Bahan aktif: Telmisartan, Hydrochlorothiazide
MicardisPlus tablet 40 mg / 12,5 mg
Sisipan paket MicardisPlus tersedia untuk ukuran paket:- MicardisPlus tablet 40 mg / 12,5 mg
- MicardisPlus tablet 80 mg / 12,5 mg
- MicardisPlus tablet 80 mg / 25 mg
Indikasi Mengapa MicardisPlus digunakan? Untuk apa?
MicardisPlus adalah "kombinasi dua bahan aktif, telmisartan dan" hidroklorotiazid dalam satu tablet. Masing-masing zat ini memfasilitasi kontrol tekanan darah tinggi.
- Telmisartan termasuk dalam kelompok obat yang dikenal sebagai antagonis reseptor angiotensin II. Angiotensin II adalah zat dalam tubuh yang menyebabkan pembuluh darah menyempit, sehingga meningkatkan tekanan darah. Telmisartan memblokir efek angiotensin II ini, menyebabkan pembuluh darah rileks dan dengan demikian menurunkan tekanan darah.
- Hydrochlorothiazide termasuk dalam kelompok obat yang dikenal sebagai diuretik thiazide yang menyebabkan peningkatan aliran urin, sehingga membantu menurunkan tekanan darah.
Jika tidak diobati, hipertensi dapat merusak pembuluh darah di banyak organ, yang terkadang dapat menyebabkan serangan jantung, gagal jantung atau ginjal, stroke, atau kebutaan.Hipertensi biasanya tidak memiliki gejala sebelum kerusakan tersebut terjadi. Oleh karena itu penting untuk melakukan pengukuran tekanan darah secara teratur untuk melihat apakah itu rata-rata.
MicardisPlus digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi (hipertensi esensial) pada orang dewasa yang tekanan darahnya tidak cukup dikendalikan oleh telmisartan yang digunakan sendiri.
Kontraindikasi Ketika MicardisPlus tidak boleh digunakan
Jangan minum MicardisPlus
- jika Anda alergi terhadap telmisartan atau bahan lain dari obat ini
- jika Anda alergi terhadap hidroklorotiazid atau obat turunan sulfonamida lainnya.
- jika Anda hamil lebih dari 3 bulan (juga lebih baik untuk menghindari MicardisPlus pada awal kehamilan - lihat bagian kehamilan).
- jika Anda memiliki masalah hati yang parah seperti kolestasis atau obstruksi bilier (masalah dengan drainase empedu dari hati dan kantong empedu) atau penyakit hati berat lainnya.
- jika Anda memiliki penyakit ginjal yang parah.
- jika dokter Anda menentukan bahwa kadar kalium darah Anda rendah atau kadar kalsium Anda tinggi dan tidak membaik setelah perawatan.
- jika Anda menderita diabetes atau gangguan fungsi ginjal dan Anda sedang dirawat dengan obat penurun tekanan darah yang mengandung aliskiren.
Jika Anda memiliki salah satu dari kondisi ini, beri tahu dokter atau apoteker Anda sebelum menggunakan MicardisPlus
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan MicardisPlus
Bicaralah dengan dokter Anda jika Anda pernah atau pernah menderita salah satu dari kondisi atau penyakit berikut:
- Tekanan darah rendah (hipotensi), yang lebih mungkin terjadi jika Anda mengalami dehidrasi (kehilangan air yang berlebihan dari tubuh) atau kekurangan garam karena terapi diuretik (diuretik), diet rendah garam, diare, muntah atau hemodialisis.
- Penyakit ginjal atau transplantasi ginjal.
- Stenosis arteri ginjal (penyempitan pembuluh darah salah satu atau kedua ginjal).
- Penyakit hati.
- Masalah jantung.
- Diabetes.
- Encok.
- Peningkatan kadar aldosteron (retensi air dan garam dalam tubuh dengan ketidakseimbangan beberapa mineral dalam darah).
- Lupus eritematosus sistemik (juga disebut "lupus" atau "SLE") penyakit di mana sistem kekebalan tubuh menyerang tubuh.
- Zat aktif hidroklorotiazid dapat menyebabkan reaksi yang tidak biasa, mengakibatkan penurunan penglihatan dan nyeri mata. Ini bisa menjadi gejala peningkatan tekanan di mata Anda dan dapat terjadi berjam-jam hingga berminggu-minggu setelah mengonsumsi MicardisPlus. Kondisi ini dapat menyebabkan gangguan penglihatan permanen jika tidak ditangani
Bicaralah dengan dokter Anda sebelum mengambil MicardisPlus:
- jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan berikut yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi:
- penghambat ACE (misalnya enalapril, lisinopril, ramipril), terutama jika Anda memiliki masalah ginjal terkait diabetes.
- aliskiren. Dokter Anda mungkin memeriksa fungsi ginjal, tekanan darah, dan jumlah elektrolit (seperti kalium) dalam darah Anda secara berkala. Lihat juga informasi di bawah judul "Jangan menggunakan MicardisPlus".
- jika Anda menggunakan digoxin.
Anda harus memberi tahu dokter Anda jika Anda merasa hamil (atau jika ada kemungkinan hamil). MicardisPlus tidak dianjurkan pada awal kehamilan dan tidak boleh dikonsumsi jika Anda hamil lebih dari 3 bulan, karena dapat membahayakan bayi Anda jika digunakan pada tahap tersebut (lihat bagian kehamilan).
Pengobatan dengan hidroklorotiazid dapat menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit dalam tubuh.Gejala khas ketidakseimbangan cairan atau elektrolit meliputi mulut kering, lemas, lesu, mengantuk, gelisah, nyeri atau kram otot, mual (merasa sakit), muntah, kelelahan otot dan detak jantung cepat yang tidak normal. (lebih dari 100 denyut per menit) Jika Anda mengalami gejala-gejala ini, beri tahu dokter Anda
Anda juga harus memberi tahu dokter Anda jika Anda mengalami peningkatan sensitivitas kulit terhadap sinar matahari, yang mengakibatkan gejala terbakar sinar matahari (seperti kemerahan, gatal, bengkak, melepuh) lebih cepat dari biasanya.
Dalam kasus pembedahan atau pemberian anestesi, Anda harus memberi tahu dokter Anda bahwa Anda menggunakan MicardisPlus.
MicardisPlus mungkin kurang efektif dalam menurunkan tekanan darah pada pasien etnis Afrika.
Anak-anak dan remaja
Penggunaan MicardisPlus tidak dianjurkan pada anak-anak dan remaja hingga 18 tahun
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek MicardisPlus
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain. Dokter Anda mungkin memutuskan untuk mengubah dosis obat lain ini atau mengambil tindakan pencegahan lainnya. Dalam beberapa kasus, mungkin perlu untuk berhenti minum salah satu dari obat-obatan ini, terutama untuk obat-obatan yang tercantum di bawah ini, yang diminum bersamaan dengan MicardisPlus:
- Obat-obatan yang mengandung lithium untuk mengobati beberapa jenis depresi.
- Obat-obatan yang berhubungan dengan kadar kalium darah rendah (hipokalemia) seperti diuretik lain, pencahar (misalnya minyak jarak), kortikosteroid (misalnya prednison), ACTH (hormon), amfoterisin (obat antijamur), carbenoxolone (digunakan untuk pengobatan sariawan) , penisilin G natrium (antibiotik), asam salisilat dan turunannya.
- Diuretik hemat kalium, suplemen kalium, pengganti garam yang mengandung kalium, ACE inhibitor yang dapat meningkatkan kadar kalium darah.
- Obat-obatan untuk jantung (misalnya digoxin) atau obat-obatan untuk mengontrol irama jantung (misalnya quinidine, disopyramide).
- Obat-obatan yang digunakan untuk gangguan mental (misalnya thioridazine, chlorpromazine, levomepromazine).
- Zat lain yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi, steroid, pereda nyeri, obat untuk mengobati kanker, asam urat atau arthritis, dan suplemen vitamin D.
- Jika Anda menggunakan ACE inhibitor atau aliskiren (lihat juga informasi di bawah judul: "Jangan gunakan MicardisPlus" dan "Peringatan dan tindakan pencegahan").
- Digoksin.
MicardisPlus dapat meningkatkan efek obat lain yang digunakan untuk menurunkan tekanan darah atau obat-obatan yang berpotensi menurunkan tekanan darah (misalnya baclofen, amifostine) Selain itu, penurunan tekanan darah dapat diperburuk oleh alkohol, barbiturat, narkotika atau antidepresan. Anda mungkin merasakan penurunan tekanan darah ini sebagai pusing saat berdiri. Konsultasikan dengan dokter Anda jika Anda perlu mengubah dosis obat lain saat menggunakan MicardisPlus.
