Bahan aktif: Ivabradine
Procoralan 5 mg tablet salut selaput
Procoralan 7,5 mg tablet salut selaput
Mengapa Procoralan digunakan? Untuk apa?
Procoralan (ivabradine) adalah obat jantung yang digunakan untuk mengobati:
- angina pektoris stabil simtomatik (penyakit yang menyebabkan nyeri dada) pada pasien dewasa yang detak jantungnya lebih dari atau sama dengan 70 denyut per menit. Digunakan pada pasien dewasa yang tidak dapat mentolerir atau tidak dapat meminum obat jantung yang disebut beta - Blocker. juga digunakan dalam kombinasi dengan beta-blocker pada pasien dewasa yang kondisinya tidak sepenuhnya dikendalikan dengan beta-blocker
- gagal jantung kronis pada pasien dewasa yang detak jantungnya lebih besar dari atau sama dengan 75 denyut per menit. Ini digunakan dalam kombinasi dengan terapi konvensional, yang mencakup pengobatan dengan beta-blocker atau ketika beta-blocker dikontraindikasikan atau tidak ditoleransi.
Tentang "angina pectoris stabil" (biasa disebut "angina"):
Angina stabil adalah penyakit jantung yang terjadi ketika jantung tidak mendapatkan cukup oksigen. Biasanya muncul antara usia 40 dan 50 tahun. Gejala angina yang paling umum adalah nyeri dada atau ketidaknyamanan. Angina lebih mungkin terjadi ketika jantung berdetak cepat dalam situasi seperti "aktivitas fisik", emosi, paparan dingin atau setelah makan. Peningkatan denyut jantung ini dapat menyebabkan nyeri dada pada orang yang menderita angina.
Informasi tentang gagal jantung kronis:
Gagal jantung kronis adalah penyakit jantung yang terjadi ketika jantung tidak dapat memompa cukup darah ke seluruh tubuh.Gejala gagal jantung yang paling umum adalah sesak napas, kelelahan, kelelahan dan pembengkakan tubuh.pergelangan kaki.
Bagaimana cara kerja Procoralan?
Procoralan bekerja terutama dengan mengurangi denyut jantung beberapa denyut per menit. Ini mengurangi kebutuhan jantung akan oksigen, terutama selama situasi di mana serangan angina lebih mungkin terjadi. Dengan cara ini Procoralan membantu mengendalikan dan mengurangi jumlah serangan angina.
Selain itu, karena peningkatan denyut jantung berdampak buruk pada fungsi jantung dan harapan hidup pasien dengan gagal jantung kronis, tindakan penurunan denyut jantung spesifik dari ivabradine membantu meningkatkan fungsi jantung dan harapan hidup pada pasien ini.
Kontraindikasi Bila Procoralan tidak boleh digunakan
Jangan ambil Procoralan
- jika Anda alergi terhadap ivabradine atau bahan lain dari obat ini
- jika detak jantung istirahat Anda sebelum perawatan terlalu rendah (kurang dari 70 detak per menit);
- jika Anda menderita syok kardiogenik (kondisi jantung yang dirawat di rumah sakit);
- jika Anda menderita gangguan irama jantung;
- jika Anda mengalami serangan jantung;
- jika Anda memiliki tekanan darah yang sangat rendah;
- jika Anda menderita angina tidak stabil (bentuk parah di mana nyeri dada sangat sering terjadi dan dengan atau tanpa usaha);
- jika Anda mengalami gagal jantung yang baru-baru ini memburuk;
- jika detak jantung dipaksakan secara eksklusif oleh alat pacu jantung;
- jika Anda memiliki masalah hati yang parah;
- jika Anda sudah minum obat untuk mengobati infeksi jamur (seperti ketoconazole, itraconazole), antibiotik makrolida (seperti iosamycin, clarithromycin, telithromycin atau erythromycin yang diberikan melalui mulut) atau obat-obatan untuk mengobati infeksi HIV (seperti nelfinavir, ritonavir) atau nefazodone ( obat untuk mengobati depresi) atau diltiazem, verapamil (digunakan untuk tekanan darah tinggi atau angina pectoris);
- jika Anda seorang wanita yang mampu memiliki anak dan tidak menggunakan "kontrasepsi yang tepat;"
- jika Anda sedang hamil atau mencoba untuk memiliki anak;
- jika Anda sedang menyusui.
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Procoralan
Bicaralah dengan dokter atau apoteker Anda sebelum mengambil Procoralan.
- jika Anda menderita gangguan irama jantung (seperti detak jantung tidak teratur, palpitasi, peningkatan nyeri dada) atau fibrilasi atrium yang parah (suatu bentuk aritmia yang membuat jantung berdetak tidak teratur), atau gangguan "elektrokardiogram (EKG) yang disebut" sindrom panjang QT ",
- jika Anda mudah lelah, merasa pusing atau sesak napas (ini bisa berarti jantung Anda berdetak terlalu lambat),
- jika Anda menderita gejala fibrilasi atrium (sangat tinggi (lebih dari 110 denyut per menit) atau detak jantung tidak teratur saat istirahat tanpa alasan yang jelas sehingga sulit diukur),
- jika Anda baru saja mengalami stroke (serangan otak),
- jika Anda memiliki tekanan darah rendah ringan hingga sedang,
- jika Anda menderita tekanan darah yang tidak terkontrol, terutama setelah perubahan dalam pengobatan antihipertensi,
- jika Anda mengalami gagal jantung parah atau gagal jantung dengan kelainan pada elektrokardiogram (EKG) yang disebut "blok cabang bundel",
- jika Anda menderita penyakit retina kronis,
- jika Anda memiliki masalah hati sedang, - jika Anda memiliki masalah ginjal yang parah.
Jika salah satu hal di atas berlaku untuk Anda, bicarakan dengan dokter Anda segera sebelum atau saat mengambil Procoralan.
Anak-anak
Procoralan tidak boleh digunakan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Procoralan
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.
Pastikan untuk memberi tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan berikut, karena dosis procoralan Anda mungkin perlu dipantau atau disesuaikan:
- flukonazol (obat antijamur)
- rifampisin (antibiotik)
- barbiturat (untuk insomnia atau epilepsi)
- fenitoin (untuk epilepsi)
- Hypericum perforatum atau St. John's wort (produk herbal yang digunakan untuk depresi)
- obat-obatan yang memperpanjang interval QT untuk mengobati gangguan irama atau kondisi lain seperti:
- quinidine, disopyramide, ibutilide, sotalol, amiodarone (untuk mengobati gangguan irama jantung)
- bepridil (untuk mengobati angina pektoris)
- jenis obat tertentu untuk mengobati kecemasan, skizofrenia atau psikosis lainnya (seperti pimozide, ziprasidone, sertindole)
- obat-obatan untuk malaria (seperti mefloquine atau halofantrine)
- eritromisin intravena (antibiotik)
- pentamidin (pestisida)
- cisapride (digunakan untuk gastroesophageal reflux)
- Beberapa jenis diuretik yang dapat menyebabkan kadar kalium darah rendah, seperti furosemide, hydrochlorothiazide, indapamide (digunakan untuk mengobati edema, untuk tekanan darah tinggi)
Procoralan dengan makanan dan minuman
Hindari jus jeruk saat mengambil Procoralan.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jangan mengonsumsi Procoralan jika Anda sedang hamil atau berencana untuk hamil (lihat "Jangan mengonsumsi Procoralan"). Jika Anda hamil dan telah menggunakan Procoralan, bicarakan dengan dokter Anda.
Jangan minum Procoralan jika Anda dapat memiliki anak, kecuali jika Anda menggunakan alat kontrasepsi yang sesuai (lihat "Jangan minum Procoralan").
Jangan minum Procoralan jika Anda sedang menyusui (lihat "Jangan minum Procoralan"). Bicaralah dengan dokter Anda jika Anda sedang menyusui atau berniat untuk menyusui karena menyusui harus dihentikan jika Anda menggunakan Procoralan.
