oleh enzim tunggal dan telah terbukti terjadi pada fraksi sel mikrosomal dan sitosol. Studi interaksi yang dilakukan dengan simetidin (inhibitor sitokrom P450 non-spesifik) dan rifampisin (penginduksi sitokrom P450 non-spesifik) telah menunjukkan bahwa, in vivo, enzim CYP tidak terlibat kecuali sampai batas tertentu dalam metabolisme leflunomide.
Eliminasi
Eliminasi A771726 terjadi secara perlahan dan ditandai dengan pembersihan yang jelas sekitar 31 ml / jam Pada pasien, waktu paruh eliminasi adalah sekitar 2 minggu. Setelah pemberian dosis radiolabel leflunomide, radioaktivitas diekskresikan dalam jumlah yang sama dalam feses (mungkin melalui eliminasi bilier) dan urin. A771726 terdeteksi dalam tinja dan urin bahkan 36 hari setelah pemberian tunggal. Metabolit urin utama dibentuk oleh produk glukuronida yang berasal dari leflunomide (terutama terdapat dalam sampel yang diambil dalam 24 jam pertama) dan oleh turunan asam oksanil A771726. Komponen utama yang ditemukan dalam tinja adalah A771726.
Pada manusia, pemberian oral dari suspensi bubuk arang aktif atau cholestyramine telah diamati untuk menginduksi peningkatan yang cepat dan signifikan dalam tingkat eliminasi A771726 dan penurunan konsentrasi plasma (lihat bagian 4.9). disebabkan oleh mekanisme dialisis gastrointestinal dan / atau gangguan resirkulasi enterohepatik.
Gagal ginjal
Leflunomide diberikan sebagai dosis oral tunggal (100 mg) untuk 3 pasien hemodialisis dan 3 pasien pada dialisis peritoneal rawat jalan terus menerus (CAPD). Farmakokinetik A771726 pada subjek CAPD tampak mirip dengan sukarelawan sehat: Penghapusan A771726 yang lebih cepat diamati pada subjek yang menjalani hemodialisis, eliminasi ini tidak disebabkan oleh ekstraksi obat dalam cairan dialisis.
Insufisiensi hati
Tidak ada data yang tersedia tentang pengobatan pasien dengan insufisiensi hati. Metabolit aktif, A771726, berikatan kuat dengan protein plasma dan dieliminasi melalui ekskresi bilier setelah metabolisme hati; proses ini dapat terganggu oleh disfungsi hati.
Populasi pediatrik
Farmakokinetik A771726 setelah pemberian oral leflunomide dievaluasi pada 73 pasien pediatrik dengan rheumatoid arthritis juvenil kursus poliartikular berusia 3-17 tahun. Hasil "analisis farmakokinetik populasi dari studi klinis ini menunjukkan bahwa pasien anak dengan berat badan 40 kg mengalami penurunan" paparan sistemik terhadap A771726 (dinilai oleh Css) dibandingkan dengan pasien dewasa dengan rheumatoid arthritis (lihat bagian 4.2).
Warga senior
Data farmakokinetik dari pasien usia lanjut (> 65 tahun) terbatas tetapi menunjukkan korespondensi yang baik dengan yang diperoleh pada dewasa muda.
05.3 Data keamanan praklinis
Studi toksisitas akut dilakukan dengan pemberian leflunomide oral dan intraperitoneal pada mencit dan tikus. Pemberian leflunomide oral berulang pada tikus (hingga 3 bulan), tikus dan anjing (hingga 6 bulan) dan monyet (hingga 1 bulan) menunjukkan bahwa organ target utama toksisitas adalah sumsum tulang belakang, darah, saluran pencernaan, kulit. , limpa, timus dan kelenjar getah bening. Efek utama (diwakili oleh anemia, leukopenia, pengurangan jumlah trombosit dan panmyelopathy) mencerminkan mekanisme dasar kerja obat (penghambatan sintesis DNA).Heinz dan / atau sel darah telah diidentifikasi pada tikus dan anjing.Howell -Jolly corpuscles Efek lain yang mempengaruhi jantung, hati, kornea dan saluran pernapasan dapat diartikan sebagai infeksi yang disebabkan oleh imunosupresi Toksisitas pada hewan telah ditunjukkan pada dosis yang setara dengan dosis terapi manusia.
Leflunomide tidak bersifat mutagenik. Namun, metabolit sekunder TFMA (4-trifluoromethylalanine) diinduksi in vitro klastogenisitas dan mutasi titik. Saat ini, informasi yang tidak memadai tersedia tentang kemampuannya untuk memiliki efek yang sama in vivo.
Dalam studi karsinogenisitas tikus, leflunomide terbukti tidak memiliki potensi karsinogenik. Dalam penelitian serupa pada tikus, frekuensi yang lebih tinggi dari limfoma ganas ditemukan pada laki-laki dalam kelompok dosis yang lebih tinggi: efek ini dikaitkan dengan aktivitas imunosupresif dari leflunomide. Peningkatan insiden tergantung dosis diamati pada tikus betina. adenoma bronchioloalveolar dan karsinoma paru. Relevansi hasil studi tikus dalam praktek klinis leflunomide dipertanyakan.
Leflunomide tidak menunjukkan sifat antigenik pada model hewan.
Pada dosis terapi manusia, leflunomide menunjukkan sifat embriotoksik dan teratogenik ketika diberikan pada tikus dan kelinci. Selanjutnya, dalam studi toksisitas, pemberian leflunomide berulang kali menyebabkan efek buruk pada organ reproduksi pria. Kesuburan tidak berkurang.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Inti dari tablet:
Kanji dr tepung jagung
Povidone (E1201)
Crospovidon (E1202)
Silika koloid anhidrat
Magnesium stearat (E470b)
Laktosa monohidrat.
Lapisan:
Bedak (E553b)
Hidroksipropilmetilselulosa (E464)
Titanium dioksida (E171)
Makrogol 8000
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Lepuh: Simpan dalam kemasan aslinya.
Botol: tutup wadah dengan rapat.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Paket blister: aluminium foil / aluminium foil. Ukuran kemasan: 30 dan 100 tablet salut selaput.
Botol: Botol polietilen densitas tinggi leher lebar 100ml dengan tutup ulir dengan wadah pengering terintegrasi, berisi 30 atau 100 tablet berlapis film.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus untuk pembuangan.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Jerman
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 02 September 1999
Tanggal perpanjangan terakhir: 02 September 2009
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
Desember 2012