Efek MicardisPlus dapat dikurangi saat mengonsumsi NSAID (obat antiinflamasi nonsteroid, misalnya aspirin dan ibuprofen)
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Anda harus memberi tahu dokter Anda jika Anda merasa hamil (atau jika ada kemungkinan hamil). Dokter Anda biasanya akan menyarankan Anda untuk berhenti minum MicardisPlus sebelum hamil atau segera setelah Anda tahu Anda hamil dan akan menyarankan Anda untuk minum obat lain selain MicardisPlus. MicardisPlus tidak dianjurkan selama kehamilan. hamil dan tidak boleh dikonsumsi jika Anda sedang hamil. hamil lebih dari 3 bulan karena dapat menyebabkan bahaya serius pada bayi Anda jika dikonsumsi setelah bulan ketiga kehamilan.
Waktunya memberi makan
Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang menyusui atau akan mulai menyusui.MicardisPlus tidak dianjurkan untuk wanita yang sedang menyusui dan dokter Anda dapat memilih pengobatan lain untuk Anda jika Anda ingin menyusui.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Beberapa pasien mungkin merasa pusing atau mengantuk saat mengonsumsi MicardisPlus. Jika efek ini terjadi, jangan mengemudi atau mengoperasikan mesin.
MicardisPlus mengandung gula susu (laktosa) dan sorbitol.
Jika Anda tidak toleran terhadap gula apa pun, konsultasikan dengan dokter Anda sebelum mengonsumsi MicardisPlus.
Dosis dan cara penggunaan Cara menggunakan MicardisPlus: Dosis
Selalu minum MicardisPlus persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Dosis yang dianjurkan dari MicardisPlus adalah satu tablet per hari. Cobalah untuk mengambil tablet pada waktu yang sama setiap hari.
Anda dapat mengonsumsi MicardisPlus dengan atau tanpa makanan. Tablet harus ditelan dengan sedikit air atau minuman non-alkohol lainnya. Penting untuk mengonsumsi MicardisPlus setiap hari sampai dokter Anda memberi tahu Anda sebaliknya.
Jika hati Anda tidak berfungsi dengan baik, dosis biasa 40 mg / 12,5 mg sekali sehari tidak boleh dilampaui.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda mengalami overdosis MicardisPlus?
Jika Anda mengonsumsi lebih banyak MicardisPlus dari yang seharusnya
Jika Anda tidak sengaja meminum terlalu banyak tablet, segera hubungi dokter atau apoteker Anda, atau unit gawat darurat rumah sakit terdekat.
Jika Anda lupa mengonsumsi MicardisPlus
Jika Anda lupa minum obat, jangan khawatir. Ambil segera setelah Anda ingat, lalu lanjutkan seperti sebelumnya.
Jika Anda melewatkan dosis pada satu hari, ambil dosis normal Anda pada hari berikutnya. Jangan mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan. Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda
Efek Samping Apa efek samping dari MicardisPlus?
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Beberapa efek samping bisa serius dan memerlukan perhatian medis segera:
Anda harus segera menemui dokter jika mengalami salah satu dari gejala berikut:
Sepsis * (sering disebut "infeksi darah") adalah infeksi serius dengan respons peradangan seluruh tubuh, pembengkakan cepat pada kulit dan selaput lendir (angioedema); efek samping ini jarang terjadi (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang), tetapi sangat serius dan pasien harus berhenti minum obat dan segera berkonsultasi dengan dokter. Jika efek ini tidak diobati mereka bisa berakibat fatal. Peningkatan insiden sepsis telah diamati dengan telmisartan saja, namun tidak dapat dikecualikan untuk MicardisPlus.
Kemungkinan efek samping dari MicardisPlus:
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang):
Pusing.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang):
Kadar kalium darah rendah, cemas, pingsan (sinkop), mati rasa, kesemutan (paraestesia), rasa berputar (pusing), detak jantung cepat (takikardia), gangguan irama jantung, tekanan darah rendah, penurunan tekanan darah secara tiba-tiba saat berdiri , sesak napas (dyspnoea), diare, mulut kering, perut kembung, nyeri punggung, kejang otot, nyeri otot, disfungsi ereksi (ketidakmampuan untuk mendapatkan atau mempertahankan ereksi), nyeri di dada, peningkatan kadar asam urat darah.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang):
Peradangan paru-paru (bronkitis), aktivasi atau memburuknya lupus eritematosus sistemik (penyakit di mana sistem kekebalan tubuh menyerang tubuh itu sendiri, yang menyebabkan nyeri sendi, ruam dan demam), sakit tenggorokan, sinusitis, perasaan sedih (depresi), sulit jatuh tidur (insomnia), gangguan penglihatan, kesulitan bernapas, sakit perut, sembelit, kembung (dispepsia), merasa sakit, radang lambung (gastritis), fungsi hati abnormal (pasien Jepang lebih mungkin mengalami efek samping ini), pembengkakan cepat pada kulit dan selaput lendir yang juga dapat menyebabkan kematian (angioedema termasuk hasil yang fatal), kemerahan pada kulit (eritema), reaksi alergi seperti gatal atau ruam, peningkatan keringat, gatal-gatal, nyeri sendi (artralgia) dan nyeri pada ekstremitas, kram otot , penyakit seperti flu, nyeri, kadar asam urat meningkat asam, kadar natrium rendah, peningkatan kadar kreatinin, enzim hati atau kreatin fosfokinase yang ada dalam darah.
Reaksi merugikan yang dilaporkan dengan salah satu komponen individu mungkin merupakan reaksi merugikan potensial dengan MicardisPlus, bahkan jika tidak diamati dalam studi klinis dengan produk ini.
Telmisartan
Efek samping tambahan berikut telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan telmisartan saja:
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang):
Infeksi saluran pernapasan atas (misalnya sakit tenggorokan, sinusitis, pilek), infeksi saluran kemih, penurunan sel darah merah (anemia), kadar kalium tinggi, detak jantung lambat (bradikardia), gagal ginjal termasuk gagal ginjal akut, perasaan lemah, batuk .
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang):
Sepsis * (sering disebut "infeksi darah" adalah infeksi berat dengan respon inflamasi seluruh tubuh yang dapat menyebabkan kematian), jumlah trombosit yang rendah (trombositopenia), peningkatan beberapa sel darah putih (eosinofilia), reaksi alergi yang parah (misalnya hipersensitivitas, reaksi anafilaksis, ruam obat), gula darah rendah (pada pasien diabetes), sakit perut, eksim (gangguan kulit), osteoarthritis, radang tendon, penurunan hemoglobin (protein darah), kantuk.
Efek samping yang sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 orang):
Jaringan parut progresif pada jaringan paru (penyakit paru interstisial) **.
* Peristiwa itu mungkin terjadi secara kebetulan atau mungkin terkait dengan mekanisme yang saat ini tidak diketahui.
** Telah dilaporkan adanya jaringan parut progresif pada jaringan paru-paru saat menggunakan telmisartan, namun tidak diketahui apakah telmisartan adalah penyebabnya.
Hidroklorotiazid
Efek samping tambahan berikut telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan hidroklorotiazid saja:
Efek yang tidak diinginkan dari frekuensi yang tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia):
Peradangan kelenjar ludah, penurunan jumlah sel darah, termasuk penurunan jumlah sel darah merah dan putih, jumlah trombosit yang rendah (trombositopenia), reaksi alergi yang parah (misalnya hipersensitivitas, reaksi anafilaksis), penurunan atau kehilangan nafsu makan, gelisah, pusing, kabur atau penglihatan kekuningan, penurunan penglihatan dan sakit mata (kemungkinan tanda-tanda miopia akut atau glaukoma sudut sempit akut), radang pembuluh darah (necrotizing vasculitis), radang pankreas, sakit perut, kulit atau mata menguning (jaundice), lupus-like syndrome (suatu kondisi yang menyerupai penyakit yang disebut lupus eritematosus sistemik di mana sistem kekebalan menyerang tubuh itu sendiri); gangguan kulit seperti radang pembuluh darah di kulit, peningkatan sensitivitas di bawah sinar matahari atau munculnya lecet dan pengelupasan lapisan kulit terluar (nec rolisis epidermal toksik), perasaan lemah, radang ginjal atau gangguan fungsi ginjal, glukosa dalam urin (glikosuria), demam, ketidakseimbangan elektrolit, kadar kolesterol darah tinggi, volume darah berkurang, peningkatan kadar glukosa atau lemak dalam darah.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Produk obat ini tidak memerlukan suhu penyimpanan khusus. Anda harus menyimpan obat dalam kemasan aslinya untuk menjauhkan tablet dari kelembapan. Keluarkan tablet MicardisPlus dari lepuh hanya segera sebelum diminum.