Jika Anda sedang hamil atau menyusui, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk memiliki bayi, mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat ini.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Procoralan dapat menyebabkan fenomena visual bercahaya sementara (kecerahan sementara di bidang visual, lihat "Kemungkinan efek samping"). Jika hal ini terjadi pada Anda, berhati-hatilah saat mengemudi atau mengoperasikan mesin, terutama bila mungkin ada perubahan mendadak dalam intensitas cahaya, terutama saat mengemudi di malam hari.
Procoralan mengandung laktosa
Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum mengambil produk obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Procoralan : Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda.
Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda. Procoralan harus diambil dengan makanan.
Jika Anda sedang dirawat karena angina pektoris stabil
Dosis awal tidak boleh melebihi satu tablet Procoralan 5 mg dua kali sehari. Jika Anda masih memiliki gejala angina dan mentoleransi dosis harian 5 mg dua kali sehari dengan baik, dosis dapat ditingkatkan. Dosis pemeliharaan tidak boleh melebihi 7,5 mg dua kali sehari. Dokter akan meresepkan dosis. Dosis biasa adalah satu tablet di pagi hari dan satu tablet di malam hari Dalam beberapa kasus (misalnya jika Anda lanjut usia), dokter Anda mungkin meresepkan setengah dosis, misalnya setengah tablet 5 mg Procoralan 5 mg ( yang sesuai dengan 2,5 mg ivabradine) di pagi dan setengah tablet 5 mg di malam hari.
Jika Anda sedang dirawat karena gagal jantung kronis
Dosis awal yang direkomendasikan biasanya adalah satu tablet Procoralan 5 mg dua kali sehari, dapat ditingkatkan jika diperlukan menjadi satu tablet Procoralan 7,5 mg dua kali sehari. Dokter Anda akan memutuskan dosis yang paling sesuai. Dosis biasa adalah satu tablet di pagi hari dan satu tablet di malam hari. Dalam beberapa kasus (misalnya, jika Anda berusia lanjut), dokter mungkin meresepkan Anda untuk mengurangi separuh dosis, yaitu setengah tablet 5 mg Procoralan 5 mg (yang setara dengan 2,5 mg ivabradine) di pagi hari dan setengah tablet 5 mg .malam hari.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Procoralan
Jika Anda mengambil lebih banyak Procoralan dari yang seharusnya
Procoralan dosis tinggi dapat membuat Anda merasa sesak napas atau lelah karena detak jantung Anda terlalu lambat. Jika ini terjadi, segera hubungi dokter Anda.
Jika Anda lupa mengambil Procoralan
Jika Anda lupa meminum Procoralan, minumlah dosis berikutnya pada waktu yang biasa. Jangan minum dosis ganda untuk mengganti dosis yang terlupakan. Kalender yang tercetak pada lepuh yang berisi tablet akan membantu Anda mengingat kapan Anda meminumnya. tablet terakhir oleh Procoralan.
Jika Anda berhenti mengonsumsi Procoralan
Karena pengobatan angina atau gagal jantung kronis biasanya seumur hidup, Anda harus berbicara dengan dokter Anda sebelum Anda berhenti minum obat ini Jika Anda memiliki kesan bahwa efek Procoralan terlalu kuat atau terlalu lemah, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda. Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping dari Procoralan
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Frekuensi kemungkinan reaksi merugikan yang tercantum di bawah ini dijelaskan menggunakan konvensi berikut:
sangat umum: dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 pasien
umum: dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang
jarang: dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 pasien
jarang: dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 pasien
sangat jarang: dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 pasien
tidak diketahui: frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia.
Reaksi merugikan yang paling umum terjadi dengan obat ini bergantung pada dosis dan terkait dengan mekanisme kerjanya:
Sangat umum:
Fenomena visual yang cerah (saat-saat singkat peningkatan kecerahan, paling sering disebabkan oleh perubahan intensitas cahaya yang tiba-tiba) Mereka juga dapat digambarkan sebagai lingkaran cahaya, kilatan warna, kerusakan gambar, atau banyak gambar. Fenomena ini umumnya berkembang dalam dua bulan pertama pengobatan setelah itu mereka dapat terjadi berulang kali dan sembuh selama atau setelah pengobatan. Umum: Perubahan fungsi jantung (gejalanya adalah melambatnya detak jantung). Fenomena ini terjadi terutama dalam 2-3 bulan pertama dari awal pengobatan.Efek samping lain juga telah dilaporkan:
Umum:
Kontraksi jantung yang cepat dan tidak teratur, persepsi detak jantung yang tidak normal, tekanan darah yang tidak terkontrol, sakit kepala, pusing dan pandangan kabur (kabur).
Luar biasa:
Palpitasi dan detak jantung tidak teratur, merasa sakit (mual), sembelit, diare, sakit perut, pusing (pusing), sulit bernapas (dyspnoea), kram otot, perubahan parameter laboratorium: kadar asam urat darah tinggi, kelebihan eosinofil (sejenis sel darah putih) dan peningkatan kreatinin (produk pemecahan otot) dalam darah, ruam, angioedema (seperti pembengkakan pada wajah, lidah atau tenggorokan, kesulitan bernapas atau menelan), tekanan darah rendah, pingsan, merasa lelah, merasa lemah , jejak jantung abnormal pada EKG, penglihatan ganda, gangguan penglihatan.
Langka:
Gatal-gatal, gatal, kemerahan pada kulit, malaise.
Sangat langka:
Detak jantung tak teratur.
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V *. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada karton dan blister setelah "EXP". Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Apa isi Procoralan?
- Zat aktifnya adalah ivabradine (sebagai hidroklorida). Procoralan 5 mg: Satu tablet salut selaput mengandung 5 mg ivabradine (setara dengan 5,390 mg ivabradine hidroklorida). Procoralan 7,5 mg: Satu tablet salut selaput mengandung 7,5 mg ivabradine (setara dengan 8,085 mg ivabradine hidroklorida).
- Kandungan lain dalam inti tablet adalah: laktosa monohidrat, magnesium stearat (E470B), pati jagung, maltodekstrin, silika anhidrat koloid (E551), dan pada lapisan tablet: hypromellose (E464), titanium dioksida (E171), makrogol 6000 , gliserol (E422), magnesium stearat (E470B), oksida besi kuning (E172), oksida besi merah (E172).
Seperti apa Procoralan dan isi paketnya
Tablet Procoralan 5 mg berwarna salmon, lonjong, dilapisi film, dicetak di kedua sisi, dihilangkan dengan "5" di satu sisi dan di sisi lain.
Tablet Procoralan 7,5 mg adalah tablet berwarna salmon, berbentuk segitiga, dilapisi film yang diberi tanda "7,5" di satu sisi dan sisi lainnya.
Tablet tersedia dalam kemasan kalender (lepuh aluminium / PVC) yang berisi 14, 28, 56, 84, 98, 100 atau 112 tablet. Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
PROCORALAN 5 MG TABLET LAPIS DENGAN FILM
Produk obat tunduk pada pemantauan tambahan. Ini akan memungkinkan identifikasi cepat informasi keselamatan baru.Profesional perawatan kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan. Lihat bagian 4.8 untuk informasi tentang cara melaporkan reaksi merugikan.
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Satu tablet salut selaput mengandung 5 mg ivabradine (setara dengan 5,390 mg ivabradine sebagai hidroklorida).
Eksipien dengan efek yang diketahui: 63,91 mg laktosa monohidrat.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film.
Tablet berwarna salmon, lonjong, dilapisi film, dicetak di kedua sisinya, dengan "5" di satu sisi.
Tablet dapat dibagi menjadi dua bagian yang sama.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Pengobatan simtomatik angina pektoris stabil kronis.