Kadang-kadang lapisan luar lepuh terpisah dari lapisan dalam di antara lepuh. Jika ini terjadi, Anda tidak perlu melakukan tindakan pencegahan.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Apa yang terkandung dalam MicardisPlus
Zat aktifnya adalah telmisartan dan hidroklorotiazid. Tiap tablet mengandung 40 mg telmisartan dan 12,5 mg hidroklorotiazid.
Bahan lainnya adalah laktosa monohidrat, magnesium stearat, pati jagung, meglumine, selulosa mikrokristalin, povidone, oksida besi merah (E172), natrium hidroksida, pati natrium karboksimetil (Tipe A), sorbitol (E420)
Seperti apa MicardisPlus dan isi paketnya
MicardisPlus tablet 40 mg / 12,5 mg berwarna merah putih dan berbentuk lonjong dalam dua lapis, dihias dengan logo perusahaan dan kode "H4".
MicardisPlus tersedia dalam kemasan blister, dalam kemasan 14, 28, 56, 84 atau 98 tablet atau dalam lepuh dosis unit berlubang dengan 28 x 1, 30 x 1 atau 90 x 1 tablet.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
MICARDISPLUS 40 MG 12,5 MG TABLET
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet mengandung telmisartan 40 mg dan hidroklorotiazid 12,5 mg.
Eksipien dengan efek yang diketahui:
Tiap tablet mengandung 112 mg laktosa monohidrat dan 169 mg sorbitol (E420).
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet.
Tablet dua lapis berwarna merah putih 5,2 mm berbentuk oval, diukir dengan logo perusahaan dan kode "H4".
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Pengobatan hipertensi esensial.
MicardisPlus, kombinasi dosis tetap (telmisartan 40 mg / 12,5 mg hidroklorotiazid) diindikasikan pada orang dewasa di mana kontrol tekanan darah yang memadai tidak dapat dicapai dengan telmisartan saja.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
MicardisPlus harus digunakan pada pasien yang tekanan darahnya tidak cukup terkontrol dengan telmisartan saja. Dianjurkan untuk mencoba menemukan dosis efektif dari masing-masing komponen individu sebelum beralih ke kombinasi dosis tetap. Jika sesuai secara klinis, peralihan langsung dari monoterapi ke kombinasi tetap dapat dipertimbangkan.
• MicardisPlus 40 mg / 12,5 mg dapat diberikan sekali sehari pada pasien yang tidak mencapai kontrol tekanan darah yang memadai dengan Micardis 40 mg.
• MicardisPlus 80 mg / 12,5 mg dapat diberikan sekali sehari kepada pasien yang tidak mencapai kontrol tekanan darah yang memadai dengan Micardis 80 mg.
populasi khusus
Pasien dengan insufisiensi ginjal
Pemantauan fungsi ginjal secara berkala direkomendasikan (lihat bagian 4.4).
Pasien dengan insufisiensi hati
Pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang dosis tidak boleh lebih tinggi dari MicardisPlus 40 mg / 12,5 mg sekali sehari. MicardisPlus tidak diindikasikan pada pasien dengan insufisiensi hati yang parah. Diuretik tiazid harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi hati (lihat bagian 4.4).
pasien lanjut usia
Tidak perlu mengubah dosis.
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran MicardisPlus pada anak-anak dan remaja di bawah 18 tahun belum ditetapkan.Tidak ada data yang tersedia.
Cara pemberian
Tablet MicardisPlus adalah untuk pemberian oral, sekali sehari dan harus diminum dengan cairan, dengan atau tanpa makanan.
Tindakan pencegahan yang harus diambil sebelum menangani atau memberikan produk obat
Tablet MicardisPlus harus disimpan dalam lepuh tertutup karena karakteristik higroskopisnya. Mereka harus dikeluarkan dari lepuh sesaat sebelum pemberian (lihat bagian 6.6).
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1.
• Hipersensitivitas terhadap zat turunan sulfonamida lainnya (hidroklorotiazid adalah zat turunan sulfonamida).
• Kehamilan trimester kedua dan ketiga (lihat bagian 4.4 dan 4.6).
• Kolestasis dan obstruksi bilier.
• Insufisiensi hati berat.
• Insufisiensi ginjal berat (klirens kreatinin
• Hipokalemia refrakter, hiperkalsemia.
Penggunaan MicardisPlus secara bersamaan dengan produk yang mengandung aliskiren dikontraindikasikan pada pasien dengan diabetes mellitus atau gangguan ginjal (GFR 2) (lihat bagian 4.5 dan 5.1).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Kehamilan
Terapi antagonis reseptor angiotensin II (AIIRA) tidak boleh dimulai selama kehamilan.Pengobatan antihipertensi alternatif dengan profil keamanan yang ditetapkan untuk digunakan pada kehamilan harus digunakan untuk pasien yang merencanakan kehamilan.kecuali terapi lanjutan dengan AIIRA dianggap penting. Ketika kehamilan didiagnosis, pengobatan dengan AIIRA harus segera dihentikan, dan jika sesuai, terapi alternatif harus dimulai (lihat bagian 4.3 dan 4.6).
Insufisiensi hati
MicardisPlus tidak boleh diberikan kepada pasien dengan kolestasis, obstruksi bilier atau insufisiensi hati berat (lihat bagian 4.3) karena telmisartan dieliminasi terutama melalui rute bilier. Penurunan klirens hepatik telmisartan diharapkan pada pasien ini.
Selain itu, MicardisPlus harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau penyakit hati progresif, karena perubahan kecil pada keseimbangan cairan atau elektrolit dapat menyebabkan koma hepatik. Tidak ada pengalaman klinis penggunaan MicardisPlus pada pasien dengan insufisiensi hati. .
Hipertensi renovaskular
Pada pasien dengan stenosis arteri ginjal bilateral atau stenosis arteri ginjal aferen ke ginjal yang berfungsi tunggal, diobati dengan obat yang mempengaruhi sistem renin-angiotensin-aldosteron, ada peningkatan risiko hipotensi berat dan gagal ginjal.
Gagal ginjal dan transplantasi ginjal
MicardisPlus tidak boleh digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin serum dari kalium, kreatinin dan asam urat. Azotaemia terkait diuretik terkait tiazid dapat terjadi pada pasien dengan insufisiensi ginjal.
Hipovolemia intravaskular
Pada pasien dengan hipovolemia dan / atau penipisan natrium yang disebabkan oleh diuretik dosis tinggi, diet terbatas garam, diare atau muntah, hipotensi simtomatik dapat terjadi, terutama setelah dosis pertama. Penipisan natrium dan / atau hipovolemia harus dikoreksi sebelum memulai pengobatan dengan MicardisPlus.
Blokade ganda sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ada bukti bahwa penggunaan ACE inhibitor, penghambat reseptor angiotensin II atau aliskiren secara bersamaan meningkatkan risiko hipotensi, hiperkalemia, dan penurunan fungsi ginjal (termasuk gagal ginjal akut). Blokade ganda RAAS melalui kombinasi penggunaan ACE inhibitor, penghambat reseptor angiotensin II atau aliskiren tidak direkomendasikan (lihat bagian 4.5 dan 5.1).
Jika terapi blok ganda dianggap mutlak diperlukan, ini hanya boleh dilakukan di bawah pengawasan spesialis dan dengan pemantauan yang ketat dan sering terhadap fungsi ginjal, elektrolit, dan tekanan darah.
ACE inhibitor dan antagonis reseptor angiotensin II tidak boleh digunakan secara bersamaan pada pasien dengan nefropati diabetik.
Kondisi lain yang berhubungan dengan stimulasi sistem renin-angiotensin-aldosteron
Pada pasien yang tonus vaskular dan fungsi ginjalnya terutama bergantung pada aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron (misalnya, pasien dengan gagal jantung kongestif berat atau dengan penyakit ginjal, termasuk stenosis arteri ginjal), pengobatan dengan produk obat yang mempengaruhi sistem ini memiliki telah dikaitkan dengan hipotensi akut, azotaemia, oliguria atau, jarang, gagal ginjal akut (lihat bagian 4.8).
Aldosteronisme primer
Pasien dengan aldosteronisme primer umumnya tidak merespon obat antihipertensi yang bekerja dengan menghambat sistem renin-angiotensin, oleh karena itu penggunaan MicardisPlus tidak dianjurkan.
Stenosis katup aorta dan mitral, kardiomiopati hipertrofik obstruktif
Seperti halnya vasodilator lainnya, perhatian khusus disarankan pada pasien yang menderita stenosis katup aorta atau mitral, atau kardiomiopati hipertrofik obstruktif.
Efek pada metabolisme dan sistem endokrin
Terapi dengan tiazid dapat mengganggu toleransi glukosa, sementara hipoglikemia dapat terjadi pada pasien diabetes yang menerima insulin atau terapi antidiabetes dan sedang diobati dengan telmisartan. Oleh karena itu, pemantauan glukosa harus dipertimbangkan pada pasien ini; penyesuaian dosis insulin atau agen antidiabetes mungkin diperlukan, jika diindikasikan.Selama terapi dengan tiazid, diabetes mellitus laten dapat menjadi nyata.
Peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida telah dikaitkan dengan terapi diuretik thiazide; namun, pada dosis 12,5 mg yang terkandung dalam MicardisPlus, efek minimal atau tidak dilaporkan.
Manifestasi hiperurisemia atau gout dapat terjadi pada beberapa pasien yang diobati dengan tiazid.
Ketidakseimbangan elektrolit
Pemantauan berkala elektrolit serum harus dilakukan pada interval yang tepat, seperti pada semua pasien yang menjalani pengobatan dengan diuretik.
Tiazid, termasuk hidroklorotiazid, dapat menyebabkan ketidakseimbangan cairan atau elektrolit (termasuk hipokalemia, hiponatremia, dan alkalosis hipokloremik).Tanda ketidakseimbangan cairan atau elektrolit adalah mulut kering, haus, astenia, lesu, mengantuk, gelisah, nyeri atau kram otot, kelelahan otot, hipotensi, oliguria, takikardia, dan gangguan gastrointestinal seperti mual atau muntah (lihat bagian 4.8).
- Hipokalemia
Meskipun hipokalemia dapat berkembang dengan penggunaan diuretik thiazide, terapi bersamaan dengan telmisartan dapat mengurangi hipokalemia yang diinduksi diuretik. Risiko hipokalemia lebih tinggi pada pasien dengan sirosis hati, pada pasien dengan diuresis yang banyak, pada pasien dengan asupan elektrolit oral yang tidak memadai dan pada pasien yang menjalani pengobatan bersamaan dengan kortikosteroid atau hormon adrenokortikotropik (ACTH) (lihat bagian 4.5).
- Hiperkalemia
Sebaliknya, karena antagonisme reseptor angiotensin II (AT1) oleh telmisartan yang terkandung dalam MicardisPlus, hiperkalemia dapat terjadi. Meskipun hiperkalemia yang signifikan secara klinis terkait dengan penggunaan MicardisPlus belum didokumentasikan, faktor risiko untuk pengembangan hiperkalemia termasuk gagal ginjal dan / atau gagal jantung dan diabetes mellitus.Diuretik hemat kalium, suplemen kalium, pengganti garam yang mengandung kalium harus diberikan. dengan hati-hati bersamaan dengan MicardisPlus (lihat bagian 4.5).
- Hiponatremia dan alkalosis hipokloremik
Tidak ada bukti bahwa MicardisPlus mengurangi atau mencegah hiponatremia yang diinduksi diuretik.
Kekurangan klorida biasanya ringan dan biasanya tidak memerlukan pengobatan.
- Hiperkalsemia
Diuretik thiazide dapat mengurangi ekskresi kalsium urin dan menyebabkan, tanpa gangguan metabolisme kalsium yang diketahui, peningkatan kalsium serum yang intermiten dan ringan.Hiperkalsemia yang nyata mungkin merupakan indikasi hiperparatiroidisme laten. Pemberian diuretik thiazide harus dihentikan sebelum melakukan tes fungsi paratiroid.
- Hipomagnesemia
Diuretik tiazid telah terbukti meningkatkan ekskresi magnesium urin yang mengakibatkan hipomagnesemia (lihat bagian 4.5).
Sorbitol dan Laktosa Monohidrat
Produk obat ini mengandung laktosa monohidrat dan sorbitol. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi fruktosa dan / atau galaktosa, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
Perbedaan etnis
Seperti semua antagonis reseptor angiotensin II lainnya, telmisartan tampaknya kurang efektif dalam menurunkan tekanan darah pada pasien kulit hitam dibandingkan pada pasien kulit putih, mungkin karena prevalensi kadar renin rendah yang lebih tinggi pada populasi hipertensi warna.
Lainnya
Seperti halnya agen antihipertensi, penurunan tekanan darah yang berlebihan pada pasien dengan penyakit jantung iskemik atau penyakit kardiovaskular iskemik dapat menyebabkan infark miokard atau stroke.
Umum
Reaksi hipersensitivitas terhadap hidroklorotiazid dapat terjadi pada pasien dengan atau tanpa riwayat alergi atau asma bronkial sebelumnya, tetapi lebih mungkin terjadi pada pasien dengan riwayat tersebut.
Eksaserbasi atau aktivasi lupus eritematosus sistemik telah dilaporkan dengan penggunaan diuretik tiazid, termasuk hidroklorotiazid.
Kasus reaksi fotosensitifitas telah dilaporkan dengan diuretik thiazide (lihat bagian 4.8). Jika reaksi fotosensitifitas terjadi selama pengobatan, dianjurkan pengobatan dihentikan. Jika pemberian kembali diuretik dianggap perlu, dianjurkan untuk melindungi area yang terpapar sinar matahari atau sinar UVA buatan.
Miopia akut dan glaukoma sudut tertutup
Hydrochlorothiazide, sulfonamide, dapat menyebabkan reaksi istimewa, mengakibatkan miopia transien akut dan glaukoma sudut sempit akut.Gejalanya meliputi onset akut penurunan ketajaman penglihatan atau nyeri mata dan biasanya terjadi dalam beberapa jam hingga beberapa minggu setelah Anda mulai minum obat. Glaukoma sudut tertutup akut dapat menyebabkan kehilangan penglihatan permanen.Perawatan utama adalah "menghentikan" hidroklorotiazid secepat mungkin. Perawatan medis atau pembedahan segera mungkin perlu dipertimbangkan jika tekanan intraokular tetap tidak terkontrol. Faktor risiko untuk mengembangkan glaukoma sudut sempit akut mungkin termasuk riwayat alergi sulfonamida atau penisilin.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Litium
Peningkatan reversibel konsentrasi lithium serum dan toksisitas telah dilaporkan selama pemberian bersama lithium dengan ACE inhibitor (angiotensin converting enzyme inhibitor). Kasus yang jarang juga telah dilaporkan dengan antagonis reseptor angiotensin II (termasuk MicardisPlus).Pemberian bersama lithium dan MicardisPlus tidak dianjurkan (lihat bagian 4.4).Jika pemberian bersama tersebut benar-benar diperlukan, dianjurkan pemantauan yang cermat terhadap kadar lithium serum. selama penggunaan bersama dari dua produk obat.
Obat-obatan yang berhubungan dengan kehilangan kalium dan hipokalemia (misalnya diuretik hemat kalium lainnya, pencahar, kortikosteroid, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, natrium penisilin G, asam salisilat dan turunannya)
Jika zat-zat ini harus diresepkan dengan kombinasi hidroklorotiazid-telmisartan, dianjurkan agar kadar kalium plasma dipantau.Produk obat ini dapat mempotensiasi efek hidroklorotiazid pada kalium serum (lihat bagian 4.4).
Obat-obatan yang dapat meningkatkan kadar kalium atau menyebabkan hiperkalemia (misalnya penghambat ACE, diuretik hemat kalium, suplemen kalium, pengganti garam yang mengandung kalium, siklosporin atau obat lain seperti natrium heparin)
Jika produk obat ini harus diresepkan dengan kombinasi hidroklorotiazid-telmisartan, dianjurkan agar kadar kalium plasma dipantau Berdasarkan pengalaman yang diperoleh dengan penggunaan produk obat lain yang menghambat sistem renin-angiotensin, penggunaan obat ini secara bersamaan produk dapat menyebabkan peningkatan kalium serum dan karena itu tidak dianjurkan (lihat bagian 4.4).
Produk obat yang dipengaruhi oleh perubahan kalium serum
Pemantauan berkala kalium serum dan EKG dianjurkan ketika MicardisPlus diberikan dengan produk obat yang dipengaruhi oleh kelainan kalium serum (misalnya glikosida digitalis, antiaritmia) dan produk obat pemicu torsade de pointes berikut (yang mencakup beberapa antiaritmia), hipokalemia menjadi faktor predisposisi ke torsades de pointes.