Ivabradine diindikasikan untuk pengobatan simtomatik angina pektoris stabil kronis pada orang dewasa dengan penyakit arteri koroner dan irama sinus normal dan denyut jantung 70 bpm.Ivabradine diindikasikan:
- pada orang dewasa yang tidak dapat mentolerir atau yang memiliki kontraindikasi penggunaan beta-blocker
- atau dalam kombinasi dengan beta-blocker pada pasien yang tidak terkontrol dengan dosis optimal beta-blocker
Pengobatan gagal jantung kronis
Ivabradine diindikasikan pada gagal jantung kronis NYHA kelas II sampai IV dengan disfungsi sistolik, pada pasien dengan irama sinus dan denyut jantung 75 bpm, dalam kombinasi dengan terapi konvensional termasuk pengobatan dengan beta-blocker atau jika terapi dengan beta-blocker dikontraindikasikan atau tidak ditoleransi (lihat bagian 5.1).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Untuk kekuatan yang berbeda, tersedia tablet salut selaput yang mengandung 5 mg dan 7,5 mg ivabradine.
Pengobatan simtomatik angina pektoris stabil kronis
Direkomendasikan bahwa keputusan untuk memulai atau mentitrasi pengobatan dibuat setelah pengukuran denyut jantung berulang, EKG atau pemantauan rawat jalan 24 jam.
Dosis awal ivabradine tidak boleh melebihi 5 mg dua kali sehari pada pasien di bawah usia 75 tahun. Setelah 3-4 minggu pengobatan, jika pasien masih menunjukkan gejala, jika dosis awal dapat ditoleransi dengan baik dan jika denyut jantung istirahat tetap di atas 60 bpm, dosis dapat ditingkatkan ke dosis berikutnya yang lebih tinggi pada pasien yang menerima 2 , 5 mg dua kali sehari atau 5 mg dua kali sehari. Dosis pemeliharaan tidak boleh melebihi 7,5 mg dua kali sehari.
Jika tidak ada perbaikan gejala angina dalam waktu 3 bulan setelah memulai terapi, pengobatan ivabradine harus dihentikan.
Selain itu, jika hanya ada respon simtomatik yang terbatas dan bila tidak ada penurunan yang relevan secara klinis pada denyut jantung istirahat dalam waktu tiga bulan, penghentian pengobatan harus dipertimbangkan.
Jika, selama pengobatan, denyut jantung istirahat menurun di bawah 50 denyut per menit (bpm) atau jika pasien melaporkan gejala yang berhubungan dengan bradikardia seperti pusing, kelelahan atau hipotensi, dosis harus dititrasi, juga mempertimbangkan dosis terendah 2,5 mg dua kali sehari (setengah tablet 5 mg dua kali sehari). Setelah pengurangan dosis, detak jantung harus dipantau (lihat bagian 4.4). Pengobatan harus dihentikan jika denyut jantung tetap di bawah 50 bpm atau jika gejala bradikardia tetap ada meskipun dosis dikurangi.
Pengobatan gagal jantung kronis
Pengobatan hanya boleh dimulai pada pasien dengan gagal jantung stabil. Direkomendasikan bahwa dokter yang merawat memiliki pengalaman dalam pengobatan gagal jantung kronis.
Dosis awal ivabradine yang biasa direkomendasikan adalah 5 mg dua kali sehari. Setelah dua minggu pengobatan, dosis dapat ditingkatkan menjadi 7,5 mg dua kali sehari, jika denyut jantung istirahat terus menerus di atas 60 bpm, atau diturunkan menjadi 2,5 mg dua kali sehari (setengah tablet). detak jantung istirahat terus menerus tetap di bawah 50 bpm atau jika Anda memiliki gejala yang berhubungan dengan bradikardia seperti pusing, kelelahan atau hipotensi. Jika denyut jantung antara 50 dan 60 bpm, dosis 5 mg dua kali sehari harus dipertahankan.
Jika denyut jantung istirahat terus-menerus menurun di bawah 50 denyut per menit (bpm) selama pengobatan atau jika pasien melaporkan gejala yang berhubungan dengan bradikardia, dosis harus dikurangi ke dosis yang lebih rendah berikutnya pada pasien yang menerima 7 , 5 mg dua kali sehari atau 5 mg dua kali sehari . Jika denyut jantung terus meningkat di atas 60 denyut per menit saat istirahat, dosis dapat dititrasi ke dosis yang lebih tinggi berikutnya pada pasien yang memakai 2,5 mg dua kali sehari atau 5 mg dua kali sehari.
Pengobatan harus dihentikan jika denyut jantung tetap di bawah 50 bpm atau jika gejala bradikardia menetap (lihat bagian 4.4).
populasi khusus
pasien lanjut usia
Pada pasien berusia 75 tahun atau lebih, dosis awal yang lebih rendah (2,5 mg dua kali sehari, yaitu setengah tablet 5 mg dua kali sehari) harus dipertimbangkan sebelum peningkatan dosis jika perlu.
Pasien dengan insufisiensi ginjal
Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien dengan insufisiensi ginjal dan klirens kreatinin lebih besar dari 15 ml / menit (lihat bagian 5.2).
Tidak ada data yang tersedia pada pasien dengan klirens kreatinin di bawah 15 ml/menit. Oleh karena itu, Ivabradine harus digunakan dengan hati-hati pada kelompok pasien ini.
Pasien dengan insufisiensi hati
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan insufisiensi hati ringan. Perhatian harus dilakukan saat meresepkan ivabradine untuk pasien dengan gangguan hati sedang.Ivabradine dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati berat karena belum diteliti pada kelompok pasien ini dan diharapkan peningkatan konsentrasi sistemik yang besar (lihat bagian 4.3 dan 4.5).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran ivabradine dalam pengobatan gagal jantung kronis pada anak di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan.
Data yang tersedia dijelaskan dalam bagian 5.1 dan 5.2 tetapi tidak ada rekomendasi tentang posologi yang dapat dibuat.
Cara pemberian
Tablet harus diminum dua kali sehari, yaitu sekali di pagi hari dan sekali di malam hari, saat makan (lihat bagian 5.2).
04.3 Kontraindikasi
- Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1
- Denyut jantung istirahat di bawah 70 denyut per menit, sebelum perawatan
- Serangan jantung
- Infark miokard akut
- Hipotensi berat (
- Insufisiensi hati berat
- Sindrom simpul sinus
- Blok sino-atrial
- Gagal jantung akut atau tidak stabil
- Orang dengan alat pacu jantung (detak jantung diatur secara eksklusif oleh alat pacu jantung)
- Angina tidak stabil
- Blok AV derajat ketiga
- Dalam kombinasi dengan inhibitor sitokrom P450 3A4 yang kuat seperti antijamur azol (ketoconazole, itraconazole), antibiotik makrolida (klaritromisin, eritromisin per os, iosamycin, telitromisin), PI (nelfinavir, ritonavir) dan nefazodone (lihat bagian 4.5 dan 5.2)
- Dalam kombinasi dengan verapamil atau diltiazem yang merupakan penghambat moderat CYP3A4 dengan sifat penurun denyut jantung (lihat bagian 4.5)
- Hamil, laktasi dan wanita usia subur yang tidak menggunakan alat kontrasepsi yang sesuai (lihat bagian 4.6)
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Peringatan khusus
Kurangnya manfaat dalam hasil klinis pada pasien dengan gejala angina pektoris stabil kronis
Ivabradine hanya diindikasikan untuk pengobatan simtomatik angina pektoris stabil kronis karena ivabradine tidak menunjukkan manfaat pada hasil kardiovaskular (misalnya infark miokard atau kematian kardiovaskular) (lihat bagian 5.1).
Pengukuran detak jantung
Karena denyut jantung dapat sangat berfluktuasi dari waktu ke waktu, ketika menentukan denyut jantung sebelum memulai pengobatan ivabradine dan ketika mempertimbangkan titrasi dosis pada pasien yang menerima ivabradine, pengukuran denyut jantung berulang harus dipertimbangkan, EKG atau pemantauan rawat jalan 24 jam. Hal di atas juga berlaku untuk pasien dengan denyut jantung rendah, terutama bila denyut jantung menurun di bawah 50 bpm, atau setelah pengurangan dosis (lihat bagian 4.2).