- Antiaritmia kelas Ia (misalnya quinidine, hydroquinidine, disopyramide)
- antiaritmia kelas III (misalnya amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide)
- beberapa antipsikotik (misalnya tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, siamemazin, sulpiride, sultopride, amisulpride, thiapride, pimozide, haloperidol, droperidol)
- lainnya (misalnya bepridil, cisapride, difemanil, eritromisin IV, alofantrin, mizolastin, pentamidine, sparfloxacin, terfenadine, vincamine IV).
Glikosida digitalis
Hipokalemia atau hipomagnesemia yang diinduksi thiazide mendukung timbulnya aritmia jantung yang diinduksi digitalis (lihat bagian 4.4).
Digoksin
Ketika telmisartan diberikan bersama dengan digoxin, rata-rata peningkatan konsentrasi plasma puncak (49%) dan konsentrasi terendah (20%) digoxin diamati. Jika pengobatan telmisartan dimulai, dimodifikasi dan dihentikan, kadar digoksin harus dipantau untuk menjaga mereka dalam kisaran terapeutik.
Agen antihipertensi lainnya
Telmisartan dapat meningkatkan efek hipotensi dari agen antihipertensi lainnya.
Data uji klinis menunjukkan bahwa blokade ganda sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) melalui penggunaan kombinasi ACE inhibitor, penghambat reseptor angiotensin II atau aliskiren dikaitkan dengan frekuensi efek samping yang lebih tinggi, seperti hipotensi, hiperkalemia, dan penurunan fungsi ginjal (termasuk gagal ginjal akut) dibandingkan dengan penggunaan agen tunggal yang aktif pada sistem RAAS (lihat bagian 4.3, 4.4 dan 5.1).
Obat antidiabetes (agen oral dan insulin)
Penyesuaian dosis produk obat antidiabetes mungkin diperlukan (lihat bagian 4.4).
metformin
Metformin harus digunakan dengan hati-hati: risiko asidosis laktat yang disebabkan oleh kemungkinan gagal ginjal fungsional terkait dengan hidroklorotiazid.
Colestyramine dan resin colestipol
Penyerapan hidroklorotiazid berkurang dengan adanya resin penukar anionik.
Obat antiinflamasi nonsteroid
NSAID (misalnya asam asetilsalisilat dalam dosis anti-inflamasi, inhibitor COX-2 dan NSAID non-selektif) dapat mengurangi efek diuretik, natriuretik dan antihipertensi dari diuretik thiazide dan efek antihipertensi dari antagonis reseptor angiotensin II.
Pada beberapa pasien dengan gangguan fungsi ginjal (seperti pasien dehidrasi atau pasien lanjut usia dengan gangguan fungsi ginjal) pemberian bersama antagonis reseptor angiotensin II dan agen yang menghambat siklooksigenase dapat menyebabkan penurunan fungsi ginjal lebih lanjut, termasuk kemungkinan gagal ginjal akut. yang biasanya reversibel. Oleh karena itu, pemberian bersama harus dilakukan dengan hati-hati, terutama pada orang tua. Pasien harus cukup terhidrasi dan pemantauan fungsi ginjal harus dipertimbangkan setelah memulai terapi bersamaan dan setelahnya secara berkala.
Dalam satu penelitian, pemberian bersama telmisartan dan ramipril menghasilkan peningkatan hingga 2,5 kali lipat pada ramipril dan ramiprilat AUC0-24 dan Cmax. Relevansi klinis dari pengamatan ini tidak diketahui.
Amina pressor (misalnya norepinefrin)
Efek amina pressor dapat dikurangi.
Relaksan otot nondepolarisasi (misalnya tubokurarin)
Efek relaksan otot non-depolarisasi dapat ditingkatkan dengan hidroklorotiazid.
Obat-obatan yang digunakan dalam pengobatan asam urat (seperti probenesid, sulfinpirazon, dan allopurinol)
Penyesuaian dosis produk obat urikosurik mungkin diperlukan karena hidroklorotiazid dapat meningkatkan kadar asam urat serum. Peningkatan dosis probenesid atau sulfinpirazon mungkin diperlukan. Pemberian bersama tiazid dapat meningkatkan kejadian reaksi hipersensitivitas semua "allopurinol.
garam kalsium
Diuretik tiazid dapat menyebabkan peningkatan kadar kalsium serum dengan mengurangi ekskresinya.Jika suplementasi kalsium diresepkan, kadar kalsium serum harus dipantau dan dosisnya disesuaikan.
Beta-blocker dan diazoxide
Efek hiperglikemik beta-blocker dan diazoksida dapat ditingkatkan oleh tiazid.
Agen antikolinergik (misalnya atropin, biperiden) dapat meningkatkan bioavailabilitas diuretik tiazid dengan mengurangi motilitas gastrointestinal dan laju pengosongan lambung.
Amantadina
Tiazid dapat meningkatkan risiko efek samping yang disebabkan oleh amantadine.
Agen sitotoksik (misalnya siklofosfamid, metotreksat)
Tiazid dapat mengurangi ekskresi ginjal dari obat sitotoksik dan meningkatkan efek mielosupresifnya.
Berdasarkan karakteristik farmakologinya, produk obat berikut diharapkan dapat meningkatkan efek hipotensi dari semua agen antihipertensi termasuk telmisartan: baclofen, amifostine.
Selain itu, hipotensi ortostatik dapat diperburuk oleh alkohol, barbiturat, narkotika, atau antidepresan.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Penggunaan antagonis reseptor angiotensin II (AIIRA) tidak dianjurkan selama trimester pertama kehamilan (lihat bagian 4.4). Penggunaan AIIRA dikontraindikasikan selama trimester kedua dan ketiga kehamilan (lihat bagian 4.3 dan 4.4).
Ada data yang cukup tentang penggunaan MicardisPlus pada wanita hamil.Studi pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3).
Bukti epidemiologis tentang risiko teratogenisitas setelah terpapar inhibitor ACE selama trimester pertama kehamilan belum meyakinkan; namun peningkatan kecil dalam risiko tidak dapat dikecualikan. Meskipun tidak ada data epidemiologi terkontrol tentang risiko dengan antagonis reseptor angiotensin II (AIIRA), risiko serupa mungkin juga ada untuk kelas produk obat ini.Pengobatan antihipertensi alternatif harus digunakan untuk pasien yang merencanakan kehamilan.dengan profil keamanan yang terbukti untuk digunakan. pada kehamilan kecuali terapi lanjutan dengan AIIRA dianggap penting. Ketika kehamilan didiagnosis, pengobatan dengan AIIRA harus segera dihentikan dan, jika sesuai, terapi alternatif harus dimulai.
Paparan AIIRA selama trimester kedua dan ketiga diketahui menyebabkan toksisitas janin (penurunan fungsi ginjal, oligohidramnion, retardasi osifikasi tengkorak) dan toksisitas neonatal (gagal ginjal, hipotensi, hiperkalemia) pada wanita. (Lihat paragraf 5.3).
Jika paparan AIIRA telah terjadi sejak trimester kedua kehamilan, pemeriksaan ultrasonografi fungsi ginjal dan tengkorak dianjurkan.
Neonatus yang ibunya menggunakan AIIRA harus dipantau secara ketat untuk hipotensi (lihat bagian 4.3 dan 4.4).
Pengalaman dengan hidroklorotiazid pada kehamilan terbatas, terutama selama trimester pertama. Penelitian pada hewan tidak cukup. Hidroklorotiazid melintasi plasenta. Mempertimbangkan mekanisme farmakologis aksi hidroklorotiazid, penggunaannya selama trimester kedua dan ketiga dapat membahayakan perfusi feto-plasenta dan menyebabkan efek janin dan neonatus seperti penyakit kuning, gangguan keseimbangan elektrolit dan trombositopenia.
Hydrochlorothiazide tidak boleh digunakan untuk edema gestasional, hipertensi gestasional atau preeklamsia karena risiko penurunan volume plasma dan hipoperfusi plasenta, tanpa efek menguntungkan pada perjalanan penyakit.
Hydrochlorothiazide tidak boleh digunakan untuk hipertensi esensial pada wanita hamil kecuali dalam situasi yang jarang di mana tidak ada pengobatan lain yang dapat digunakan.
Waktunya memberi makan
Karena tidak ada data yang tersedia mengenai penggunaan MicardisPlus selama menyusui, MicardisPlus tidak dianjurkan dan pengobatan alternatif dengan profil keamanan yang terbukti untuk digunakan selama menyusui lebih disukai, terutama saat menyusui bayi baru lahir dan bayi prematur.