Aritmia jantung
Ivabradine tidak efektif dalam pengobatan atau pencegahan aritmia jantung dan cenderung kehilangan efektivitasnya ketika takiaritmia (yaitu takikardia ventrikel atau supraventrikular) terjadi. Oleh karena itu, Ivabradine tidak dianjurkan pada pasien dengan fibrilasi atrium atau aritmia jantung lainnya yang mengganggu fungsi dari nodus sinoatrial.
Pada pasien yang diobati dengan ivabradine, risiko mengembangkan fibrilasi atrium meningkat (lihat bagian 4.8). Fibrilasi atrium telah dilaporkan paling sering pada pasien yang memakai amiodaron bersamaan atau antiaritmia kelas I yang kuat. Direkomendasikan bahwa pasien yang diobati dengan ivabradine diperiksa secara teratur untuk fibrilasi atrium (berkepanjangan atau paroksismal), mereka juga harus menyertakan pemantauan EKG, jika diindikasikan secara klinis (untuk misalnya, dalam kasus angina yang memburuk, palpitasi, denyut nadi tidak teratur).
Pasien harus diberitahu tentang tanda dan gejala fibrilasi atrium dan harus disarankan untuk menghubungi dokter mereka jika tanda dan gejala ini terjadi.
Jika fibrilasi atrium berkembang selama pengobatan, keseimbangan manfaat dan risiko melanjutkan pengobatan ivabradine harus dipertimbangkan kembali dengan hati-hati.
Pasien gagal jantung kronis dengan defek konduksi intraventrikular (blok berkas berkas kiri, blok berkas berkas kanan) dan dissinkroni ventrikel harus dipantau secara ketat.
Gunakan pada pasien dengan blok AV derajat kedua
Ivabradine tidak dianjurkan pada pasien dengan blok AV derajat kedua.
Gunakan pada pasien dengan penurunan denyut jantung
Ivabradine tidak boleh diberikan kepada pasien dengan denyut jantung istirahat sebelum perawatan di bawah 70 denyut per menit (lihat bagian 4.3).
Jika, selama pengobatan, denyut jantung istirahat terus menurun di bawah 50 bpm atau jika pasien melaporkan gejala yang berhubungan dengan bradikardia seperti pusing, kelelahan atau hipotensi, dosis harus dikurangi, atau pengobatan harus dihentikan, jika denyut jantung tetap di bawah 50 bpm atau jika gejala akibat bradikardia menetap (lihat bagian 4.2).
Kombinasi dengan penghambat saluran kalsium
Penggunaan kombinasi ivabradine dengan penghambat saluran kalsium yang mengurangi denyut jantung seperti verapamil atau diltiazem dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3 dan 4.5). Tidak ada masalah keamanan dari kombinasi ivabradine dengan nitrat dan penghambat saluran kalsium tipe dihidropiridin seperti amlodipin. "Kemanjuran tambahan" dari ivabradine dalam kombinasi dengan penghambat saluran kalsium dari jenis dihidropiridin belum ditunjukkan (lihat bagian 5.1).
Gagal jantung kronis
Gagal jantung harus stabil sebelum mempertimbangkan pengobatan ivabradine.Ivabradine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal jantung kelas IV fungsional NYHA, karena data yang terbatas tersedia pada populasi ini.
Pukulan
Penggunaan ivabradine tidak dianjurkan segera setelah stroke karena tidak ada data yang tersedia.
Fungsi visual
Ivabradine mempengaruhi fungsi retina (lihat bagian 5.1) Sampai saat ini, tidak ada bukti efek toksik ivabradine pada retina, namun efek pada fungsi retina dari pengobatan jangka panjang saat ini tidak diketahui. Penghentian pengobatan harus dipertimbangkan jika terjadi perburukan tak terduga dari fungsi visual.Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan retinitis pigmentosa.
Tindakan pencegahan untuk digunakan
Pasien dengan hipotensi
Data terbatas tersedia pada pasien dengan hipotensi ringan sampai sedang, dan oleh karena itu ivabradine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini.Ivabradine dikontraindikasikan pada pasien dengan hipotensi berat (tekanan darah).
Fibrilasi atrium - Aritmia jantung
Tidak ada bukti risiko bradikardia (berlebihan) saat kembali ke irama sinus ketika kardioversi farmakologis dilakukan pada pasien yang menerima ivabradine. Namun, dengan tidak adanya data yang komprehensif, kardioversi listrik (DC) yang tidak mendesak harus dipertimbangkan 24 jam setelah asupan ivabradine terakhir.
Gunakan pada pasien dengan sindrom QT panjang bawaan atau diobati dengan produk obat perpanjangan QT
Penggunaan ivabradine pada pasien dengan sindrom QT panjang kongenital atau diobati dengan produk obat perpanjangan QT harus dihindari (lihat bagian 4.5). Jika kombinasi terbukti diperlukan, pemantauan jantung yang cermat harus dilakukan.
Penurunan denyut jantung, seperti yang disebabkan oleh ivabradine, dapat memperburuk pemanjangan interval QT, yang dapat menyebabkan aritmia parah, dan khususnya Memutar jari kaki.
Pasien hipertensi yang membutuhkan perubahan dalam pengobatan antihipertensi
Dalam studi SHIFT, lebih banyak pasien melaporkan episode peningkatan tekanan darah saat menggunakan ivabradine (7,1%) dibandingkan pasien yang menggunakan plasebo (6,1%). Episode ini terjadi lebih sering segera setelah pengobatan antihipertensi diubah, bersifat sementara, dan tidak mempengaruhi efek pengobatan ivabradine.
Ketika modifikasi pengobatan dilakukan pada pasien gagal jantung kronis yang menerima ivabradine, tekanan darah harus dipantau setelah interval waktu yang tepat (lihat bagian 4.8).
Eksipien
Karena tablet mengandung laktosa, pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Interaksi farmakodinamik
Kombinasi tidak disarankan
Obat-obatan yang memperpanjang QT
- Obat kardiovaskular yang memperpanjang QT (misalnya quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone)
- Obat non-kardiovaskular yang memperpanjang QT (misalnya, pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, eritromisin intravena)
Penggunaan bersamaan produk obat pemanjang QT kardiovaskular dan non-kardiovaskular dengan ivabradine harus dihindari karena pemanjangan interval QT dapat diperburuk oleh penurunan denyut jantung. Jika kombinasi terbukti perlu, perhatian yang cermat harus diberikan. pemantauan jantung (lihat bagian 4.4) .
Penggunaan bersamaan dengan tindakan pencegahan
Diuretik yang menyebabkan kehilangan kalium (diuretik tiazid dan diuretik loop): Hipokalemia dapat meningkatkan risiko aritmia. Karena ivabradine dapat menyebabkan bradikardia, hasil dari kombinasi hipokalemia dan bradikardia merupakan faktor predisposisi untuk aritmia berat, terutama pada pasien dengan sindrom long QT bawaan dan yang diinduksi obat.
Interaksi farmakokinetik
Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradine dimetabolisme hanya oleh CYP3A4 dan merupakan inhibitor yang sangat lemah dari sitokrom ini.Ivabradine telah terbukti tidak mempengaruhi metabolisme dan konsentrasi plasma substrat CYP3A4 lainnya (inhibitor lemah, sedang dan kuat). Inhibitor dan penginduksi CYP3A4 dapat berinteraksi dengan ivabradine dan mempengaruhi metabolisme dan farmakokinetiknya ke tingkat yang signifikan secara klinis Studi interaksi obat telah menetapkan bahwa inhibitor CYP3A4 meningkatkan konsentrasi plasma ivabradine, sementara penginduksi obat menurun. Peningkatan konsentrasi plasma ivabradine dapat dikaitkan dengan risiko bradikardia yang berlebihan (lihat bagian 4.4).
Kontraindikasi untuk digunakan dalam kombinasi
Penggunaan bersama inhibitor CYP3A4 kuat seperti antijamur azol (ketoconazole, itraconazole), antibiotik makrolida (klaritromisin, eritromisin per os, iosamycin, telitromisin), PI (nelfinavir, ritonavir) dan nefazodone dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3). Inhibitor CYP3A4 ampuh ketoconazole (200 mg sekali sehari) dan iosamycin (1 g sekali sehari) meningkatkan konsentrasi ivabradine plasma rata-rata sebesar 7-8 kali lipat.
Inhibitor CYP3A4 sedang: Studi interaksi spesifik pada sukarelawan dan pasien sehat telah menunjukkan bahwa kombinasi ivabradine dengan produk obat penurun detak jantung seperti diltiazem atau verapamil menyebabkan peningkatan konsentrasi ivabradine (peningkatan area di bawah kurva).(AUC) dari 2-3 kali) dan tambahan penurunan denyut jantung 5 bpm. Penggunaan ivabradine secara bersamaan dengan produk obat ini dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3).
Penggunaan kombinasi tidak disarankan
Jus jeruk bali: konsentrasi ivabradine digandakan setelah pemberian bersama dengan jus jeruk bali. Oleh karena itu asupan jus jeruk bali harus dihindari.
Perhatian untuk digunakan dalam kombinasi
- Inhibitor CYP3A4 sedang: Penggunaan ivabradine dalam kombinasi dengan inhibitor CYP3A4 moderat lainnya (misalnya flukonazol) dapat dipertimbangkan pada dosis awal 2,5 mg dua kali sehari dan jika denyut jantung istirahat lebih tinggi pada 70 bpm, periksa denyut jantung.
- Penginduksi CYP3A4: penginduksi CYP3A4 (misalnya rifampisin, barbiturat, fenitoin, Hypericum perforatum [St. John's wort]) dapat menurunkan konsentrasi dan aktivitas ivabradine. Penggunaan bersama produk obat penginduksi CYP3A4 mungkin memerlukan penyesuaian dosis ivabradine. Penggunaan gabungan ivabradine 10 mg dua kali sehari dengan St John's wort telah terbukti menghasilkan pengurangan 50% dalam ivabradine AUC. Asupan St John's wort harus dibatasi selama pengobatan dengan ivabradine.
Kegunaan lain dalam asosiasi
Studi interaksi obat spesifik tidak menunjukkan efek klinis yang signifikan pada farmakokinetik dan farmakodinamik ivabradine untuk produk obat berikut: penghambat pompa proton (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, penghambat HMG CoA reduktase (simvastatin), penghambat saluran kalsium dihidropiridin (amlopidine , lacipidine ), digoxin dan warfarin Selanjutnya, tidak ada efek klinis yang signifikan dari ivabradine pada farmakokinetik simvastatin, amlodipine, lacidipine, pada farmakokinetik dan farmakodinamik digoxin, warfarin dan farmakodinamik aspirin.
Selama uji klinis sangat penting Fase III produk obat berikut telah secara rutin dikombinasikan dengan ivabradine tanpa bukti keamanan: inhibitor enzim pengubah angiotensin, antagonis angiotensin II, beta-blocker, diuretik, agen anti-aldosteron, nitrat pendek dan tahan lama, inhibitor HMG CoA reduktase, fibrat, penghambat pompa proton, agen antidiabetik oral, aspirin dan obat antiplatelet lainnya.
Populasi pediatrik
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Wanita usia subur
Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan tindakan kontrasepsi yang tepat selama perawatan (lihat bagian 4.3).
Kehamilan
Data tentang penggunaan ivabradine pada wanita hamil tidak ada atau jumlahnya terbatas. Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi. Penelitian ini menunjukkan efek embriotoksik dan teratogenik (lihat bagian 5.3). Potensi risiko pada manusia. manusia tidak diketahui, oleh karena itu ivabradine dikontraindikasikan selama kehamilan (lihat bagian 4.3).
Waktunya memberi makan
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa ivabradine diekskresikan dalam susu.Oleh karena itu, ivabradine dikontraindikasikan selama menyusui (lihat bagian 4.3).
Wanita yang membutuhkan pengobatan ivabradine harus berhenti menyusui dan memilih metode menyusui alternatif untuk bayi.
Kesuburan
Studi pada tikus menunjukkan tidak ada efek pada kesuburan pria dan wanita (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Sebuah studi khusus dilakukan pada sukarelawan sehat untuk mengevaluasi kemungkinan pengaruh ivabradine pada kinerja mengemudi dan tidak ada perubahan dalam kinerja mengemudi ditemukan.Namun, dalam pengalaman pasca-pemasaran, kasus gangguan kemampuan mengemudi telah dilaporkan.karena gejala visual. Ivabradine dapat menyebabkan fenomena cahaya sementara yang terutama terdiri dari fosfena (lihat bagian 4.8). Kemungkinan terjadinya fenomena cahaya ini harus dipertimbangkan saat mengemudi atau mengoperasikan mesin dalam situasi di mana perubahan intensitas cahaya secara tiba-tiba dapat terjadi, terutama saat berkendara di malam hari.
Ivabradine tidak mempengaruhi kemampuan menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Ivabradine telah dipelajari dalam uji klinis yang melibatkan hampir 45.000 pasien. Reaksi merugikan yang paling umum diamati dengan ivabradine, fenomena bercahaya (phosphenes) dan bradikardia, tergantung dosis dan berkorelasi dengan efek farmakologis dari produk obat.
Tabel reaksi merugikan
Reaksi merugikan berikut diamati selama uji klinis dan terdaftar menggunakan frekuensi berikut: sangat umum (≥1 / 10); umum (≥1 / 100,
* Frekuensi dihitung dari uji klinis untuk efek samping yang dilaporkan dari laporan spontan
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Fenomena cahaya (phosphenes) dilaporkan oleh 14,5% pasien, digambarkan sebagai "peningkatan kecerahan sementara di" area terbatas bidang visual. Mereka biasanya dipicu oleh perubahan mendadak dalam intensitas cahaya.Fosfen juga dapat digambarkan sebagai halo, dekomposisi gambar (efek stroboskopik atau kaleidoskopik), lampu berwarna intens atau banyak gambar (persistensi retina). Munculnya fosfen biasanya terjadi dalam dua bulan pertama terapi, setelah itu dapat terjadi berulang kali.
Fosfen umumnya dilaporkan sebagai intensitas ringan atau sedang. Semua phosphenes diselesaikan selama atau setelah pengobatan dan mayoritas (77,5%) diselesaikan selama pengobatan. Kurang dari 1% pasien mengubah kebiasaan sehari-hari mereka atau harus menghentikan pengobatan karena fosfen.
Bradikardia dilaporkan oleh 3,3% pasien, sebagian besar selama 2-3 bulan pertama setelah memulai pengobatan.0,5% pasien mengalami bradikardia berat dengan denyut jantung kurang dari atau sama dengan 40 bpm.
Dalam studi SIGNIFY, fibrilasi atrium diamati pada 5,3% pasien yang memakai ivabradine dibandingkan dengan 3,8% pasien pada kelompok plasebo. Di sebuah analisis gabungan dari semua uji klinis Fase II / III terkontrol double-blind selama setidaknya tiga bulan, yang mencakup lebih dari 40.000 pasien, kejadian fibrilasi atrium adalah 4,86% pada pasien yang diobati dengan ivabradine, dibandingkan dengan 4,08% dari kelompok kontrol, yang sesuai dengan rasio bahaya 1,26, 95% CI [1,15 - 1,39].
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting, karena memungkinkan pemantauan terus menerus dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui situs web: www. agenziafarmaco .gov.it / it / manajer Badan Obat Italia.