Hidroklorotiazid diekskresikan dalam ASI dalam jumlah kecil. Tiazid dalam dosis tinggi, menyebabkan diuresis yang intens, dapat menghambat produksi ASI. Penggunaan MicardisPlus selama menyusui tidak dianjurkan. Jika MicardisPlus digunakan selama menyusui. menyusui, dosis harus dijaga serendah mungkin mungkin.
Kesuburan
Dalam studi praklinis, tidak ada efek telmisartan dan hidroklorotiazid pada kesuburan pria dan wanita yang diamati.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Saat mengendarai kendaraan atau mengoperasikan mesin, harus diperhitungkan bahwa kadang-kadang mengantuk dan pusing dapat terjadi dengan terapi antihipertensi, seperti MicardisPlus.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Reaksi merugikan yang paling sering dilaporkan adalah pusing. Angioedema berat (≥1 / 10.000,
Insiden keseluruhan dari reaksi merugikan yang dilaporkan dengan MicardisPlus sebanding dengan yang dilaporkan dengan telmisartan saja dalam uji coba terkontrol secara acak yang melibatkan 1.471 pasien yang diacak untuk menerima telmisartan dan hidroklorotiazid atau telmisartan saja. Hubungan antara reaksi belum ditetapkan. efek samping dan dosis dan jenis kelamin , usia atau ras pasien.
Tabel ringkasan reaksi merugikan
Reaksi merugikan yang dilaporkan dalam semua studi klinis dan terjadi lebih sering (p 0,05) dengan telmisartan dan hidroklorotiazid dibandingkan dengan plasebo tercantum di bawah ini menurut kelas organ sistem. Reaksi merugikan yang diketahui untuk setiap komponen individu yang tidak diamati dalam studi klinis dapat terjadi selama pengobatan dengan MicardisPlus.
Reaksi yang merugikan telah diurutkan berdasarkan frekuensi menggunakan konvensi berikut:
sangat umum (≥1 / 10); umum (≥1 / 100,
Dalam setiap kelompok frekuensi, reaksi merugikan terdaftar dalam urutan penurunan keparahan.
1: Berdasarkan pengalaman pasca pemasaran
2: Untuk penjelasan lebih lanjut, lihat subbagian "Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih'
Pelajari lebih lanjut tentang masing-masing komponen
Reaksi merugikan yang sebelumnya dilaporkan untuk salah satu komponen individu mungkin merupakan reaksi merugikan potensial yang terkait dengan MicardisPlus, bahkan jika tidak diamati dalam studi klinis dengan produk ini.
Telmisartan:
Reaksi merugikan terjadi dengan frekuensi yang sama pada pasien yang diobati dengan telmisartan dan yang diobati dengan plasebo.
Insiden keseluruhan dari reaksi merugikan yang dilaporkan dengan telmisartan (41,4%) biasanya sebanding dengan yang dilaporkan dengan plasebo (43,9%) dalam studi terkontrol.Reaksi merugikan berikut dikumpulkan dari semua studi klinis pada pasien yang diobati dengan telmisartan untuk hipertensi atau pada pasien dengan setidaknya 50 tahun pada risiko tinggi kejadian kardiovaskular.
sup3 ;: Untuk penjelasan lebih lanjut, lihat sub bagian "Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih'
Hidroklorotiazid:
Hidroklorotiazid dapat menyebabkan atau memperburuk hipovolemia yang dapat menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit (lihat bagian 4.4).
Reaksi merugikan yang frekuensinya tidak diketahui dilaporkan dengan penggunaan hidroklorotiazid saja meliputi:
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Gangguan fungsi hati / gangguan hati
Sebagian besar kasus pasca pemasaran gangguan fungsi hati / gangguan hati dengan telmisartan telah terjadi pada pasien Jepang. Pasien Jepang lebih mungkin mengalami reaksi merugikan ini.
Sepsis
Sebuah "peningkatan insiden sepsis dengan telmisartan dibandingkan dengan plasebo" diamati dalam studi PROFESS.Kejadian ini mungkin hasil acak atau mungkin terkait dengan mekanisme yang saat ini tidak diketahui (lihat bagian 5.1).
Penyakit paru interstisial
Kasus penyakit paru-paru interstitial telah dilaporkan pasca-pemasaran dalam hubungan temporal dengan asupan telmisartan.Namun, hubungan sebab akibat belum ditetapkan.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis
Ada informasi terbatas yang tersedia mengenai overdosis telmisartan pada manusia.Jumlah hidroklorotiazid yang dihilangkan dengan hemodialisis belum ditetapkan.
Gejala
Manifestasi yang paling menonjol terkait dengan overdosis telmisartan adalah hipotensi dan takikardia; Bradikardia, pusing, muntah, peningkatan kreatinin serum dan gagal ginjal akut juga telah dilaporkan. Overdosis hidroklorotiazid dikaitkan dengan penipisan elektrolit (hipokalemia dan hipokloremia) dan hipovolemia yang disebabkan oleh diuresis berlebihan. Tanda dan gejala overdosis yang paling umum adalah mual dan mengantuk. Hipokalemia dapat menyebabkan kejang otot dan / atau menonjolkan aritmia jantung. penggunaan digitalis secara bersamaan glikosida atau beberapa obat antiaritmia.
Perlakuan
Telmisartan tidak dihilangkan dengan hemodialisis. Pasien harus dipantau secara ketat dan pengobatan harus simtomatik dan suportif. Pengobatan tergantung pada waktu sejak konsumsi dan tingkat keparahan gejala. Tindakan yang disarankan termasuk induksi emesis dan/atau bilas lambung. Arang aktif dapat berguna dalam pengobatan overdosis. Kadar elektrolit dan kreatinin serum harus sering diperiksa. Jika terjadi hipotensi, pasien harus ditempatkan dalam posisi terlentang dan garam serta cairan harus segera diisi kembali.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: antagonis dan diuretik angiotensin II, kode ATC: C09DA07.
MicardisPlus adalah "kombinasi antagonis reseptor angiotensin II, telmisartan, dan diuretik thiazide," hidroklorotiazid. Kombinasi zat aktif ini memberikan efek antihipertensi aditif, mengurangi tekanan darah ke tingkat yang lebih besar daripada masing-masing dari dua bahan aktif yang digunakan sendiri. MicardisPlus, diberikan sekali sehari dengan dosis terapeutik, menghasilkan penurunan tekanan darah yang efektif dan bertahap.
Telmisartan adalah antagonis reseptor spesifik angiotensin II subtipe 1 (AT1) yang efektif secara oral. Telmisartan menggantikan angiotensin II dengan "afinitas tinggi" dari tempat pengikatannya ke reseptor subtipe AT1, yang bertanggung jawab atas efek yang diketahui dari " angiotensin II. Telmisartan tidak menunjukkan aktivitas agonis parsial untuk reseptor AT1. Telmisartan secara selektif mengikat reseptor AT1. Ikatan ini tahan lama. Telmisartan tidak menunjukkan afinitas untuk reseptor lain, termasuk AT2 dan reseptor AT lain yang kurang berkarakter. Peran fungsional reseptor ini tidak diketahui, atau efek dari kemungkinan stimulasi berlebih oleh angiotensin II, yang kadarnya meningkat dari telmisartan. Telmisartan menyebabkan a penurunan kadar aldosteron plasma Telmisartan tidak menghambat renin plasma manusia atau memblokir saluran ion Telmisartan tidak menghambat enzim pengubah angiotensin (kininase II), yang juga menurunkan Oleh karena itu, potensiasi efek samping yang dimediasi bradikinin tidak diharapkan.
Dosis telmisartan 80 mg yang diberikan kepada sukarelawan yang sehat menghasilkan "peningkatan tekanan darah yang hampir sempurna" yang diinduksi angiotensin II. Efek penghambatan berlangsung selama 24 jam dan masih dapat diukur hingga 48 jam.
Aktivitas antihipertensi mulai memanifestasikan dirinya dalam waktu 3 jam setelah pemberian dosis pertama telmisartan.Penurunan maksimum tekanan darah umumnya dicapai 4-8 minggu setelah dimulainya pengobatan dan dipertahankan selama terapi jangka panjang. Efek antihipertensi berlanjut secara konsisten selama 24 jam setelah pemberian dan termasuk 4 jam terakhir sebelum pemberian berikutnya, seperti yang ditunjukkan oleh pengukuran tekanan darah 24 jam terus menerus. Hal ini dikonfirmasi oleh pengukuran yang dilakukan pada saat efek maksimum dan segera sebelum dosis berikutnya. (rasio palung-ke-puncak secara konsisten di atas 80% setelah dosis 40 atau 80 mg telmisartan dalam uji klinis terkontrol plasebo).
Pada pasien hipertensi, telmisartan mengurangi tekanan darah sistolik dan diastolik tanpa mempengaruhi detak jantung. Kemanjuran antihipertensi telmisartan sebanding dengan produk obat yang mewakili kelas agen antihipertensi lainnya (seperti yang ditunjukkan dalam studi klinis yang membandingkan telmisartan dengan amlodipine, atenolol, enalapril, hidroklorotiazid dan lisinopril).
Setelah penghentian pengobatan telmisartan secara tiba-tiba, tekanan darah secara bertahap kembali ke nilai pra-perawatan selama beberapa hari, tanpa efek rebound yang jelas.
Insiden batuk kering secara signifikan lebih rendah pada pasien yang diobati dengan telmisartan dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan ACE inhibitor dalam uji klinis yang membandingkan kedua obat secara langsung.
Pencegahan kardiovaskular
ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) membandingkan efek telmisartan, ramipril dan kombinasi telmisartan dan ramipril pada hasil kardiovaskular pada 25.620 pasien berusia minimal 55 tahun dengan riwayat penyakit jantung koroner, stroke, TIA , penyakit arteri perifer, atau diabetes mellitus tipe 2 yang berhubungan dengan bukti kerusakan organ target (misalnya retinopati, hipertrofi ventrikel kiri, makro atau mikroalbuminuria), mewakili populasi yang berisiko kejadian kardiovaskular.
Pasien diacak ke salah satu dari tiga kelompok pengobatan berikut: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) atau kombinasi telmisartan 80 mg dan ramipril 10 mg (n = 8502) dan diikuti rata-rata periode pengamatan 4,5 tahun.
Telmisartan telah menunjukkan kemanjuran yang serupa dengan ramipril dalam mengurangi titik akhir komposit utama kematian kardiovaskular, infark miokard non-fatal, stroke non-fatal atau rawat inap untuk gagal jantung kongestif. Insiden titik akhir primer serupa pada kelompok telmisartan (16,7%) dan ramipril (16,5%). Rasio hazard untuk telmisartan versus ramipril adalah 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10, p (non-inferiority) = 0,0019 dengan margin 1,13).Insiden kematian untuk semua penyebab adalah 11,6% dan 11,8% pada pasien yang diobati dengan telmisartan dan ramipril, masing-masing.
Telmisartan ditemukan sama efektifnya dengan ramipril pada titik akhir sekunder kematian kardiovaskular yang telah ditentukan sebelumnya, infark miokard non-fatal dan stroke non-fatal [0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08), p (non-inferioritas) = 0,0004] , titik akhir utama dalam studi referensi HOPE (Studi Evaluasi Pencegahan Hasil Jantung), yang mengevaluasi efek ramipril versus plasebo.
TRANSCEND acak pasien ACE-I intoleran dengan kriteria inklusi yang sama seperti ONTARGET untuk menerima baik telmisartan 80 mg (n = 2954) atau plasebo (n = 2972), keduanya diberikan di atas terapi standar. Durasi rata-rata tindak lanjut adalah 4 tahun 8 bulan. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kejadian titik akhir komposit primer (kematian kardiovaskular, infark miokard non-fatal, stroke non-fatal, atau rawat inap untuk gagal jantung kongestif) [15,7% pada kelompok telmisartan dan 17,0% pada kelompok plasebo. dengan hazard ratio 0,92 (95% CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Ada manfaat telmisartan dibandingkan plasebo di titik akhir komposit sekunder yang ditentukan sebelumnya dari kematian kardiovaskular, infark miokard non-fatal dan stroke non-fatal [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048) Tidak ada bukti manfaat pada mortalitas kardiovaskular (rasio hazard 1,03, 95% CI 0,85 - 1,24).
Batuk dan angioedema dilaporkan lebih jarang pada pasien yang diobati dengan telmisartan dibandingkan pada pasien yang diobati dengan ramipril, sementara hipotensi dilaporkan lebih sering dengan telmisartan.
Kombinasi telmisartan dan ramipril tidak menambah manfaat apapun dibandingkan ramipril atau telmisartan saja.Kematian CV dan semua penyebab kematian secara numerik lebih tinggi dengan kombinasi. Selain itu, terdapat insiden hiperkalemia, gagal ginjal, hipotensi, dan sinkop yang lebih tinggi secara signifikan pada kelompok kombinasi. Oleh karena itu, penggunaan kombinasi telmisartan dan ramipril tidak dianjurkan pada populasi pasien ini.
Dalam studi "Regimen Pencegahan Untuk Menghindari Stroke Kedua Secara Efektif" (PROFESS) pada pasien berusia setidaknya 50 tahun yang baru saja mengalami stroke, "peningkatan insiden sepsis diamati dengan telmisartan dibandingkan dengan plasebo, 0,70% berbanding 0,49% [RR 1,43 (95% interval kepercayaan 1,00 - 2,06)]; kejadian kasus fatal sepsis meningkat pada pasien yang diobati dengan telmisartan (0,33%) dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo (0,16%) [RR 2,07 (95% interval kepercayaan 1,14 - 3,76) )]. Peningkatan insiden sepsis yang diamati terkait dengan penggunaan telmisartan mungkin merupakan hasil acak atau terkait dengan mekanisme yang saat ini tidak diketahui.
Dua uji coba terkontrol secara acak besar (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone dan dalam kombinasi dengan Ramipril Global Endpoint Trial) dan VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) telah meneliti penggunaan kombinasi ACE inhibitor dengan antagonis reseptor angiotensin II.
ONTARGET adalah penelitian yang dilakukan pada pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskular atau serebrovaskular, atau diabetes mellitus tipe 2 yang terkait dengan bukti kerusakan organ. Untuk informasi lebih rinci lihat di atas di bawah "Pencegahan Kardiovaskular".
VA NEPHRON-D adalah penelitian yang dilakukan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan nefropati diabetik.
Studi-studi ini tidak menunjukkan efek menguntungkan yang signifikan pada hasil dan kematian ginjal dan / atau kardiovaskular, sementara peningkatan risiko hiperkalemia, cedera ginjal akut dan / atau hipotensi diamati dibandingkan dengan monoterapi. Hasil ini juga relevan untuk ACE inhibitor dan antagonis reseptor angiotensin II lainnya, mengingat sifat farmakodinamiknya yang serupa.
Oleh karena itu, ACE inhibitor dan antagonis reseptor angiotensin II tidak boleh digunakan secara bersamaan pada pasien dengan nefropati diabetik.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) adalah penelitian yang bertujuan untuk memverifikasi keuntungan penambahan aliskiren pada terapi standar ACE inhibitor atau antagonis reseptor angiotensin II pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan penyakit ginjal kronis. , penyakit kardiovaskular, atau keduanya. Penelitian dihentikan lebih awal karena peningkatan risiko efek samping. Kematian kardiovaskular dan stroke keduanya secara numerik lebih sering pada kelompok aliskiren daripada kelompok plasebo, dan efek samping dan efek samping serius yang menarik ( hiperkalemia, hipotensi dan disfungsi ginjal) dilaporkan lebih sering pada kelompok aliskiren daripada kelompok plasebo.
Hidroklorotiazid adalah diuretik tiazid. Mekanisme bagaimana diuretik thiazide memberikan efek antihipertensinya tidak sepenuhnya dipahami. Diuretik thiazide mempengaruhi reabsorpsi elektrolit pada tingkat mekanisme tubulus ginjal, secara langsung meningkatkan ekskresi natrium dan klorin dalam jumlah yang sama.Efek diuretik hidroklorotiazid mengurangi volume plasma, meningkatkan aktivitas renin plasma, meningkatkan sekresi aldosteron, dengan konsekuensi peningkatan kalium urin dan hilangnya bikarbonat, dan mengurangi kalium serum. Agaknya melalui blokade sistem renin-angiotensin-aldosteron, pemberian bersama telmisartan cenderung menyeimbangkan kehilangan kalium yang terkait dengan diuretik ini. Efek diuretik hidroklorotiazid terjadi dalam waktu 2 jam, mencapai maksimum dalam waktu sekitar 4 jam, sedangkan aksinya berlangsung selama sekitar 6-12 jam.
Studi epidemiologis telah menunjukkan bahwa pengobatan jangka panjang dengan hidroklorotiazid mengurangi risiko mortalitas dan morbiditas kardiovaskular.
Efek dari kombinasi tetap telmisartan / hidroklorotiazid pada mortalitas dan morbiditas kardiovaskular saat ini tidak diketahui.