04.9 Overdosis
Gejala
Overdosis dapat menyebabkan bradikardia yang parah dan berkepanjangan (lihat bagian 4.8).
Pengelolaan
Bradikardia berat harus diobati secara simtomatik dalam pengaturan spesialis. Dalam kasus bradikardia dengan toleransi hemodinamik yang buruk, pengobatan simtomatik termasuk penggunaan obat beta-agonis intravena seperti isoprenalin dapat dipertimbangkan. Jika perlu, stimulasi elektro jantung sementara dapat dilakukan.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: terapi jantung.
Kode ATC: C01EB17.
Mekanisme aksi
Ivabradine adalah obat yang secara selektif mengurangi denyut jantung dengan bertindak melalui penghambatan selektif dan spesifik dari alat pacu jantung saat ini NS f, yang mengontrol depolarisasi diastolik spontan di nodus sinus dan mengatur denyut jantung. Efek jantung spesifik untuk nodus sinus tanpa efek pada waktu konduksi intra-atrium, atrioventrikular atau intraventrikular, atau pada kontraktilitas miokard atau repolarisasi ventrikel.
Ivabradine juga dapat berinteraksi dengan arus NS h hadir di retina dan yang memiliki karakteristik sangat dekat dengan arus jantung NS F. Arus ini mengintervensi proses resolusi temporal sistem visual, mengurangi respons retina terhadap rangsangan cahaya yang intens. Dalam beberapa keadaan pemicu (misalnya perubahan cepat dalam kecerahan), penghambatan parsial NS h pada bagian ivabradine mendasari fenomena cahaya yang kadang-kadang dapat dilaporkan oleh pasien. Fenomena cahaya (phosphenes) digambarkan sebagai "peningkatan kecerahan sementara di" area terbatas bidang visual (lihat bagian 4.8).
Efek farmakodinamik
Properti farmakodinamik utama ivabradine pada manusia adalah pengurangan tergantung dosis spesifik pada denyut jantung. Analisis penurunan denyut jantung dengan dosis hingga 20 mg dua kali sehari menunjukkan bahwa ada kecenderungan untuk mencapai dataran tinggi, yang konsisten dengan penurunan risiko bradikardia berat dengan tingkat di bawah 40 bpm (lihat bagian 4.8).
Pada dosis normal yang direkomendasikan, penurunan denyut jantung sekitar 10 bpm saat istirahat dan selama berolahraga. Hal ini menyebabkan pengurangan beban kerja jantung dan konsumsi oksigen oleh miokardium. Ivabradine tidak mempengaruhi konduksi intrakardiak, kontraktilitas (tidak adanya efek inotropik negatif) atau repolarisasi ventrikel:
- dalam studi klinis elektrofisiologis, ivabradine tidak berpengaruh pada waktu konduksi atrioventrikular atau intraventrikular atau interval QT yang terkoreksi;
- pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri (fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) antara 30 dan 45%), ivabradine tidak memiliki efek buruk pada fraksi ejeksi.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Kemanjuran antiangina dan anti-iskemik dari ivabradine dievaluasi dalam lima uji klinis acak, double-blind (tiga versus plasebo, dan yang lain versus atenolol dan amlodipine, masing-masing).Studi ini termasuk total 4.111 pasien dengan angina pektoris. kronis stabil , dimana 2.617 diobati dengan ivabradine.
Ivabradine 5 mg dua kali sehari ditemukan efektif pada parameter uji latihan dalam 3-4 minggu pengobatan.Kemanjuran dikonfirmasi dengan 7,5 mg dua kali sehari. Secara khusus, manfaat tambahan atas dosis 5 mg dua kali sehari ditetapkan dalam studi terkontrol dibandingkan dengan atenolol: total durasi latihan dievaluasi pada nilai efikasi minimum meningkat sekitar 1 menit setelah satu bulan pengobatan dengan 5 mg dua kali setiap hari dan ditingkatkan lebih lanjut hampir 25 detik setelah periode 3 bulan berikutnya dari titrasi paksa menjadi 7,5 mg dua kali sehari.Dalam penelitian ini, manfaat antiangina dan anti-iskemik dari ivabradine telah dikonfirmasi pada pasien berusia 65 tahun. Kemanjuran 5 dan 7,5 mg dua kali sehari pada parameter uji ergometrik ditemukan konsisten di semua penelitian (total durasi latihan, waktu untuk penghentian tes stres nyeri angina, waktu untuk timbulnya nyeri angina dan waktu untuk onset 1 mm perpindahan segmen ST) dan dikaitkan dengan sekitar 70% penurunan frekuensi serangan angina.Regimen dua kali sehari memberikan "kemanjuran seragam" dalam rentang 24 jam.
Dalam penelitian terkontrol plasebo acak pada 889 pasien, ivabradine yang diberikan sebagai tambahan pada atenolol 50 mg sekali sehari menunjukkan kemanjuran aditif pada semua parameter uji latihan (ETT) pada puncak aktivitas obat (12 jam setelah asupan oral).
Dalam studi terkontrol plasebo acak pada 725 pasien, ivabradine tidak menunjukkan kemanjuran aditif di atas amlodipine 10 mg sekali sehari pada puncak aktivitas obat (12 jam setelah asupan oral), sementara kemanjuran aditif ditunjukkan pada puncaknya (3- 4 jam setelah asupan oral).
Dalam studi acak terkontrol plasebo pada 1.277 pasien, ivabradine menunjukkan kemanjuran aditif yang signifikan secara statistik pada respons pengobatan (didefinisikan sebagai pengurangan setidaknya 3 serangan angina per minggu dan / atau perpanjangan setidaknya 60 detik dalam waktu untuk subslevel). mm dari segmen ST selama stress test al pekerjaan yg membosankan) selain amlodipine 5 mg sekali sehari atau nifedipine GITS 30 mg sekali sehari, pada aktivitas obat minimum (12 jam setelah asupan ivabradine oral) untuk masa pengobatan 6 minggu (OR = 1, 3, 95% CI [1.0 -1,7]; p = 0,012) Ivabradine tidak menunjukkan kemanjuran aditif pada parameter uji latihan lainnya (titik akhir sekunder) pada aktivitas minimum obat, sementara itu menunjukkan kemanjuran aditif pada aktivitas puncak (3-4 jam setelah asupan ivabradine oral).
Kemanjuran ivabradine sepenuhnya dipertahankan selama periode pengobatan 3 atau 4 bulan dalam studi kemanjuran klinis. Tidak ada bukti perkembangan toleransi obat (kehilangan kemanjuran) selama pengobatan, atau fenomena apapun memantul setelah penghentian pengobatan secara tiba-tiba. Efek antiangina dan anti-iskemik dari ivabradine dikaitkan dengan penurunan yang bergantung pada dosis pada denyut jantung dan dengan penurunan yang signifikan dalam produk tingkat-tekanan (denyut jantung x tekanan darah sistolik) saat istirahat dan selama latihan. Efek pada tekanan darah dan resistensi pembuluh darah perifer kecil dan tidak signifikan secara klinis.
Penurunan berkelanjutan dalam denyut jantung ditunjukkan pada pasien yang diobati dengan ivabradine setidaknya selama satu tahun (n = 713). Tidak ada pengaruh pada metabolisme lipid atau karbohidrat yang diamati.
Kemanjuran antiangina dan anti-iskemik ivabradine juga dipertahankan pada pasien diabetes (n = 457) dengan profil keamanan yang serupa dengan yang diamati pada populasi umum.
Sebuah studi hasil besar, BEAUTIFUL, dilakukan pada 10917 pasien dengan penyakit arteri koroner dan disfungsi ventrikel kiri (infark miokard akut LVEF atau rawat inap untuk onset baru atau gagal jantung yang memburuk. Studi ini menunjukkan tidak ada perbedaan dalam tingkat hasil primer komposit. di ivabradine kelompok versus kelompok plasebo (risiko relatif ivabradine: plasebo 1,00, p = 0,945).
Dalam analisis post-hoc dari subkelompok pasien dengan gejala angina secara acak (n = 1507), tidak ada laporan keamanan kematian kardiovaskular, rawat inap untuk infark miokard akut atau gagal jantung (ivabradine 12, 0% versus plasebo 15,5%, p = 0,05).
Sebuah studi hasil klinis besar, SIGNIFY, dilakukan pada 19.102 pasien dengan penyakit arteri koroner dan tanpa gagal jantung yang terbukti secara klinis (LVEF> 40%), selain terapi latar belakang yang optimal. Regimen yang lebih tinggi daripada posologi yang disetujui digunakan (dosis awal 7,5 mg dua kali sehari (5 mg dua kali sehari, jika usia 75 tahun) dan dititrasi hingga 10 mg dua kali sehari. ). Kriteria efikasi utama adalah gabungan kematian kardiovaskular atau infark miokard non-fatal. Studi ini menunjukkan tidak ada perbedaan frekuensi dari composite primary endpoint (PCE) pada kelompok ivabradine versus kelompok plasebo (risiko relatif ivabradine / plasebo 1,08, p = 0,197) Bradikardia dilaporkan pada 17,9% pasien pada kelompok ivabradine ( 2,1% pada kelompok plasebo) 7,1% pasien menerima verapamil, diltiazem atau inhibitor CYP3A4 ampuh selama penelitian.
Peningkatan kecil yang signifikan secara statistik pada PCE diamati pada subkelompok pasien dengan angina pada awal, CCS kelas II atau lebih tinggi (n = 12.049) (tingkat tahunan 3,4% vs 2,9%, risiko relatif ivabradine / plasebo 1,18, p = 0,018) , tetapi tidak dalam subkelompok dari total populasi pasien angina di kelas CCS I (n = 14.286) (risiko relatif ivabradine / plasebo 1,11, p = 0,110).
Dosis yang digunakan dalam penelitian, lebih tinggi dari yang disetujui, tidak sepenuhnya menjelaskan hasil yang diperoleh.
Studi SHIFT adalah studi hasil besar, multisenter, internasional, acak, terkontrol, double-blind terkontrol plasebo pada 6.505 pasien dewasa dengan gagal jantung kronis (dari ≥4 minggu), NYHA kelas II hingga IV, dengan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF ≤ 35%) dan denyut jantung istirahat 70 bpm.
Pasien menerima terapi konvensional yang meliputi beta-blocker (89%), ACE inhibitor dan/atau antagonis angiotensin II (91%), diuretik (83%) dan agen anti-aldosteron (60%).Pada kelompok yang diobati dengan ivabradine, 67 % pasien diobati dengan 7,5 mg dua kali sehari. Median tindak lanjut adalah 22,9 bulan. Pengobatan dengan ivabradine dikaitkan dengan penurunan rata-rata denyut jantung 15 bpm dibandingkan dengan awal 80 bpm Perbedaan denyut jantung antara kelompok ivabradine dan plasebo adalah 10,8 bpm pada 28 hari, 9,1 bpm pada 12 bulan dan 8,3 bpm pada 24 bulan.
Studi ini menunjukkan pengurangan risiko relatif 18% yang signifikan secara klinis dan statistik pada frekuensi titik akhir komposit primer kematian kardiovaskular dan rawat inap untuk perburukan gagal jantung (rasio bahaya: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] - p
Pengaruh perawatan pada titik akhir komposit primer, komponennya, dan titik akhir sekunder
Penurunan yang diamati pada titik akhir primer dipertahankan terlepas dari jenis kelamin, klasifikasi NYHA, etiologi iskemik atau non-iskemik gagal jantung, dan riwayat diabetes atau hipertensi sebelumnya.
Dalam subkelompok pasien dengan CF ≥ 75 bpm (n = 4.150), penurunan yang lebih besar pada titik akhir komposit primer 24% diamati (rasio bahaya: 0,76, 95% CI [0,68, 0,85] -p
Dalam subkelompok pasien ini, profil keamanan ivabradine konsisten dengan total populasi.
Efek signifikan pada titik akhir komposit primer diamati pada kelompok total pasien yang menerima terapi beta-blocker (rasio bahaya: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]).
Dalam subkelompok pasien dengan CF ≥ 75 bpm dan pada dosis optimal yang direkomendasikan dari beta-blocker, tidak ada manfaat yang signifikan secara statistik yang diamati pada titik akhir komposit primer (rasio bahaya: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) dan titik akhir sekunder lainnya, termasuk rawat inap untuk perburukan gagal jantung (rasio bahaya: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) atau kematian akibat gagal jantung (rasio bahaya: 0,69, 95% Cl [0,31; 1,53]).
Peningkatan yang signifikan dalam kelas NYHA dilaporkan pada survei terbaru: meningkat pada 887 pasien (28%) yang diobati dengan ivabradine dibandingkan dengan 776 pasien (24%) yang diobati dengan plasebo (p = 0,001).
Populasi pediatrik
Sebuah studi acak, double-blind, terkontrol plasebo dilakukan pada 116 pasien anak (17 berusia 6 hingga 12 bulan, 36 berusia 1 hingga 3 tahun, dan 63 berusia 3 hingga 18 tahun) dengan gagal jantung kronis dan kardiomiopati dilatasi (DCM) di samping pengobatan dasar yang optimal. 74 pasien menerima ivabradine (dengan rasio 2: 1). Dosis awal adalah 0,02 mg / kg dua kali sehari pada kelompok usia 6 hingga 12 bulan, 0,05 mg / kg dua kali sehari pada kelompok usia 1 hingga 3 tahun dan pada kelompok usia 1 hingga 3 tahun. berat badan 40kg. Dosis disesuaikan berdasarkan respon terapeutik dengan dosis maksimum masing-masing 0,2 mg / kg dua kali sehari, 0,3 mg / kg dua kali sehari dan 15 mg / kg dua kali sehari. Dalam penelitian ini, ivabradine diberikan sebagai formulasi cairan oral atau sebagai tablet dua kali sehari. Tidak adanya perbedaan farmakokinetik antara 2 formulasi ditunjukkan dalam studi cross-over label terbuka, acak, dua periode yang dilakukan pada 24 sukarelawan dewasa sehat.
Penurunan 20% pada denyut jantung, tanpa bradikardia, dicapai pada 69,9% pasien dalam kelompok ivabradine dibandingkan 12,2% pada kelompok plasebo selama periode titrasi 2 hingga 8 minggu (rasio odds: E = 17,24, 95% CI [ 5,91; 50,30]).
Dosis ivabradine rata-rata yang menghasilkan penurunan 20% pada denyut jantung adalah 0,13 ± 0,04 mg / kg dua kali sehari, masing-masing 0,10 ± 0,04 mg / kg dua kali sehari dan 4,1 ± 2,2 mg dua kali sehari pada subkelompok usia 1 sampai 3 tahun , 3 hingga 18 tahun dan berat badan
Setelah 12 bulan pengobatan, rata-rata fraksi ejeksi ventrikel kiri meningkat dari 31,8% menjadi 45,3% pada kelompok ivabradine dibandingkan dengan peningkatan dari 35,4% menjadi 42,3% pada kelompok plasebo. C "adalah peningkatan kelas NYHA pada 37,7% pasien yang diobati dengan ivabradine dibandingkan dengan 25,0% pasien pada kelompok plasebo. Peningkatan ini tidak signifikan secara statistik.
Profil keamanan selama satu tahun serupa dengan yang dijelaskan pada pasien dewasa dengan gagal jantung kronis.
Efek jangka panjang ivabradine pada pertumbuhan, pubertas dan perkembangan umum serta kemanjuran jangka panjang terapi ivabradine di masa kanak-kanak untuk mengurangi penyakit kardiovaskular / kematian belum dipelajari.