05.2 Sifat farmakokinetik
Pemberian hidroklorotiazid dan telmisartan secara bersamaan tidak berpengaruh pada farmakokinetik kedua zat tersebut pada subjek sehat.
Penyerapan
Telmisartan: Konsentrasi telmisartan maksimum dicapai dalam 0,5-1,5 jam setelah pemberian oral. Bioavailabilitas absolut dosis telmisartan 40 mg dan 160 mg masing-masing adalah 42% dan 58%. Makanan sedikit mengurangi bioavailabilitas telmisartan, dengan pengurangan area di bawah kurva konsentrasi / waktu plasma (AUC) mulai dari 6% dengan dosis 40 mg hingga sekitar 19% dengan dosis 160 mg. konsentrasi plasma serupa apakah telmisartan diambil pada waktu perut kosong atau dengan makanan. Sedikit penurunan AUC diharapkan tidak menyebabkan pengurangan kemanjuran terapeutik. Farmakokinetik telmisartan yang diberikan secara oral tidak linier untuk dosis berkisar antara 20 hingga 160 mg dengan peningkatan konsentrasi plasma (Cmax dan AUC) lebih besar dari proporsionalitas untuk meningkatkan dosis. Telmisartan dosis berulang tidak terakumulasi secara signifikan dalam plasma.
Hidroklorotiazid: Setelah pemberian oral MicardisPlus konsentrasi maksimum hidroklorotiazid tercapai dalam waktu sekitar 1,0-3,0 jam. Berdasarkan ekskresi ginjal hidroklorotiazid kumulatif, bioavailabilitas absolut adalah sekitar 60%.
Distribusi
Telmisartan berikatan kuat dengan protein plasma (> 99,5%), khususnya albumin dan glikoprotein asam alfa-1. Volume distribusi yang jelas untuk telmisartan kira-kira 500 l menunjukkan pengikatan jaringan lebih lanjut.
Hidroklorotiazid 68% terikat pada protein plasma dan volume distribusinya yang tampak adalah 0,83-1,14 l / kg.
Biotransformasi
Telmisartan dimetabolisme dengan konjugasi untuk membentuk asilglukuronida yang tidak aktif secara farmakologis. Senyawa induk glukuronida adalah satu-satunya metabolit yang telah diidentifikasi pada manusia. Setelah dosis tunggal telmisartan berlabel 14C, glukuronida menyumbang sekitar 11% dari radioaktivitas terukur dalam plasma.Isoenzim sitokrom P450 tidak terlibat dalam metabolisme telmisartan.
Hydrochlorothiazide tidak dimetabolisme pada manusia.
Eliminasi
Telmisartan: Setelah pemberian telmisartan berlabel 14C secara intravena dan oral, sebagian besar dosis yang diberikan (> 97%) dieliminasi dalam feses melalui ekskresi bilier. Hanya sejumlah kecil yang ditemukan dalam urin. Total pembersihan plasma telmisartan setelah pemberian oral adalah> 1.500 mL / menit. Waktu paruh eliminasi terminal adalah> 20 jam.
Hidroklorotiazid diekskresikan hampir sepenuhnya tidak berubah dalam urin. Sekitar 60% dari dosis oral dieliminasi dalam waktu 48 jam. Klirens ginjal kira-kira 250-300 ml / menit. Waktu paruh eliminasi terminal hidroklorotiazid adalah 10-15 jam. .
populasi khusus
Warga senior
Farmakokinetik telmisartan tidak berbeda pada pasien usia lanjut dibandingkan dengan mereka yang berusia kurang dari 65 tahun.
Seks
Konsentrasi plasma telmisartan umumnya 2 sampai 3 kali lebih tinggi pada wanita dibandingkan pada pria. Namun, tidak ada peningkatan yang signifikan dalam respon pengobatan atau kejadian hipotensi ortostatik yang ditemukan pada wanita dalam uji klinis. Tidak diperlukan penyesuaian dosis. Konsentrasi plasma hidroklorotiazid cenderung lebih tinggi pada wanita daripada pria. Ini tidak dianggap penting secara klinis.
Disfungsi ginjal
Ekskresi ginjal tidak berkontribusi pada pembersihan telmisartan. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, berdasarkan pengalaman terbatas pada pasien dengan disfungsi ginjal ringan sampai sedang (klirens kreatinin 30-60 ml / menit, rata-rata sekitar 50 ml / menit). Telmisartan tidak dibersihkan dari darah dengan hemodialisis Tingkat eliminasi hidroklorotiazid berkurang pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada pasien dengan bersihan kreatinin rata-rata 90 ml / menit, waktu paruh eliminasi hidroklorotiazid meningkat. Pada pasien anefrik fungsional, waktu paruh eliminasi adalah sekitar 34 jam.
Disfungsi hati
Peningkatan bioavailabilitas absolut hingga hampir 100% diamati dalam studi farmakokinetik pada pasien dengan insufisiensi hati. Waktu paruh eliminasi tidak bervariasi pada pasien dengan disfungsi hati.
05.3 Data keamanan praklinis
Dalam studi keamanan praklinis yang dilakukan dengan pemberian bersama telmisartan dan hidroklorotiazid pada tikus dan anjing normotensif, dosis seperti untuk menentukan paparan yang sebanding dengan kisaran dosis yang akan digunakan dalam terapi klinis tidak mengungkapkan data lebih lanjut yang belum telah diamati dengan pemberian produk obat tunggal.Tidak ada temuan toksikologi signifikan yang ditemukan untuk penggunaan terapeutik pada manusia.
Data toksikologi yang juga diketahui dalam studi praklinis yang dilakukan dengan ACE inhibitor dan antagonis angiotensin II adalah: penurunan parameter eritrosit (eritrosit, hemoglobin, hematokrit), perubahan hemodinamik ginjal (peningkatan azotemia dan kreatininemia), peningkatan aktivitas renin, hipertrofi/hiperplasia ginjal sel juxtaglomerular dan cedera mukosa lambung. Lesi lambung dapat dicegah / diperbaiki dengan pemberian suplemen saline oral dan pengelompokan beberapa hewan per kandang. Dilatasi dan atrofi tubulus ginjal telah diamati pada anjing. bahwa hasil ini disebabkan oleh aktivitas farmakologi telmisartan.
Tidak ada bukti yang jelas dari efek teratogenik yang diamati, namun efek pada perkembangan pascakelahiran keturunan seperti berat badan yang lebih rendah dan pembukaan mata yang tertunda diamati pada dosis toksik telmisartan.
Dengan telmisartan tidak ada bukti mutagenesis, atau aktivitas klastogenik yang relevan dalam studi in vitro, atau karsinogenisitas pada tikus dan mencit. Studi yang dilakukan dengan hidroklorotiazid telah menunjukkan bukti samar-samar efek genotoksik atau karsinogenik dalam beberapa model eksperimental. Namun, pengalaman luas pada manusia tentang penggunaan hidroklorotiazid belum menunjukkan adanya korelasi antara penggunaannya dan peningkatan neoplasma.
Untuk potensi fetotoksik dari kombinasi telmisartan / hidroklorotiazid, lihat bagian 4.6.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Laktosa monohidrat
Magnesium Stearate
Kanji dr tepung jagung
meglumine
Selulosa mikrokristalin
Povidon (K25)
Oksida besi merah (E172)
Natrium hidroksida
Pati natrium karboksimetil (tipe A)
Sorbitol (E420).
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
3 tahun
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Produk obat ini tidak memerlukan suhu penyimpanan khusus. Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari kelembapan.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Aluminium / aluminium melepuh (PA / Al / PVC / Al atau PA / PA / Al / PVC / Al). Satu blister berisi 7 atau 10 tablet.
Kemasan:
- Paket Blister dengan 14, 28, 56, 84 atau 98 tablet atau
- Blister dosis satuan yang dapat dibagi dengan 28 x 1, 30 x 1 atau 90 x 1 tablet.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
MicardisPlus harus disimpan dalam lepuh tertutup karena karakteristik higroskopis tablet. Tablet harus dikeluarkan dari lepuh sesaat sebelum pemberian.
Kadang-kadang telah diamati bahwa lapisan luar lepuh dapat terpisah dari lapisan dalam antara alveoli. Jika ini terjadi, tidak ada tindakan pencegahan yang perlu dilakukan.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Jerman
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/02/213 / 001-005
035608013
035608025
035608037
035608049
035608052
UE / 1/02/213/011
UE / 1/02/213 / 013-014
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 19 April 2002
Tanggal pembaruan terakhir: 19 April 2007
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
September 2014
.jpg)