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan Procoralan di semua subset populasi pediatrik untuk pengobatan angina pektoris.
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan Procoralan pada anak di bawah usia 6 bulan dalam pengobatan gagal jantung kronis.
05.2 Sifat farmakokinetik
Dalam kondisi fisiologis, ivabradine cepat dilepaskan dari tablet dan sangat larut dalam air (> 10 mg / ml).Ivabradine adalah S-enansiomer dan tidak ada biokonversi yang telah dibuktikan in vivo. Turunan N-demethylated dari ivabradine telah diidentifikasi sebagai metabolit aktif utama pada manusia.
Penyerapan dan bioavailabilitas
Ivabradine cepat dan hampir sepenuhnya diserap setelah pemberian oral dengan puncak plasma dicapai dalam waktu sekitar satu jam dalam kondisi puasa. Bioavailabilitas absolut dari tablet salut selaput adalah sekitar 40%, karena efek lintas pertama di usus dan hati.
Makanan menunda penyerapan sekitar satu jam dan meningkatkan kehadirannya dalam plasma sebesar 20 hingga 30%. Disarankan agar tablet diminum bersama makanan untuk mengurangi variabilitas konsentrasi intra-individu (lihat bagian 4.2).
Distribusi
Ivabradine kira-kira 70% terikat pada protein plasma dan, pada pasien, volume distribusi pada keadaan tunak mendekati 100 L. Konsentrasi plasma maksimum setelah pemberian kronis pada dosis yang dianjurkan 5 mg dua kali sehari adalah 22 ng / mL (CV = 29%) Rata-rata konsentrasi plasma keadaan tunak adalah 10 ng / mL (CV = 38%).
Biotransformasi
Ivabradine secara ekstensif dimetabolisme oleh hati dan usus oleh oksidasi yang dikatalisis hanya oleh sitokrom P450 3A4 (CYP3A4). Metabolit aktif utama adalah turunan N-desmethyl (S18982), dengan konsentrasi sekitar 40% dari molekul induk. Metabolisme metabolit aktif ini juga melibatkan CYP3A4. Ivabradine memiliki afinitas rendah untuk CYP3A4, tidak menunjukkan induksi atau penghambatan CYP3A4 yang relevan secara klinis dan oleh karena itu tidak mungkin mengubah metabolisme atau konsentrasi plasma substrat CYP3A4. Sebaliknya, inhibitor dan penginduksi kuat dapat secara substansial mengubah konsentrasi plasma. ).
Eliminasi
Ivabradine dieliminasi dengan waktu paruh utama 2 jam (70-75% dari AUC) dalam plasma dan waktu paruh efektif 11 jam. Klirens total kira-kira 400 mL/menit dan klirens ginjal kira-kira 70 mL/menit. Ekskresi metabolit terjadi di bagian yang sama dengan feses dan urin.Sekitar 4% dari dosis oral diekskresikan tidak berubah dalam urin.
Linearitas / Non Linearitas
Kinetika ivabradine linier pada kisaran dosis oral 0,5-24 mg.
populasi khusus
- Lansia: Tidak ada perbedaan farmakokinetik (AUC dan Cmax) yang diamati antara pasien lanjut usia (≥ 65 tahun) atau sangat lanjut usia (≥ 75 tahun) dan populasi umum (lihat bagian 4.2).
- Insufisiensi ginjal: dampak gangguan ginjal (klirens kreatinin 15 hingga 60 ml / menit) pada farmakokinetik ivabradine minimal, sesuai dengan kontribusi sederhana dari pembersihan ginjal (sekitar 20%) terhadap total ekskresi ivabradine dan metabolit utamanya S18982 ( lihat bagian 4.2).
- Gangguan hati: Pada pasien dengan gangguan hati ringan (skor Child Pugh hingga 7), AUC ivabradine bebas dan metabolit aktif utamanya kira-kira 20% lebih tinggi dibandingkan pada subjek dengan fungsi hati normal. Data tidak cukup untuk menarik kesimpulan pada pasien dengan insufisiensi hati sedang. Tidak ada data yang tersedia pada pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian 4.2 dan 4.3).
- Populasi anak: Profil farmakokinetik ivabradine pada pasien gagal jantung kronis pediatrik berusia 6 bulan hingga 18 tahun mirip dengan profil farmakokinetik yang dijelaskan pada orang dewasa saat menerapkan skema titrasi berdasarkan usia dan berat badan.
Hubungan farmakokinetik / farmakodinamik (PK / PD)
Analisis hubungan PK / PD menunjukkan bahwa denyut jantung menurun secara praktis linier dengan peningkatan konsentrasi plasma ivabradine dan S18982 untuk dosis hingga 15-20 mg dua kali sehari. Pada dosis yang lebih tinggi, penurunan denyut jantung tidak lagi sebanding dengan konsentrasi plasma ivabradine dan cenderung mencapai dataran. Konsentrasi tinggi ivabradine, yang dapat terjadi ketika ivabradine diberikan bersama dengan inhibitor CYP3A4 kuat, dapat menyebabkan penurunan denyut jantung yang berlebihan meskipun risiko ini dikurangi dengan inhibitor CYP3A4 moderat (lihat bagian 4.3, 4.4 dan 4.5). Hubungan PK / PD ivabradine pada pasien gagal jantung kronis pediatrik berusia 6 bulan hingga 18 tahun mirip dengan yang dijelaskan pada orang dewasa.
05.3 Data keamanan praklinis
Data non-klinis mengungkapkan tidak ada bahaya khusus bagi manusia berdasarkan studi konvensional keamanan farmakologi, toksisitas dosis berulang, genotoksisitas, potensi karsinogenik. Studi toksisitas reproduksi telah menunjukkan bahwa ivabradine tidak berpengaruh pada kesuburan tikus jantan dan betina.Ketika hewan hamil diperlakukan selama organogenesis dengan dosis yang mendekati dosis terapeutik, insiden janin dengan cacat yang lebih tinggi diamati pada tikus dan sejumlah kecil tikus. janin dengan ectrodactyly pada kelinci.
Pada anjing yang diobati dengan ivabradine (dosis 2, 7 atau 24 mg / kg / hari) selama satu tahun, perubahan reversibel dalam fungsi retina diamati tetapi tidak ditemukan terkait dengan kerusakan struktur mata. Data ini konsisten dengan efek farmakologis ivabradine dan disebabkan oleh interaksinya dengan arus NS h diaktifkan dalam hiperpolarisasi, hadir di retina, dan yang berbagi homologi yang luas dengan arus alat pacu jantung NS F.
Studi dosis berulang jangka panjang lainnya dan studi karsinogenisitas tidak mengungkapkan adanya perubahan relevansi klinis.
Penilaian Risiko Lingkungan (Penilaian Risiko Lingkungan, NS)
Penilaian risiko lingkungan ivabradine dilakukan sesuai dengan pedoman ERA Eropa.
Hasil penilaian ini mendukung tidak adanya risiko lingkungan ivabradine dan ivabradine tidak menimbulkan bahaya lingkungan.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Inti
Laktosa monohidrat
Magnesium stearat (E470B)
Kanji dr tepung jagung
Maltodekstrin
Silika anhidrat koloid (E551)
Film pelapis
Hypromellose (E464)
Titanium dioksida (E171)
Makrogol 6000
Gliserol (E422)
Magnesium stearat (E470B)
Oksida besi kuning (E172)
Oksida besi merah (E172)
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Blister Aluminium / PVC yang terdapat dalam kardus.
Paket
Paket kalender berisi 14, 28, 56, 84, 98, 100 atau 112 tablet salut selaput.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Layanan Les Laboratoires
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Perancis
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/05/316/001 - 007
037061013
037061025
037061049
037061052
037061064
037061076
A.I.C. 037061037 / E: Procoralan 5 mg tablet salut selaput - pak 56 tablet
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 25/10/2005
Tanggal pembaruan terakhir: 25/10/2010
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
03/2015
